DE3851907T2 - Aliphatische Carboxamide. - Google Patents

Aliphatische Carboxamide.

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Description

    Hintergrund und Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue heterocyclische aliphatische Carboxamid-Derivate und insbesondere Acetamide, Propionamide, Propenamide, Butyramide und Pentanamide, welche die Wirkung einer oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metaboliten antagonisieren (im folgenden als "Leukotrien-antagonistische Eigenschaften" bezeichnet). Die neuen Derivate sind immer dann verwendbar, wenn ein derartiger Antagonismus erwünscht ist. Daher sind derartige Verbindungen zur Behandlung von solchen Erkrankungen verwendbar, an denen Leukotriene beteiligt sind, beispielsweise zur Behandlung von allergischen Erkrankungen, wie beispielsweise Asthma, oder entzündlichen Erkrankungen oder endotoxischen oder traumatischen Schockzuständen. Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen Derivate zur Verfügung.
  • In der europäischen Patentanmeldung mit der Offenlegungs- Nr. 0 179 619 A1 sind N-acylierte Derivate einer Reihe von Indolen, Indazolen und Indolinen offenbart, die eine Amino- Gruppe am Benzamid-Ring aufweisen und die Leukotrien-antagonisierende Eigenschaften besitzen. Es wurde nun gefunden, daß eine Reihe von Indolen und Indazolen, die einen aliphatischen carboxamidischen Substituenten am Benzoid-Ring aufweisen, unerwarteterweise die Eigenschaft besitzen, daß sie einen oder mehrere der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metaboliten antagonisieren und hierauf beruht die Erfindung.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung mit der Formel I bereitgestellt (die Formel ist auf den den Beispielen folgenden Seiten angegeben), in der:
  • die Gruppe > Z-Y-X < aus folgender Gruppe ausgewählt ist:
  • (a) > C=CH-N <
  • (b) > N-CH=C <
  • (c) > C=N-N <
  • (d) > N-N=C < ;
  • wobei " > " zwei separate Bindungen bedeutet;
  • die Gruppen R¹ und R² jeweils aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
  • (a) R¹ steht für Wasserstoff oder (1-3C)Alkyl und R² ist aus folgender Gruppe ausgewählt: (1-10C)Alkyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 Doppel- oder Dreifachbindungen aufweist, (1-10C)Heteroalkyl, das ein Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweist, (3-7C)Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 (1-3C)Alkyl-Substituenten substituiert ist, wobei, wenn der Ring 5 - 7 Elemente aufweist, eines dieser Elemente gegebenenfalls für ein Element stehen kann, das aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, (3-7C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, das gegebenenfalls im Cycloalkyl-Teil durch 1 oder 2 (1-3C)Alkyl-Substituenten substituiert ist und wobei eines der Elemente in einem Cycloalkyl-Teil mit 5 - 7 Elementen gegebenenfalls aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Phenyl, das gegebenenfalls mit einem Element substituiert ist, das aus folgender Gruppe ausgewählt ist: (1-3C)Alkyl, (1-3C)Alkoxy, Fluor, Brom, Chlor und Jod, und Phenyl(1-4C)alkyl, das gegebenenfalls am Phenyl mit einem Element substituiert ist, das aus folgender Gruppe ausgewählt ist: (1-3C)Alkyl, (1-3C)Alkoxy, Fluor, Brom, Chlor und Jod;
  • (b) R¹ und R² sind jeweils unabhängig aus folgender Gruppe ausgewählt: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (2-4C)Alkenyl, (2-4C)Alkinyl, (3-7C)Cycloalkyl und (3-7C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl; und
  • (c) R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 - 7 Atomen, wobei es sich bei einem Ringatom um den Stickstoff und bei den übrigen Ringatomen um Kohlenstoff handelt, oder sie bilden einen Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazino- Ring, wobei jeder der Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 (1-3C)Alkyl-Substituenten substituiert sein kann;
  • M aus folgender Gruppe ausgewählt ist: CH&sub2;, C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;, C(R&sup5;)=CH, C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2;, C(R&sup5;)(R&sup6;)CH=CH, C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; und C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH=CH, wobei (a) R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen oder (b) R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht;
  • R&sup9; aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Wasserstoff, (1-10C)Alkyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einem Element substituiert sein kann, das aus folgendem ausgewählt ist: CO&sub2;H, (1-4C)Alkoxycarbonyl und CONR&sup7;R&sup8;, wobei R&sup7; für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl steht und R&sup8; für folgendes steht: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, Phenyl (das gegebenenfalls mit einem Element substituiert ist, das aus der aus (1-3C)Alkyl, (1-3C)Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt ist), oder Phenyl(1-3C)alkyl, oder R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring mit 3 - 7 Atomen, wobei es sich bei einem Ringatom um den Stickstoff und bei den übrigen Ringatomen um Kohlenstoff handelt, oder sie bilden einen Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazino-Ring, wobei jeder der durch R&sup7; und R&sup8; gebildeten Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 (1-3C)Alkyl-Substituenten substituiert sein kann; oder R&sup9; steht für (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl oder CONR&sup7;R&sup8;;
  • R¹&sup0; aus folgender Gruppe ausgewählt ist: CO&sub2;H, CONHSO&sub2;R¹², 1H-Tetrazol-5-yl und COCH&sub2;SO&sub2;R¹²;
  • R¹¹ aus Wasserstoff und (1-4C)Alkoxy, (1-2C)Alkyl und Hydroxy ausgewählt ist;
  • R¹² aus folgender Gruppe ausgewählt ist: (6-12C)Aryl, Heteroaryl, das 5 - 12 Atome aufweist, von denen es sich bei mindestens einem um Kohlenstoff handelt und von denen mindestens eins aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist, und (6-12C)Aryl(1-4C)alkyl, wobei jeder der aromatischen oder heteroaromatischen Ringe 1 oder 2 Substituenten tragen kann, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro und Amino;
  • oder Salze davon, insbesondere pharmazeutisch geeignete Salze.
  • Es ist klar, daß einige der Verbindungen mit der Formel I ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthalten können und in optisch aktiver und racemischen Formen vorliegen und isoliert werden können. Außerdem ist klar, daß bestimmte Verbindungen mit der Formel I, beispielsweise diejenigen, die eine Doppelbindung enthalten, in verschiedenen stereoisomeren Formen ("E" und "Z") an dieser Gruppe vorliegen und isoliert werden können. Einige Verbindungen können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Einige Verbindungen können Polymorphismus zeigen. Es ist klar, daß die vorliegende Erfindung jede racemische, optisch aktive, tautomere, polymorphe oder stereoisomere Form oder Gemische davon umfaßt, welche die Leukotrien-antagonistischen Eigenschaften besitzt, wobei es auf dem Fachgebiet wohlbekannt ist, wie optisch aktive Formen (beispielsweise durch Spaltung der racemischen Form oder durch Synthese mit optischen aktiven Ausgangssubstanzen) und individuelle "E"- und "Z"- Stereoisomere (beispielsweise durch chromatographische Auftrennung eines Gemisches davon) hergestellt werden können, und wie die Leukotrien-antagonistischen Eigenschaften mit den im folgenden beschriebenen Standard-Tests bestimmt werden können. Außerdem wird für eine Verbindung, bei der die Gruppe M des aliphatisch carboxamidischen Substituenten ein chirales Zentrum enthält, ein Verfahren zur Spaltung eines aliphatischen Carbonsäure-Vorläufer-Zwischenprodukts bereitgestellt.
  • In dieser Beschreibung stehen R¹, R² etc. für Gattungsreste und haben keine andere Bedeutung. Es ist klar, daß die Gattungsbezeichnung "(1-6C)Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkylketten-Reste umfaßt, das aber Bezugnahmen auf individuelle Alkyl-Reste wie "Propyl" lediglich den unverzweigten ("normalen") Kettenrest umfaßt, wobei auf Isomere mit verzweigten Ketten wie "Isopropyl" konkret Bezug genommen wird. Eine ähnliche übereinkunft gilt für die anderen Gattungsgruppen, beispielsweise für "Alkylen" und "Alkenylen" etc. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Besondere Werte für die oben beschriebenen Gruppen sind folgende:
    • R¹ und R²:
  • (a) R¹ steht für Wasserstoff oder (1-3C)Alkyl und R² ist aus folgender Gruppe ausgewählt: (1-5C)Alkyl, das gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, (1-6C)Heteroalkyl, wobei es sich bei dem Heteroatom um Sauerstoff oder Schwefel handelt, (3-7C)Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit Methyl oder Ethyl substituiert ist, und wobei, wenn der Ring 5 - 7 Elemente enthält, es sich bei einem dieser Elemente gegebenenfalls um Sauerstoff oder Schwefel handelt, (3-7C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, das gegebenenfalls am Cycloalkyl-Teil durch Methyl oder Ethyl substituiert ist, und wobei es sich bei einem der Elemente in einem Cycloalkyl-Teil mit 5 - 7 Elementen gegebenenfalls um Sauerstoff oder Schwefel handelt, Phenyl, das gegebenenfalls durch (1-2C)Alkyl, (1-2C)Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist, und Phenyl(1-3C)alkyl, das gegebenenfalls durch (1-2C)Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist;
  • (b) R¹ und R² sind jeweils unabhängig voneinander aus folgender Gruppe ausgewählt: Wasserstoff, (1-5C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl, (3-4C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl und (3-5C)Cycloalkyl(1-2C)alkyl; und
  • (c) R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring, der aus der aus Azetidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino und Piperidino bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    • R&sup7;:
  • Wasserstoff und (1-6C)Alkyl;
    • R&sup8;:
  • Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit einem Element substituiert ist, das aus der aus Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor und Brom bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und Phenyl(1-3C)alkyl;
    • R&sup7; und R&sup8; als Ring:
  • Morpholino, N-Propylpiperazino, Pyrrolidino, 4,4-Dimethylpiperidino und Piperidino;
    • R&sup9;:
  • (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, (1-10C)Alkyl, das gegebenenfalls durch CONR&sup7;R&sup8; substituiert ist und gegebenenfalls 1 oder 2 Doppel- oder Dreifachbindungen aufweist;
    • R¹&sup0;:
  • CO&sub2;H, CONHSO&sub2;R¹², 1H-Tetrazol-5-yl;
    • R¹¹:
  • Wasserstoff und (1-4C)Alkoxy;
    • R¹²:
  • Phenyl (das gegebenenfalls unabhängig mit 1 oder 2 Methyl-, Halogen-, (1-4C)Alkoxy-, Pyridyl- und Chlorpyridyl-Substituenten substituiert ist.
  • Noch besonderere Werte für die oben beschriebenen Gruppen sind die folgenden:
    • R¹ und R²:
  • (a) R¹ steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, und R² ist aus folgender Gruppe ausgewählt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Propenyl, Butenyl, Propinyl, Butinyl, -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl (wobei jede der Cycloalkyl-Gruppen gegebenenfalls einen Methyl-Substituenten aufweisen kann), Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran (die jeweils gegebenenfalls einen Methyl-Substituenten aufweisen können), Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2- Cyclobutylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylmethyl (wobei jede der Cycloalkylalkyl-Gruppen gegebenenfalls am Cycloalkyl-Teil durch Methyl substituiert sein kann), Phenyl (das gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist), Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylpropyl (wobei jedes der Phenylalkyle am Phenyl-Teil durch Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann);
  • (b) R¹ und R² stehen jeweils unabhängig voneinander für folgendes: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Propenyl, Propinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclopentylmethyl; und
  • (c) R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Azetidin, Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, die jeweils gegebenenfalls einen Methyl-Substituenten aufweisen können;
    • R&sup7;:
  • Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl und Hexyl;
    • R&sup8;:
  • Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl (das gegebenenfalls mit einem Element substituiert ist, das aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor und Brom), Benzyl und 2-Phenylethyl;
    • R&sup7; und R&sup8; als Ring:
  • Morpholino, N-Propylpiperazino, Pyrrolidino, 4,4-Dimethylpiperidino und Piperidino;
    • R&sup9;:
  • Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl, Allyl, 2-Propenyl, 2-Methylallyl, 3-Methylbut-2-enyl (wobei jede der (1-6C)Alkyl- oder Alkenyl-Gruppen gegebenenfalls einen CONR&sup7;R&sup8; Substituenten tragen kann), 2,4-Pentadienyl, 2- Propinyl, 3-Butinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl;
    • R¹&sup0;:
  • CONHSO&sub2;R¹²; und
    • R¹¹:
  • Methoxy;
    • R¹²:
  • Phenyl (das gegebenenfalls durch Methyl, Chlor, Brom, Fluor oder Methoxy substituiert ist), Pyridyl und Chlorpyridyl
  • Noch besonderere Werte für die oben aufgelisteten Gruppen sind folgende:
    • R&sup7;:
  • Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl;
    • R&sup8;:
  • Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopentyl, Phenyl (das durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist) und Benzyl;
    • R&sup7; und R&sup8; als Ring:
  • Morpholino, Pyrrolidino und Piperidino;
    • R&sup9;:
  • Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Allyl, 3- Methylbut-2-enyl, 3-Butinyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl und 2-(CONR&sup7;R&sup8;) ethyl; und
    • R¹²:
  • Phenyl, das durch Chlor oder Methyl substituiert ist.
  • Wenn R¹² für ein substituiertes Phenyl steht, befindet sich der Substituent vorzugsweise in der "2"-Stellung.
  • Es ist klar, daß in den obigen Definitionen eine Anzahl von Untergruppen der Verbindungen enthalten sind, beispielsweise:
  • (a) Indole mit der Formel Ia,
  • (b) invertierte Indole mit der Formel Ib,
  • (c) Indazole mit der Formel Ic, und
  • (d) invertierte Indazole mit der Formel Id,
  • (die Formeln sind auf den den Beispielen folgenden Seiten angegeben), und zwar zusammen mit den pharmazeutisch geeigneten Salzen davon. Besondere Untergruppen der Erfindung umfassen die Gruppe (a) und die Gruppe (b).
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen:
  • (a) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl- 5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-yl-methyl]benzamid;
  • (b) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-methyl- 5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-yl-methyl]benzamid;
  • (c) N-(2-Bromphenylsulfonyl)-3-methoxy-4-[1-propyl-5- [2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-yl-methyl]benzamid;
  • (d) N-(2-Chlorphenylsulfonyl)-3-methoxy-4-[1-propyl-5- [2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-yl-methyl]benzamid;
  • (e) 4-[1-Isopropyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol- 3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid;
  • (f) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl- 5-[2-(propylcarbamoyl)butyl]indol-3-yl-methyl]benzamid;
  • (g) 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (besonders bevorzugt);
  • (h) 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid;
  • (i) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl- 5-[3-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid;
  • (j) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl- 5-[4-pyrrolidino-4-oxobutyl]indol-3-ylmethyl]benzamid;
  • (k) 4-[5-[3-(Isopropylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid;
  • und die pharmazeutisch geeigneten Salze davon.
  • Beispiele für verwendbare pharmazeutische geeignete Salze sind Salze, die mit Basen gebildet werden, welche ein physiologisch geeignetes Kation liefern, beispielsweise Alkalimetall- (insbesondere Natrium oder Kalium), Erdalkalimetall- (insbesondere Calcium oder Magnesiun), Aluminium- oder Ammonium-Salze, sowie Salze, die mit geeigneten organischen Basen wie Triethylamin, Morpholin, Piperidin oder Triethanolamin hergestellt werden. Für diejenigen Verbindungen mit der Formel I, die ausreichend basisch sind, umfassen Beispiele für verwendbare pharmazeutisch geeignete Salze Säureadditionssalze, wie die, welche mit einer starken Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure hergestellt werden.
  • Die Verbindungen mit der Formel I können mit Verfahren hergestellt werden, welche die Verfahren umfassen, die auf dem chemischen Fachgebiet zur Herstellung von strukturell analogen heterocyclischen Verbindungen bekannt sind. Derartige Verfahren zur Herstellung einer wie oben definierten Verbindung mit der Formel I werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, wobei die Bedeutung der Gattungsreste wie oben definiert ist:
  • (A) Für eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für eine Carboxy-Gruppe steht, wird ein geeigneter Ester mit der Formel III zersetzt (die Formel ist auf den den Beispielen folgenden Seiten angegeben), wobei Rh für eine leicht zu entfernende Säure-Schutzgruppe steht, beispielsweise Phenyl, Benzyl oder (1-6C)Alkyl, das gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1-4C)Alkoxy- oder (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt.
  • Besondere Werte für Rh sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Acetoxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl, Phenyl oder Benzyl.
  • Bestimmte Ausgangsester mit der Formel III können selber als Leukotrien-Antagonisten wirksam sein (beispielsweise durch in vivo Umwandlung zur entsprechenden Carbonsäure), und zwar beispielsweise diejenigen, bei denen Rh für (1-6C)Alkyl steht, und diese werden von der Erfindung umfaßt.
  • Es ist klar, daß die Zersetzung unter Verwendung jedes einer Vielzahl von Verfahren durchgeführt werden kann, die auf dem Fachgebiet der organischen Chemie wohlbekannt sind. So kann sie beispielsweise durch herkömmlich Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden, die so eingestellt sind, wie es erforderlich ist, um jegliche hydrolytische Entfernung von anderen funktionellen Gruppen im Molekül zu minimieren. Wenn Rh für Methyl steht, kann der Ester auch durch nukleophile Demethylierung mit beispielsweise Lithiumthioethoxid in einem Lösungsmittel wie N,N'-Dimethylpropylenharnstoff zersetzt werden Alternativ kann es unter bestimmten Umständen möglich sein, beispielsweise wenn Rh für t-Butyl steht, die Zersetzung mit thermischen Mitteln durchzuführen, beispielsweise durch Erhitzen des Esters mit der Formel III bei einer Temperatur von beispielsweise 100 - 150ºC, und zwar allein oder in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Diphenylether. Wenn Rh für t-Butyl steht, kann die Zersetzung außerdem durchgeführt werden, indem beispielsweise auf herkömmliche Weise Trimethylsilyltriflat und dann Wasser verwendet wird. Außerdem kann es unter bestimmten Umständen möglich sein, beispielsweise wenn Rh für Benzyl steht, die Zersetzung mit reduktiven Mitteln durchzuführen, beispielsweise durch die Verwendung von Wasserstoff bei etwa Atmosphärendruck in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Palladium oder Platin, zweckmäßigerweise auf Holzkohle als Träger.
  • Bei einem bevorzugten Verfahren zur Zersetzung eines Esters mit der Formel III wird der Ester mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkali-metallhydroxid oder -carbonat (wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid oder Kaliumcarbonat) in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Wasser, gegebenenfalls zusammen mit einem wassermischbaren Alkohol, Glycol, Keton oder Ether (wie Methanol, Ethanol, Ethylenglycol, 2- Methoxyethanol, Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan), bei einer Temperatur von beispielsweise 15 - 100ºC und zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur umgesetzt. Wenn ein derartiges Verfahren verwendet wird, erhält man die sich ergebende Carbonsäure mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für ein Carboxy- Gruppe steht, zunächst in Form des entsprechenden Salzes der zur Hydrolyse verwendeten Base, und dieses kann als solches isoliert werden oder mit herkömmlichen Ansäuerungsverfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit einer geeigneten starken Säure wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, zur freien Säure umgewandelt werden.
  • (B) Acylierung eines Amins mit der Formel R¹R²NH mit einer Carbonsäure (oder einem reaktiven Derivat davon) mit der Formel IV (die Formel ist auf den den Beispielen folgenden Seiten angegeben).
  • Wenn R¹&sup0; für eine Carboxy-Gruppe steht, handelt es sich bei einem bevorzugten reaktiven Derivat der in Formel IV gezeigten Carboxy-Gruppe um einen Niederalkylester der in Formel IV gezeigten Carboxy-Gruppe, beispielsweise den Methylester.
  • Wenn ein Säurehalogenid-Derivat einer Verbindung mit der Formel IV als Acylierungsmittel verwendet wird, wird auch zweckmäßigerweise eine geeignete Base wie Triethylamin, N- Methylmorpholin, Pyridin, 2,6-Ludidin oder 4-Dimethylaminopyridin verwendet, und zwar vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan.
  • Alternativ kann ein geeignetes Kondensationsmittel wie beispielsweise ein Carbodiimid (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, oder ein Salz davon) oder 1,1'-Carbonyldiimidazol mit einer Säure mit der Formel IV verwendet werden, vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise einem der oben zur Verwendung mit einem Säurehalogenid erwähnten.
  • Wenn ein Niederalkylester-Derivat einer Verbindung mit der Formel IV als Acylierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Abwesenheit irgendeines Kondensationsmittels oder Verdünnungsmittels und in Gegenwart eines Überschusses an dem Amin R¹R²NH durchgeführt.
  • Im allgemeinen werden die Acylierungen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -20 bis 60ºC durchgeführt, und zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
  • (C) Für eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für einen 1H-Tetrazol-5-yl-Rest steht, wird ein Cyano-Derivat mit der Formel V (die Formel ist auf den den Beispielen folgenden Seiten angegeben) mit einem Azid umgesetzt.
  • Ein besonders geeignetes Azid ist beispielsweise ein Alkalimetallazid, wie Natrium- oder Kaliumazid, vorzugsweise zusammen mit einem Ammoniumhalogenid, beispielsweise Ammoniumchlorid oder Ammoniumbromid, oder insbesondere mit Triethylammoniumchlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten polaren Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon und zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 160ºC durchgeführt.
  • (D) Für eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für eine Gruppe mit der Formel CO.NH.SO&sub2;.R¹² steht, wird eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für Carboxy steht (wobei die Verbindung im folgenden mit Säure mit der Formel I" bezeichnet wird) mit einem Sulfonamid-Derivat mit der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels umgesetzt, oder ein reaktives Derivat einer Säure mit der Formel I wird mit einem Sulfonamid, oder einem Salz davon, mit der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; umgesetzt.
  • So kann beispielsweise eine freie Säure mit der Formel I mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel, beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimid, oder mit einem Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Base wie beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, und mit einem Sulfonamid mit der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 50ºC, aber vorzugsweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, umgesetzt werden.
  • Alternativ kann ein reaktives Derivat einer Säure mit der Formel I, beispielsweise ein Säurehalogenid (z.B. das Säurechlorid), Säureanhydrid oder ein gemischter Säureanhydrid (beispielsweise der aus N,N-Diphenylcarbaminsäure und der Säure mit der Formel I durch Umsetzung des Natrium- Salzes der letzteren Säure mit N,N-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid gebildete) mit einem Alkalimetall-Salz (z.B. dem Lithium-, Natrium- oder Kalium-Salz) des geeigneten Sulfonamids mit der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; umgesetzt werden, und zwar zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur und in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, N,N- Dimethylformamid oder Methylenchlorid
  • (E) Reduktion der Doppelbindung einer Verbindung mit der Formel I, bei der R&sup9; ein Doppelbindung enthält, zur Bereitstellung der entsprechenden Verbindung mit der Formel I, bei der R&sup9; keine Doppelbindung enthält.
  • Bevorzugte Reduktionsbedingungen sind beispielsweise die katalytische Hydrierung über Palladium-auf-Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur, und gegebenenfalls unter Zugabe eines Äquivalents einer Base wie beispielsweise Kaliumhydroxid oder Triethylamin.
  • (F) Für eine Verbindung mit der Formel I, bei der ein wahlfreier Substituent R&sup9; für eine Carbamoyl-Gruppe mit der Formel CONR&sup7;R&sup8; steht, wird ein Amin mit der Formel HNR&sup7;R&sup8; mit einer entsprechenden Verbindung mit der Formel I, bei der ein wahlfreier Substituent an R&sup9; für Carboxy (oder ein reaktives Derivat davon) oder für (1-4C)Alkoxycarbonyl steht, acyliert.
  • Wenn R¹&sup0; für eine Carboxy-Gruppe steht, wird vorzugsweise eine Verbindung mit der Formel I verwendet, bei der der wahlfreie Substituent an R&sup9; für (1-4C)Alkoxycarbonyl steht, insbesondere für Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl. Die Umsetzung kann unter Verwendung von Verfahren durchgeführt werden, die denen ähnlich sind, die oben in Teil (B) beschrieben wurden.
  • (G) Für eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für eine Gruppe mit der Formel COCH&sub2;SO&sub2;R¹² steht, wird eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für COOH steht ("Säure mit der Formel I"), oder ein reaktives Derivat davon, mit einem Sulfon mit der Formel CH&sub3;SO&sub2;R¹² umgesetzt.
  • Im allgemeinen wird das Sulfon vorzugsweise in Form eines geeigneten Salzes, beispielsweise eines Alkalimetall-Salzes wie dem Lithium-, Natrium- oder Kalium-Salz verwendet, das ohne weiteres in situ durch Umsetzung mit der geeigneten starken Base gebildet werden kann.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat ist beispielsweise ein Säurehalogenid (z.B. das Chlorid), Säurecyanid, Säureanhydrid oder ein gemischter Säureanhydrid (beispielsweise der aus N,N-Diphenylcarbaminsäure durch Umsetzung mit dem Natrium-Salz der Säure mit der Formel I mit N,N-Diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid gebildete). In diesem Fall kann zweckmäßigerweise ein geeignetes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methyl-t-butylether, N,N-Dimethylformamid oder Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -80 bis 20ºC verwendet werden.
  • Alternativ kann eine freie Säure mit der Formel I in Gegenwart eines geeigneten Dehydrierungsmittels wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (oder dem Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salz davon) verwendet werden, und zwar gegebenenfalls zusammen mit einer geeigneten organischen Base wie beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin. In diesem Fall kann zweckmäßigerweise ein geeignetes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10º bis 50ºC, vorzugsweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, verwendet werden.
  • (H) Reduktion einer Verbindung mit der Formel I, bei der M eine Doppelbindung enthält, um eine entsprechende Verbindung mit der Formel I zu erhalten, bei der M keine Doppelbindung enthält, d.h. Reduktion einer Verbindung mit der Formel I, bei der M für C(R&sup5;)=CH steht, um eine entsprechende Verbindung mit der Formel I zu erhalten, bei der M für C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2; und R&sup6; für H steht, Reduktion einer Verbindung mit der Formel I, bei der M für C(R&sup5;)(R&sup6;)CH=CH steht, um eine entsprechende Verbindung mit der Formel I zu erhalten, bei der M für C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2; steht, oder Reduktion einer Verbindung mit der Formel I, bei der M für C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2;=CH steht, um eine entsprechende Verbindung mit der Formel I zu erhalten, bei der M für C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; steht.
