DD259864A5 - Verfahren zur herstellung eines 1,3-dioxanethers - Google Patents

Abstract

Erfindungsgemaess werden neuartige 1,3-Dioxanether der Formel I hergestellt, worin R1 Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Phenylalkyl umfasst, R2 und R3 Wasserstoff und Alkyl darstellen, n gleich 1 oder 2 ist, m gleich 2, 3 oder 4 ist, p gleich Null, 1 oder 2 ist und Z Carboxy oder 1(H)-Tetrazol-5-yl ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, fuer die Verwendung in Verbindung mit ihren pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung bestimmter Lungen- und/oder Gefaesserkrankungen.

Description

Hierzu 2 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger 1,3-Dioxanether, und genauer gesagt neuartiger (2-Alkoxyalkyl- und 2-Aryloxyalkyi-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)alkensäuren und verwandter Verbindungen, die einer oder mehreren Wirkungen von Thromboxan A2 {anschließend als ,,TXA₂" bezeichnet) entgegenwirken und die wertvoll als therapeutische Mittel sind.

Charakteristik.des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß TXA₂ ein starkes Aggregationsmittel der Blutplättchen und ein kräftiger Vasokonstriktor ist. TXA₂ ist gleichfalls ein starker Konstriktorfür den glatten Bronchien- und Luftröhrenmuskel. TXA₂ kann daherfür eine große Vielzahl von Krankheitszuständen eingesetzt werden, zum Beispiel bei ischämischen Herzkrankheiten wie Herzinfarkt, Angina, zerebralvaskulären Erkrankungen, wie vorübergehender Blutleere im Gehirn, Migräne und Schlaganfall, peripheren Gefäßerkrankungen wie Arteriosklerose, Mikroangiopathie, Bluthochdruck (Hypertonie) und Blutgerinnungsfehler infolge von gestörtem Lipidhaushalt, und Lungenerkrankungen wie Lungenembolie, Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung, Atemnot und Emphysem. Daher ist zu erwarten, daß Verbindungen, die den Wirkungen von TXA₂ entgegenwirken, therapeutischen Wert bei der Verhütung oder Behandlung einer bliebigen oder mehrerer der oben genannten Krankheiten oder anderer krankhafter Zustände haben, bei denen die Wirkungen von TXA₃ unterdrückt werden sollen. Aus der EU-PA Nr.94239 ist bekannt, daß bestimmte 4-Phenyl-1,3-dioxan-5-ylalkansäuren TXA₂-Antagonist-Eigenschaften besitzen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, welche starke TXA₂-Antagonist-Eigenschaften aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß wird ein 1,3-Dioxanether der später dargestellten Formel I hergestellt, worin R¹ (1-6C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1^4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl-(1-4C)alkyl ist, wobei die beiden letzteren wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen können, die unter Halogen, Ϊ-Ί—4C)Alkyi, (1-4C)Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro und Cyano ausgewählt sein können; R² und R³ unabhängig Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl sind oder zusammen (3-6C)Polymethylen bilden, das wahlweise einen oder zwei (1-4C)Alkyl-Substituenten trägt; η gleich 1 oder 2 ist; m gleich 2,3 oder 4 ist; ρ gleich Null, 1 oder 2 ist; und Z Carboxy oder 1 (H)-Tetrazol-5-yl ist; und die Gruppen in den Stellungen 2,4 und 5 des Dioxanringes cis-relative Stereochemie aufweisen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung gestellt. Obwohl in der später gezeigten chemischen Formel eine bestimmte relative Konfiguration gezeigt wird, soll betont werden, daß diese nicht unbedingt die absolute Konfiguration sein muß.

Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens drei asymmetrische Kohlenstoffatome, und sie könenn in razemischen und optisch aktiven Formen vorkommen und isoliert werden. Es wird betont, daß die Erfindung jede razemische oder optisch aktive Form oder Mischungen davon umfaßt, die einer oder mehreren Wirkungen von TXA₂ entgegenwirken können, wobei es im Fachgebiet allgemein bekannt ist, wie einzelne optische Isomere hergestellt werden (zum Beispiel durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder Auflösung einer razemischen Form), oder wie die TXA₂-Antagonist-Eigenschaften unter Anwendung später beschriebener Standardtests bestimmt werden.