  • Bevorzugte Reduktionsbedingungen sind beispielsweise die oben in Verfahren (E) beschriebenen.
  • (I) Für eine Verbindung mit der Formel I, bei der > Z-Y-X < den Wert (b) oder (d) hat und R&sup9; nicht für Wasserstoff steht, wird ein entsprechendes Imin mit der Formel I, bei dem > Z-Y-X < den Wert (b) oder (d) hat und R&sup9; für Wasserstoff steht, mit einem Mittel mit der Formel R&sup9;.U, wobei U für eine geeignete Austrittsgruppe steht, beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy oder p- Toluolsulfonyloxy, umgesetzt, oder mit einem geeigneten polarisierten Vinyl-Mittel, beispielsweise mit der Formel CH&sub2;=CH-(1-4C)Alkoxycarbonyl oder CH&sub2;=CHCONR&sup7;R&sup8;, oder mit einem geeigneten polarisierten Ethinyl-Mittel, beispielsweise mit der Formel CH C-(1-4C)Alkoxycarbonyl.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise einem Alkalimetallhydrid z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z .B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N-Methylpyrrolidon oder N,N-Dimethylformamid, durchgeführt. Alternativ kann die Verbindung mit der Formel I in Form ihres vorgebildeten wasserfreiem Alkalidimetall-Salzes verwendet werden, beispielsweise durch vorherige Umsetzung mit einer geeigneten Base wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -t-butoxid oder -hydrid oder Butyllithium, wobei in diesem Fall ein weiterer Bereich von herkömmlichen Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln für die Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel verwendet werden kann. In jedem Fall wird die Alkylierung im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -10 bis 40ºC und zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur durchgeführt.
  • Es kann gewünscht sein, bei allen oder bei Teilen der oben beschriebenen Verfahren (A) - (I) gegebenenfalls eine Schutzgruppe zu verwenden, wobei die Schutzgruppe dann entfernt werden kann, wenn die Endverbindung gebildet wird.
  • Wenn eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für eine Carbonsäure steht, benötigt wird, wird im allgemeinen vorzugsweise eines der oben erwähnten Verfahren (B), (E), (H) und (I) durchgeführt, indem ein geeigneter Carbonsäureester verwendet wird und die benötigte Säure im letzten Schritt unter Verwendung des obigen Verfahrens (A) freigesetzt wird.
  • Pharmazeutisch geeignete Salze können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet wohlbekannten Standardverfahren erhalten werden, beispielsweise indem eine Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Base umgesetzt wird, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, oder durch Umsetzung einer ausreichend basischen Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch geeignetes Anion liefert.
  • Sofern im Handel nicht erhältlich, können die erforderlichen Ausgangssubstanzen für die obigen Verfahren mit Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt sind aus Standardtechniken der heterocyclischen Chemie, Techniken, die analog zur Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen sind, Techniken, die analog zu den oben beschriebenen Verfahren sind oder zu Verfahren, die in den Beispielen beschrieben sind.
  • Im allgemeinen kann die Herstellung der Ausgangssubstanzen mit einem geeigneten Heterocyclus beginnen, der an der Stelle, an der die Gruppe R¹R²N.CO.M-. gebunden ist, einen Substituenten aufweist. Durch Ausgestaltung des Substituenten an M, gefolgt von der Einführung der benötigten Substituenten an X und Z am heterocyclischen Ring, können die gewünschten Ausgangssubstanzen erhalten werden. Dem Fachmann ist klar, daß die Reihenfolge der Schritte zur Einführung der verschiedenen Gruppen an X und Z des heterocyclischen Rings und die Ausgestaltung der Seitenkette R¹R²N.CO.M- variiert werden kann, und zwar entsprechend den Zweckmäßigkeitserwägungen, den Schutzgruppen, der Gegenwart von reaktiven Gruppen etc. Die Einführung jeder Gruppe wird daher unabhängig beschrieben.
  • Die Amid-Seitenkette kann beispielsweise durch eine Sequenz eingeführt werden, die in Schema I oder in Schema Ia veranschaulicht ist. In Schema I und Schema Ia kann im allgemeinen Ra vorhanden sein, beispielsweise Wasserstoff oder die substituierte Benzyl-Gruppe an X in den Formeln I, III, IV oder V. Außerdem kann bei Zwischenprodukt-Verbindungen, bei denen > Z-Y-X < die Werte (a) und (c) hat (d.h. X steht für Stickstoff), Ra eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe wie beispielsweise Benzyl oder Tosyl darstellen. Außerdem kann für Zwischenprodukt-Verbindungen, bei denen > Z-Y-X < den Wert (d) hat, Ra eine Chlor- oder Brom-Gruppe darstellen. In Schema I kann im allgemeinen Rb einen Wert von R&sup9; (einschließlich Wasserstoff), einen geschützten Wert von R&sup9; oder eine Zwischenverbindung zu einem Wert von R&sup9; wie beispielsweise eine Formyl-Gruppe darstellen. Außerdem kann für Zwischenprodukt-Verbindungen, bei denen > Z-Y-X < den Wert (b) oder (d) hat (d.h. Z steht für Stickstoff), Rb eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe wie beispielsweise Benzyl oder Tosyl darstellen. Außerdem kann für Zwischenprodukt-Verbindungen, bei denen > Z-Y-X < den Wert (c) hat, Rb eine Chlor- oder Brom-Gruppe darstellen.
  • Für eine Ausgangssubstanz, bei der M den Wert CH&sub2; hat, kann die Herstellung beispielsweise mit einem Ester einer geeigneten Carbonsäure mit der Formel 1 beginnen. Unter Verwendung einer Sequenz, die der ähnlich ist, die beispielsweise in Beispiel 1, Teile c - g beschrieben wird, kann eine entsprechende heterocyclische Essigsäure mit der Formel 2 hergestellt werden. Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Verfahren (B) beschrieben wurde, kann eine Säure mit der Formel 2 in ein Acetamid mit der Formel 3 umgewandelt werden.
  • Für eine Ausgangssubstanz, bei der M den Wert C(R&sup5;)=CH hat, kann die Herstellung mit einem Ester mit der Formel 1 beginnen, der in einen Aldehyd mit der Formel 4 umgewandelt werden kann, beispielsweise wie in Beispiel 12, Teile a - b beschrieben. Alternativ kann ein zu dem Ester mit der Formel 1 korrespondierendes heterocyclisches Nitril unter Erhalt eines Aldehyds mit der Formel 4 reduziert werden, beispielsweise wie in Beispiel 40, Teil a angegeben. Unter Verwendung einer Wittig-Reaktion, gefolgt von der Zersetzung des erhaltenen Esters, beispielsweise wie in Beispiel 12, Teile c und d, Beispiel 27, Teile a und b und Beispiel 40, Teile a und b beschrieben, kann an eine entsprechende Acrylsäure (oder Propensäure) mit der Formel 5 erhalten werden. Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Verfahren (B) beschrieben wurde, kann eine Säure mit der Formel 5 in ein Acrylamid (oder Propenamid) mit der Formel 6 umgewandelt werden.
  • Für eine Ausgangssubstanz, bei der M den Wert C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2; hat und R&sup6; für Wasserstoff steht, kann ein Acrylamid mit der Formel 6 unter Erhalt eines Propionamids mit der Formel 7 reduziert werden.
  • Außerdem kann eine Ausgangssubstanz, bei der M den Wert C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2; hat, durch Behandlung eines Aldehyds mit der Formel 4 mit einem Dianion einer Säure mit der Formel R&sup5;R&sup6;CHCOOH unter Erhalt einer entsprechenden Hydroxy-Säure mit der Formel 5a, gefolgt von der Umwandlung der Verbindung mit der Formel 5a in ein entsprechendes Amid mit der Formel 7a, hergestellt werden, beispielsweise wie in den Beispielen 99 und 101 beschrieben.
  • Für eine Ausgangssubstanz, bei der M den Wert C(R&sup5;)(R&sup6;)CH=CH hat, kann ein Zwischenprodukt mit der Formel 4 mit einem geeigneten Vinyl-Gringard-Reagenz unter Erhalt eines Allylalkohol-Zwischenprodukts mit der Formel 8 umgesetzt werden. Ein Alkohol mit der Formel 8 kann mit Dimethylformamid-di-t-butylacetal unter Anwendung einer [2,3]-sigmatropen Umlagerung unter Erhalt eines Zwischenprodukt-Amids mit der Formel 9 behandelt werden. Wenn für R¹ und R² andere Werte als Methyl benötigt werden, kann ein Amid mit der Formel 9 unter Erhalt einer Säure mit der Formel 10 isomerisiert und hydrolysiert werden. Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Verfahren (B) beschrieben wurde, kann eine Säure mit der Formel 10 in ein Amid mit der Formel 11 umgewandelt werden.
  • Für eine Ausgangssubstanz, bei der M den Wert C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2; hat, kann ein Amid mit der Formel 11 zu einem Amid mit der Formel 12 reduziert werden, und zwar unter Verwendung eines Verfahrens, das einem von Verfahren (H) ähnelt. (Es ist klar, daß die Reihenfolge der Schritte in der Sequenz von der Verbindung mit der Formel 9 zu einer Verbindung mit der Formel 12 ohne weiteres geändert werden kann).
  • Ein weiterer Weg zur Einführung der amidischen Seitenkette für eine Ausgangssubstanz, bei der M den Wert C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2; oder C(R&sup5;)(R&sup6;)CH=CH hat, ist beispielsweise in Beispiel 97 und Beispiel 102 veranschaulicht, in denen R&sup5; und R&sup6; für Wasserstoff steht. So kann ein Aldehyd mit der Formel 4 mit Bernsteinsäureanhydrid unter Erhalt eines Carboxylactons mit der Formel 17 kondensiert werden. Das Lacton mit der Formel 17 kann in ein Amid mit der Formel 11a umgewandelt werden, das durch Hydrierung weiter zu einem Amid mit der Formel 12a umgewandelt werden kann. Alternativ kann ein Lacton mit der Formel 17 unter Erhalt eines Lactons mit der Formel 18 decarboxyliert werden, gefolgt von der Umwandlung in ein Amid mit der Formel 12a.
  • Für eine Ausgangssubstanz, bei der M den Wert C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH=CH hat, kann ein Allylalkohol mit der Formel 8' in ein entsprechendes Amid mit der Formel 13 umgewandelt werden, und zwar unter Verwendung des Dimethylacetals eines geeignet substituierten Dimethylacetamids und unter Anwendung einer [3,3]sigmatropen Umlagerung. Wenn für R¹ und R² andere Werte als Methyl benötigt werden, kann ein Amid mit der Formel 13 unter Erhalt einer Säure mit der Formel 14 hydrolysiert werden. Unter Verwendung eines Verfahrens, das einem ähnlich ist, das in Verfahren (B) beschrieben wurde, kann eine Säure mit der Formel 14 in ein Amid mit der Formel 15 umgewandelt werden. Alternativ kann eine Alkohol mit der Formel 8' durch eine ortho-Ester-Umlagerung in einen Ester der Säure mit der Formel 14 umgewandelt werden.
  • Für eine Ausgangssubstanz, bei der M den Wert C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; hat, kann ein Amid mit der Formel 15 zu einem Amid mit der Formel 16 reduziert werden, und zwar unter Verwendung eines Verfahrens, das einem von Verfahren (H) ähnlich ist.
  • Wenn die Gruppe M ein chirales Zentrum enthält, kann die Herstellung der getrennten Isomeren wie beispielsweise in den Beispielen 118 und 119 beschrieben, durchgeführt werden. Eine Verbindung, bei der der Substituent an dem benzoiden Ring des heterocyclischen Systems eine Carbonsäure mit der Formel HOCOM- ist, wobei M ein chirales Zentrum enthält, kann zuerst in ihr Säurechlorid umgewandelt werden, und dann zu dem Amid, das durch Umsetzung mit Lithium-4S-(-)-4-isopropyl-2-oxazolidinon gebildet wird. Das erhaltene Diastereomeren-Gemisch kann dann chromatographisch aufgetrennt werden. Jedes getrennte Diastereomer kann dann mit einem Amin mit der Formel R¹R²NH unter Erhalt jedes der getrennten Isomeren einer Verbindung, bei der der Substituenten an dem benzoiden Ring des heterocyclischen Systems ein Amid mit der Formel R¹R²NCOM- ist, wobei M ein chirales Zentrum enthält, behandelt werden.
  • Wege für die Einführung von Substituenten an den Stellungen X und Z der heterocyclischen Ringe sind in den Schemata IIa - IId veranschaulicht. In diesen Schemata kann Rc die Gruppe R¹R²NCOM- oder ein Zwischenprodukt oder einen Vorläufer für diese Gruppe darstellen, T kann eine Gruppe mit der Formel COORh oder CN darstellen, U kann eine Austrittsgruppe, insbesondere Brom darstellen, und V kann eine Halogen-Gruppe darstellen.
  • Zwischenprodukte, bei denen es sich um Indole handelt, können unter Verwendung der in Schema IIa veranschaulichten Sequenzen hergestellt werden. So kann ein Indol mit der Formel 20 unter Erhalt eines 3-Formylindols mit der Formel 21 formyliert werden, welches dann durch Alkylierung mit einer substituierten Benzyl-Verbindung mit der Formel 23 weiter in ein benzyliertes Derivat mit der Formel 22 umgewandelt werden kann. Durch weitere Ausgestaltung der 3- Formyl-Gruppe in eine Gruppe mit der Formel R&sup9; unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und, falls erforderlich, Vervollständigung der Ausgestaltung der Rc-Gruppe, kann eine Verbindung mit der Formel 22 in eine entsprechende Verbindung mit der Formel 24 umgewandelt werden. Alternativ kann ein Indol mit der Formel 20 an der 3-Stellung alkyliert werden, und zwar beispielsweise unter Verwendung von Silbercarbonat und eines ausreichend reaktiven Alkylierungsmittels mit der Formel R&sup9;V, in der V insbesondere für Brom oder Chlor steht (oder ein geschütztes Derivat von R&sup9; oder ein Zwischenprodukt für R&sup9;), und zwar unter Erhalt eines Indols mit der Formel 25 (woraufhin Schutzgruppenabspaltung oder Ausgestaltung der R&sup9;-Gruppe erfolgt, wenn dies erforderlich ist). Ein Indol mit der Formel 25 kann mit einer Verbindung mit der Formel 23 alkyliert werden und, falls erforderlich, kann die Rc-Gruppe ausgestaltet werden, um ein Zwischenprodukt mit der Formel 24 zu erhalten. Wenn T für COORh und Rc für R¹R²NCOM- steht, ist eine Verbindung mit der Formel 24 eine Ausgangssubstanz mit der Formel IIIa. Wenn T für CN und Rc für R¹R²NCOM- steht, ist eine Verbindung mit der Formel 24 eine Ausgangssubstanz mit der Formel Va. Eine Verbindung mit der Formel 22 oder eine Verbindung mit der Formel 24 kann auch in eine Zwischenprodukt-Säure mit der Formel IVa umgewandelt werden, und zwar unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und Verfahren, die analog zu denjenigen sind, die in den obigen Verfahren beschrieben wurden.
  • Zwischenprodukte, bei denen es sich um "invertierte Indole" handelt, können unter Verwendung der in Schema IIb veranschaulichten Sequenz hergestellt werden. So kann ein Indol mit der Formel 26 unter Verwendung von beispielsweise Silbercarbonat und einer Verbindung mit der Formel 23 unter Erhalt eines Indols mit der Formel 27 alkyliert werden. Durch Einführung der R&sup9;-Gruppe unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren, einschließlich Verfahren, die zu Verfahren (I) ähnlich sind, und, falls erforderlich, durch Ausgestaltung der Gruppe Rc, kann ein Indol mit der Formel 27 in ein entsprechendes Indol mit der Formel 28 umgewandelt werden. Wenn T für COORh und Rc für R¹R²NCOM- steht, ist eine Verbindung mit der Formel 28 eine Ausgangssubstanz mit der Formel IIIb. Wenn T für CN und Rc für R¹R²NCOM- steht, ist eine Verbindung mit der Formel 28 eine Ausgangssubstanz mit der Formel Vb. Eine Verbindung mit der Formel 28 kann in eine Zwischenprodukt-Säure mit der Formel IVb umgewandelt werden, und zwar unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und Verfahren, die analog zu denjenigen sind, die in den obigen Verfahren beschrieben wurden.
  • Zwischenprodukte, bei denen es sich um Indazole handelt, können unter Verwendung einer in Schema IIc veranschaulichten Sequenz hergestellt werden. So kann ein Indazol mit der Formel 29 unter Erhalt eines Indazols mit der Formel 30, wobei es sich bei V insbesondere um Chlor oder Brom handelt, halogeniert werden. Ein Indazol mit der Formel 30, zweckmäßigerweise in Form des Natrium-Salzes, kann mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel 23 unter Erhalt eines Indazol mit der Formel 31 behandelt werden. Um ein Indazol mit der Formel 32 zu erhalten, bei dem R&sup9; für Wasserstoff steht, kann die V-Gruppe an dem Indazol mit der Formel 31 reduktiv entfernt werden, und, falls erforderlich, kann die Rc-Gruppe ausgestaltet werden. Anderenfalls kann ein Indazol mit der Formel 31 an der 3-Stellung durch eine Übergangsmetall-katalysierte Kreuzkupplungs-Reaktion substituiert werden, gefolgt von der notwendigen Ausgestaltung der eingeführten Gruppe, um unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren die Gruppe R&sup9; bereitzustellen, und, falls erforderlich, Ausgestaltung der Gruppe Rc zur Bereitstellung eines Indazols mit der Formel 32. Wenn T für COORh und Rc für R¹R²NCOM- steht, ist eine Verbindung mit der Formel 32 eine Ausgangssubstanz mit der Formel IIc. Wenn T für CN und Rc für R¹R²NCOM- steht, ist eine Verbindung mit der Formel 32 eine Ausgangssubstanz mit der Formel Vc. Eine Verbindung mit der Formel 32 kann auch in eine Zwischenprodukt-Säure mit der Formel IVc umgewandelt werden, und zwar unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und Verfahren, die analog zu denjenigen sind, die in den obigen Verfahren beschrieben wurden.
  • Zwischenprodukte, bei denen es sich um "invertierte Indazole" handelt, können unter Verwendung einer in Schema IId veranschaulichten Sequenz hergestellt werden. So kann ein Indazol mit der Formel 33 unter Erhalt eines Indazols mit der Formel 34, in der V insbesondere für Brom steht, halogeniert werden. Ein Indazol mit der Formel 34, zweckmäßigerweise in Form des Natrium-Salzes, kann unter Erhalt eines entsprechenden Indazols mit der Formel 35 substituiert werden. Durch Anwendung einer Kreuzkupplungs-Reaktion unter Verwendung eines übergangsmetall-Katalysators wie beispielsweise Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)- ferrocen]palladium(II) und einer Verbindung mit der Formel 23, in der U beispielsweise für Brom steht und, falls erforderlich, Ausgestaltung der Gruppe Rc, kann ein Indazol mit der Formel 34 in ein Indazol mit der Formel 36 umgewandelt werden. Wenn T für COORh und Rc für R¹R²NCOM- steht, ist eine Verbindung mit der Formel 36 eine Ausgangssubstanz mit der Formel IIId. Wenn T für CN und Rc für R¹R²NCOM- steht, ist eine Verbindung mit der Formel 36 eine Ausgangssubstanz mit der Formel Vc. Eine Verbindung mit der Formel 36 kann auch in eine Zwischenprodukt-Säure mit der Formel IVd umgewandelt werden, und zwar unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und Verfahren, die analog zu denjenigen sind, die in den obigen Verfahren beschrieben wurden.
  • Wie oben erwähnt, besitzen die Verbindungen mit der Formel I Leukotrien-antagonistische Eigenschaften. Daher antagonisieren sie mindestens eine der Wirkungen einer oder mehrerer der als Leukotriene bekannten Arachidonsäure-Metaboliten, beispielsweise C4, D4 und/oder E4, die als starke Spasmogene bekannt sind (insbesondere in der Lunge), welche die vaskuläre Permeabilität erhöhen und die mit der Pathogenese des Asthmas und der Entzündungen (vgl. J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380 - 1383) als auch dem endotoxischen Schock (vgl. J. A. Cook, et al., J. Pharma col. Exp. Ther., 1985, 235, 470) und dem traumatischen Schock (vgl. C. Denzlinger, et al., Science 1985, 230, 330) in Verbindung gebracht werden. Daher können die Verbindungen mit der Formel I zur Behandlung von solchen Erkrankungen verwendet werden, bei denen Leukotriene beteiligt sind und bei denen die Antagonisierung ihrer Wirkung erwünscht ist. Derartige Erkrankungen umfassen beispielsweise allergische pulmonare Erkrankungen wie Asthma, Heufieber und allergische Rhinitis und bestimmte entzündliche Erkrankungen wie Bronchitis, ectopisches und atopisches Ekzem, Psoriasis, wie auch die vasospastische kardiovaskuläre Erkrankung und endotoxische und traumatische Schockbeschwerden.
  • Die Verbindungen mit der Formel I sind starke Leukotrien- Antagonisten und können verwendet werden, wann immer eine derartige Wirkung erwünscht ist. Beispielsweise sind die Verbindungen mit der Formel I als pharmakologische Standards zur Entwicklung und Standardisierung von neuen Erkrankungsmodellen und Assays zur Verwendung bei der Entwicklung neuer therapeutischer Mittel zur Behandlung der Erkrankungen, die mit den Leukotrienen verbunden sind, von Wert.
  • Bei der Verwendung zur Behandlung einer oder mehrerer der obigen erwähnten Erkrankungen wird eine Verbindung mit der Formel I im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die eine wie oben definierte Verbindung mit der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält, wobei die Zusammensetzung an den gewählten konkreten Verabreichungsweg angepaßt ist. Derartige Zusammensetzungen werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie können unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren und Arzneimittelträgern und Bindemitteln erhalten werden und können in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung, in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion vorliegen, in Form von Aerosolen oder Zerstäuber-Lösungen oder -Suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation, und in Form von Pulvern, zusammen mit pharmazeutisch geeigneten inerten festen Streckmitteln wie Lactose, zur Verabreichung durch Einblasen.
  • Zur oralen Verabreichung kann zweckmäßigerweise eine Tablette oder Kapsel verwendet werden, die bis zu 250 mg (und üblicherweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung mit der Formel I enthält. Auf ähnliche Weise kann zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion zweckmäßigerweise eine sterile Lösung oder Suspension verwendet werden, die bis zu 10 % g/g (und üblicherweise 0,05 bis 5 % g/g) einer Verbindung mit der Formel I enthält.
  • Die zu verabreichende Dosis einer Verbindung mit der Formel I wird notwendigerweise gemäß den wohlbekannten Prinzipien auf dem Fachgebiet variiert werden, wobei der Verabreichungsweg und die Schwere der Beschwerden und die Größe und das Alter des Patienten, der behandelt wird, berücksichtigt wird. Im allgemeinen jedoch wird eine Verbindung mit der Formel I einem Warmblüter (beispielsweise einem Menschen) derart verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 bis 25 mg/kg (und gewöhnlich 0,5 bis 10 mg/kg) aufgenommen wird.
  • Die Leukotrien-antagonistischen Eigenschaften einer Verbindung mit der Formel I können unter Verwendung von Standardtests demonstriert werden. So können sie beispielsweise in vitro unter Verwendung der von Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 436) beschriebenen Standard-Meerschweinchen-Tracheastreifen-Präparation demonstriert werden. Bei diesem Verfahren werden Trachea- Gewebestreifen in Achtergruppen angeordnet, wobei vier als Zeit/Träger (Dimethylsulfoxid)-Kontrollen und vier für jede Test-Verbindung verwendet werden. Alle Streifen werden dem Leukotrien E&sub4;(LTE&sub4;) nach einer 50min Äquilibrierungsperiode ausgesetzt und die Antwort wird aufgezeichnet. Diese 8 x 10&supmin;&sup9;M Konzentration an LTE&sub4; ist die, welche eine Kontraktion erzeugt, die zu etwa 70 - 80 % der maximalen Wirkung des Agonisten in diesem Gewebe gleich ist. Das LTE&sub4; wird 40 - 45 min ausgewaschen und das Verfahren wird 2mal wiederholt, um sicherzustellen, daß reproduzierbare Antworten mit LTE&sub4; erhalten werden. In dem gleichen Verfahren kann das LTE&sub4; durch die Leukotriene C&sub4;(LTC&sub4;) oder D&sub4;(LTC&sub4;) bei einer Konzentration von 8 x 10&supmin;&sup9;M substituiert werden.
  • Nach der Einstellung der Gewebe-Reproduzierbarkeit werden nach der 40 - 45min Auswaschperiode die Testverbindungen zu vier Bädern gegeben. Nach einer 10min Inkubation mit der Testverbindung oder dem Träger wird 8 x 10&supmin;&sup9;M LTE&sub4;, LTD&sub4; oder LTC&sub4; zugegeben und die Antwort wird aufgezeichnet. Für jedes Gewebe wird der Prozentsatz der Hemmung durch die Testverbindung oder die prozentuale Änderung in Trägerkontrollen berechnet, und zwar gemäß der folgenden Gleichung: % Hemmung = 100 multipliziert mit (mg Spannungszunahme der vorhergehenden Antwort minus mg Spannungszunahme in Gegenwart der Verbindung) dividiert durch mg Spannungszunahme der vorhergehenden Antwort. Die mittlere prozentuale Anderung für Trägerkontrollen und Testverbindungen werden berechnet und auf signifikante Unterschiede mit dem t-Test von Student für ungepaarte Daten untersucht. Die den Testverbindungen ausgesetzten Gewebe werden auf Ansprechempfindlichkeit für LTE&sub4;, LTD&sub4; oder LTC&sub4; rückgetestet, und zwar im Anschluß an eine 45 min Auswaschperiode. Wenn die Gewebe-Ansprechempfindlichkeit der Ansprechempfindlichkeit vor der Testverbindungsexposition gleich ist, werden zusätzliche Untersuchungen durchgeführt. Wenn die Ansprechempfindlichkeit mit dem Waschverfahren nicht wiederhergestellt wird, werden die Gewebe verworfen. Bei allen Bestimmungen ist der Cyclooxygenase-Inhibitor Indomethacin, mit 5 x 10&supmin;&sup6;M vorhanden.
  • Im allgemeinen zeigten die untersuchten Verbindungen mit der Formel I statistisch signifikante Wirkung als LTC&sub4;-, LTD&sub4;- und/oder LTE&sub4;-Antagonisten in den obigen Tests, und zwar bei einer Konzentration von etwa 10&supmin;&sup5;M oder viel weniger.
  • Die Selektivität der Wirkung dieser Verbindungen als Leukotrien-Antagonisten im Gegensatz zu nichtspezifischen Hemmern der glatten Muskulatur kann gezeigt werden, indem das obige in vitro Verfahren unter Verwendung des nicht spezifischen Spasmogens Bariumchlorid bei einer Konzentration von 1,5 x 10&supmin;³M durchgeführt wird, und zwar wiederum in Gegenwart von 8 x 10&supmin;&sup6;M Indomethacin.
  • Alternativ können die antagonistischen Eigenschaften einer Verbindung mit der Formel I in vitro mit einem Rezeptor- Liganden-Bindungsassay demonstriert werden, der von Aharony (Fed. Proc. 46: 691, (1987)) beschrieben wurde. Nach diesem Verfahren werden Membranfraktionen, welche die LTD&sub4;/E&sub4;- Rezeptoren enthalten, aus dem Meerschweinchen-Lungen- Parenchym präpariert und 30 min bei 22ºC mit 1nM ³H-LTD&sub4; in Abwesenheit oder Gegenwart des getesteten Antagonisten inkubiert. Die spezifische Bindung, unter Bedingungen bestimmt, welche die enzymatische Metabolisierung von ³H-LTD&sub4; verhindern, ist das Nettoprodukt der gesamten ³H-LTD&sub4;-Bindung minus der nichtspezifischen Bindung, die in der Gegenwart eines 1 - 2000fachen überschusses an unmarkierten LTD&sub4; bestimmt wird. Jeder Assay wird zweifach durchgeführt und bei den Ergebnissen (Ki-Werte) handelt es sich üblicherweise um einen Mittelwert mehrere solcher Bestimmungen in individuellen Rezeptor-Chargen.
  • Die %-Hemmung durch einen getesteten Antagonisten, im Verhältnis zur Kontroll-Bindung (Träger alleine), wird ausgedrückt als Bruchteil der log[Antagonist]-Konzentration (in Molaren Einheiten) und der halbmaximalen Hemmung (IC&sub5;&sub0;), die durch die computergestützte nichtlineare Methode der kleinsten Quadrate bestimmt wurde. Die Bindungskonstante (Ki) wird dann mit der Cheng-Prusoff- Gleichung aus IC&sub5;&sub0; berechnet:
  • Ki=IC&sub5;&sub0;/ (1+[L]/Kd)
  • in der [L] die ³H-LTD&sub4;-Konzentration bedeutet und Kd die Affinitätskonstante von LTD&sub4; für diesen Rezeptor bedeutet, die separat für jede Charge bestimmt wurde (Biochem. Pharmacol. 22: 3099 - 3108, 1973).
  • Die Wirkung als Leukotrien-Antagonist kann auch in vivo in Labortieren demonstriert werden, beispielsweise einem Routine-Meerschweinchen-Aerosol-Test, bei dem Meerschweinchen (im allgemeinen zwischen 15 min bis 1 h) vor einem Aerosol-Leukotrien-LTD&sub4;-Reiz (beginnend mit 2 ml einer 30 ug/ml Lösung) mit der Testverbindung vordosiert werden und die Wirkung der Testverbindung auf die Durchschnittszeit der durch Leukotrien ausgelösten Anderung des Atemmusters (wie dem Beginn von Dyspnoe) aufgezeichnet und mit der von undosierten Kontroll-Meerschweinchen verglichen wird. Im allgemeinen erzeugten die getesteten Verbindungen mit der Formel I einen signifikanten Anstieg der Zeit bis zum Beginn der durch Leukotrien ausgelösten Atmungsänderungen, und zwar nach entweder oraler oder intravenöser Verabreichung oder durch Inhalation bei einer Dosis von etwa 100 mg/kg oder viel weniger, und ohne irgendein Anzeichen für ungünstige Nebenwirkungen bei mehreren Vielfachen der minimalen wirksamen Dosis.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, wenn nicht anderes angegeben ist, folgendes gilt:
  • (i) Temperaturen sind in Grad Celsius (C) angegeben; die Arbeitsschritte wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 - 25º;
  • (ii) Lösungsmittelabdampfungen wurden unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600 - 4000 Pa; 4,5 - 30 mm Hg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60º durchgeführt;
  • (iii) die Blitzchromatographie wurde auf Merck Kieselgel (Art. 9385) durchgeführt und die Säulenchromatographie auf Merck Kieselgel 60 (Art. 7734); [diese Substanzen wurden von E. Merck, Darmstadt, Deutschland bezogen]; die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Analtech 0,25 mm Silicagel GHLF-Platten (Art. 21521) durchgeführt, die von Analtech, Newark, DE, USA erhältlich sind;
  • (iv) im allgemeinen wurde der Verlauf der Reaktionen durch TLC verfolgt und die Reaktionszeiten dienen nur zur Veranschaulichung;
  • (v) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und (d) bezeichnet Zersetzung; bei den angegebenen Schmelzpunkten handelt es sich um die für die wie beschrieben hergestellten Substanzen erhaltenen; bei einigen Präparationen kann Polymorphismus zur Isolation von Substanzen mit verschiedenen Schmelzpunkten führen;
  • (vi) alle Endprodukte waren im wesentlichen TLC-rein und hatten zufriedenstellende kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektren und mikroanalytische Daten;
  • (vii) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung;
  • (viii) die NMR-Daten sind, wenn sie angegeben sind, in Form der delta-Werte für die diagnostischen Hauptprotonen angegeben, nämlich in Teilen pro Million Teile (ppm) im Verhältnis zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, und zwar bestimmt bei 80 MHz, 250 MHz, 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung von CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6; oder CD&sub3;OD als Lösungsmittel; wobei für die Signalform herkömmliche Abkürzungen verwendet werden, beispielsweise: s, Singulett; d, Dublett; m, Multiplett; br, breit; etc.; außerdem wird durch "Ar" eine aromatische Gruppe oder Signal bezeichnet;
  • (ix) die verringerten Drücke sind als absolute Drücke in Pascal (Pa) angegeben; andere Drücke sind als Manometerdrücke in Bar angegeben;
  • (x) die chemischen Symbole habe ihre übliche Bedeutung, wobei auch die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: v (Volumen), g (Gewicht); Fp. (Schmelzpunkt), l [Liter], ml (Milliliter), g [Gramm], mg [Milligramm], min (Minuten), h (Stunde); und
  • (xi) die Lösungsmittelverhältnisse sind in Form von Volumen:Volumen (v/v) angegeben.
    • Beispiel 1 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methylindol-1-yl-methyl]- 3-methoxybenzoesäure a. E-4-(2-Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-Methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester (4,46 g) in N,N-Dimethylformamid (23 ml) wurde mit N,N- Dimethylformamiddimethylacetal (8,18 g) behandelt und 2 h bei 130º erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether unter Erhalt von E-4-(2- Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester (5,58 g, 98 %) als rotes Pulver trituriert;
  • NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 2,98 [s, 6H, N(CH&sub3;)&sub2;], 5,90 (d, 1H, CHN), 7,14 (d, 1H, CHCHN), 7,45 (d, 1H, H&sup5;-Ar), 7,90 (dd, 1H, H&sup6;-Ar), 8,47 (d, 1H, H²-Ar).
    • b. Indol-6-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von E-4-(2-Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzoesäuremethylester (5,58 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 3,45 Bar in Gegenwart von 10 % (g/g) Palladium-auf- Kohlenstoff (1,1 g) 35 min hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 10 % (v/v) Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalz-Lösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von Indol-6-carbonsäuremethylester (3,32 g, 85 %) als weißen Feststoff eingedampft.
  • NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,57 (m, 1H, H³- Indol), 7,32 (t, 1H, H²-Indol), 7,10 (d, 1H, H&sup4;-Indol), 7,87 (dd, 1H, H&sup5;-Indol), 8,16 (breit s, 1H, H&sup7;-Indol).
    • c. 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von Indol-6-carbonsäuremethylester (15,0 g) in 2-Butanon (214 ml) wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (33 g) und Kaliumcarbonat (47,0 g) behandelt und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Erhalt eines Feststoffs eingedampft, der mit Ether unter Erhalt von 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6- carbonsäuremethylester (28,0 g, 99 %) als elfenbeinfarbenen Feststoff trituriert;
  • NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 2,33 (s, 3H, ArCH&sub3;), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,67 (dd, 1H, H³-Indol), 7,16 - 7,98 (7H, m, Ar), 8,7 (m, 1H, H&sup7;-Indol).
    • d. 6-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol
  • Eine Lösung von 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-carbonsäuremethylester (28,0 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (4,5 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) gegeben, und zwar bei 0º. Nach 15 min Rühren bei 0º wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit einer gesättigten Natriumsulfat- Lösung gelöscht und der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 6-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol (21,5 g, 84 %) als elfenbeifarbenen Feststoff eingedampft;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 2,33 (s, 3H, ArCH&sub3;), 4,77 (d, 2H, OCH&sub2;), 6,62 (dd, 1H, H³-Indol), 7,97 (m, 1H, H&sup7;-Indol).
    • e. 6-Chlormethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol
  • Ein Lösung von 6-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol (21,0 g) und Triphenylphosphin (21 g) in einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid (200 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (27 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 6-Chlormethyl-1-(4- methylphenylsulfonyl)indol (21,4 g, 96 %) als elfenbeifarbenen Feststoff eingedampft;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 2,34 (s, 3H, ArCH&sub3;), 4,71 (s, 2H, ClCH&sub2;), 6,62 (dd, 1H, H³-Indol), 8,02 (m, 1H, H&sup7;-Indol).
    • f. 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-acetonitril
  • Eine Lösung von 6-Chlormethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)- indol (21,5 g) in Acetonitril (224 ml) wurde mit Kaliumcyanid (8,8 g) und 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan (3,6 g) behandelt und bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h gerührt. Die Lösung auf Eis gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalz-Lösung gewaschen getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das erhaltene bernsteinfarbene Öl wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:5 Ethylacetat:Hexan gereinigt, und zwar unter Erhalt von 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-acetonitril (14,4 g, 76 %), als weißes Pulver;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 2,34 (s, 3H, ArCH&sub3;), 3,84 (s, 2H, NCCH&sub2;), 6,62 (dd, 1H, H³-Indol), 7,94 (m, 1H, H&sup7;-Indol).
    • g. Indol-6-essigsäure
  • Eine Lösung von 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6- acetonitril in einem Gemisch aus Ethanol (15 ml) und 20 % (g/v) wäßrigem Natriumhydroxid (15 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde abgedampft. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 0º angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol gelöst, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von Indol-6-essigsäure (0,91 g, 90 %) als elfenbeinfarbenes Pulver eingedampft;
  • Teil-NMR (80 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,60 (s, 2H, COH&sub2;), 6,38 (m, 1H, H³-Indol), 6,86 (dd, 1H, H&sup5;-Indol), 7,45 (d, 1H, H&sup4;- Indol), 11,01 (br, 1H, NH), 12,19 (s, 1H, OH).
    • h. N-Cyclopentylmethylindol-6-acetamid
  • Eine Lösung von Indol-6-essigsäure (0,70 g) und 1,1'- Carbonyldiimidazol (0,83 g) in Methylenchlorid (20 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Rückfluß 20 min erhitzt, mit Cyclopentylmethylamin (0,59 g) behandelt und weitere 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 10 % v/v Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:19 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von N-Cyclopentylmethylindol-6-acetamid (0,83 g, 81 %) als weißes Pulver;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,13 (t, 2H, NHCH&sub2;), 3,69 (s, 2H, ArCH&sub2;), 6,55 (m, 1H, H³-Indol), 6,98 (dd, 1H, H&sup5;-Indol), 7,62 (d, 1H, H&sup4;-Indol).
    • i. 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von N-Cyclopentylmethylindol-6-acetamid (0,83 g) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde zu einer gerührten Aufschlärnmung von Natriumhydrid (0,07 g) in N,N- Dimethylformamid (2 ml) gegeben, die bei 0º unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 h auf Raumtemperatur erwärmt, mit einer Lösung von 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,70 g) in N,N- Dimethylformamid (7 ml) behandelt und 18 h gerührt. Dann wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zu dem Gemisch gegeben und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das erhaltene bernsteinfarbene Öl wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:32 Ethylacetat:Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoylmethyl)indol-1-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester als elfenbeinfarbenen Feststoff (1,34 g, 96 %),
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,05 (t, 2H, NHCH&sub2;), 3,64 (s, 2H, ArCH&sub2;), 3,88 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,96 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,34 (s, 2H, NCH&sub2;).
    • j. 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methylindol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Eine Lösung von 4-[6-(N-Cyclopentylmethylcarbamoylmethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1,34 g) in einer Kombination von Methanol (7,5 ml), Tetrahydrofuran (7,5 ml) und Wasser (3 ml) wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (0,78 g) behandelt. Das Gemisch wurd 6 h gerührt und zur Entfernung der organischen Lösungsmittel eingedampft. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 10 % (v/v) Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung (0,70 g, 54 %) als weißes Pulver getrocknet; Fp. 188 - 189º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;.0,3 H&sub2;O: C, 70,50; H, 6,77; N, 6,58
  • gefunden: C, 70,59; H, 6,43; N, 6,51
  • Der Ausgangsbromester aus Teil i wurde wie folgt hergestellt:
    • k. 3-Methoxy-4-methylbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure (6,0 g) in Methanol (120 ml) wurde mit Acetylchlorid (6 ml) 36 h gerührt. Die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) gelöst und die Lösung wurde eingedampft. Dieses Verfahren wurden unter Erhalt von 3-Methoxy- 4-methylbenzoesäuremethylester (6,34 g, 98 %) als farbloses Öl wiederholt;
  • NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 2,2 (s, 3H, CH&sub3;), 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH&sub3;), 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H).
    • 1. 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Eine gerührte Lösung von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäuremethylester (121,2 g) in Tetrachlorkohlenstoff (1,4 l) wurde unter schonendem Rückfluß mit einer 350 Watt Wolfram- Lampe erhitzt und unter Verwendung eines mit einer Wasserstrahlpumpe verbundenen T-Rohrs wurde die Luft entfernt. Dann wurde eine Lösung von Brom (107,2 g) in Tetrachlorkohlenstoff (500 ml) während 4 h tropfenweise zugegeben. Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen leichtgelben Feststoff, der mit 500 ml 1:9 Ether:Hexan trituriert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration unter Erhalt von 4- Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (III,7 g, 64 %) als blaßgelben Feststoff gesammelt; Fp. 87 - 90º;
  • NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH&sub3;), 4,5 (s, 2H, BrCH&sub2;), 7,4 (m, 3H).
    • Beispiel 2 4-[6-(Phenylmethylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure a. N-Phenylmethylindol-6-acetamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1, Teil h beschriebenen ähnlich ist, aber unter Verwendung von Benzylamin anstelle von Cyclopentylmethylamin wurde N-Phenylmethylindol-6-acetamid als blaßpinkfarbener Feststoff (80 %) erhalten;
  • Teil-NMR (80 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,52 (s, 2H, COCH&sub2;), 4,26 (m, 2H, NHCH), 6,32 (m, 1H, H³-Indol), 6,91 (dd, 1H, H&sup5;-Indol), 8,40 (br, 1H, CONH), 10,96 (br, 1H, NH).
    • b. 4-[6-(Phenylmethylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1, Teil i beschriebenen ähnlich ist, mit der Ausnahme, daß von N-Phenylmethylindol-6-acetamid ausgegangen wurde, wurde 4-[6-(Phenylmethylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester als bernsteinfarbener Feststoff (47 %) erhalten;
  • Teil-NMR (80 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,50 (s, 2H, COCH&sub2;Ar), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,94 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,37 (s, 2H, NCH&sub2;), 6,45 (dd, 1H, H³-Indol), 6,96 (dd, 1H, H&sup5;-Indol), 8,38 (br, 1H, NH).
    • c. 4-[6-(Phenylmethylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1, Teil j beschriebenen ähnlich ist, mit der Ausnahme, daß von 4-[6-(Phenylmethylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als blaßpinkfarbener Feststoff (12 %) erhalten; Fp. 211 - 213º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;: C, 72,88; H, 5,64; N, 6,53
  • gefunden: C, 72,52; H, 5,61; N, 6,38
    • Beispiel 3 4-[6-[(2-Methylpropyl)carbamoyl]methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure a. N-(2-Methylpropyl)indol-6-acetamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 1, Teil h, beschrieben wurde, aber unter Verwendung von 2-Methylpropylamin anstelle von Cyclopentylmethylamin wurde N-(2-Methylpropyl)indol-6-acetamid als elfenbeinfarbener Feststoff (40 %) erhalten;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 0,77 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,91 (t, 2H, NHCH&sub2;), 3,68 (s, 2H, ArCH&sub2;), 5,48 (br, 1H, NH), 6,54 (m, 1H, H³-Indol), 6,92 (dd, 1H, H&sup5;-Indol).
    • b. 4-[6-[(2-Methylpropyl)carbamoyl]methylindol-1-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 1, Teil i beschrieben wurde, mit der Ausnahme, dar von N-(2-Methylpropyl)indol-6-acetamid ausgegangen wurde, wurde 4-[6-[(2-Methylpropyl)carbamoyl)methylindol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als bernsteinfarbener Feststoff (37 %) erhalten;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 0,73 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,96 (t, 2H, NHCH&sub2;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,97 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,35 (s, 2H, NCH&sub2;Ar).
    • c. 4-[6-[(2-Methylpropyl)carbamoyl]methylindol-1-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 1, Teil j beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[6-[(2-Methylpropyl)carbamoyl]methylindol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als elfenbeinfarbener Feststoff (72 %) erhalten; Fp. 141 - 142º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;.0,3 H&sub2;O: C, 69,08; H, 6,70; N, 7,00
  • gefunden: C, 69,07; H, 6,52; N, 6,81
    • Beispiel 4 4-[6-(Butylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure a. N-Butylindol-6-acetamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 1, Teil h beschrieben wurde, aber unter Verwendung von n-Butylamin anstelle von Cyclopentylmethylamin, wurde N-Butylindol-6-acetamid als weißer Feststoff (73 %) erhalten;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 0,84 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 3,67 (s, 2H, ArCH&sub2;), 6,53 (m, 1H, H³-Indol), 6,95 (dd, 1H, H&sup5;- Indol), 7,61 (d, 1H, H&sup4;-Indol).
    • b. 4-[6-(Butylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 1, Teil i beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von N-Butylindol-6-acetamid ausgegangen wurde, wurde 4- [6-(Butylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als weißer Feststoff (48 %) erhalten;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,63 (s, 2H, COCH&sub2;Ar), 3,88 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,96 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,33 (s, 2H, NCH&sub2;).
    • c. 4-[6-(Butylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 1, Teil j, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[6-(Butylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (43 %) erhalten; Fp. 154 - 155º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;.0,2 H&sub2;O: C, 69,40; H, 6,88; N, 7,04
  • gefunden: C, 69,06; H, 6,61; N, 7,06
    • Beispiel 5 4-[6-(Dipropylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure a. N,N-Dipropylindol-6-acetamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 1, Teil h beschrieben wurde, aber unter Verwendung von Dipropylamin anstelle von Cyclopentylmethylamin, wurde N,N-Dipropylindol-6-acetamid als weißer kristalliner Schaum (69 %) erhalten;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 0,84 (t, 6H, 2 x CH&sub2;CH&sub3;), 3,24 (m, 4H, 2 x NCH&sub2;), 3,79 (s, 2H, COCH&sub2;), 6,46 (m, 1H, H³- Indol).
    • b. 4-[6-(Dipropylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 1, Teil i beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von N,N-Dipropylindol-6-acetamid ausgegangen wurde, wurde 4-[6-(Dipropylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester als weißer Feststoff (30 %) erhalten;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 0,80 (t, 6H, 2 x CH&sub2;CH&sub3;), 3,78 (s, 2H, COCH&sub2;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,96 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,33 (s, 2H, NCH&sub2;Ar).
    • c. 4-[6-(Dipropylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 1, Teil j, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[6-(Dipropylcarbarnoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff (80 %) erhalten; Fp. 148 - 150º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C, 71,07; H, 7,16; N, 6,63
  • gefunden: C, 70,70; H, 7,18; N, 6,40
    • Beispiel 6 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Eine Lösung von 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (0,60 g), 4- Dimethylaminopyridin (0,18 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,33 g) und 2-Methylbenzolsulfonamid (0,25 g) in Methylenchlorid (70 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 80 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 10 % v/v Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und eingedampft. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus Methylenchlorid mit Hexan ausgefällt, und zwar unter Erhalt der Titelverbindung (0,62 g, 76 %) als weißer Feststoff; Fp. 187 - 188º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S: C, 66,99; H, 6,15; N, 7,32
  • gefunden: C, 66,84; H, 6,16; N, 7,28
    • Beispiele 7 - 10
  • Unter Verwendung von Verfahren, die dem ähnlich sind, das in Beispiel 6 beschrieben wurde, wurden die Säuren mit der Formel Ia, M=CH&sub2;, R&sup9;=H, R¹&sup0;=COOH, R¹¹=OCH&sub3;, der Beispiele 2 - 5 in die entsprechenden Verbindungen mit der Formel Ia, M=CH&sub2;, R&sup9;=H, R¹&sup0;=CONHSO&sub2;R¹², R¹²=2-Methylphenyl, R¹¹=OCH&sub3;, umgewandelt, die alle als Feststoffe erhalten wurden. Beispiel Analyse Ausbeute Benzylamino 2-Methylpropylamino Butylamino Dipropylamino Berechnet Gefunden
    • Beispiel 11 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-(2-morpholinocarbonyl)ethylindol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid a. N-Cyclopentylmethyl-3-formylindol-6-acetamid
  • N,N-Dimethylformamid (0,53 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0º gekühlt und mit mit Phosphoroxychlorid (0,17 ml) behandelt. Diese Lösung wurde bei 0º 15 min gerührt und mit einer Lösung von N-Cyclopentylmethylindol-6-acetamid (Beispiel 1, Teil h) (0,40 g) in N,N- Dimethylformamid (4 ml) behandelt. Das gelbe Gemisch wurde 30 min gerührt und dann durch Zugabe von Eis und 20 % (g/v) wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 14 gebracht. Das Gemisch wurde 5 min unter Rückfluß erhitzt, und dann ließ man es abkühlen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, und zwar unter Erhalt von N-Cyclopentylmethyl-3- formylindol-6-acetamid (0,26 g, 58 %) als gelbbraunes Pulver;
  • Teil-NMR (80 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,96 (t, 2H, NHCH&sub2;), 3,48 (s, 2H, COCH&sub2;), 7,21 (dd, 1H, H&sup5;-Indol), 7,38 (br, s, 1H, H²- Indol), 9,88 (s, 1H, CHO).
    • b. 4-[6-(Cyclopropylmethylcarbamoyl)methyl-3-formylindol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester
  • Ein Gemisch aus N-Cyclopentylmethyl-3-formylindol-6- acetamid (0,52 g), 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäure-t- butylester (0,66 g) und Kaliumcarbonat (0,37 g) in N,N- Dimethylformamid (10 ml) wurde 48 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde Wasser unter Erhalt eines Niederschlags zugegeben, der durch Filtration gesammelt und durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:49 Methanol:Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde, und zwar unter Erhalt von 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-formylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t- butylester (0,90 g, 97 %) als weißer Feststoff;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 1,56 (s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;), 3,09 (t, 2H, NHCH&sub2;), 3,65 (s, 2H, COCH&sub2;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 9,98 (s, 1H, CHO).
    • c. 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-(2-methoxycarbonylvinyl)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure-t- butylester
  • Eine Lösung von 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3- formylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester (0,90 g) und (Triphenylphosphoranyliden) essigsäuremethylester (1,31 g) in Dioxan (9 ml) wurde 36 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:99 Methanol:Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-(2-methoxycarbonylvinyl)indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester (0,53 g, 53 %) als elfenbeinfarbenes Pulver;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,08 (t, 2H, NHCH&sub2;), 3,79 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,39 (d, 1H, olefinisches H).
    • d. 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-(2-methoxycarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t- butylester
  • Eine Lösung von 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3- (2-methoxycarbonylvinyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester (0,54 g) in Methanol (20 ml) wurde mit 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff (0,13 g) behandelt und bei 3,45 Bar 18 h mit Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat wurde unter Erhalt von 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-(2-methoxycarbonylethyl)indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester (0,45 g, 84 %) als weißer Schaum eingedampft;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 1,54 (s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,69 (t, 2H, COCH&sub2;CH&sub2;), 3,62 (s, 2H, COCH&sub2;Ar), 3,65 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,25 (s, 2H, NCH&sub2;Ar).