Ein bevorzugter Wert für η ist 1 und für m 2 oder 3.

Eine bestimmte Gruppe für R¹, wenn es (1-6C)Alkyl ist, ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; wenn es (3-8C)Cycloalkyl ist, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; wenn es (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)Alkyl ist, zum Beispiel Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl; und wenn es Phenyl-(1-4C)Alkyl ist, beispielsweise Benzyl oder 2-Phenylethyl.

Eine bestimmte Gruppe für R² oder R³, wenn es (1-4C)Alkyl ist, ist zum Beispiel Methyl oder Ethyl.

Im allgemeinen wird bevorzugt, daß R² und R³ beide Alkyl sind und sie zusammen bis zu 6 Kohlenstoff atome haben.

Eine bestimmte Gruppe für einen optischen (1-4C)Alkyl-Substituenten,wenn R² und R³(3-6C)Polymethylen (zum Beispiel Trimethylen oder Tetramethylen) bilden, ist beispielsweise Methyl.

Bestimmte Gruppen für optische Substituenten, die als Teil von R¹ vorhanden sein können, wenn es Phenyl oder

Phenyl-(1—4C)alkyl ist, sind zum Beispiel: .

für Halogen: Fluor, Chlor und Brom;

für (1-4C)Alkyl: Methyl oder Ethyl; und

für (1—4C)Alkoxy: Methoxy oder Ethoxy.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen, die von besonderem Interesse sind, umfaßt diejenigen [2,4,5-cis]-Dioxanderivate der Formel II, worin R⁵(1-4C)Alkyl (wie Methyl, Ethyl oder Propyl), (3-8C)Cycloalkyl (wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder Phenyl ist, letzteres wahlweise ein unter Halogen, (1-4C)Alkyl (wie Methyl), (1—4C)Alkoxy (wie Methoxy), Nitro und Cyano ausgewählter Substituent; q gleich 2 oder 3 ist; R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff oder Methyl ist; und 2 Carboxy oder 1 (H(-Tetrazol-5-yI ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Eine bevorzugte Gruppe für Z ist zum Beispiel Carboxy.

Ein besonders bevorzugter Wert für q ist 2.

Spezifische erfindungsgemäße Verbindungen werden in den beigefügten Beispielen beschrieben. Von besonderem Interesse sind jedoch davon zwei Verbindungen, und zwar die in den Beispielen 6 und 7 beschriebenen Carbonsäuren oder ein

pharmazeutisch annehmbares Salz davon. :

Bestimmte pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel I sind zum Beispiel Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, Aluminium- und Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen und quatemären Basen, die physiologisch annehmbare Kationen bilden, wie Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tetramethylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid.

Die Verbindungen der Formel I können mit Hilfe herkömmlicher Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, die im Fachgebiet für die Herstellung strukturell analoger Verbindungen bekannt sind. Solche Verfahren gelten als weiterer Aspekt der Erfindung und werden durch die folgenden Prozesse erläutert, in denen R¹, R², R³, R⁴, Z, n, m und ρ eine der oben erläuterten Bedeutungen haben:

(a) Ein Aldehyd der Formel III wird mit einem Wittig-Reagens der Formel IVa oder IV b umgesetzt, worin R' (1-6 C)AIkyl oder Aryl (vor allem Phenyl) ist und M⁺ ein Kation, zum Beispiel ein Alkalimetallkation wie das Lithium-, Natrium-oder Kaliumkation ist. Durch das Verfahren werden im allgemeinen vorwiegend die verlangten Verbindungen der Formel I erzeugt, in denen die der Doppelbindung benachbarten'Substituenten cis-relative Stereochemie aufweisen, d. h. das „Z"-Isomer. Alle analogen Verbindungen mit trans-relativer Stereochemie um dieVinylgruppe herum können durch ein herkömmliches Trennungsverfahren, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, entfernt werden.

Das Verfahren wird am besten in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel einem aromatischen Lösungsmitteh/vie Benzen, Toluen oder Chlorbenzen, einem Ether wie 1,2-Dimethoxyethan,t-Butylmethylether, Dibutylether oder Tetrahydrofuran, in Dirnethylsulfoxid oderTetramethylensulfon oder in einem Gemisch von einem oder mehreren derartigen Lösungsmitteln oder Verdünnungsmitteln ausgeführt. Das Verfahren läuft im allgemeinen bei einer im Bereich von beispielsweise-80⁰C bis 40⁰C gelegenen Temperatur ab, wird aber am besten bei oder nahe Raumtemperatur, zum Beispiel im Bereich von 0 bis 35°C, durchgeführt.

(b) Für eine Verbindung der Formel I, worin Z 1 (H)-Tetrazol-5-yl ist, wird ein Nitril der Formel V mit einem Azid umgesetzt.

Ein besonders geeignetes Azid ist beispielsweise ein Alkalimetallazid wie Natrium- oder Kalziumazid, vorzugsweise zusammen mit einem Ammoniumhalogenid, zum Beispiel Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid oderTriethylammoniumchlorid. Das Verfahren wird vorzugsweise in einem passenden polaren Lösungsmittel, zum Beispiel Ν,Ν-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon und am besten bei einer im Bereich von beispielsweise 50 bis 160⁰C liegenden Temperatur ausgeführt.

(c) Von einem Phenolderivat der Formel IV, worin R" (1-6C)Alkyl (wie Methyl oder Ethyl), Acyl (wie Acetyl, Benzoyl, Methansulfonyl oderp-Toluensulfonyl) Allyl, Tetrahydropyran-2-yl oderTrimethylsilyl ist, wird die Schutzgruppe entfernt. Die genauen Bedingungen für die Schutzentfernung hängen von der Beschaffenheit der Schutzgruppe R" ab. Wenn sie beispielsweise Methyl oder Ethyl ist, kann die Schutzentfernung durch Erhitzen mit Natriumthioethoxid in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Ν,Ν-Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon) bei einer im Bereich von beispielsweise 60 bis 160⁰C liegenden Temperatur vorgenommen werden. Alternativ kann eine Ethyl- oder Methylschutzgruppe durch Umsetzung mit Lithiumdiphenylphosphid in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether) bei einer zum Beispiel im Bereich von 0 bis 6O⁰C liegenden Temperatur entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe Acyl ist, kann sie beispielsweise durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem passenden wäßrigen Lösungsmittel wie einem wäßrigen ([1-4C]Alkanol) bei einer im Bereich von beispielsweise 0 bis 6O⁰C liegenden Temperatur entfernt werden. Wenn die Schutzgruppe Allyl oder Tetrahydropyrän-2-yl ist, kann sie zum Beispiel durch Behandlung mit starker Säure (wie Trifluoressigsäure) entfernt werden, und wenn sieTrimethylsilyl ist, kann sie beispielsweise durch die Umsetzung mit wäßrigem Tetrabutylammoniumfluorid oder Natriumfluorid unter Anwendung einer herkömmlichen Verfahrensweise entfernt werden.

(d) Ein erythro-Diolderivat der Formel VII, worin eines von Q¹ und Q² Wasserstoff und das andere Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CRaRb.OH ist (worin Ra und Rb das gleiche oder unterschiedliche [1-4C]Alkyl sind), wird mit einem Aldehyd der Fornael VIII, worin R¹, R², R³ und ρ die oben erläuterten Bedeutungen haben, oder mit einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon umgesetzt.

Das Aldehyd der Formel VIII (oder sein Hydrat oder sein Acetal oder Hemiacetal mit einem [1-4C]Alkanol (wie Methanol oder Ethanol) wird im allgemeinen im Überschuß verwendet.

Die Reaktion wird allgemein in Gegenwart eines Säurekatalysators₍wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluensulfonsäure oder einem sauren Harz, am besten in Gegenwart eines passenden Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels.wie Toluen, Xylen oder einem Ether, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dibutylether, Methyl-t-butylether oder 1,2-Dimethoxyethan, und bei einer im Bereich von beispielsweise 0 bis 80⁰C liegenden Temperatur ausgeführt.