    • e. 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-(2-methoxycarbonylethyl)indol-1-ylmethyl-3-methoxybenzoesäure
  • Eine Lösung von 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3- (2-methoxycarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure-t-butylester (0,45 g) in Dioxan (3 ml) wurde mit Triethylamin (0,27 ml) und Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester (0,33 ml) behandelt. Die Lösung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt und dann mit Wasser unter Bildung eines Niederschlages verdünnt, der durch Filtration unter Erhalt von 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3- (2-methoxycarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (0,40 g, 99 %) als gelbbraunes Pulver gesammelt wurde;
  • Teil-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,66 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 3,70 (s, 2H, COCH&sub2;Ar), 3,96 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,29 (s, 2H, NCH&sub2;Ar). (Es ist klar, daß diese Verbindung auch ein Beispiel der Erfindung ist)
    • f. 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-(2-morpholinocarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Eine Lösung von 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3- (2-methoxycarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (0,40 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,10 g) in Morpholin (3 ml) wurde bei 80º 52 h erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit 10 % (v/v) Chlorwasserstoffsäure unter Bildung eines Niederschlags auf pH 1 angesäuert, der durch Filtration unter Erhalt von 4-[6- (Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-(2-morpholinocarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (0,34 g, 75 %) als elfenbeinfarbener Feststoff gesammelt wurde;
  • Teil-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): 2,72 (t, 2H, COCH&sub2;), 3,35 - 3,60 (8H, Morpholino), 3,66 (s, 2H, COCH&sub2;Ar), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,29 (s, 2H, NCH&sub2;Ar). (Es ist klar, daß diese Verbindung auch ein Beispiel der Erfindung ist.)
    • g. 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-(2- morpholinocarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 6 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[6-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)methyl-3-(2-morpholinocarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als elfenbeinfarbenes Pulver (36 %) erhalten; Fp. 136 - 138º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub6;N&sub4;SO&sub7;.0,5 H&sub2;O: C, 64,71; H, 6,54; N, 7,73
  • gefunden: C, 64,68; H, 6,40; N, 7,66
  • Der Ausgangsbromester von Teil f. wurde wie folgt hergestellt:
    • h. 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure-t-butylester
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure (10,0 g), konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) und kondensiertem Isobutylen (200 ml) in Methylenchlorid (200 ml) wurde in ein Druckgefäß eingebracht und 16 h gerührt. Das Gefäß wurde dann geöffnet, um nicht umgesetztes Isobutylen zu entlüften. Die übrigbleibende Flüssigkeit wurde in 10 % (g/v) Natriumhydroxid-Lösung (150 ml) eingebracht und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:9 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 3- Methoxy-4-methylbenzoesäure-t-butylester (9,1 g, 70 %) als farbloses Öl;
  • NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 1,6 [s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;], 2,27 (s, 3H, CH&sub3;), 3,86 (s, 3H, OCH&sub3;), 7,11 (d, 1H), 7,49 (m, 2H).
    • i. 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäure-t-butylester
  • Eine Suspension von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure-t-butylester (8,92 g), N-Bromsuccinimid (8,57 g) und Benzoylperoxid (0,1 g) in Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt und mit einer Höhensonne 1 h bestrahlt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Suspension filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 5:95 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäure-t- butylester (11,52 g, 95 %) als blaßgelbes Öl;
  • NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 1,5 [s, 9H, C(CH&sub3;)3], 3,9 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,5 (s, 2H, CH&sub2;Br), 7,15 (d, 1H), 7,4 (m, 2H).
    • Beispiel 12 E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure a. 6-Hydroxymethylindol
  • Eine gerührte Lösung von Indol-6-carbonsäuremethylester (50 g) (vgl. Beispiel 1, Teil b) in trockenem Toluol (1 l) in einem mit einem mechanischen Rührer, mit einem Thermometer und einem Tropftrichter versehenen 3 l-Dreihals-Kolben wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -70º gekühlt und dann während 50 min tropfenweise mit einer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (381 ml einer 1,5 M Lösung in Toluol) behandelt. Nach 2,5 h wurde eine weitere Portion Diisobutylaluminiumhydrid (25 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde weitere 30 min gerührt. Dann wurden nacheinander Methanol (100 ml) und gesättigtes wäßriges Natriumsulfat (100 ml) zugegeben, und zwar bei -78º. Das Kühlbad wurde entfernt, man ließ die Reaktion sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde 6 M Chlorwasserstoffsäure (25 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Toluol und Wasser gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 6-Hydroxymethylindol (34,2 g, 82 %) als Öl, das sich langsam verfestigte, eingedampft;
  • Teil-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): 1,73 (s, 1H, CH&sub2;OH), 4,78 (s, 2H, CH&sub2;OH), 6,55 (m, 1H, H³-Indol), 8,20 (br s, 1H, NH).
    • b. 6-Formylindol
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 6-Hydroxymethylindol (40,7 g) in Methylenchlorid (1,6 l) wurde Mangandioxid (240 g) gegeben. Das Gemisch wurd 18 h gerührt, durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid und Chloroform gewaschen, und das Filtrat wurde unter Erhalt von 6-Formylindol (30,55 g) als gelber Feststoff eingedampft. Der Filterkuchen wurden mit Tetrahydrofuran gewaschen und die Waschungen wurden unter Erhalt einer weiteren Ausbeute an 6-Formylindol (2,35 g, 82 % kombinierte Ausbeute) eingedampft;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 6,58 (m, 1H, H³-Indol), 10,00 (s, 1H, CHO), 11,71 (br s, 1H, NH).
    • c. E-Indol-6-acrylsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 6-Formylindol (4,4 g), (Triphenylphosphoranyliden)essigsäuremethylester (20,4 g) und trockenem Dioxan (150 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde eingedampft, das erhaltene gelbe Öl wurde mit mehreren Portionen Ether extrahiert, die Etherextrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 3:7 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von E- Indol-6-acrylsäuremethylester (5,5 g, 90 %) als gelben Feststoff;
  • Teil-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): 3,81 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,46 (d, J=15,9 Hz, 1H, olefinisches H), 6,57 (m, 1H, H³-Indol), 7,82 (d, 1H, J=15,9 Hz, olefinisches H), 8,36 (br s, 1H, NH).
    • d. E-Indol-6-acrylsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von E-Indol-6-acrylsäuremethylester (5,5 g) in Methanol (100 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Lithiumhydroxidmonohydrat (4,6 g) gegeben und das Gemisch wurde 5 h bei 50º erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit 6 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, zweimal mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von E-Indol-6-acrylsäure (5 g, 97 %) als gelbes Pulver getrocknet; Fp. 215 - 217º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 6,42 (d, J=15,9 Hz, 1H, olefinisches H), 6,47 (m, 1H, H³-Indol), 7,70 (d, J=15,9 Hz, 1H, olefinisches H), 11,35 (br s, 1H, NH), 12,18 (br s, 1H, COOH).
    • e. E-N-Propylindol-6-acrylamid
  • Ein Gemisch aus E-Indol-6-acrylsäure (0,96 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,635 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,96 g) wurde in Methylenchlorid (50 ml) und N,N-Dimethylformamid (60 ml) gelöst und 1 h gerührt. Dann wurde Propylamin (0,591 g) zugegeben und es wurde weitere 18 h gerührt. Dann wurden weitere Portionen 4-Di-methylaminopyridin (0,635 g), Carbodiimid (0,96 g) und Propylamin (0,591 g) zugegeben und das Gemisch wurde weitere 30 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 M Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt, die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:10 Methanol: Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von E-N-Propylindol-6-acrylamid (0,7 g, 60 %) als gebrochenweißer Feststoff;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,89 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,48 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,15 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 6,44 (d, J=2,8 Hz, H³-Indol), 6,55 (d, J=15,7 Hz, 1H, olefinisches H), 8,00 (br t, 1H, NHCO), 1,28 (br s, 1H, H¹-Indol).
    • f. E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Natriumhydrid (0,12 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer gerührten Lösung von E-N-Propylindol-6- acrylamid (0,7 g) in N,N-Dimethylformamid (35 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, gegeben. Nach ungefähr 1 h wurde eine Lösung von 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,79 g) (vgl. Beispiel 1, Teil l) in N,N- Dimethylformamid (2 ml) zugegeben, das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Eis gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan unter Erhalt von E-4-[6-[2- (Propylcarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,78 g) als weißer Feststoff kristallisiert. Die Mutterlauge wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt einer weiteren Portion des Produkts (0,23 g, 84 % kombinierte Ausbeute);
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,87 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,45 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,12 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,96 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,46 (s, 2H, NCH&sub2;Ar), 7,98 (br t, 1H, NHCO).
    • g. E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure
  • Eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,42 g) in Wasser (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von E-4-[6- [2-(Propylcarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1 g) in Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Gemisch wurde 20 h gerührt, mit Wasser (20 ml) veraünnt und mit 6 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der gebildete weiße Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen, und aus heißem Methanol (Kühlen der Kristallisationslösung auf -20º) unter Erhalt der Titelverbindung (0,572 g) kristallisiert. Die Mutterlauge lieferte nach Zugabe von Wasser eine zusätzliche Ausbeute an der Titelverbindung (0,255 g, 84 % kombinierte Ausbeute) als weißen Feststoff; Fp. 210 - 212º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;: C, 70,39; H, 6,16; N, 7,14
  • gefunden: C, 70,31; H, 6,18; N, 7,10
    • Beispiele 13 - 16
  • Unter Verwendung der angegebenen Amine mit der Formel R¹R²NH anstelle von Propylamin und ähnlichen Verfahren wie denen von Beispiel 12, Teile e, f und g, wurde E-Indol-6- acrylsäure in die entsprechenden substituierten Benzoesäuren mit der Formel Ia, M=E-C(R&sup5;)=CH, R&sup5;=H, R&sup9;=H, R¹&sup0;=COOH, R¹¹=CCH&sub3;, umgewandelt, die alle als weiße Feststoffe erhalten wurden: Beispiel Analyse Ausbeute* Pyrrolidino 2-Methylpropylamino Cyclopentylamino Cyclopropylamino Berechnet Gefunden * Ausbeute des Ester-Hydrolyse-Schritts, vgl Beispiel 12 g.
    • Beispiel 17 E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Ein Gemisch aus E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)vinyl)indol-1- ylmethyl]-3-methoxybezoesäure (0,76 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,26 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,41 g) und 2-Methylbenzolsulfonamid (0,36 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h gerührt. Dann wurden weitere Portionen 4-Dimethylaminopyridin (0,026 g), Carbodiimid (0,041 g) und Sulfonamid (0,036 g) zugegeben und es wurde weitere 5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (40 ml) verdünnt, und mit 1 M Chlorwasserstoffsäure, Wasser (zweimal) und Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und unter Erhalt eines Schaums eingedampft. Die Kristallisation aus heißem Acetonitril lieferte die Titelverbindung (0,75 g, 71 %) als gebrochenweißen Feststoff; Fp. 240 - 242º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub5;S.0,3 H&sub2;O: C, 65,39; H, 5,78; N, 7,63
  • gefunden: C, 65,51; H, 5,70; N, 7,16
    • Beispiele 18 - 21
  • Unter Verwendung von Verfahren, die dem von Beispiel 17 ähnlich sind, wurden Verbindungen mit der Formel Ia, M=E-C(R&sup5;)=CH, R&sup5;=H, R&sup9;=H, R¹&sup0;=COOH, R¹¹=OCH&sub3;, der Beispiele 13 - 16 in die entsprechenden Verbindungen mit der Formel Ia, M=E-C(R&sup5;)=CH, R&sup5;=H, R&sup9;=H, R¹&sup0;=CONHSO&sub2;R¹², R¹²=2-Methylphenyl, R¹¹=OCH&sub3;, umgewandelt, die alle als weiße Feststoffe erhalten wurden. Beispiel Analyse Ausbeute Pyrrolidino 2-Methylpropylamino Cyclopentylamino Cyclopropylamino Berechnet Gefunden
    • Beispiel 22 4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxy- N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Zu einer Lösung von E-4-[6-[2-Propylcarbamoyl)vinyl]indol- 1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (0,1 g) und Triethylamin (0,026 ml) in Ethanol (5 ml) wurde Palladium-auf-Kohlenstoff (10 % g/g, 0,01 g) gegeben. Das Gemisch wurde kräftig gerührt und unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, das Filterbett wurde mit Ethanol gewaschen, das Filtrat wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit 1 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Das Ethanol wurde abgedampft und der aus dem wäßrigen Rückstand ausgefallene weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (80 mg, 80%) als weißer Feststoff getrocknet; Fp. 110º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;S: C, 65,79; H, 6,07; N, 7,67
  • gefunden: C, 65,55; H, 6,08; N, 7,56
    • Beispiele 23 - 26
  • Unter Verwendung von Verfahren, die denen von Beispiel 22 ähnlich sind, werden Verbindungen der Formel Ia, M=E-C(R&sup5;)=CH, R&sup5;=H, R&sup9;=H, R¹&sup0;=CONHSO&sub2;R¹², R¹²= 2-Methylphenyl, R¹¹=OCH&sub3;, der Beispiele 18 - 21 in die entsprechenden Verbindungen mit der Formel Ia, M=C(R&sup5;)-(R&sup6;)CH&sub2;, R&sup5;=R&sup6;=H, R&sup9;=H, R¹&sup0;=CONHSO&sub2;R¹², R¹²=2-Methylphenyl, R¹¹=OCH&sub3; umgewandelt, die alle als weiße Feststoffe erhalten wurden: Beispiel Analyse Ausbeute Pyrrolidino 2-Methylpropylamino Cyclopentylamino Cyclopropylamino Berechnet Gefunden
    • Beispiel 27 E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure a. E-&alpha;-methylindol-6-acrylsäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil c beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß 2-(Triphenylphosphoranyliden)propionsäureethylester verwendet wurden, wurde E-&alpha;-Methylindol-6-acrylsäuremethylester als weißer Feststoff erhalten (84 %); Fp. 88 - 91º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,29 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,15 (d, J=1 Hz, 3H, CCH&sub3;), 4,20 (q, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 6,47 (m, 1H, H³- Indol), 11,28 (br s, 1H, NH).
    • b. E-&alpha;-Methylindol-6-acrylsäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil d beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-&alpha;-Methylindol-6-acrylsäureethylester ausgegangen wurde, wurde E-&alpha;-Methylindol-6-acrylsäure als weißer Feststoff (91 %) erhalten; Fp. 188 - 190º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,12 (d, J=0,9 Hz, 3H, CCH&sub3;), 6,46 (br s, 1H, H³-Indol), 11,26 (br s, 1H, NH), 12,34 (br s, 1H, COOH).
  • c. E-&alpha;-Methyl-N-propylindol-6-acrylamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil e beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-&alpha;-Methylindol-6-acrylsäure ausgegangen wurde, wurde E-&alpha;-Methyl-N-propylindol-6-acrylamid als gelbes Pulver erhalten (87 %);
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,89 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,50 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 2,09 (d, J=1Hz, 3H, CCH&sub3;), 3,14 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 6,44 (br s, 1H, H³-Indol), 8,00 (br t, 1H, NHCO), 11,19 (br s, 1H, H¹-Indol).
    • d. E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil f beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-&alpha;-Methyl-N-propylindol-6-acrylamid ausgegangen wurde, wurde E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als gelber Schaum erhalten (83 %);
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,86 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,46 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,99 (d, J=1Hz, 3H, CCH&sub3;), 3,10 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,46 (s, 2H, NCH&sub2;Ar), 7,97 (br t, 1H, NHCO).
    • e. E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12 Teil g beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißes Pulver (84 %) erhalten; Fp. 150 - 152º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C, 70,92; H, 6,45; N, 6,89
  • gefunden: C, 70,56; H, 6,50; N, 6,77
    • Beispiel 28 E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 17 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten (89 %); Fp. 224 - 227º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;S: C, 66,53; H, 5,94; N, 7,51
  • gefunden: C, 66,34; H, 6,04; N, 7,42
    • Beispiel 29 4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)propyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 22 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[6-[2-(Propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten (85 %); Fp. 192 - 194º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S: C, 66,29; H, 6,28; N, 7,48
  • gefunden: C, 66,20; H, 6,33; N, 7,40
    • Beispiel 30 E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure a. 3,6-Diformylindol
  • Phosphoroxychlorid (48,2 ml) wurde tropfenweise zu gerührtem N,N-Dimethylformamid (72,8 ml) gegeben, und zwar bei 0º (innere Temperatur). Es wurde ungefähr 1 h weitergerührt und dann wurde eine Lösung von 6-Formylindol (32,7 g) (vgl. Beispiel 12, Teil b) in N,N-Dimethylformamid (444 ml) tropfenweise zugegeben, während die innere Temperatur bei 0º gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 18 h gerührt, bevor Wasser (1 l) zugegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und das ausgefallene Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 3,6-Diformylindol (33,97 g, 87 %) unter Vakuum getrocknet; Fp. 200 - 203º;
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 7,75 (dd, J=8,25, 1,25 Hz, 1H, H&sup5;- Indol), 8,10 (s, 1H, H²-Indol), 8,24 (d, J=8,25 Hz, 1H, H&sup4;- Indol), 8,57 (s, 1H, H&sup7;-Indol, 10,00 (s, 1H, CHO), 10,06 (s, 1H, CHO), 12,61 (br s, 1H, NH).
    • b. E,E-Indol-3,6-diacrylsäuredimethylester
  • Ein Gemisch aus 3,6-Diformylindol (1 g), (Triphenylphosphoranyliden)essigsäuremethylester (7,76 g) und trockenein Dioxan (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 6 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit mehreren Portionen Ether extrahiert, die Etherextrakte wurden eingedampft und das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 2:3 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von E,E-Indol-3,6- diacrylsäuredimethylester (1,2 g, 73 %) als gelben Feststoff;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,71 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,73 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,40 (d, J=16,0 Hz, 1H, olefinisches H); 6,60 (d, J=16,0 Hz, 1H, olefinisches H); 12,02 (br s, 1H, NH).
    • c. E, E-Indol-3,6-diacrylsäure
  • Ein Gemisch aus E,E-Indol-3,6-diacrylsäuredimethylester (1,1 g), Lithiumhydroxidmonohydrat (1,29 g), Methanol (25 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 7 h bei 55 - 60º erhitzt und gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit 6 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Der gelbe Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum unter Erhalt von E,E-Indol-3,6-diacrylsäure (0,87 g, 88 %) als Feststoff getrocknet; Fp > 360º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 6,33 (d, J=16,0 Hz, 1H, olefinisches H), 6,49 (d, J=16,0 Hz, 1H, olefinisches H), 11,94 (br s, 1H, NH), 12,10 (br s, 1H, COOH).
    • d. E,E-3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol
  • Ein Gemisch aus E,E-Indol-3,6-diacrylsäure (1 g), 4- Dimethylaminopyridin (1,19 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,86 g) und Pyrrolidin (0,69 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (35 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurden zusätzliche Portionen (10 % bezogen auf das Gewicht) jedes der Reagenzien am Ende jeder 24-Periode (5 mal) zugegeben, bis die TLC-Untersuchung nach 6 Tagen den vollständigen Ablauf der Reaktion anzeigte. Das Gemisch wurde langsam zu kräftig gerührter 2 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gegeben, der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum unter Erhalt von E,E- 3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol (0,98 g, 69 %) als gelbes Pulver getrocknet; Fp. 268 - 270ºC;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,70 - 2,02 (m, 8H, Pyrrolidino-H), 3,41 (m, 4H, Pyrrolidino-H), 3,66 (m, 4H, Pyrrolidino-H); 6,75 (d, J=15,6 Hz, 1H, olefinisches H); 6,94 (d, J=15,5 Hz, 1H, olefinisches H); 11,76 (br s, 1H, NH-Indol).
    • e. E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von E,E-3,6-Di(3-oxo-3- pyrrolidino-1-propenyl)indol (0,97 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde Natriumhydrid (0,15 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) gegeben. Nach ungefähr 1 h wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,74 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugegeben, das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Das Gemisch wurde dann langsam zu kräftig gerührter 1 M Chlorwasserstoffsäure (300 ml) gegeben, der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat unter Erhalt von E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1- propenyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1,1 g, 76 %) als gebrochenweißes Pulver umkristallisiert; Fp. 226 - 228º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,70 - 2,0 (m, 8H, Pyrrolidino-H), 3,40 (m, 4H, Pyrrolidino-H), 3,65 (m, 4H, Pyrrolidino-H), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,50 (s, 2H, NCH&sub2;Ar), 6,75 (d, J=15,5 Hz; 1H, olefinisches H), 7,0 (m, 2H, olefinisches H, und ArH).
    • f. E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist das in Beispiel 12, Teil g beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol- 1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde und das Reaktionsgemisch 48 h gerührt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (89 %) erhalten; Fp. 286 - 288º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;.0,25 H&sub2;O: C, 70,00; H, 6,34; N, 7,90
  • gefunden: C, 69,93; H, 6,27; N, 8,06
    • Beispiel 31 E,E-4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure a. E,E-Indol-3,6-di(N,N-dimethylacrylamid)
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 30, Teil d beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß Dimethylamin anstelle von Pyrrolidin verwendet wurde, wurde E,E-Indol-3,6-di(N,N-dimethylacrylamid) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,94 (s, 6H), 3,18 (s, 6H), 6,93 (d, J=15,5Hz, 1H), 7,00 (d, J=15,5Hz, 1H), 11,76 (br s, 1H, NH).
    • b. E,E-4-[3,6-di[2-(dimethylcarbamoyl)vinyl]indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 30 Teil d beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß vom oben beschriebenen Diamid ausgegangen wurde, wurde E,E-4-[3,6-di[2-(dimethylcarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,93 (s, 6H), 3,17 (s, 6H), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,50 (s, 2H, NCH&sub2;), 6,92 (d, J=7,7Hz, 1H, ArH), 6,97 (d, J=15,4Hz, 1H), 7,20 (d, J=15,5Hz, 1H).
    • c. E,E-4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)vinyl]indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 30, Teil f beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E,E-4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)vinyl]indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde das Titelprodukt als gelber Feststoff erhalten; Fp. 270 - 272º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub5;.H&sub2;O: C, 65,71; H, 6,33; N, 8,51
  • gefunden: C, 65,96; H, 5,98; N, 8,43
    • Beispiel 32 E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol-1- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Ein Gemisch aus E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1- propenyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (0,45 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,13 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,21 g) und 2-Methylbenzolsulfonamid (0,19 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) und Methylenchlorid (25 ml) wurde 48 h gerührt. Das Methylenchlorid wurde abgedampft und die übrigbleibende Lösung wurde langsam zu kräftig gerührter 2 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gegeben, der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde in Methanol (50 ml) unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, und das Produkt wurde durch Filtration unter Erhalt der Titelverbindung (0,49 g, 84 %) als gelbes Pulver isoliert, Fp. 297 - 299º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub6;.S.0,75 H&sub2;O: C, 65,74; H, 6,02; N, 8,07
  • gefunden: C, 65,88; H, 5,87; N, 7,96
    • Beispiel 33 E,E,-N-(2-Chlorphenylsulfonyl)-4-[3,6-di(3-oxo-3- pyrrolidinino-1-propenyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 32 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen und 2-Chlorbenzolsulfonamid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten (87 %), und zwar als gelbes Pulver, Fp. 291 - 293º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub7;ClN&sub4;O&sub6;S.0,5H&sub2;O: C, 62,57; H, 5,39; N, 7,89
  • gefunden: C, 62,56; H, 5,34; N, 7,93
    • Beispiel 34 4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidinopropyl)indol-1-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Palladium-auf-Kohlenstoff (10 % g/g, 0,032 g) wurde zu einer Lösung von E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1- propenyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (0,32 g) und Triethylamin (0,066 ml) in absolutem Ethanol (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde kräftig gerührt und unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, das Filterbett wurde mit Ethanol gewaschen, das Filtrat wurde auf ungefähr 20 ml konzentriert, mit Wasser (20 ml) verdünnt, und mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert. Das halbfeste Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Trituration mit Ethylacetat ergab einen Feststoff, der durch Filtration isoliert wurde, mit etwas Ethylacetat gewaschen wurde, dann mit Hexan, und unter Erhalt der Titelverbindung (0,25 g, 79 %) als weißes Pulver getrocknet wurde, Fp. 134 - 136º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub6;S.0,25 H&sub2;O: C, 66,21; H, 6,51; N, 8,13
  • gefunden: C, 66,15; H, 6,40; N, 8,08
    • Beispiel 35 4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidinopropyl)indol-1-ylmethyl]-3- methoxy-N-(phenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 34 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E,E-N-(2-Chlorphenylsulfonyl)-4-[3,6-di(3-oxo-3- pyrrolidino-1-propenyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzamid ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (48 %), Fp. 200 - 202º. In diesem Verfahren wurden die olefinischen Bindungen reduziert und der Chlor-Substituent wurde hydrogenolysiert.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;S.0,5H&sub2;O: C, 65,37; H, 6,38; N, 8,24
  • gefunden: C, 65,48; H, 6,20; N, 8,06
    • Beispiel 36 4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid a. E,E-4[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)vinyl]indol-1- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 32 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von der in Beispiel 31 beschriebenen Säure ausgegangen wurde, wurde E,E-4[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)vinyl]indol-1- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid als Feststoff erhalten (79 %); Fp. 271 - 273º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,50 (s, 3H, CCH&sub3;), 2,93 (s, 6H), 3,17 (s, 6H), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,47 (s, 2H, NCH&sub2;), 12,67 (br s, etwa 1H, NHSO&sub2;). (Es ist klar, daß diese Verbindung ebenfalls ein Beispiel der Erfindung ist.)
    • b. 4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]- 3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl) benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 34 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von E,E- 4[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid wurde die Titelverbindung als gebrochenweißer Feststoff erhalten (79 %); Fp. 115 - 117º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub6;S.0,5H&sub2;O: C, 63,63; H, 6,44; N, 8,73
  • gefunden: C, 63,53; H, 6,35; N, 8,53
    • Beispiel 37 4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1-yl-methyl]-3- methoxybenzoesäure a. 4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 34 beschrieben wurde, jedoch ohne Zugabe von Triethylamin und ausgehend von dem in Beispiel 31, Teil b, beschriebenen Diamidester wurde 4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,5 - 2,65 [m, 4H, (CH&sub2;)&sub2;, teilweise durch den DMSO-Peak undeutlich gemacht], 2,76 - 2,91 (komplexes Multiplett, das 4 Singuletts und ein Multiplett aufweist, 16H), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,31 (s, 2H, NCH&sub2;).