Diejenigen Ausgangsstoffe der Formel VII, worin Q¹ und Q² beide Wasserstoff sind, können zum Beispiel durch milde säurekatalysierte Hydrolyse oder Alkoholyse des Dioxanringes einer Verbindung der Formel IX, worin Ra und Rb beide Alkyl wie Methyl oder Ethyl sind, gewonnen werden. Die Hydrolyse oder Alkoholyse wird normalerweise bei einer im Bereich von 10 bis 8O⁰C liegenden Temperatur unter Verwendung einer wäßrigen Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure in einem Alkanol (wie Ethanol oder 2-Propanol) oder einem Ether (wie Tetrahydrofuran) als Lösungsmittel vorgenommen.

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Bei den Ausgangsstoffen der Formel VII, worin eines von Q¹ von Q² Wasserstoff und das andere eine Gruppe der Formel CRaRb.OH ist, handelt es sich um Zwischenverbindungen bei der oben erläuterten Bildung der Ausgangsstoffe der Formel VII, worin Q¹ und Q² beide Wasserstoff sind. Diese Zwischenverbindungen werden aber normalerweise weder isoliert noch charakterisiert. Daher betrifft die Erfindung auch eine Modifikation von Verfahren (d), die in der Umsetzung einer Verbindung der Formel IX, worin eines von Ra und Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl (vorzugsweise Methyl oder Ethyl) ist und das andere Methyl oder Ethyl ist, mit einem Überschuß einer Verbindung der Formel VIII oder einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon, in Gegenwart eines Säurekatalysators (wie einem der oben genannten), am besten bei einer im Bereich von beispielsweise 10 bis 8O⁰C liegenden Temperatur und wahlweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels (wie einem der oben angeführten) besteht.

Die für den Einsatz in den oben erläuterten Verfahren vorgesehenen Ausgangsstoffe können durch allgemeine Verfahrensweisen der organischen Chemie, die für die Herstellung von strukturell verwandten Verbindungen, wie sie zum Beispiel in der EU-PA Nr.94239 beschrieben werden, hergesteilt werden.

Die Nitrile der Formel V können beispielsweise durctrSubstitution des betreffenden YHd der Formel R'₃P= CH · (CH₂)_m · CN für das Ylid von Formel IV in der bei Verfahren (a) oben beschriebenen Wittig-Reaktion gewonnen werden. Die geschützten Phenolderivate von Formel Vl können zum Beispiel durch Anwendung eines Verfahrens, das dem obigen Verfahren (a) analog ist, unter Einsatz eines Formel III analogen Aldehyds, in dem die Phenolgruppe jedoch durch die Gruppe R" geschützt wurde, hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe der Formel IX können durch die Anwendung von Verfahren, die den in der EU-PA Nr.94239 beschriebenen analog sind, gewonnen werden.

Die erforderlichen Wittig-Reagenzien der Formeln IVa und IVb können durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch Behandlung der entsprechenden Phosphoniumhalogenide mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid oder Butyllithium gewonnen werden. Sie werden im allgemeinen in situ unmittelbar vor Durchführung des oben genannten Kondensationsprozesses (a} gebildet.

Zu erwähnen ist, daß die Verbindungen der Formel I, worin Z Carboxy ist, auch durch andere herkömmliche Verfahrensweisen gewonnen werden können, die im Fachgebiet allgemein für die Produktion von Carbonsäuren bekannt sind, zum Beispiel durch base-katalysierte Hydrolyse der entsprechenden Ester, zum Beispiel der niederen Alkylester; unter Einsatz von beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid als Base. Solche Verfahrensweisen sind in die Erfindung einbezogen.

Wenn ein Salz einer Verbindung der Formel I verlangt wird, wird es durch Umsetzung mit der entsprechenden Base, die ein physiologisch annehmbares Kation aufweist, oder durch jede andere herkömmliche Verfahrensweise gewonnen.

Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I verlangt wird, wird einer der oben erläuterten Prozesse unter Anwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials ausgeführt. Alternativ kann die razemische Form einer Verbindung der Formel I mit einer optisch aktiven Form einer passenden organischen Base, zum Beispiel Ephedrin, Ν,Ν,Ν-Trimethyl (i-phenylethyl)ammoniumhydroxid oder 1-Phenylethylamin, umgesetzt werden, worauf herkömmliche Trennung des diastereomeren Gemischs von auf diese Weise gewonnenen Salzen folgt, zum Beispiel durch fraktionelle Auskristallisation aus einem passenden Lösungsmittel, zum Beispiel einem (1—4C)A!kanol, wonach die optisch aktive Form der Verbindung der Formel I durch Behandlung mit Säure unter Anwendung einer herkömmlichen Verfahrensweise, zum Beispiel durch Anwendung einer wäßrigen Mineralsäure wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure, freigesetzt werden kann.

Viele der hier definierten Zwischenverbindungen sind neuartig und werden als weitere getrennte erfindungsgemäße Gegenstände zur Verfügung gestellt. Bestimmte Zwischenverbindungen der Formel IV, vor allem diejenigen, in denen R" Methyl ist und m gleich 2 ist, besitzen wertvolle TXA₂-Antagonisteigenschaften, und solche Verbindungen werden zusammen mit ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen als ein weiterer Aspekt der Erfindung zur Verfügung gestellt.

Wie bereits oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I Antagonisten für eine oder mehrere Wirkungen von TXA₂, zum Beispiel verschiedene seiner Wirkungen auf die Blutplättchen, das Gefäßsystem und/oder die Lunge. Der Antagonismus kann in einem oder dem anderen der folgenden Standard-Tests demonstriert werden:

(a) Dem von Piper und Vane (Nature, 1969,223,29-35) vorgeschlagenen Streifenmodell der Kaninchenaorta oder dem von Kennedy, u.a. (Prostaglandins, 1982,24,667-689) entwickelten Streifenmodell der Rattenaorta, bei dem als Agonist das als U46619 bekannte mimetische TXA₂-MiHeI verwendet wird (beschrieben von R.L.Jones, u.a., in „Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids", Herausgegeben von S. M. Roberts und F. Scheinmann, auf Seite 211, Pergamon Press, 1979);

(b) einem Blutplättchen-Aggregationstest, der auf dem von Born (Nature, 1962,194,927-929) beschriebenen basiert und umfaßt:

(i) Zusammenballung von mit Citrat behandeltem plättchen-reichem Human-Plasma durch die Zugabe des mimetischen TXA₂-Mittels U46619, so daß eine Dosis-Reaktionskurve erzeugt wird;

(ii) Erzeugung einer Dosis-Reakti.ons-Kurve für durch U46619 stimulierte Plättchenzusammenballung in Gegenwart von steigenden Mengen der Testverbindung (im allgemeinen im Bereich von 10"⁵M bis 10""¹⁰M); und (iii) Berechnung eines K_B-Wertes, der die Potenz von TXA₂-Antagonismus für die Testverbindung angibt, gemittelt über verschiedene Konzentrationen aus dem berechneten 50%Reaktionswertfür U46619-Zusammenballung mit und ohne Testverbindung; und

(c) einem Bronchialverengungstest, bei dem die Inhibition der Bronchialverengung durch die Testverbindung, die in dem Modell von Konzett-Rossler mit anästhetisierten Meerschweinchen (nach der Modifikation von Collier und James, Brit. J. Pharmacol., 1967,30,283-307) durch intravenöse Verabreichung des mimetischen TXA₂-Mittels U 46619 hervorgerufen wurde, gemessen wird und der umfaßt:

(i) Gewinnung einer kumulativen Dosis-Reaktions-Kurve durch U46619 induzierter Bronchialverengung, und zwar durch intravenöse Verabreichung konstanter Volumen von zunehmenden Konzentrationen von U46619 (0,2 bis 4pg/kg) in physiologischen Kochsalzlösungen, und Darstellung der Bronchialverengung als das Maximum derjenigen, die theoretisch ohne Luftzuführung zu dem Versuchstier erzielbar ist;

(ii) Herstellung einer kumulativen Dosis-Reaktions-Kurve von durch U46619 induzierter Bronchialverengung in Abständen von 30 Minuten über einen Zeitraum von 3 Stunden nach der oralen Verabreichung der Testverbindung; und (iii) Berechnung eines Dosis-Verhältnisses für die Testverbindung (d.h. des Verhältnisses der Konzentration von U46619, das erforderlich ist, um eine 50%ige Bronchialverengung mit der und ohne die Testverbindung hervorzurufen), das die Potenz von TXA₂-Antagonismus zeigt.