    • b. 4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 12, Teil g, beschriebenen ähnlich ist, jedoch ausgehend von 4- [3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (73 %) erhalten; Fp. 216,5 - 218,5º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;: C, 67,62; H, 6,94; N, 8,76
  • gefunden: C, 67,45; H, 6,95; N, 8,59
    • Beispiel 38 N-(2-Chlorphenylsulfonyl)-4-[3,6-di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 33 beschrieben wurde, jedoch mit der Ausnahme, daß von 4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (87 %); Fp. 134 - 137º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;ClN&sub4;O&sub6;S.0,3H&sub2;O: C, 60,18; H, 5,75; N, 8,51
  • gefunden: C, 60,11; H, 5,75; N, 8,28
    • Beispiel 39 4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Eine alternative Herstellung der Verbindung aus Beispiel 36 wurde wie folgt durchgeführt:
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 32 beschrieben wurde, jedoch mit der Ausnahme, daß von 4-[3,6-Di[2-(dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (75 %); Fp. 105 - 109º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub6;S.0,5H&sub2;O: C, 63,63; H, 6,44; N, 8,73
  • gefunden: C, 63,76; H, 6,33; N, 8,63
    • Beispiel 40 E-4-[1-Allyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure a. &alpha;-Methylindol-5-acrylsäureethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil c, beschrieben wurde, aber mit der Ausnahme, daß von 5-Formylindol (wie in der Literatur beschrieben aus 5-Cyanoindol hergestellt: F. Troxler, Helv. Chim. Acta, 51, 1616, (1968)) ausgegangen wurde und Carbethoxyethylidentriphenylphosphoran verwendet wurde, wurde &alpha;-Methylindol-5-acrylsäureethylester als niedrig schmelzender weißer Feststoff (Fp. etwa 50º) erhalten (79 %;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,28 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,13 (d, J=1,0Hz, 3H, CCH&sub3;), 4,19 (q, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 6,49 (m, 1H, H³- Indol), 11,28 (br s, 1H, H¹-Indol).
    • b. E-&alpha;-Methylindol-5-acrylsäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil d, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von &alpha;-Methylindol-5-acrylsäureethylester ausgegangen wurde, wurde E-&alpha;-Methylindol-5-acrylsäure in Form von weißen Kristallen erhalten (96 %); Fp. 207 - 209º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,10 (d, J=0,9Hz, 3H, CCH&sub3;), 6,48 (m, 1H, H³-Indol), 11,27 (br s, 1H, H¹-Indol), 12,29 (br s, 1H, COOH).
    • c. E-&alpha;-Methyl-N-propylindol-5-acrylamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil e, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-&alpha;-Methylindol-5-acrylsäure ausgegangen wurde, wurde E-&alpha;-Methyl-N-propylindol-5-acrylamid in Form von weißen Kristallen erhalten (61 %), und zwar nach der Kristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser; Fp. 92 - 94º (bei 88º Erweichung);
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,88 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,50 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 2,07 (s, 3H, CCH&sub3;), 3,15 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 6,46 (m, 1H, H³-Indol), 7,97 (br t, 1H, NHCO), 11,20 (br s, 1H, H¹-Indol)
    • d. E-3-Methoxy-4-[5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol- 3-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus E-&alpha;-Methyl-N-propylindol-5-acrylamid (1,75 g) und Silbercarbonat (1,99 g) in trockenem Toluol (30 ml) wurde 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde auf 80º gekühlt, dann wurde 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (2,06 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei 85º 15 h gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, Ethylacetat (50 ml) wurde zugegeben, die Salze wurden durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, das Filterbett wurde mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat wurde eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 5:2:3 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von E-3- Methoxy-4-[5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3- ylmethyl]benzoesäuremethylester (1,62 g, 53 %) als festen Schaum; Fp. 55 - 60º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,87 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,47 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,99 (d, J=0,98Hz, 3H, CCH&sub3;), 3,10 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,05 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 7,93 (br t, NHCO), 11,0 (br s, 1H, H¹-Indol).
    • e. E-4 [1-Allyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von E-3-Methoxy-4-[5-[2- (propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester (0,5 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Natriumhydrid (0,048 g einer 60%igen Dispersion in Öl) gegeben. Nach 0,5 h wurde Allylbromid (0,14 g) zugegeben und es wurde weitere 3 h gerührt. Die Lösung wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (10 ml) angesäuert, mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser (4mal) und Kochsalz-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines Öls abgedampft, das durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 2:1:1 Hexan:Methylenchlorid: Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde, und zwar unter Erhalt von E-4[1-Allyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,36 g, 66 %) als weißen Schaum;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,87 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,47 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,99 (s, 3H, CCH&sub3;), 3,11 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,06 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 4,77 (br d, J=5,3Hz, 2H, NCH&sub2;CH:C), 5,00 - 5,16 (m, 2H, olefinisches H), 6,0 (m, 1H, olefinisches H), 7,94 (br t, 1H, NHCO).
    • f. E-4-[1-Allyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3- ylmethyl-3-methoxybenzoesäure
  • Zu einer gerührt Lösung von E-4[1-Allyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,34 g) in Methanol (5 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,16 g) in Wasser (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h gerührt. Die Lösung wurde zur Entfernung von Methanol konzentriert, mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (30 ml) angesäuert, mit Wasser (30 ml) verdünnt, und der gebildete Niederschlag (0,31 g) wurde durch Filtration isoliert und getrocknet. Das Produkt wurde in Methanol (2 ml) und Wasser (2 ml) gelöst, und dann wurde Triethylamin (0,1 ml) zugegeben. Das gebildete Salz wurde durch Umkehrphasen-Blitzchromatographie auf Octadecylsilyl (ODS, J. T. Baker)-Packmaterial mit 40 Mikron (40 g) unter Verwendung von 1:1 Methanol:Wasser als Elutionsmittel gereinigt. Die das gereinigte Salz enthaltende Fraktion wurde eingedampft und mit 1 M Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure und Kochsalz-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt der Titelverbindung (0,29 g, 88 %) als festes Glas abgedampft, Fp. 84 - 90º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C, 72,62; H, 6,77; N, 6,27
  • gefunden: 0, 72,35; H, 6,80; N, 6,09
    • Beispiel 41 E-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 40, Teil e, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von Methyljodid anstelle von Allylbromid ausgegangen wurde, um E-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester zu erhalten, gefolgt von einem Verfahren, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil g, beschrieben wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißer Feststoff erhalten (95 %); Fp. 89 - 95º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;.0,2 H&sub2;O: C, 70,80; H, 6,74; N, 6,61
  • gefunden: C, 70,70; H, 6,68; N, 6,50
    • Beispiel 42 E-4-[1-[2-(Dimethylcarbamoyl)ethyl]-5-[2-(propylcarbamoyl)- 1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 40, Teil e beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß N,N-Dimethylacrylamid anstelle von Allylbromid verwendet wurde, um E-4-[1-[2-(Dimethylcarbamoyl)ethyl]-5-[2- (propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester zu erhalten, gefolgt von einem Verfahren, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil g beschrieben wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißer Feststoff erhalten (80 %); Fp. 90 - 97ºC (bei 79º Erweichung).
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;.0,3 H&sub2;O: C, 68,16; H, 7,02; N, 8,22
  • gefunden: C, 68,07; H, 6,90; N, 8,16
    • Beispiel 43 E-4-[1-Allyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Ein Gemisch E-4-[1-Allyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1- propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (0,245 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,081 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,116 g) und 2- Methylbenzolsulfonamid (0,103 g) wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter einer Stickstotfatmosphäre 18 h gerührt. Dann wurde Methylenchlorid (20 ml) zugegeben, die Lösung wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (2 x 20 ml) und Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und unter Erhalt eines Öls eingedampft. Ausfällung aus einem Gemisch aus Methanol und 1 M Chlorwasserstoffsäure ergab die Titelverbindung (0,268 g, 81 %) als weißes Pulver; Fp. 94 - 105º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;S: C, 68,09; H, 6,21; N, 7,00
  • gefunden: C, 67,92; H, 6,25; N, 6,86
    • Beispiel 44 E-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten (67 %); Fp. 189 - 191º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S: C, 66,99; H, 6,14; N, 7,32
  • gefunden: C, 66,87; H, 6,17; N, 7,35
    • Beispiel 45 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2- (propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid
  • Zu einer Lösung von E-4-[1-Allyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1- propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (0,24 g) in Ethanol (10 ml) wurde Palladium-auf-Kohlenstoff (10 % g/g, 0,1 g) gegeben. Das Gemisch wurde kräftig gerührt und unter Atmosphärendruck 4 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, das Filterbett wurde mit Ethanol gewaschen und das Filtrat wurde eingedampft. Der erhaltene weiße Schaum wurde aus einem Gemisch aus Ethanol und 1 M Chlorwasserstoff unter Erhalt der Titelverbindung (0,2 g, 82 %) als weißes Pulver ausgefällt; Fp. 104 - 110 (bei 84 Erweichung).
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;S: C, 67,63; H, 6,84; N, 6,95
  • gefunden: C, 67,42; H, 6,81; N, 6,95
    • Beispiel 46 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-methyl-5-[2- (propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethylbenzamid
  • Unter Verwendung eine Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 45 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten (99 %); Fp. 103- 117º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;S: C, 66,76; H, 6,47; N, 7,29
  • gefunden: C, 66,50; H, 6,47; N, 7,19
    • Beispiel 47 4-[1-[2-(Dimethylcarbamoyl)ethyl]-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Ausgehend von E-4-[1-[2-(Dimethylcarbamoyl)ethyl]-5-[2- propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure und unter Verwendung eines dem von Beispiel 43 ähnlichen Verfahrens zum Erhalt von 4-[1-[2-(Dimethylcarbamoyl)ethyl]-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (ebenfalls ein Beispiel der Erfindung), gefolgt von einem Verfahren, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 45 beschrieben wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißes Pulver erhalten (67 %); Fp. 120 - 132º (bei 115º Erweichung).
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub6;S.0,1H&sub2;O: C, 65,25; H, 6,72; N, 8,45
  • gefunden: C, 65,12; H, 6,91; N, 8,00
    • Beispiel 48 4-[1-Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid a. E-4-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)1-propenyl]indol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 40, Teil e, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid anstelle von Allylbromid verwendet wurde, wurde E-4-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester erhalten; Fp. 117 - 118º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,87 (t, CH&sub2;CH&sub3;), 1,48 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,00 (s, 3H, CCH&sub3;), 2,84 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,10 (m, 5H, einschließlich s, 3H, NCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,05 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 5,10 (s, 2H, NCH&sub2;CO), 7,50 (br t, 1H, NHCH&sub2;).
    • b. E-4-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)- 1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil g, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Säure E-4-[1- (Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)-1- propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure erhalten; Fp. 232 - 235º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,87 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,50 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,00 (s, 3H, CCH&sub3;), 2,84 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,10 (m, 5H, einschließlich s, 3H, NCH&sub3;), 3,90 (3H, s, OCH&sub3;), 4,03 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 5,10 (s, 2H, NCH&sub2;CO), 7,96 (br t, 1H, NHCH&sub2;). (Es ist klar, daß diese Säure ebenfalls ein Beispiel der Erfindung ist).
    • c. E-4-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)- 1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, daß in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)-1- propenyl]indol-3-ylmethyl-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde E-4-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2- methylphenylsulfonyl)benzamid erhalten; Fp. 230 - 231º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,87 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,49 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,99 (s, 3H, CCH&sub3;), 2,59 (s, 3H, ArCH&sub3;), 2,84 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,08 (m, 5H, einschließlich s, 3H, NCH&sub3;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,02 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar), 5,08 (s, 2H, NCH&sub2;CO), 8,0 (br t, 1H, NºCH&sub2;), 12,60 (br s, etwa 1H, NHSO&sub2;). (Es ist klar, daß diese Verbindung ebenfalls ein Beispiel der Erfindung ist).
    • d. 4-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 45 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[1-(Dimethylcarbamoylmethyl)-5-[2-(propylcarbamoyl)-1- propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten (85 %); Fp. 109 - 124º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub6;S: C, 64,99; H, 6,54; N, 8,66
  • gefunden: C, 64,76; H, 6,57; N, 8,37
    • Beispiel 49 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(pentylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]benzoesäure a. 4-(5-Cyanoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 5-Cyanoindol (10 g) und frisch hergestelltem Silbercarbonat auf Diatomeenerde (40,66 g) wurde in Toluol (100 ml) 18 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann wurde 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (22,7 g) zugegeben und es wurde weitere 4 h gerührt. Dann wurde Ethylacetat (200 ml) zugegeben, das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, das Filterbett wurde mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat wurde eingedampft. Das erhaltene dunkle Öl wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 45:45:10 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt eines Schaums, der aus Toluol unter Erhalt von 4-(5-Cyanoindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäuremethylester (11,8 g, 53 %) in Form von weißen Kristallen kristallisiert wurde; Fp. 148 - 149º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,08 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 8,00 (s, 1H, H&sup4;-Indol), 11,49 (br s, 1H, H¹-Indol).
    • b. 4-(5-Formylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-(5-Cyanoindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäuremethylester (11,33 g) in Essigsäure (40 ml) und Pyridin (80 ml) wurde eine Lösung von Natriumhypophosphit-monohydrat (24,8 g) in Wasser (40 ml) gegeben. Dann wurde Raney-Nickel (ungefähr 2,5 g) in Form einer wäßrigen Aufschlämmung zugegeben und das Gemisch wurde 3 h bei 50 - 55º erhitzt (Vorsicht: Wasserstoffentwicklung!). Dann wurde Ethylacetat (200 ml) zu der gekühlten Lösung gegeben, das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, das Filterbett wurde mit Ethylacetat gewaschen, das vereinigte Filtrat wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (4 x 200 ml, bis die wäßrigen Waschungen sauer waren) gewaschen, dann mit Wasser (2 x 100 ml) und Kochsalz-Lösung, und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines Öls abgedampft, das durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 3:6:1 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde, und zwar unter Erhalt eines Schaums, der aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan unter Erhalt von 4-(5-Formylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (9,85 g, 86 %) in Form von weißen Kristallen kristallisiert wurde; Fp. 117 - 120º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;); 3,94 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,12 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 8,10 (s, 1H, H&sup4;-Indol), 9,94 (s, 1H, CHO), 11,45 (br s, 1H, H¹-Indol).
    • c. 4-(5-Formyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Natriumhydrid (1,23 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) gegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, dann wurde eine Lösung aus 4-(5- Formylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (9,0 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) langsam zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Dann wurde langsam Methyljodid (4,34 g) zugegeben, es wurde weitere 2,5 h gerührt, und dann wurde das Gemisch vorsichtig mit Chlorwasserstoff (100 ml) unter Erhalt eines gebrochenweißen Niederschlags angesäuert, der durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 45:50:5 Hexan: Methylenchlorid:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde, und zwar unter Erhalt eines gelben Öls, das aus einein Gemisch aus Ethylacetat und Hexan unter Erhalt von 4-(5-Formyl-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester als gebrochen weißes Pulver (7,6 g, 81 %) kristallisiert wurde; Fp. 116 - 118º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,80 (s, 3H, CCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,11 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 8,12 (s, 1H, H&sup4;-Indol), 9,96 (s, 1H, CHO).
    • d. E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)-1-propenyl]-1-methylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus (Triphenylphosphoranyliden)propionsäure-t- butylester (10,41 g) und 4-(5-Formyl-1-methylindol-3- ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (4,5 g) in trockenem Dioxan (60 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 100º 18 h erhitzt und gerührt. Nach der Zugabe von Ethylacetat (100 ml) zu der gekühlten Reaktionslösung wurden Feststoffe durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft. Das erhaltene dunkle Öl wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 45:50:5 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)-1-propenyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (5,4 g, 90 %) als weißem Schaum;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,49 (s, 9H, t-Butyl), 2,01 (d, J=1,0 Hz, 3H, CCH&sub3;), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,05 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar').
  • Der (Triphenylphosphoranyliden)propionsäure-t-butylester wurde wie folgt hergestellt: Triphenylphosphin (33 g), Bromessigsäure-t-butylester (22 g) und Triethylamin (12,7 g) wurden in Ethylacetat (150 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 48 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Dann wurde Methylenchlorid (300 ml) zu der gekühlten Lösung gegeben; das Gemisch wurde gründlich mit Natriumhydroxid-Lösung (10 % g/g, 300 ml), Wasser (200 ml) und Kochsalz-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das erhaltene Öl wurde mit Hexan (2 x 200 ml) unter Erhalt von (Triphenylphosphoranyliden)propionsäure-t-butylester (33 g, 67 %) als gelbes Pulver trituriert; Fp. 144 - 151º;
  • Teil-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): 1,0 (br signal, 9H, t-Butyl), 1,55 (d, J=14,4 Hz, 3H, CH&sub3;), 7,3- 7,9 (komplexes m, 15H, ArH).
    • e. E-4-[5-(2-Carboxy-1-propenyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)-1- propenyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (6,4 g) in einein geringen Volumen Methylenchlorid (10 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde Trifluoressigsäure (50 ml) gegeben. Nach 1,5 h wurde die Lösung eingedampft (ungefähr bei Raumtemperatur) und der Rückstand wurde aus Methanol unter Erhalt von E-4-[5-(2- Carboxy-1-propenyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (4,2 g, 75 %) als weißes Pulver kristallisiert; Fp. 182 - 183º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,03 (s, 3H, CCH&sub3;), 3,75 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,06 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar')
    • f. 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von E-4-[5-(2-Carboxy-1-propenyl)-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (4,14 g) in redestilliertem Tetrahydrofuran (75 ml) in einem Hydrierungsgefäß wurde Palladium-auf-Kohlenstoff (10 % g/g, 0,3 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei 2,7 Bar 4 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt. Das Filterbett wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol unter Erhalt von 4-[5-(2- Carboxypropyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (3,82 g, 92 %) in Form von weißen Kristallen kristallisiert; Fp. 149 - 151º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,0 (d, CHCH&sub3;), 2,60 (m, 2H, CHCH&sub2;Ar), 3,34 (m, 1H, CHCH&sub2;), 3,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 12,05 (s, 1H, COOH).
    • g. 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(pentylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,7 g), 4- Dimethylaminopyridin (0,249 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,391 g) und Pentylamin (0,154 g) wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h gerührt. Dann wurde Methylenchlorid (50 ml) zugegeben, die Lösung wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure und Kochsalz-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das übrig bleibende Öl wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung 40:50:5 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt eines Schaums, der aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan unter Erhalt von 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(pentylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester (0,66 g, 80 %) in Form von weißen Kristallen kristallisiert wurde; Fp. 128 - 130º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,78 (t, J=7Hz, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHCH&sub3;), 1,05 - 1,25 [m, 6H, (CH&sub2;)&sub3;], 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 7,61 (br t, 1H, NHCO).
    • h. 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(pentylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure
  • Zu einer Lösung von 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(pentylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester (0,65 g) in Methanol (25 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydroat (0,29 g) in Wasser (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 48 h gerührt und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufgenommen, mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (10 ml) angesäuert und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration unter Erhalt der Titelverbindung (0,63 g, 94 %) in Form eines weißen Pulvers isoliert; Fp. 85 - 95º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;.0,4 H&sub2;O: C, 70,84; H, 7,66; N, 6,12
  • gefunden: C, 70,66; H, 7,56; N, 6,09
    • Beispiele 50 - 53
  • Unter Verwendung der angegebenen Amine mit der Formel R¹R²NH anstelle von Pentylamin und Verfahren, die denen ähnlich sind, die in Beispiel 49, Teile g und h, beschrieben wurden, wurde 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester in die entsprechenden Benzoesäuren mit der Formel Ib umgewandelt, nämlich wie unten für die Beispiele 50 - 53 angegeben, wobei M=C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;, R&sup5;=CH&sub3;, R&sup6;=H, R&sup9;=CH&sub3;; R¹&sup0;=COOH, R¹¹=OCH&sub3; gilt, die alle als Feststoffe erhalten wurden: Beispiel Analyse Ausbeute* Cyclohexylamino Benzylamino Dimethylamino Pyrrolidino Berechnet Gefunden * Ausbeute für den Ester-Hydrolyse-Schritt; vgl. Beispiel 49 h.
    • Beispiel 54 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(pentylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(pentylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]benzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißes Pulver (90 %) erhalten; Fp. 110 - 113º (bei 91º Erweichung).
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;S.0,3 H&sub2;O: C, 67,03; H, 6,88; N, 6,89
  • gefunden: C, 67,08; H, 6,59; N, 6,86
    • Beispiele 55 - 58
  • Unter Verwendung von Verfahren, die denen ähnlich sind, die in Beispiel 43 (und Beispiel 54) beschrieben wurden, wurden die Säuren der Beispiele 50 - 53 in die entsprechenden Verbindungen mit der Formel Ib umgewandelt, nämlich wie unten für die Beispiele 55 - 58 angegeben, wobei M=C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;, R&sup5;=CH&sub3;, R&sup6;=H, R&sup9;=CH&sub3;, R¹&sup0;=CONHSO&sub2;R¹², R¹²-2-Methylphenyl, R¹¹=OCH&sub3; gilt, die alle als Feststoffe erhalten wurden: Beispiel Analyse Ausbeute* Cyclohexylamino Benzylamino Dimethylamino Pyrrolidino Berechnet Gefunden * Ausbeute für den Sulfonamid-bildenden Schritt; vgl. Beispiel 54.
    • Beispiel 59 4-[5-[2-Cyclopentylmethylcarbamoyl)propyl]-1-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure a. 4-[5-[2-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil g, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß Cyclopentylmethylamin anstelle von Pentylamin verwendet wurde, wurde 4-[5-[2-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester in Form eines gebrochenweißen Schaums (98 %) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,95 (m, 5H, CH(CH&sub3;), CH&sub2; von Cyclopentyl), 1,8 (m, 1H, CHCH&sub2;NH), 3,67 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,98 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 7,65 (t, 1H, NH).
    • b. 4-[5-[2-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-[2-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)propyl]-1- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (92 %) erhalten; Fp. 103- 109º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;.0,25 H&sub2;O: C, 72,00; H, 7,44; N, 5,99
  • gefunden: C, 71,92; H, 7,27; N, 5,97
    • Beispiel 60 4-[5-[2-(Cyclopentylmethylcarbamoyl)propyl]-1-methylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, wurde das Produkt aus Beispiel 59, Teil b, in die Titelverbindung (90 %) umgewandelt, die als gebrochenweißes Pulver erhalten wurde; Fp. 119 - 126º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;S.0,15 H&sub2;O: 0, 67,96; H, 6,73; N, 6,79
  • gefunden: C, 67,98; H, 6,74; N, 6,83
    • Beispiel 61 3-Methoxy-4-[5-[2-(propylcarbamoyl)ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]benzoesäure a. 4-(5-Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil c, beschrieben wurde, mit der Ausnahnie, daß Propylbromid anstelle von Methyljodid verwendet wurde, wurde 4-(5-Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäuremethylester in Form von weißen Nadeln erhalten (91 %); Fp. 99 - 100º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,82 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,75 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,1 (m, 4H, ArCH&sub2;Ar' und NCH&sub2;), 9,95 (s, 1H, CHO).
    • b. E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)vinyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 12, Teil c, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-(5-Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, und unter Verwendung von (Triphenylphosphoranyliden)essigsäure-tert- butylester, wurde E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)vinyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als viskoses Öl (98 %) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,48 (s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,75 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,38 (d, J=15,8Hz, 1H, CH=CH), 7,6 (d, J=15,8 Hz, 1H, CH=CH).
    • c. 4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil f, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)vinyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)ethyl]-1propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als farbloses Öl (100 %) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,32 (s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;), 2,50 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Ar), 2,83 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Ar), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;).
    • d. 4-[5-[2-(Carboxy)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil e, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[2-(Carboxy)ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester in Form von weißen Nadeln (80 %) erhalten; Fp. 109 - 111º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,70 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 2,50 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Ar), 2,85 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Ar), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;).
    • e. 4-[5-[2-(Propylcarbamoyl)ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil g, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-[2-(Carboxy)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4- [5-[2-(Propylcarbamoyl)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester in Form eines farblosen Öls (91 %) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80 (m, 6H, NHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 1,34 (m, 2H, CH&sub2;), 1,70 (m, 2H, CH&sub2;), 2,33 (m, 2H, CH&sub2;), 2,83 (m, 2H, CH&sub2;), 2,93 (m, 2H, CH&sub2;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,0 (m, 4H, Ar CH&sub2;Ar, CH&sub2;), 7,80 (t, 1H, NH).
    • f. 3-Methoxy-4-[5-[2-(propylcarbamoyl)ethyl]-1-propylindol- 3-ylmethyl] benzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-[2-(Propylcarbamoyl)ethyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung in Form eines blaßpinkfarbenen Schaums erhalten (77 %), Fp. 68 - 78º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;.0,3 H&sub2;O: C, 70,66; H, 7,43; N, 6,33
  • gefunden: C, 70,59; H, 7,35; N, 6,18
    • Beispiele 62 - 63
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 61 beschrieben wurde, wurden die folgenden Benzoesäuren mit der Formel Ib, M=C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;, R&sup5;=R&sup6;=H, R&sup9;=n-C&sub3;H&sub7;, R¹&sup0;=COOH, R¹¹=OCH&sub3; hergestellt: Beispiel Analyse Ausbeute* Dimethylamino Pyrrolidino Berechnet Gefunden * Ausbeute für den Ester-Hydrolyse-Schritt;
    • Beispiele 64 - 66
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, wurden die Säuren der Beispiele 61 - 63 in die entsprechenden Verbindungen mit der Formel Ib umgewandelt, nämlich wie unten für die Beispiel 64 - 66 angegeben, wobei M=C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;, R&sup5;=R&sup6;=H, R&sup9;=n-C&sub3;H&sub7;, R¹&sup0;=CONHSO&sub2;R¹², R¹²=2-Methylphenyl, R¹¹=OCH&sub3; gilt. Beispiel Analyse Ausbeute Propylamino Dimethylamino Pyrrolidino Berechnet Gefunden
    • Beispiel 67 3-Methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrrolidino-3-oxypropyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure a. E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)prop-1-enyl]-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil d, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-(5-Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3- methoxy-benzoesäuremethylester (wie in Beispiel 61, Teil c, beschrieben hergestellt) ausgegangen wurde, wurde E-4-[5- [2-(t-Butoxycarbonyl)prop-1-enyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als viskoses gelbes Öl erhalten (93 %);
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,83 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,49 (s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,73 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,0 (d, J=1,2 Hz, 3H, C(CH&sub3;)), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;).
    • b. E-4-[5-(2-Carboxyprop-1-enyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil e, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)prop-1-enyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde E-4-[5-(2-Carboxyprop-1-enyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester in Form eines pinkfarbenen Pulvers erhalten (86 %); Fp. 159 - 161º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,82 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,74 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,01 (s, 3H, C(CH&sub3;)), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,89 (s, 3H, OCH&sub3;).
    • c. 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil f, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[5-(2-Carboxyprop-1-enyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als pinkfarbener Schaum (98 %) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,00 (d, J=6,4Hz, 3H, CHCH&sub3;), 1,71 (m, 2H, CH&sub2;), 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 12,05 (br s, etwa 1H, COOH).
    • d. 3-Methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrrolidino-3-oxopropyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil g, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen und Pyrrolidin anstelle von Pentylamin verwendet wurde, wurde 3-Methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrrolidino-3-oxopropyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester als farbloses Glas (60 %) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,78 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 0,98 (d, 3H, CH(CH&sub3;)), 1,4 - 1,8 (komplexes m, 6H), 2,6 (m, 1H), 2,83 (m, 4H), 3,3 (komplexes in, 2H), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;).
    • e. 3-Methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrrolidin-3-oxopropyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3-Methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrrolidino-3-oxopropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[5-(2-methyl-3- pyrrolidino-3-oxopropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure als gebrochenweißes Pulver (87 %) erhalten; Fp. 92 - 100º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;.0,3 H&sub2;O: 0, 71,86; H, 7,45; N, 5,98
  • gefunden: 0, 71,73; H, 7,21; N, 6,03
    • Beispiele 68 - 69
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 67 beschrieben wurde, wurden die folgenden Benzoesäuren mit der Formel Ib, M=C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;, R&sup5;=CH&sub3;, R&sup6;=H, R&sup9;=n-C&sub3;H&sub7;, R¹&sup0;=COOH, R¹¹=OCH&sub3;, hergestellt: Beispiel Analyse Ausbeute* Dimethylamino Propylamino Berechnet Gefunden * Ausbeute für den Ester-Hydrolyse-Schritt.
    • Beispiele 70 - 73
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, wurden die Säuren der Beispiele 67 - 69 in die entsprechenden Verbindungen mit der Formel Ib, M=C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;, R&sup5;=CH&sub3;, R&sup6;=H, R&sup9;=n-C&sub3;H&sub7;, R¹&sup0;=CONHSO&sub2;R¹², R¹¹=OCH&sub3; umgewandelt, nämlich wie im folgenden für die Beispiel 70 - 73 angegeben. Beispiel Analyse Ausbeute Pyrrolidino, 2-Methylphenyl Dimethylamino, 2-Methylphenyl Propylamino, 2-Bromphenyl Propylamino, 2-Chlorphenyl Berechnet Gefunden
    • Beispiel 74 4-[1-Isopropyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure a. 4-(5-Formyl-1-isopropylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil c, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß Isopropylbromid anstelle von Methyljodid verwendet wurde, wurde 4-(5-Formyl-1-isopropylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäuremethylester als gelber Schaum (47 %) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,44 (d, J=6,6Hz, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,11 (s, 2H ArCH&sub2;Ar'), 4,80 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 9,93 (s, 1H, CHO).
    • b. E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)prop-1-enyl]-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil d, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-(5-Formyl-1-isopropylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde E-4- [5-[2-(t-Butoxycarbonyl)prop-1-enyl]-1-isopropylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als bernsteinfarbener Schaum (97 %) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,47 (m, 15H, C(CH&sub3;)&sub3;, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,00 (d, J=1,0Hz, C(CH&sub3;)), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,01 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 4,74 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;).
    • c. E-4-[5-(2-Carboxyprop-1-enyl)-1-isopropylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil e, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[5-[2-(t-Butoxycarbonyl)prop-1-enyl]-1- isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde E-4-[5-(2-Carboxyprop-1-enyl)-1- isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester in Form von gelben Kristallen erhalten (75 %); Fp. 143- 145º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,45 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,02 (s, 3H, C(CH&sub3;)), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,01 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 4,73 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 12,28 (br s, etwa 1H, COOH).
    • d. 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil f, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[5-(2-Carboxyprop-1-enyl)-1-isopropylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1-isopropylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als bernsteinfarbenes Öl (100 %) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,00 (d, 3H, CH(CH&sub3;)), 1,40 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,60 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,6 (m, 1H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 12,01 (br s, 1H, COOH).
    • e. 4-[1-Isopropyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil g, beschrieben wurde, mit der Ausnahnie, daß von 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1-isopropylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[1-Isopropyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als viskoses Öl (78 %) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) : 0,71 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 0,95 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 1,28 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,50 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,00 (s, 2H, AroH&sub2;Ar'), 4,70 (m, 1H, CH), 7,64 (t, 1H, NH).
    • f. 4-[1-Isopropyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[1-Isopropyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[1-Isopropyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure als gebrochenweißes Pulver (84 %) erhalten; Fp. 103- 109º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;.0,5 H&sub2;O: 0, 70,56; H, 7,67; N, 6,09
  • gefunden: 0, 70,60; H, 7,42; N, 5,89
    • Beispiel 75 4-[1-Isopropyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, wurde 4-[1-Isopropyl-5- [2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesaure in die Titelverbindung umgewandelt, die in Form von gebrochenweißen Kristallen (78 %) erhalten wurde; Fp. 182 - 184º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;S: 0, 67,64; H, 6,84; N, 6,96
  • gefunden: 0, 67,67; H, 6,83; N, 6,91
    • Beispiel 76 3-Methoxy-4-[6-[2-propylcarbamoyl)propyl]-3-propylindol-1- ylmethyl]benzoesäure a. 3-Propionylindol-6-carbonsäuremethylester
  • Zu einer gerührten Suspension aus Aluminiumchlorid (6,84 g) in wasserfreiem Methylenchlorid (70 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre langsam Propionsäureanhydrid (3,35 g) gegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und ergab eine gelbe Lösung. Dann wurde Indol-6-carbonsäuremethylester (1,5 g) in Methylenchlorid (12 ml) langsam zugegeben und die Temperatur wurde bei etwa 25º gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt, auf Eis (75 ml) gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen (Wasser (2mal), Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines gebrochenweißen Feststoffs eingedampft. Der Feststoff wurde mit Ether unter Erhalt von 3-Propionylindol-6-carbonsäuremethylester (1,73 g, 87 %) als weißes Pulver trituriert; Fp. 229 - 231º;
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,12 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,90 (q, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 3,87 (s, 3H, OCH&sub3;), 7,80 (dd, 1H, H&sup5;-Indol), 8,10 (s, 1H, H²-Indol), 8,26 (d, 1H, H&sup4;-Indol), 8,52 (d, 1H, H&sup7;- Indol), 12,24 (br s, 1H, NH).
    • b. 6-Hydroxymethyl-3-propylindol
  • Eine Suspension aus Lithiumaliuminiumhydrid (1,71 g) in trockenein Tetrahydrofuran (90 ml) wurde langsam über eine Kanüle zu 3-Propionylindol-6-carbonsäuremethylester (1,6 g) in Form einer gerührten Suspension in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 90 min unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und vorsichtig auf Eis (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert; die Extrakte wurden gewaschen (Wasser (2mal), Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines dunklen Öls eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 7:3 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 6- Hydroxymethyl-3-propylindol (1,2 g, 92 %) als weißen Feststoff; Fp. 68 - 71º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,93 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,64 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,65 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 4,55 (d, 2H, CH&sub2;CH), 5,03 (t, 1H, CH), 10,67 (br s, 1H, NH).
    • c. 6-Formyl-3-propylindol
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Hydroxymethyl-3-propylindol (1,1 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einer Portion Mangandioxid (5,05 g) gegeben. Das Gemisch wurde kräftig 60 min lang gerührt, durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert, das Bett wurde mehrere Male mit Methylenchlorid (5 x 30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Erhalt von 6-Formyl-3-propylindol (1,03 g, 95 %) als blaßgelbes Öl eingedampft;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,93 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,65 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,65 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 9,98(s, 1H, CHO).
    • d. 3-Methoxy-4-(6-formyl-3-propylindol-1-ylmethyl)benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührt Suspension aus Natriumhydrid (0,128 g, ölfrei) in trockenem DMF (30 ml) wurde bei 0º unter einer Stickstoffatmosphäre langsam 6-Formyl-3-propylindol (1,0 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0º 60 min gerührt und dann wurde 4-Brommethyl-3- methoxybenzoesäuremethylester (1,38 g) in trockenem DMF (10 ml) tropfenweise zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, das Gemisch wurde 3,5 h gerührt, dann in 1 N Ohlorwasserstoffsäure (75 ml) eingebracht und mit Ethylacetat (15 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen (Wasser (2mal), Kochsalz-Lösung) getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines dunklen Öls eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 55:40:5 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat als Elutionsimittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 3-Methoxy-4-(6-formyl- 3-propylindol-1-ylmethyl)benzoesäuremethylester (1,9 g, 97 %) als gelbes Öl;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,95 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,65 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,70 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,50 (s, 2H, NCH&sub2;), 9,96 (s, 1H, CHO).
    • e. E-4-[6-[2-(t-Butoxycarbonyl)prop-1-enyl]-3-propylindol- 1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • 3-Methoxy-4-(6-formyl-3-propylindol-1-ylmethyl)benzoesäuremethylester (1,0 g) und (Triphenylphosphoranyliden)propionsäure-t-butylester (2,13 g) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zu trockenem Dioxan (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluß 18 h erhitzt, das gekühlte Gemisch wurde eingedampft und das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 85:15 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von E-4-[6-[2-(t-Butoxycarbonyl)prop-1-enyl]- 3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1,25 g, 96 %) als gelbes Öl;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,94 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,48 (s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;), 1,65 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,00 (s, 3H, C(CH&sub3;)), 2,65 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,94 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,40 (s, 2H, NCH&sub2;).
    • f. E-4-[6-(2-Carboxyprop-1-enyl)-3-propylindol-1-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von E-4-[6-[2-(t-Butoxycarbonyl)prop-1-enyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]benzoesäuremethylester (1,22 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 0º unter einer Stickstoffatmosphäre langsam auf 0º vorgekühlte Trifluoressigsäure (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0º 1,5 h gerührt, dann vorsichtig bei Raumtemperatur eingedampft, und zwar unter Erhalt eines Öls, das aus Ether unter Erhalt von E-4-[6-(2-Carboxyprop-1-enyl)-3- propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,94 g, 87 %) als gelbes Pulver kristallisiert wurde; Fp. 167 - 169º;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,94 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,65 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,03 (d, 3H, C(CH&sub3;)), 2,65 (t, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,40 (s, 2H, NCH&sub2;), 12,30 (br s, etwa 1H, COOH).
    • g. 4-[6-(2-Carboxypropyl)-3-propylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • E-4-[6-(2-Carboxyprop-1-enyl)-3-propylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester (1,15 g) mit Palladiuin-auf- Kohlenstoff (10 % g/g, 0,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei 2,0 Bar hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert und unter Erhalt von 4-[6-(2-Carboxypropyl)-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1,12 g, 97 %) als Öl eingedampft;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,93 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 0,98 (d, 3H, CH(CH&sub3;)), 1,63 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,60 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, CHCH&sub2;), 2,96 (m, 1H, CH(CH&sub3;)), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,31 (s, 2H, NCH&sub2;).
    • h. 3-Methoxy-4-[6-[2-(propylcarbamoyl)propyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 4-[6-(2-Carboxypropyl)-3-propylindol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1,1 g) Propylamin (0,17 g, 0,234 ml), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,379 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,594 g), wurde mit Methylenchlorid (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre kombiniert. Das Gemisch wurde 20 h gerührt, dann in 1 N Chlorwasserstoffsäure (30 ml) eingebracht und mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen (1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Öls eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 65:35 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 3-Methoxy-4-[6-[2-(propylcarbamoyl)propyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]benzoesäuremethylester (1,0 g, 83 %) als weißen Schaum;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,65 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 0,93 (m, 6H, CH&sub2;CH&sub3;, CH(CH&sub3;)), 1,23 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,65 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,50 (m, 1H), 2,63 (m, 2H, CH&sub2;), 2,88 (m, 2H, CH&sub2;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,96 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,30 (s, 2H, NCH&sub2;Ar), 7,63 (t, 1H, NH).
    • i. 3-Methoxy-4-[6-[2-(propylcarbamoyl)propyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]benzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3-Methoxy-4-[6-[2-(propylcarbamoyl)propyl]-3- propylindol-1-ylmethyl]benzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten (96 %); Fp. 90 - 98º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;.0,25 H&sub2;O: 0, 71,26; H, 7,64; N, 6,15
  • gefunden: 0, 71,24; H, 7,48; N, 5,98
    • Beispiele 77 - 81
  • Unter Verwendung von Verfahren, die dem ähnlich sind, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, wurden die folgenden Sulfonamide mit der Formel Ia, M=C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;, R&sup5;=CH&sub3;, R&sup6;=H, R&sup9;=n-C&sub3;H&sub7;, R¹&sup0;=CONHSO&sub2;R¹², R¹¹=OCH&sub3;, aus der Säure aus Beispiel 76 erhalten: Beispiel Analyse Ausbeute 2-Methylphenyl Phenyl 2-Bromphenyl 2-Chlorphenyl Isopropyl Berechnet Gefunden
    • Beispiel 82 4-[5-(Butylcarbamoyl)methyl-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure a. Indol-5-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Indol-6-carbonsäure (20,0 g) und Triphenylphosphin (65,2 g) in Tetrahydrofuran (420 ml) wurde bei 0º unter einer Stickstoffatmosphäre Methanol (10 ml) gegeben, gefolgt von langsamer Zugabe von Azodicarbonsäurediethylester (43,3 g). Man ließ die Reaktion auf 25º erwärmen und es wurde 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und auf Silicagel (200 g, 70 - 230 Mesh) durch Abdampfen von Methylenchlorid voradsorbiert. Das auf Silicagel voradsorbierte Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 1:9 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt und zwar unter Erhalt von Indol-5-carbonsäuremethylester (21,7 g, 100 %) als weißes Pulver;
  • NMR (80 MHz, CDCl&sub3;): 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,63 (m, 1H, H³- Indol), 7,91 (dd, 1H, H&sup6;-Indol).
    • b. 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-5-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von Indol-5-carbonsäuremethylester (21,7 g), p- Toluolsulfonylchlorid (47,3 g) und K&sub2;CO&sub3; (68,4 g) in 2- Butanon (310 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde zusätzliches p- Toluolsulfonylchlorid (12,0 g) und K&sub2;CO&sub3; (17 g) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und es wurde weitere 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert und das Filtrat wurde unter Erhalt eines elfenbeifarbenen Feststoffs eingedampft, der mit Hexan unter Erhalt von 1- (4-Methylphenylsulfonyl)indol-5-carbonsäuremethylester (23,0 g, 56 %) als elfenbeinfarbenem Feststoff trituriert wurde;
  • NMR (80 MHz, CDCl3) : 2,34 (s, 3H, ArCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,7 (d, 1H, H²-Indol).
    • c. 5-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol
  • Eine Lösung von 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-5- carbonsäuremethylester (32,2 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde langsam zu einer Aufschläznmung aus Lithiumaluminiumhydrid (5,2 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben, und zwar bei 0º. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0º 15 min gerührt, mit gesättigt Natriumsulfat-Lösung gelöscht und filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 5-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol (21,1 g, 72 %) als weißem Feststoff eingedampft;
  • NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) : 2,33 (s, 3H, ArCH&sub3;), 4,74 (s, 2H, OCH&sub2;), 6,64 (d, 1H, H³-Indol)
    • d. 5-Chlormethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol
  • Eine Lösung von 5-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol (21,2 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit Tetrachlorkohlenstoff (27,2 ml) und Triphenylphosphin (21,5 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 108 h gerührt, dann auf eine geringe Menge Eis gegeben, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen (Wasser, Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das erhaltene bernsteinfarbene Öl wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:1 Methylenchlorid:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 5- Chlormethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol (19,7 g, 88 %) als elfenbeinfarbenes Pulver;
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 2,34 (s, 3H, ArCH&sub3;), 4,66 (s, 2H, CH&sub2;Cl), 6,64 (d, 1H, H³-Indol).
    • e. 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-acetonitril
  • Eine Lösung von 5-Chlormethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol (11,1 g), 18-Krone-6 (1,8 g) und Kaliumcyanid (4,5 g) in Acetonitril (117 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen (Wasser, Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-acetonitril (9,5 g, 98 %) als elfenbeinfarbenes Pulver eingedampft;
  • NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) : 2,33 (s, 3H, ArCH&sub3;), 3,79 (s, 2H, CH&sub2;CN), 6,63 (d, 1H, H³-Indol), 7,49 (s, 1H, H&sup4;-Indol), 7,59 (d, 1H, H²-Indol).
    • f. Indol-5-essigsäure
  • Eine Lösung von 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-acetonitril (9,5 g) in Ethanol (58 ml) wurde mit 20 % (g/v) Natriumhydroxid (58 ml) behandelt und 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde abgedampft und der wäßrige Rückstand wurde langsam bei 0º mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum unter Erhalt von Indol-5-essigsäure (4,1 g, 68 %) als elfbenbeifarbenes Pulver getrocknet;
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 3,57 (s, 2H, ArCH&sub2;), 9,65 (dd, 1H, H&sup6;-Indol), 7,40 (s, 1H, H&sup4;-Indol).
    • g. N-Butylindol-5-acetamid
  • Eine Lösung von Indol-5-essigsäure (2,0 g), 4-Dimethylaminopyridin (1,5 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (2,4 g) und Butylamin (1,2 ml) in Methylenchlorid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen (10 % (v/v) Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von N-Butylindol-5-acetamid (2,03 g, 77 %) als bernsteinfarbenes Öl eingedampft;
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 0,84 (t, 3H, N(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;), 3,16 (m, 2H, NCH&sub2;), 3,68 (s, 2H, ArCH&sub2;), 5,44 (br s, 1H, NH), 6,51 (m, 1H, H²-Indol), 8,49 (br s, 1H, NH).
    • h. N-Butyl-1-methylindol-5-acetamid
  • Eine Lösung von N-Butylindol-5-acetamid (1,0 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde zu einer Aufschlämmung aus Natriumhydrid (0,11 g) in Dimethylformamid (7 ml) gegeben, und zwar bei 0º unter einer Stickstoffatmosphäre, und 1 h bei 0º gerührt und mit Jodmethan (0,3 ml) behandelt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gelöscht und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum unter Erhalt von N-Butyl-1-methylindol-5- acetamid (0,46 g, 43 %) als blaßgelbes Pulver getrocknet;
  • NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): 0,84 (t, 3H, N(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;), 1,38 - 1,17 (m, 4H, NCH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;), 3,16 (q, 2H, NCH&sub2;), 3,67 (s, 2H, ArCH&sub2;), 3,80 (s, 3H, NCH&sub3;), 5,43 (br, 1H, NH), 6,45 (d, 1H, H²-Indol).
    • i. 4-[5-(Butylcarbamoyl)methyl-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von N-Butyl-1-methylindol-5-acetamid (0,46 g) und 4-Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,49 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h bei 80º erhitzt. Dann wurde zusätzlicher 4- Brommethyl-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,49 g) zu der Reaktion gegeben und es wurde weitere 18 h bei 80º gerührt. Das Dimethylformamid wurde abgedampft und der ölartige Rückstand wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 4-(5-(Butylcarbamoylmethyl-1- methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,23 g, 30 %) als weißem Feststoff;
  • NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): 0,84 (t, 3H, N(CH&sub2;)CH&sub3;), 1,35 - 1,16 (m, 4H, NCH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;), 3,13 (q, 2H, NCH&sub2;), 3,65 (s, 2H, ArCH&sub2;CO), 3,75 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,94 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,09 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 5,34 (br, 1H, NH).
    • j. 4-[5-(Butylcarbamoyl)methyl-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure
  • Eine Lösung von 4-[5-(Butylcarbamoyl)methyl-1-methylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,23 g) in einer Kombination von Methanol (2,5 ml), Tetrahydrofuran (2,5 ml) und Wasser (1,5 ml) wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (0,14 g) behandelt. Das Gemisch wurde 18 h gerührt und die organischen Lösungsmittel wurden abgedampft. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 10 % (v/v) Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete elfenbeinfarbene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung (0,21 g, 94 %) als blaßpinkfarbenes Pulver getrocknet; Fp. 92 - 95º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;.0,4 H&sub2;O: C, 69,34; H, 6,98; N, 6,74
  • gefunden: C, 69,33; H, 6,80; N, 6,68
    • Beispiel 83 4-[1-Allyl-5-(butylcarbamoyl)methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure a. 1-Allyl-N-butylindol-5-acetamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 82, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß Allylchlorid anstelle von Jodmethan verwendet wurde, wurde 1-Allyl-N-butylindol-5-acetamid als bernsteinfarbenes Öl (100 %) erhalten;
  • NMR (250 MHz, CDCl&sub3;): 0,84 (t, 3H, N(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;), 1,39 - 1,17 (m, 4H, NCH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;), 3,67 (s, 2H, ArCH&sub2;CO), 4,73 (m, 2H, NCH&sub2;), 5,14 (m, 2H, CH=CH&sub2;), 5,43 (br, 1H, NH), 6,0 (m, 1H, NCH&sub2;CH=CH&sub2;), 6,49 (d, 1H, H²-Indol), 7,12 (d, 1H, H³- Indol), 8,01 (s, 1H, NH).
    • b. 4-[1-Allyl-5-(butylcarbamoyl)methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 82, Teil i, beschrieben wurde, wurde 1-Allyl-N- butylindol-5-acetamid in 4-[1-Allyl-5-(butylcarbamoyl)methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester umgewandelt, das als bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde (28 %);
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 0,84 (t, 3H, N(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;), 1,33 - 1,19 (m, 4H, NCH&sub2;(CH&sub2;)&sub2;), 3,64 (s, 3H, ArCH&sub2;CO), 3,89 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,68 (m, 2H, NCH&sub2;), 5,14 (m, 2H, CH=CH&sub2;), 5,39 (br, 1H, NH), 5,95 (m, 1H, NCH&sub2;CH=CH&sub2;), 6,87 (s, 1H, H²-Indol).
    • c. 4-[1-Allyl-5-(butylcarbamoyl)methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt das in Beispiel 82, Teil j, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[1-Allyl-5-(butylcarbamoyl)methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als elfenbeinfarbenes Pulver erhalten (90 %); Fp. 78 - 80º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;.0,2 H&sub2;O: C, 71,28; H, 6,99; N, 6,39
  • gefunden: C, 71,36; H, 6,99; N, 6,31
    • Beispiel 84 4-[5-(Butylcarbamoyl)methyl-1-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Eine Lösung von 4-[5-(Butylcarbamoyl)methyl-1-methylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (0,18 g) 4-(Dimethylamino)pyridin (0,06 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,10 g) und 2-Methylbenzolsulfonamid (0,08 g) in Methylenchlorid (3 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 36 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen (10 % v/v Chlorwasserstoffsäure, Wasser), eingedampft und unter Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung (0,21 g, 86 %) als blaßpinkfarbenes Pulver getrocknet, Fp. 108 - 110º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S.0,2 H&sub2;O: C, 65,87; H, 6,31; N, 7,43
  • gefunden: C, 65,81; H, 6,42; N, 7,39
    • Beispiel 85 4-[1-Allyl-5-(butylcarbamoyl)methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 84 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4- [1-Allyl-5-(butylcarbamoyl)methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als gelbbraunes Pulver (82 %) erhalten; Fp. 81 - 83º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5;.0,4 H&sub2;O: C, 66,62; H, 6,40; N, 7,06
  • gefunden: C, 66,63; H, 6,47; N, 7,05
    • Beispiel 86 4-[5-(Butylcarbamoyl)methyl-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Eine Lösung von 4-[1-Allyl-5-(butylcarbamoyl)methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (0,35 g) in 1 N Natriumhydroxid (0,6 ml) und Ethanol (10 ml) wurde bei 3,45 Bar in Gegenwart von 10 % (g/g) Palladium-auf-Kohlenstoff (0,09 g) 3 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst und die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 10 % (v/v) Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gebildete weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung (0,27 g, 77 %) als weißes Pulver getrocknet; Fp. 100 - 102º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;S: C, 67,21; H, 6,66; N, 7,12
  • gefunden: C, 67,30; H, 6,74; N, 6,94
    • Beispiel 87 E-4-[5-[5-(Dimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure a. 4-[5-(1-Hydroxyallyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Vinylmagnesiumbromid (3,05 ml einer 1 Molaren Lösung in Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-(5-Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3- methoxybenzoesäuremethylester (1 g, wie in Beispiel 61, Teil a, beschrieben hergestellt) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben, und zwar bei 0º unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Gemisch wurde bei 0º 15 min gerührt und dann rasch in ein gerührtes Gemisch aus gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (100 ml) und Ethylacetat (150 ml) eingebracht. Die wäßrige Schicht wurde außerdem mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (Wasser (2mal), Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 4-[5-(1-Hydroxyallyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester (1,03 g, 95 %) als gelbes Öl eingedampft;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,75 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,0 (m, 4H, ArCH&sub2;Ar', NCH&sub2;), 5,0 - 5,3 (m, 4H, H&sub2;C=CH, CH(OH)), 5,9 (m, 1H, CH=CH&sub2;).
    • b. E-4-[5-[5-(Dimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 4-[5-(1-Hydroxyallyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,8 g), N,N- Dimethylacetamiddimethylacetal (0,542 g, redestilliert) in trockenen Toluol (20 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 5 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die gerührte Lösung wurde direkt auf eine Säule aus Silicagel gegeben und das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt; und zwar unter Erhalt von E-4-[5-[5-(Dimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester (0,72 g, 77 %) als Öl;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,75 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,45 (m, 4H, CH&sub2;CH&sub2;CO), 2,82 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,98 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,0 (m, 4H, ArCH&sub2;Ar', NCH&sub2;), 6,2 (d von t, 1H, CH&sub2;CH=CH), 6,45 (d, J=15,8Hz, 1H, CH&sub2;CH=CH).
    • c. E-4-[5-[5-(Dimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[5-[5-(Dimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung in Form von weißen Nadeln (nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan) erhalten (60 %); Fp. 151 - 153º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;.0,2 H&sub2;O: C, 71,72; H, 7,22; N, 6,20
  • gefunden: C, 71,70; H, 7,15; N, 5,91
    • Beispiel 88 E-4-[5-[5-(Dimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnlich ist, das oben in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[5-[5-(Dimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißer Feststoff erhalten (75 %); Fp. 128 - 130º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;S.0,2 H&sub2;O: C, 67,46; H, 6,56; N, 6, 94
  • gefunden: C, 67,38; H, 6,68; N, 6,79
    • Beispiel 89 4-[5-[5-(Dimethylamino)-5-oxopentyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 34 beschriebenen ähnelt, mit der Ausnahme, daß von E-4-[5-[5- (Dimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißer Feststoff erhalten (95 %); Fp. 80 - 85º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;S: C, 67,64; H, 6,84; N, 6,96
  • gefunden: C, 67,99; H, 7,05; N, 6,54
    • Beispiel 90 E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure a. E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 4-[5-(1-Hydroxyallyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1,57 g, wie in Beispiel 87, Teil a, beschrieben hergestellt), N,N- Dimethylformamid-di-tert-butylacetal (1,63 g, redestilliert) in trockenem Xylol (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Dann wurde eine weitere Portion des Acetals (1,63 g) zugegeben und es wurde weitere 3,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde direkt auf eine Säule aus Silicagel gegeben und das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 7:3 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,71 g, 40 %) als gebrochenweißen Feststoff; Fp. 122,5 - 123,5º;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,75 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,83 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,01 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,24 (d, 2H, -COCH&sub2;CH=), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,05 (s, 4H, ArCH&sub2;Ar', NCH&sub2;CH&sub2;), 6,15 (d von t, 1H, CH&sub2;CH=CH), 6,45 (d, 1H, CH&sub2;CH=CH).
    • b. E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung nach der Umkristallisation aus Aceton/Wasser und dann Ethylacetat/Hexan als gebrochenweißer Feststoff erhalten (0,484 g, 71 %), Fp. 124 - 126º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;.0,5 H&sub2;O: C, 70,41; H, 7,04; N, 6,32
  • gefunden: C, 70,43; H, 6,80; N, 6,14
    • Beispiel 91 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid a. E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E- 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde E- 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid als gebrochenweißes Pulver erhalten; Fp. 119 - 121º.
    • b. 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 34 beschrieben wurde, jedoch ausgehend von E-4-[5- [4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißer Feststoff erhalten (69 %); Fp. 94 - 96º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;S.0,25 H&sub2;O: C, 66,70; H, 6,70; N, 7,07
  • gefunden: C, 66,74; H, 6,61; N, 7,11
    • Beispiel 92 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-propylindol-1- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid a. 4-[6-(1-Hydroxyallyl)-3-propylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 87, Teil a, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[6-Formyl-3-propylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (wie in Beispiel 76, Teile a-d, beschrieben hergestellt) ausgegangen wurde, wurde 4-[6-(1- Hydroxyallyl)-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als Öl (90 %) erhalten;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) : 0,92 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,65 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,63 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,0 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,24 (s, 2H, NCH&sub2;), 5,92 (m, 1H).
    • b. E-4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 90, Teil b, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[6-(1-Hydroxyallyl)-3-propylindol-1-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde E-4- [6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-3-propylindol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als gebrochenweißer Schaum (31 %) erhalten;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,93 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,65 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,65 (m, 2H CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 2,82 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,00 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,24 (d, 2H, -COCH&sub2;CH=CH), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,96 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,37 (s, 2H, NCH&sub2;), 6,25 (m, 1H, CH&sub2;CH=CH), 6,45 (d, 1H, CH&sub2;CH=CH).
    • c. 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-propylindol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 34 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E- 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-3-propylindol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-3- propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als gelbes Öl (84 %) erhalten;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,94 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,67 (m, 2H, CH&sub2;), 1,77 (m, 2H, CH&sub2;), 2,22 (t, 2H, CH&sub2;), 2,65 (m, 4H, (CH&sub2;)&sub2;), 2,78 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,84 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,95 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,33 (s, 2H, NCH&sub2;).
    • d. 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-propylindol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-propylindol- 1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-3- propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure als geiber Schaum (98 %) erhalten;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,92 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,64 (m, 2H, CH&sub2;), 1,77 (m, 2H, CH&sub2;), 2,22 (t, 2H, CH&sub2;), 2,65 (m, 4H, (CH&sub2;)&sub2;), 2,67 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,77 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,94 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,32 (s, 2H, NCH&sub2;).
    • e. 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-propylindol-1- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4- [6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-propylindol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver (25 %) erhalten; Fp. 88 - 90º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;S: C, 67,21; H, 6,66; N, 7,12
  • gefunden: C, 67,49; H, 6,79; N, 7,11
    • Beispiel 93 N-(2-Chlorphenylsulfonyl)-4-[6-[4-(dimethylamino)-4- oxobutyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 92, Teil c, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß 2-Chlorbenzolsulfonamid anstelle von 2-Methylbenzolsulfonamid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung erhalten (38 %), Fp. 137 - 138º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;ClN&sub3;O&sub5;S.0,2 H&sub2;O: C, 62,55; H, 5,90; N, 6,81
  • gefunden: C, 62,62; H, 5,98; N, 6,85
    • Beispiel 94 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid a. 4-[5-(1-Hydroxyallyl)-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 87, Teil a, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-(5-Formyl-1-isopropylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäuremethylester (wie in Beispiel 74, Teil a beschrieben hergestellt) ausgegangen wurde, wurde 4-[5-(1- Hydroxyallyl)-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als Öl (74 %) erhalten;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) : 1,41 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,03 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 4,67 (m, 1H, NCH), 5,0 - 5,08 (m, 3H), 5,18 - 5,29 (m, 2H), 5,95 (m, 1H).
    • b. E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 90, Teil a, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-(1-Hydroxyallyl)-1-isopropylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde E- 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-isopropylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als Feststoff (25 %) erhalten, Fp. 118 - 120º.
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,41 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,83 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,01 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,68 (m, 1H, NCH), 6,16 (m, 1H, olefinisches H), 6,45 (d, J=15,9 Hz, 1H, olefinisches H).
    • c. 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 97, Teil d, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl-1-enyl]-1- isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4- oxobutyl]-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als Öl (98 %) erhalten;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,41 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,79 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,86 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,66 (m, 1H, NCH).
    • d. 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1- isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure als Feststoff (83 %) erhalten; Fp. 168 - 170º;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 1,41 (d, 6H, CH(CH&sub3;)&sub2;), 2,79 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,86 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,00 (s, 2H, ArCH&sub2;Ar'), 4,66 (m, 1H, NCH).
    • e. 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4- [5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (81 %) erhalten; Fp. 60º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;S.0,1 H&sub2;O: C, 67,00; H, 6,68; N, 7,10
  • gefunden: C, 66,90; H, 6,47; N, 7,01
    • Beispiel 95 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(2-propylcarbamoyl-2-methylpropyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure a. 4-[5-(2-Carboxy-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Lithium-di-isopropylamid [aus Diisopropylamin (2,74 g) und n-Butyllithium (13,6 ml einer 2 M Lösung in Hexan) hergestellt] in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei 0º unter einer Stickstoffatmosphäre langsam und tropfenweise Isobuttersäure (1,2 g, redestilliert), gegeben. Das Gemisch wurde bei 0º 40 min gerührt, 2 h bei 45º erhitzt, und dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Diese Lösung wurde dann tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-(5-Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)- 3-methoxybenzoesäuremethylester (3,0 g, wie in Beispiel 61, Teil a beschrieben hergestellt) in trockenein Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach 1 h wurde das Gemisch in 20%ige (g/v) wäßrige Citronensäure-Lösung (150 ml) eingebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde gewaschen (Wasser (2mal), Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines dunklen Öls eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 80:20:2 Toluol:Ethylacetat:Essigsäure als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 4-[5-(2- Carboxy-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1,47 g, 40 %) als gelben Schaum;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) : 0,81 (m, 6H, CH&sub2;CH&sub3;, C(CH&sub3;)) 0,97 (s, 3H, C(CH&sub3;)), 1,71 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,05 (m, 4H, NCH&sub2;, ArCH&sub2;Ar'), 4,85 (m, 1H, CH(OH), 5,29 (d, 1H, CH(OH), 12,02 (br s, 1H, COOH).
    • b. 4-[5-(2-Carboxy-2-methylpropyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(2-Carboxy-1-hydroxy-2- methylpropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,5 g) und Triethylsilan (0,128 g) in Tetrachlorkohlenstoff (7 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre langsam Trifluoressigsäure (1,25 g) gegeben. Nach 35 min wurde das Gemisch in Wasser eingebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser (4mal), Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines dunklen Öls eingedampft. Der Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 90:10:2 Toluol:Ethylacetat:Essigsäure als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 4-[5- (2-Carboxy-2-methylpropyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester als Öl (0,27 g, 56 %);
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) : 0,82 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,02 (s, 6H, C(CH&sub3;)&sub2;), 1,68 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,91 (s, 2H, C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,89 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,01 (m, 4H, NCH&sub2;, ArCH&sub2;Ar'), 12,15 (br s, etwa 1H, COOH).
    • c. 3-Methoxy-4-[5-[2-methyl-2-(propylcarbamoyl)propyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(2-Carboxy-2-methylpropyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,2 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre Oxalylchlorid (0,087 g) gegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch eingedampft, der Rückstand wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und dann wurde Propylamin (0,25 ml) zugegeben. Nach 1 h wurde das Gemisch in 1 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) eingebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde gewaschen (Wasser, Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Öls eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 70:30 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 3-Methoxy-4-[5-[2-methyl-2-(propylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester (0,18 g, 82 %) als Öl;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,74 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 0,82 (t, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 1,00 (s, 6H, C(CH&sub3;)&sub2;), 1,34 (m, 2H, CH&sub2;), 1,73 (m, 2H, CH&sub2;), 2,76 (s, 2H, C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;), 2,90 (m, 2H, CH&sub2;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,00 (m, 4H, NCH&sub2;, ArCH&sub2;Ar').
    • d. 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(2-propylcarbamoyl-2-methylpropyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3-Methoxy-4-[5-[2-methyl-2-(propylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten (80 %); Fp. 78 - 90º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;.0,4 H&sub2;O: C, 71,28; H, 7,86; N, 5,93
  • gefunden: C, 71,39; H, 7,68; N, 5,86
    • Beispiel 96 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[5-[2-methyl-2- (propylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3- Methoxy-4-[1-propyl-5-(2-propylcarbamoyl-2-methylpropyl)indol-3-ylmethyl) benzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißes Pulver (93 %) erhalten; Fp. 102 - 112º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub5;S.0,2 H&sub2;O: C, 67,65; H, 7,03; N, 6,72
  • gefunden: C, 67,59; H, 6,92; N, 6,74
    • Beispiel 97 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]benzoesäure a. 4-[5-(3-Carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxofuran-2-yl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 4-[5-Formyl-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (10 g), Bernsteinsäureanhydrid (5,5 g) und Zinkchlorid (11,4 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre langsam Triethylamin (8,32 g) gegeben, und zwar so, daß die Temperatur der Reaktion 25º nicht überschritt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 15 h gerührt, in ein Gemisch aus 2 M Chlorwasserstoffsäure (500 ml) und Ethylacetat (500 ml) eingebracht, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde rnit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen (Wasser (dreimal), Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde in wäßrigem Natriumbicarbonat (300 ml, 6 % g/v) gelöst und die Lösung wurde mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 M Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, mit 1 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen (Wasser (zweimal), Kochsalz- Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 4-[5-(3- Carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxofuran-2-yl)-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (12,36 g, 97 %, als Gemisch von Diastereomeren) als gebrochenweißer Schaum eingedampft;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,83 (m, 3H, CH&sub3;, beide Isomere), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;, beide Isomere), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;, beide Isomere), 5,61 (d, 0,5H, CHOC(O), Isomer A), 5,87 (d, 0,5H, CHOC(O) Isomer B).
    • b. 4-[5-[2-Carboxy-1-hydroxy-3-(propylcarbamoyl)propyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-[5-(3-Carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-5- oxofuran-2-yl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,89 g) und Triethylamin (2,1 g) und Propylamin (1,5 g) in Methylenchlorid (15 ml) wurde 22 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (1 M Chlorwasserstoffsäure (zweimal), Wasser (dreimal), Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 4-[5-[2-Carboxy-1- hydroxy-3-(propylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,82 g, 82 %, als Gemisch von Diastereomeren) als gebrochenweißer Schaum eingedampft;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,80 (m, 6H, 2 x CH&sub3;, beide Isomere), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;, beide Isomere), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;, beide Isomere), 4,71 (d, 0,5H, CHOH, Isomer A), 5,05 (d, 0,5H, CHOH, Isomer B), 7,64 (t, 0,5H, NH Isomer A/B), 7,75 (t, 0,5H, NH Isomer B/A).
    • c. 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylcarbamoyl)prop-1- enyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-[5-[2-Carboxy-1-hydroxy-3-(propylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,81 g) und N,N-Dimethylformamid- di-tert-butylacetal (1,54 ml, redestilliert) in Methylenchlorid (26 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 4:1 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylcarbamoyl)prop-1-enyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester (0,56 g, 79 %, als auf trennbares Gemisch aus Olefin-Isomeren) als weißen Feststoff; Fp. 140 - 142º;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) des E-Olefins: 0,83 (m, 6H, 2 x CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,15 (d von t, 1H, olefinisches H), 6,47 (d, J=15,9 Hz, 1H, olefinisches H), 7,86 (t, 1H, NH);
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) des Z-Olefins: 0,82 (m, 6H, 2 x CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,90 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,70 (m, 1H, olefinisches H), 6,57 (d, J=11,5Hz, 1H, olefinisches H), 7,86 (t, 1H, NH).
    • d. 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-propylcarbamoyl)prop-1-enyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester (0,545 g) in Ethylacetat (15 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Palladium-auf-Kohlenstoff (0,055 g, 10 % g/g) gegeben und das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck 3 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat wurde unter Erhalt von 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester (0,52 g, 95 %) als weißen Feststoff eingedampft; Fp. 100º;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81 (m, 6H, 2 x CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 7,73 (t, 1H, NH).
    • e. 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (89 %) erhalten; Fp. 143- 144º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;.0,15 H&sub2;O: C, 71,54; H, 7,63; N, 6,18
  • gefunden: C, 71,58; H, 7,66; N, 6,12
    • Beispiel 98 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[3- (propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3- Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]benzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (86 %) erhalten; Fp. 94 - 95º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;S: C, 67,64; H, 6,84; N, 6,96
  • gefunden: C, 67,31; H, 6,86; N, 6,85
    • Beispiel 99 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)butyl]indol-3- ylmethyl)benzoesäure a. 4-[5-(2-Carboxy-1-hydroxybutyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung des Dianions von Buttersäure (5,6 mMol) [aus Buttersäure (5,6 mMol) und Lithium-di-isopropylamid (5,6 mMol) in Tetrahydrofuran (THF) (30 ml) und Dimethylpropylenharnstoff (11,2 mMol) hergestellt] wurde zu einer Lösung von 4-[5-Formyl-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester (2,0 g) in THF (15 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, gegeben, und zwar unter einer Stickstoffatmosphäre und mit einer solchen Rate, daß die Temperatur der Reaktion unterhalb 10º blieb. Das Gemisch ließ man sich dann auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde eine weitere Stunde gerührt, in 20 % (g/v) Citronensäure-Lösung (150 ml) eingebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser (zweimal), Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines gelben Öls eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 80:20:2 Toluol:Ethylacetat:Essigsäure als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 4-[5-(2-Carboxy-1- hydroxybutyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1,25 g, 48 %, als trennbares Gemisch von Diastereomeren) als Schaum;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) des Isomers A: 0,66 (t, 3H, CH&sub3;), 0,81 (t, 3H, CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,53 (d, 1H, CHOH), 5,23 (br s, 1H, CHOH);
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) des Isomers B: 0,85 (m, 6H, 2 x CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,62 (d, 1H, CHOH), 5,20 (br s, etwa 1H, CHOH).
    • b. 4-[5-[1-Hydroxy-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil g, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-(2-Carboxy-1-hydroxybutyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[1-Hydroxy-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als gelber Schaum (68 %, als Gemisch von Diastereomeren) erhalten;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,47 (t, 3H, CH&sub3;, Isomer A), 0,64 (t, 3H, CH&sub3;, Isomer B), 0,80 (m, 12H, 2 x CH&sub3;, Isomer A, 2 x CH&sub3;, Isomer B), 3,84 (s, 6H, OCH&sub3; Isomer A, OCH&sub3; Isomer B), 3,94 (s, 6H, OCH&sub3; Isomer A, OCH&sub3; Isomer B).
    • c. 4-[5-[1-Acetoxy-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • 4-[5-[1-Hydroxy-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,75 g, als Gemisch von Diastereomeren) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,31 g), Triethylamin (0,152 g) und Methylenchlorid (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre kombiniert und das Gemisch wurde unter Rückfluß 20 h erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat,verdünnt, gewaschen (1 M Chlorwasserstoffsäure (zweimal), Wasser, Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines dunklen Öls eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 8:2 Methylenchlorid:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 4-[5- [1-Acetoxy-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,69 g, 85 %, als Gemisch von Diastereomeren) als Öl;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,40 (t, 3H, CH&sub3;, ein Isomer), 0,66 (t, 3H, CH&sub3;, anderes Isomer), 0,79 (m, 12H, 2 x CH&sub3;, ein Isomer, 2 x CH&sub3;, anderes Isomer), 1,84 (s, 3H, OCOCH&sub3;, ein Isomer), 1,97 (s, 3H, OCOCH&sub3;, anderes Isomer), 5,66 (d, 1H, CHOCOCH&sub3;, ein Isomer), 5,79 (d, 1H, CHOCOCH&sub3;, anderes Isomer), 7,67 (br t, 1H, NH, ein Isomer), 8,04 (br t, 1H, NH, anderes Isomer).
    • d. 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)butyl]indol- 3-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • 4-[5-[1-Acetoxy-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,45 g, als Gemisch von Diastereomeren) wurde in Methanol (25 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Stickstoff deoxygeniert.
  • Dann wurde Palladium-auf-Kohlenstoff (10 % g/g, 0,45 g) und Ammoniumformat (0,45 g) zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei 55º erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, durch Diatomeenerde filtriert und unter Erhalt eines Öls eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 3:2 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 3- Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)butyl]indol-3- ylmethyl]benzoesäuremethylester (0,33 g, 82 %) als Öl;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,87 (t, 3H, CH&sub3;), 0,75 (2t, 6H, 2 x CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 7,64 (br t, 1H, NH).
    • e. 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)butyl]indol- 3-ylmethyl]benzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)butyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißes Pulver erhalten (91 %); Fp. 85 - 97º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;.0,25 H&sub2;O: C, 71,69; H, 7,84; N, 5,97
  • gefunden: C, 71,61; H, 7,74; N, 5,92
    • Beispiel 100 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2- (propylcarbamoyl)butyl]indol-3-ylmethyl]benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3- Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)butyl]indol-3- ylmethyl]benzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißes Pulver (95 %) erhalten; Fp. 93- 105º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub3;N&sub3;O&sub5;S.0,25 H&sub2;O: C, 67,55; H, 7,04; N, 6,75
  • gefunden: C, 67,51; H, 7,06; N, 6,92
    • Beispiel 101 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[5-[3-methyl-2- (propylcarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]benzamid a. 4-[5-(2-Carboxy-1-hydroxy-3-methylbutyl)-1-propylindol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 99, Teil a, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß das Dianion von Isovaleriansäure verwendet wurde, wurde 4-[5-(2-Carboxy-1-hydroxy-3-methylbutyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester als Schaum erhalten (80 %, als trennbares Gemisch von Diastereomeren);
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) des Isomers A: 0,82 (t, 3H, CH&sub3;), 1,00 (m, 6H, 2 x CH&sub3;), 3,84 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,65 (d, 1H, CHOH), 5,11 (br s, 1H, CHOH);
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) des Isomers B:,0,80 (m, 9H, 3 x CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,70 (d, 1H, CHOH), 5,13 (d, 1H, CHOH).
    • b. 4-[5-[1-Hydroxy-3-methyl-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 99, Teil b, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-(2-Carboxy-1-hydroxy-3-methylbutyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-1-Hydroxy-3-methyl-2- (propylcarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester als Öl erhalten (20 %, als trennbares Gemisch von Diastereomeren);
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) des Isomers A: 0,69 (t, 3H, CH&sub3;), 0,81 (m, 9H, 3 x CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,70 (d, 1H, CHOH), 5,75 (br d, etwa 1H, CHOH), 7,65 (t, 1H, NH);
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) des Isomers B: 0,41 (t, 3H, CH&sub3;), 0,76 (t, 3H, CH&sub3;), 0,88 (d, 3H, CH&sub3;), 0,99 (d, 3H, CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,71 (d, 1H, CHOH), 4,98 (br s, etwa 1H, CHOH).
    • c. 4-[5-[1-Acetoxy-3-methyl-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 99, Teil c, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-[1-Hydroxy-3-methyl-2-(propylcarbamoyl)butyl]- 1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 4-[5-[1-Acetoxy-3-methyl-2- (propylcarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester als Öl erhalten (70 %, als trennbares Gemisch von Diastereomeren);
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) des Isomers A: 0,41 (t, 3H, CH&sub3;), 0,79 (t, 3H, CH&sub3;), 0,95 (d, 6H, 2 x CH&sub3;), 1,96 (s, 3H, OCOCH&sub3;), 3,84 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,97 (d, 1H, CHOCOCH&sub3;), 7.60 (t, 1H, NH);
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) des Isomers B: 0,80 (m, 12H, 4 x CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,92 (s, 3H, OCH&sub3;), 5,91 (d, 1H, CHOCOH&sub3;), 7,86 (t, 1H, NH).
    • d. 3-Methoxy-4-[5-[3-methyl-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt das in Beispiel 99, Teil d, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-[1-Acetoxy-3-methyl-2-(propylcarbamoyl)butyl]- 1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[5-[3-methyl-2- (propylcarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester in Form von weißen Nadeln erhalten (39 %); Fp. 123- 125º;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,59 (t, 3H, CH&sub3;), 0,80 (t, 3H, CH&sub3;), 0,87 (d, 3H, CH&sub3;), 0,95 (d, 3H, CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,93 (s, 3H, OCH&sub3;)
    • e. 3-Methoxy-4-[5-[3-methyl-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3-Methoxy-4-[5-[3-methyl-2-(propylcarbamoyl)butyl]- 1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde 3-Methoxy-4-[5-[3-methyl-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure als weißes Pulver erhalten (94 %); Fp. 160 - 162º. Es ist klar, daß diese Verbindung ein Beispiel der Erfindung darstellt.
    • f. 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[5-[3-methyl-2- (propylcarbamoyl)butyl-1-propylindol-3-ylmethyl]benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 3- Methoxy-4-[5-[3-methyl-2-(propylcarbamoyl)butyl]-1- propylindol-3-ylmethyl] benzoesäure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als gebrochenweißes Pulver erhalten (91 %); Fp. 103- 115º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub5;S.0,4 H&sub2;O: C, 67,66; H, 7,22; N, 6,57
  • gefunden: C, 67,65; H, 7,13; N, 6,39
    • Beispiel 102 4-[5-[3-(Dimethylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure a. E-4-[5-(3-Carboxyprop-1-enyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesäuremethylester
  • In einen Rundhalskolben, der mit einem Magnetkernrührer versehen war, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4-[5- (3-Carboxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxofuran-2-yl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (12,3 g) gegeben. Der Feststoff wurde gerührt und der Kolben wurde in ein auf 160 vorgeheiztes Ölbad getaucht. Nach 30 min wurde der Kolben unter Erhalt von E-4-[5-(3-Carboxyprop-1- enyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (11,0 g, 99 %) als festes Glas gekühlt;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81 (m, 6H, 2 x CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,14 (m, 1H, olefinisches H), 6,50 (d, J=15,9 Hz, 1H, olefinisches H).
  • Bei dieser Umwandlung wird auch eine geringe Menge 3- Methoxy-4-[1-propyl-5-(2,3,4,5,-tetrahydro-5-oxofuran-2- yl)indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester gebildet. Diese Substanz wird jedoch zusammen mit dem Olefin unter Erhalt der gewünschten gesättigten Buttersäure reduziert.
    • b. 4-[5-(3-Carboxypropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von E-4-[5-(3-Carboxyprop-1-enyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (10,8 g) in Ethylacetat (300 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Palladium-auf-Kohlenstoff (1,1 g, 10 % g/g) gegeben und das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck 6 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 1:4 Ethylacetat:Hexan (150 ml) gerührt und das Produkt wurde durch Filtration unter Erhalt von 4-[5-(3-Carboxypropyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (8,72 g, 80 %) als gebrochenweißes Pulver durch Filtration isoliert; Fp. 106 - 109º;
  • NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81 (t, 3H, CH&sub3;), 1,68 - 1,83 (m, 4H), 2,20 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,02 (m, 4H, NCH&sub2;, ArCH&sub2;Ar'), 6,92 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (m, 2H).
    • c. 4-[5-[3-(Dimethylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(3-Carboxypropyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (0,72 g) in Tetrahydrofuran (35 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Triethylamin (0,192 g) gegeben und das Gemisch wurde auf -30º gekühlt. Dann wurde tropfenweise Chlorameisensäureisobutylester (0,26 g) zugegeben und das Gemisch wurde -30º 30 min gerührt und Dimethylamin-Gas wurde 3 - 5 min durch die Lösung geperlt. Nach 30 min ließ man das Gemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann wurde es mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, gewaschen (1 M Chlorwasserstoffsäure, Wasser (zweimal), Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von 4-[5- [3-(Dimethylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester (0,61 g, 79 %) als Öl;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,81 (t, 3H, CH&sub3;), 2,79 (s, 3H, NCH&sub3;), 2,86 (s, 3H, NCH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;).
    • d. 4-[5-[3-(Dimethylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-[3-(Dimethylcarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (88 %); Fp. 117 - 118º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C, 71,54; H, 7,39; N, 6,42
  • gefunden: C, 71,50; H, 7,42; N, 6,52
    • Beispiele 103- 107
  • a. Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem oben in Beispiel 102, Teil c, beschriebenen ähnelt, wurden die folgenden amidischen Ester mit der Formel III, bei denen > Z-Y-X < für > N-CH=C < steht, und M=C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2;, R&sup5;=R&sup6;=H, R&sup9;=Propyl, R¹¹=OCH&sub3;, Rh=CH&sub3; gilt, hergestellt. Form Ausbeute Diethylamino Pyrrolidino Amino Methylamino Isopropylamino Öl festes Glas weißer Feststoff wachsartiger
  • b. Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, wurden die Ester aus dem obigen Teil a in die entsprechenden Benzoesäuren mit der Formel Ib umgewandelt, M=C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2;, R&sup5;=R&sup6;=H, R&sup9;=Propyl, R¹¹=OCH&sub3;, R¹&sup0;=COOH, die alle als Feststoffe isoliert wurden: Beispiel Analyse Ausbeute Diethylamino Pyrrolidino Amino Methylamino Isopropylamino Berechnet Gefunden
    • Beispiele 108 - 114
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von den entsprechenden Säuren der Beispiele 103 - 107 ausgegangen wurde, wurden die folgenden Benzamide mit der Formel Ib, M=C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2;, R&sup5;=R&sup6;=H, R&sup9;=Propyl, R¹¹=OCH&sub3;, R¹&sup0;=CONHSO&sub2;R¹², hergestellt, die jeweils als Feststoffe isoliert wurden: Beispiel Analyse Ausbeute Diethylamino, 2-Methylphenyl Pyrrolidino, 2-Methylphenyl Amino, 2-Methylphenyl Amino, 2-Chlorphenyl Amino, 2-Bromphenyl Methylamino, 2-Methylphenyl Berechnet Gefunden Beispiel Analyse Ausbeute Isopropylamino, 2-Methylphenyl Berechnet Gefunden
    • Beispiel 115 Natrium-4-[5-[4-(dimethylamino)-4-oxobutyl-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4- oxobutyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (0,1 g) (wie in Beispiel 91 beschrieben hergestellt) in Methanol (2 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre wäßriges Natriumhydroxid (0,1696 ml, 1 M) gegeben. Nach 5 min wurde Wasser (5 ml) zugegeben. Das Methanol wurde abgedampft und die erhaltene wäßrige Lösung wurde unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff (95 mg, 92 %) lyophilisiert; Fp. 127 - 131º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub3;NaO&sub5;S.0,75 H&sub2;O: C, 63,39; H, 6,34; N, 6,72
  • gefunden: C, 63,42; H, 6,22; N, 6,58
    • Beispiel 116 Natrium-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5- [2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid (0,1 g) (wie in Beispiel 45 beschrieben hergestellt) in Methanol (1 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre wäßriges Natriumhydroxid (0,165 ml, 1 M) gegeben. Nach 1 h wurde Wasser (2 ml) zugegeben. Das Methanol wurde abgedampft und die erhaltene wäßrige Lösung wurde unter Erhalt der Titelverbindung (0,101 g, 98 %) als gebrochenweißes Pulver lyophilisiert; Fp. 130 - 135º.
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub3;NaO&sub5;S.0,75 H&sub2;O: C, 63,88; H, 6,54; N, 6,57
  • gefunden: C, 63,64; H, 6,37; N, 6,51
    • Beispiel 117
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen erläutert, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Verabreichung einer sauren Verbindung mit der Formel I (d.h. R¹&sup0; steht für eine wie oben definierte saure Gruppe) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon (im folgenden als "Verbindung X" bezeichnet) verwendet werden können: Tablette 1 mg/Tablette "Verbindung X" Lactose Croscarmellose-natrium Stärke Magnesiumstearat Tablette 2 mg/Tablette "Verbindung X" Mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon Stärke Magnesiumstearat Kapsel mg/Kapsel "Verbindung X" Lactose Magnesiumstearat Injektion 1 "Verbindung X" (freie Säureform) Natriumphosphat 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung Wasser zur Injektion ... auf 100 % Injektion 2 (auf pH 6 gepuffert) "Verbindung X" (freie Säureform) Natriumphosphat Citronensäure Polyethylenglycol 400 Wasser zur Injektion ... auf 100 % Aerosol "Verbindung X" Sorbitantrioleat Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan Dichlortetrafluorethan
  • Es ist klar, daß die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß wohlbekannten pharmazeutischen Techniken zur Anpassung an verschiedene Mengen und Tvpen des wirksamen Inhaltsstoffs "Verbindung X" variiert werden können. Das Aerosol (vi) kann in Verbindung mit Standard-Aerosol- Spendern mit Dosiereinrichtungen verwendet werden.
    • Beispiel 118 (+)-3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2- (propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid a. 4-[5-[2-(Chlorcarbonyl)propyl)-1-propylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-[5-(2-Carboxypropyl)-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (4,2 g) (wie in Beispiel 67, Teil c, beschrieben hergestellt) in Methylenchlorid (100 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise Oxalylchlorid (1,88 g) gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und das Lösungsmittel wurde erneut abgedampft und der Rückstand wurde direkt ohne Charakterisierung im nächsten Schritt verwendet.
    • b. (R- oder S)-4-[5-[3-[(S)-4-Isopropyloxazolidin-2-on-3- yl]-2-methyl-3-oxopropyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesäuremethylester und (S- oder R)-4-[5-[3-[(S)- 4-Isopropyloxazolidin-2-on-3-yl]-2-methyl-3-oxopropyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung der Substanz aus dem obigen Schritt a. in Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Lithium-4S-(-)-4-isopropyl-2-oxazolidinon [aus 4S-(-)-Isopropyl-2-oxazolidinon (1,4 g) in THF (40 ml) und n-Butyllithium (9,9 ml einer 2 M Lösung in Hexan) hergestellt] gegeben, und zwar bei -78º unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach 30 min ließ man das Gemisch sich auf 0º erwärmen, es wurde 1 h bei 0º gerührt, in Wasser (50 ml) eingebracht und mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde gewaschen (Wasser, Kochsalz-Lösung), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines dunklen Öls eingedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (500 ml) unter Verwendung von 3:7 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erzielung einer teilweisen Auftrennung der Diastereomeren. Die Diastereomeren wurden durch präparative Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 3:7 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel weiter aufgetrennt, und zwar unter Erhalt von (R- oder S)-4-[5-[3- [(S)-4-Isopropyloxazolidin-2-on-3-yl]-2-methyl-3- oxopropyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1,85 g, mobileres Diastereomer) als Öl;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,82 (m, 9H, 3 x CH&sub3;), 1,06 (d, 3H, CH&sub3;), 3,83 - 4,30 (m, 14H, einschließlich s, 3,83, OCH&sub3; und s, 3,92, OCH&sub3;); und
  • (S- oder R)-4-[5-[3-[(S)-4-Isopropyloxazolidin-2-on-3-yl]- 2-methyl-3-oxopropyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäuremethylester (1,5 g, weniger mobiles Diastereomer, 63 % kombinierte Ausbeute) als Öl;
  • Teil-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,32 (d, 3H, CH&sub3;), 0,70 (d, 3H, CH&sub3;), 0,79 (t, 3H, CH&sub3;), 1,00 (d, 3H, CH&sub3;), 3,80 - 4,40 (m, 14H, einschließlich s, 3,82, OCH&sub3; und s, 3,91, OCH&sub3;).
    • c. (+ )-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung des mobileren Oxazolidinon- Diastereomers aus dem obigen Teil b. (0,92 g) in Methylenchlorid (4,5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Propylamin (4,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 7,5 h bei 45º erhitzt, dann mit Ethylacetat (15 ml) verdünnt, und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 2:2:1 Hexan:Methylenchlorid:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, und zwar unter Erhalt von (+)-3- Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]benzoesäuremethylester (0,52 g, 65 %) als Öl;
  • Teil-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 0,69 (t, 3H, CH&sub3;), 0,80 (t, 3H, CH&sub3;), 0,94 (d, 3H, CH&sub3;), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,91 (s, 3H, OCH&sub3;), 7,63 (t, 1H, NH);
  • [&alpha;]25D = +41,66º, c = 2,5 (CHCl&sub3;).
    • d. (+ )-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von (R- oder S)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde (R- oder S)-3-Methoxy-4-[1-propyl- 5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure als weißer Feststoff erhalten (93 %); Fp. 85 - 93º;
  • [&alpha;]25D = +48,57º, c = 0,7 (CHCl&sub3;).
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;.0,2 H&sub2;O: C, 71,40; H, 7,63; N, 6,16
  • gefunden: C, 71,42; H, 7,62; N, 6,06
    • e. (+)-3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5- [2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von der oben in Teil d. erhaltenen (+)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5- [2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure ausgegangen wurde, wurde (+ )-3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]benzamid erhalten (94 %), Fp. 95 - 113º;
  • [&alpha;]25D = +38,51º, c = 0,8 (CHCl&sub3;).
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;S.0,2 H&sub2;O: C, 67,23; H, 6,87; N, 6,91
  • gefunden: C, 67,21; H, 6,71; N, 6,83
    • Beispiel 119 (-)-3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2- (propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid a. (-)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 118, Teil c, beschrieben wurde, wurde das in Beispiel 118, Teil b, erhaltene weniger mobile Oxazolidinon-Diastereomer (-)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl)benzoesäuremethylester umgewandelt, das als Öl erhalten wurde (0,50 g, 62 %);
  • Teil-NMR identisch mit dem in Beispiel 118, Teil c, für das andere Enantiomer beschriebenen;
  • [&alpha;]25D = -41,58º, c = 2,0 (CHCl&sub3;).
    • b. (-)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 49, Teil h, beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von (-)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäuremethylester ausgegangen wurde, wurde (-)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure als weißer Feststoff erhalten (91 %); Fp. 85 - 93º;
  • [&alpha;]25D = -46,34º, c = 0,8 (CHCl&sub3;).
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;.0,2 H&sub2;O: C, 71,40; H, 7,63; N, 6,16
  • gefunden: C, 71,23; H, 7,61; N, 6,00
    • c. (-)-3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5- [2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem ähnelt, das in Beispiel 43 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß von der oben in Teil b, erhaltenen (-)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5- [2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure ausgegangen wurde, wurde (-)-3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3- ylmethyl]benzamid erhalten (95 %); Fp. 95 - 113º;
  • [&alpha;]25D = -37,50º, c = 0,8 (CHCl&sub3;).
  • Berechnete Analyse für:
  • C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub5;S: C, 67,63; H, 6,84; N, 6,95
  • gefunden: C, 67,54; H, 6,78; N, 6,87 SCHEMA I SCHEMA Ia SCHEMA IIa SCHEMA IIb SCHEMA IIc SCHEMA IId

Claims (12)

1. Verbindung mit der folgenden Formel I:
in der:
die Gruppe > Z-Y-X < aus folgender Gruppe ausgewählt ist:
(a) > C=CH-N <
(b) > N-CH=C <
(c) > C=N-N <
(d) > N-N=C < ;
wobei " > " zwei separate Bindungen bedeutet;
wobei die Gruppen R¹ und R² jeweils aus den folgenden Gruppen ausgewählt sind:
(a) R¹ steht für Wasserstoff oder (1-3C)Alkyl und R² ist aus folgender Gruppe ausgewählt: (1-10C)Alkyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 Doppel- oder Dreifachbindungen aufweist, (1-10C)Heteroalkyl, das ein Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweist, (3-7C)Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 (1-3C)Alkyl- Substituenten substituiert ist, wobei, wenn der Ring 5 - 7 Elemente aufweist, eines dieser Elemente gegebenenfalls für ein Element stehen kann, das aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, (3-7C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, das gegebenenfalls im Cycloalkyl-Teil durch 1 oder 2 (1-3C)Alkyl-Substituenten substituiert ist, und wobei eines der Elemente in einem Cycloalkyl-Teil mit 5 - 7 Elementen gegebenenfalls aus folgender Gruppe ausgewählt sein kann: Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, Phenyl, das gegebenenfalls mit einem Element substituiert ist, das aus folgender Gruppe ausgewählt ist: (1-3C)Alkyl, (1-3C)Alkoxy, Fluor, Brom, Chlor und Jod, und Phenyl(1-4C)alkyl, das gegebenenfalls am Phenyl mit einem Element substituiert ist, das aus folgender Gruppe ausgewählt ist: (1-3C)Alkyl, (1-3C)Alkoxy, Fluor, Brom, Chlor und Jod;
(b) R¹ und R² sind jeweils unabhängig aus folgender Gruppe ausgewählt: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (2-4C)Alkenyl, (2-4C)Alkinyl, (3-7C)Cycloalkyl und (3-7C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl; und
(c) R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 - 7 Atomen, wobei es sich bei einem Ringatom um den Stickstoff und bei den übrigen Ringatomen um Kohlenstoff handelt, oder sie bilden einen Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazino-Ring, wobei jeder der Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 (1-3C)Alkyl-Substituenten substituiert sein kann;
M aus folgender Gruppe ausgewählt ist: CH&sub2;, C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;, C(R&sup5;)=CH, C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2;, C(R&sup5;)(R&sup6;)CH=CH, C(R&sup5;) (R&sup6;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; und C(R&sup5;)(R&sup6;)CH&sub2;CH=CH, wobei (a) R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder (b) R&sup5; für Wasserstoff steht und R&sup6; für Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht;
R&sup9; aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Wasserstoff, (1-10C)Alkyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einem Element substituiert sein kann, das aus folgendem ausgewählt ist: CO&sub2;H, (1-4C)Alkoxycarbonyl und CONR&sup7;R&sup8;, wobei R&sup7; für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl steht und R&sup8; für folgendes steht: Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, Phenyl (das gegebenenfalls mit einem Element substituiert ist, das aus der aus (1-3C)Alkyl, (1-3C)Alkoxy und Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt ist), oder Phenyl(1-3C)alkyl, oder wobei R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring mit 3 - 7 Atomen bilden, wobei es sich bei einem Ringatom um den Stickstoff und bei den übrigen Ringatomen um Kohlenstoff handelt, oder sie einen Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazino-Ring bilden, wobei jeder der durch R&sup7; und R&sup8; gebildeten Ringe gegebenenfalls mit 1 oder 2 (1-3C)Alkyl-Substituenten substituiert sein kann; oder R&sup9; für (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl oder CONR&sup7;R&sup8; steht;
R¹&sup0; aus folgender Gruppe ausgewählt ist: CO&sub2;H, CONHSO&sub2;R¹², 1H-Tetrazol-5-yl und COCH&sub2;SO&sub2;R¹²;
R¹¹ aus Wasserstoff und (1-4C)Alkoxy, (1-2C)Alkyl und Hydroxy ausgewählt ist;
R¹² aus folgender Gruppe ausgewählt ist: (6-12C)Aryl, Heteroaryl, das 5 - 12 Atome aufweist, von denen es sich bei mindestens einem um Kohlenstoff handelt und von denen mindestens eins aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist, und (6-12C)Aryl(1-4C)alkyl, wobei jeder der aromatischen oder heteroaromatischen Ringe 1 oder 2 Substituenten tragen kann, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro und Amino;
oder ein Salz davon, insbesondere ein pharmazeutisch geeignetes Salz.
2. Verbindung nach Anspruch 1, für die folgendes gilt:
R¹ und R²:
(a) R¹ steht für Wasserstoff oder (1-3C)Alkyl und R² ist aus folgender Gruppe ausgewählt: (1-5C)Alkyl, das gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, (1-6C)Heteroalkyl, wobei es sich bei dem Heteroatom um Sauerstoff oder Schwefel handelt, (3-7C)Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit Methyl oder Ethyl substituiert ist, wobei, wenn der Ring 5 - 7 Elemente enthält, eines dieser Elemente gegebenenfalls für Sauerstoff oder Schwefel stehen kann, (3-7C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, das gegebenenfalls am Cycloalkyl- Teil durch Methyl oder Ethyl substituiert ist, wobei eines der Elemente in einem 5 - 7gliedrigen Cycloalkyl-Teil gegebenenfalls für Sauerstoff oder Schwefel stehen kann, Phenyl, das gegebenenfalls durch (1-2C)Alkyl, (1-2C)Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist, und Phenyl(1-3C)alkyl, das gegebenenfalls durch (1-2C)Alkoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist;
(b) R¹ und R² sind jeweils unabhängig aus folgender Gruppe ausgewählt: Wasserstoff, (1-5C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl, (3-4C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl und (3-5C)Cycloalkyl(1-2C)alkyl; oder
(c) R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring, der aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Azetidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino und Piperidino;
R&sup7; steht für Wasserstoff oder (1-6C)Alkyl; und
R&sup8; steht für Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-3C)alkyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit einem aus der folgenden Gruppe ausgewählten Element substituiert ist: Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor und Brom, oder Phenyl(1-3C)alkyl; oder
R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Morpholino-, N-Propylpiperazino-, Pyrrolidino-, 4,4-Dimethylpiperidino- oder Piperidino-Ring;
R&sup9; steht für (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl oder (1-10)Alkyl, das gegebenenfalls durch CONR&sup7;R&sup8; substituiert ist und gegebenenfalls 1 oder 2 Doppel- oder Dreifachbindungen aufweist;
R¹&sup0; steht für CO&sub2;H, CONHSO&sub2;R¹² oder 1H-Tetrazol-5-yl;
R¹¹ steht für Wasserstoff oder (1-4C)Alkoxy; und
R¹² steht für Phenyl (gegebenenfalls unabhängig mit 1 oder 2 der Substituenten Methyl, Halogen, (1-4C)Alkoxy substituiert), Pyridyl oder Chlorpyridyl.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, für die folgendes gilt:
R¹ und R²:
(a) R¹ steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, und R² ist aus folgender Gruppe ausgewählt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Propenyl, Butenyl, Propinyl, Butinyl, -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub3;, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl (wobei jede dieser Cycloalkyl-Gruppen gegebenenfalls einen Methyl- Substituenten aufweisen kann), Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran (die jeweils gegebenenfalls einen Methyl-Substituenten aufweisen können), Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclobutylethyl, 2-Cyclopentylethyl, 2-Cyclohexylmethyl (wobei jede dieser Cycloalkylalkyl-Gruppen im Cycloalkyl-Teil gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann), Phenyl (gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert), Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylpropyl (wobei jedes der Phenylalkyle am Phenyl-Teil durch Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert sein kann);
(b) R¹ und R² stehen jeweils unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Propenyl, Propinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclopentylmethyl; oder
(c) R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Azetidin, Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, die jeweils gegebenenfalls einen Methyl-Substituenten aufweisen können;
R&sup7; steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl oder Hexyl; und
R&sup8; steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl (gegebenenfalls mit einem aus der folgenden Gruppe ausgewählten Element substituiert: Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor und Brom), Benzyl oder 2-Phenylethyl; oder
R&sup7; und R&sup8; bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Morpholino-, N-Propylpiperazino-, Pyrrolidino-, 4,4-Dimethylpiperidino-0 oder Piperidino-Ring;
R&sup9; steht für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl, Allyl, 2-Propenyl, 2-Methylallyl, 3- Methylbut-2-enyl (wobei jede der (1-6C)Alkyl- oder - Alkenyl-Gruppen gegebenenfalls einen CONR&sup7;R&sup8;-Substituenten tragen kann), 2,4-Pentadienyl, 2-Propinyl, 3- Butinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl;
R¹&sup0; steht für CONHSO&sub2;R¹²;
R¹¹ steht für Methoxy; und
R¹² steht für Phenyl, das gegebenenfalls durch Methyl, Chlor, Brom, Fluor oder Methoxy substituiert ist, Pyridyl oder Chlorpyridyl.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 3, wobei:
R&sup7; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl steht; und
R&sup8; für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopentyl, Phenyl (durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiert), oder Benzyl steht; oder
R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden;
R&sup9; für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Allyl, 3-Methylbut-2-enyl, 3-Butinyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder 2-(CONR&sup7;R&sup8;)ethyl steht; und
R¹² für Phenyl steht, das durch Chlor oder Methyl substituiert ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei R¹² für ein substituiert Phenyl steht und die Substitution sich in der "2"-Stellung befindet.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 5, die aus folgendem ausgewählt ist:
(a) Indolen mit der Formel Ia
(b) invertierten Indolen mit der Formel Ib:
(c) Indazolen mit der Formel Ic, und
(d) invertierten Indazolen mit der Formel Id
oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
(a) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1- propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid;
(b) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1- methyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid;
(c) N-(2-Bromphenylsulfonyl)-3-methoxy-4-[1- propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid;
(d) N-(2-Chlorphenylsulfonyl)-3-methoxy-4-[1- propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid;
(e) 4-[1-Isopropyl-5-[2-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid;
(f) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1- propyl-5-[2-(propylcarbamoyl)butyl]indol-3-ylmethyl]benzamid;
(g) 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (besonders bevorzugt);
(h) 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1- isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid;
(i) 3-Methox:y-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1- propyl-5-[3-(propylcarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid;
(j) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1- propyl-5-[4-pyrrolidino-4-oxobutyl]indol-3-ylmethyl]benzamid;
(k) 4-[5-[3-(Isopropylcarbamoyl)propyl]-1- propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid;
und den pharmazeutisch geeigneten Salzen davon.
8. Salz nach Anspruch 1, wobei das Salz mit einer Base hergestellt wird, die ein physiologisch geeignetes Kation bildet.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I:
oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 - 8, das dadurch gekennzeichnet ist, daß:
(A) für eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für eine Carboxy-Gruppe steht, ein geeigneter Ester mit der Formel III:
in der Rh für Phenyl, Benzyl oder (1-6C)Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1-4C)Alkoxy- oder (1-4C)Alkylthio-Substituenten trägt, zersetzt wird;
(B) ein Amin mit der Formel R¹R²NH mit einer Carbonsäure (oder einem reaktiven Derivat davon) mit der Formel IV acyliert wird:
(C) für eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für einen 1H-Tetrazol-5-yl-Rest steht, ein Cyano- Derivat mit der Formel V:
mit einem Azid umgesetzt wird;
(D) für eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für eine Gruppe mit der Formel CO.NH.SO&sub2;.R¹² steht, eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für Carboxy steht (wobei diese Verbindung im folgenden als "Säure mit der Formel I" bezeichnet wird) mit einem Sulfonamid-Derivat mit der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; in Gegenwart eines Dehydrierungsmittel umgesetzt wird, oder ein reaktives Derivat einer Säure mit der Formel I mit einem Sulfonamid, oder einem Salz davon, mit der Formel R¹².SO&sub2;.NH&sub2; umgesetzt wird;
(E) die Doppelbindung einer Verbindung mit der Formel I, bei der R&sup9; eine Doppelbindung enthält, reduziert wird, um die entsprechende Verbindung mit der Formel I zu erhalten, bei der R&sup9; keine Doppelbindung enthält;
(F) für eine Verbindung mit der Formel I, bei der ein wahlfreier Substituent an R&sup9; für eine Carbamoyl- Gruppe mit der Formel CONR&sup7;R&sup8; steht, ein Amin mit der Formel HNR&sup7;R&sup8; mit einer entsprechenden Verbindung mit der Formel I, bei der ein wahlfreier Substituent an R&sup9; für Carboxy (oder ein reaktives Derivat davon) oder für (1-4C)Alkoxycarbonyl steht, acyliert wird;
(G) für eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für eine Gruppe mit der Formel COCH&sub2;SO&sub2;R¹² steht, eine Verbindung mit der Formel I, bei der R¹&sup0; für COOH ("Säure mit der Formel I") steht, oder ein reaktives Derivat davon, mit einem Sulfon mit der Formel CH&sub3;SO&sub2;R¹² umgesetzt wird;
(H) eine Verbindung mit der Formel I, bei der M eine Doppelbindung enthält, reduziert wird, um eine entsprechende Verbindung mit der Formel I bereitzustellen, bei der M keine Doppelbindung enthält; und
(I) für eine Verbindung mit der Formel I, bei der > Z-Y-X- < den Wert (b) oder (d) hat und R&sup9; nicht für Wasserstoff steht, ein korrespondierendes Imin mit der Formel I, bei dem > Z-Y-X- < den Wert (b) oder (d) hat und R&sup9; für Wasserstoff steht, mit einem Reagenz mit der Formel R&sup9;.U, wobei U für Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht, umgesetzt wird, oder mit einem geeigneten polarisierten Vinyl- Reagenz mit der Formel CH&sub2;=CH-(1-4C)Alkoxycarbonyl oder CH&sub2;=CHCONR&sup7;R&sup8; oder mit einem geeigneten polarisierten Ethinyl-Reagenz mit der Formel CH C-(1-4C) Alkoxycarbonyl;
wobei > Z-Y-X- < , M, R¹, R², R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹, die in einem der Ansprüche 1 - 8 definierten Bedeutungen haben, sofern sie nicht konkreter beschrieben sind;
im Anschluß daran, wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz benötigt wird, eine Säure-Form der Verbindung mit der Formel I mit einer Base umgesetzt wird, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, oder eine geeignete basische Verbindung mit der Formel I mit einer Säure umgesetzt wird, die ein physiologisch geeignetes Anion bildet.
10. Verbindung mit der folgenden Formel III:
in der Rh aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Phenyl, Benzyl und (1-6C)Alkyl, das gegebenenfalls einen Acetoxy-, (1-4C)Alkoxy- oder (1-4C)Alkylthio- Substituenten trägt, wobei > Z-Y-X- < , M, R¹, R², R&sup9; und R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz davon.
11. Verbindung mit der folgenden Formel IV:
in der > Z-Y-X- < , M, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein Salz davon.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Leukotrienantagonisierende Menge an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon und ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
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