(d) Der Antagonismus der Wirkungen von TXA₂ auf das Gefäßsystem kann beispielsweise bei Ratten in der folgenden Weise demonstriert werden:

Männliche Ratten (Stamm Alderley Park) werden mit Natriumpentobarbital anästhetisiert, und der Blutdruck wird an der Kopfschlagader überwacht. Das mimetische TXA₂-Mittel U 46619 wird intravenös über die Halsvene mit 5 pg/kg verabreicht, um einen Anstieg des systolischen Blutdruckes von 20 bis 30 mm Hg (2640 bis 3970 Pascal) zu induzieren. Der Vorgang wird zweimal wiederholt, um die Reproduzierbarkeit der Reaktion zu erreichen. Eine Testverbindung wird anschließend entweder intravenös über die Halsvene oder oral über eine Kanüle direkt in den Magen verabreicht, und das Tier wird mit einer U 46619 fünf Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung und dann hintereinander al Ie 10 Minuten, bis die hypertensive Wirkung von U 46619 nicht mehr blockiert ist, versehen. . .

Des weiteren kann der Antagonismus der Wirkungen von TXA₂ in vivo zum Beispiel dadurch demonstriert werden, daß die Wirkungen einer Testverbindung auf die Zusammenballung von Blutplättchen, die nach der Verabreichung von Testverbindung an ein Versuchstier wie ein Kaninchen, eine Ratte, ein Meerschweinchen oder einen Hund erfolgt, unter Anwendung von ähnlichen Standardverfahren, wie den ober unter (a) beschriebenen, ermittelt werden. Wenn die Zusammenballung von Blutplättchen bei Hunden untersucht wird, ist es jedoch erforderlich, eine vorbestimmte Schwellenkonzentration des Plättchen-Aggregationsmittels, Adenosindiphosphat (etwa 0,4 bis 1,2 χ 10"⁶M) zusammen mit dem mimetischen TXA₂-MiHeI U46619zu verwenden.

Zur Erläuterung, die im späteren Beispiel 6 beschriebene Verbindung besitzt ein pA₂ von 9,71 bei Ratten-Aortastreifen unter Anwendung von Verfahrensweise (a) und zeigt ein K₈ von 1,75 x 10"⁸M bei Verfahrensweise (b). oben.

Im allgemeinen zeigen die Verbindungen der Formel I signifikante TXA₂-Antagonist-Eigenschaften bei einem oder mehreren der oben erläuterten Versuche, d. h. Test (a) pA₂ > 6,0;

Test (b) K₈ < 5 χ 10~⁶; Test (c) Dosisverhältnis > 5 bei 200 pg/kg p. o. Außerdem können Verbindungen der Formel I signifikante Aktivität bei dem Blutdrucktest bei Ratten und/oder bei einem oder mehreren der oben erläuterten ex vivo Blutplättchenversuchen zeigen. Signifikante nachteilige Wirkungen konnten bei den aktiven Dosismengen in vivo nicht beobachtet werden.

Wie oben erwähnt, können die Verbindungen der Formel I in der Therapie oder zur Verhütung von Erkrankungen oder nachteiligen Zuständen bei Warmblütern eingesetzt werden, bei denen eine Gegenwirkung gegen eine oder mehrere Wirkungen von TXA₂ erzielt werden sollen. Im allgemeinen wird eine Verbindung der Formel I für diesen Zweck oral, rektal, intravenös, subkutan, intramuskulär oder durch Inhalation verabreicht, so daß eine im Bereich von beispielsweise 0,01 bis 5mg/kg Körpergewicht liegende Dosis bis zu vierma I täglich verabreicht werden wird, die mit der Art der Verabreichung, der Schwere des Zustandes und der Größe und dem Alter des zu behandelnden Patienten variieren wird.

Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägermitte! aufweist. Eine derartige Zusammensetzung stellt ein weiteres Merkmal der Erfindung dar und kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Sie kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung; in Form eines Suppositoriumsfür rektale Verabreichung; in Form einer sterilen Lösung oder Suspension zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion; in Form eines Aerosols oder einer Sprühlösung oder-suspension für die Verabreichung durch Inhalation; und in Form eines Pulvers zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren inerten festen Verdünnungsmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Einblasung vorhanden sein.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren unter Anwendung von im Fachgebiet allgemein bekannten pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und Trägermitteln gewonnen werden. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können zweckmäßigerweise mit einem enterischen Überzug, der beispielsweise Celluloseäcetatphthalat enthält, hergestellt werden, um den Kontakt des Wirkstoffes von Formel I mit Magensäuren auf ein Mindestmaß zu beschränken.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Mittel enthalten, von denen bereits bekannt ist, daß sie bei den Erkrankungen und Zuständen, die behandelt werden sollen, von Wert sind; zum Beispiel kann ein bekannter Blutplättchen-Zusammenballungs-Inhibitor, hypolipidemisches Mittel, blutdrucksenkendes Mittel, Betaadrenergisches Blockierungsmittel oder ein Vasodilator auch vorteilhaft in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung eines Herzleidens oder einer Gefäßerkrankung angewandt wird, vorhanden sein. In ähnlicher Weise kann zum Beispiel das Vorhandensein eines Anti-Histamins, Steroids (wie Beclomethasondipropionat), Natriumcromoglycats, Phosphodiesteraseinhibitors oder eines ß-adrenergischen Stimulans in einer erfindungsgemäßen, für die Behandlung einer Lungenerkrankung oder eines Lungenzustandes vorgesehenen pharmazeutischen Zusammensetzung vorteilhaft sein.

Außer ihrer Anwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen der Formel 1 auch als pharmakologische Hilfsmittel bei der Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen für die Beurteilung der Wirkungen von TXA₂ bei Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Teil der Forschung nach neuen therapeutischen Mitteln von Nutzen. Die Verbindungen der Formel I können wegen ihrer TXArAntagonist-Eigenschaften auch als Hilfe zur Erhaltung der Lebensfähigkeit von Blut und Blutgefäßen (oder Teilen davon) bei Warmblütern, bei denen eine künstliche extrakorporale Zirkulation, zum Beispiel während einer Gliedmaßen- oder Organtransplantation, erforderlich ist, eingesetzt werden. Wenn die Anwendung für einen solchen Zweck erfolgt, wird eine Verbindung der Formel I, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon im allgemeinen so verabreicht werden, daß eine zum Beispiel im Bereich von 0,1 bis 10 mg je Liter liegende eingeschwungene Konzentration im Blut erzielt wird.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird anschließend anhand der folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, wenn nichts anderes gesagt wird:

(i) Eindampfungen durch Drehverdampfung unter Vakuum ausgeführt werden.; (ii) Arbeitsvorgänge bei Raumtemperatur ausgeführt werden, das heißt im Bereich von 18°Cbis26°C;

(iii) Flash-Säulenchromatographie und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) auf Merck Kieselgel 60 (Artikel 9385) ausgeführt werden, wobei der Vorgang durch UV-Absorption oder Dünnschichtchromatographie auf 0,25-mm-Kieselgelplatten 60F254 von Merck (Artikel 5715) verfolgt wird; diese Materialien wurden von E.Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland bezogen;

(iv) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben werden und nicht unbedingt das erreichbare Maximum darstellen;

(v) NMR-Spektren normalerweise bei 200MHz in CDCI₃ bestimmt werden, wobei Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard verwendet wird und die Daten als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) in Teilen pro Million im Verhältnis zu TMS angegeben werden, wobei die folgenden Abkürzungen für die Bezeichnung von Hauptpeaks benutzt werden: s, Singulett; m, Multiple«; t. Triplett; b, breit; d, Dublette; wenn ein einziger Wert der chemischen Verschiebung für ein Multiplett(m) angegeben wird, dann entspricht dieser dem Mittelpunkt der das Multiple« darstellenden Signale; und (vi) Endprodukte als Razemate isoliert werden und durch NMR, Mikroanalyse, Massenspektroskopie und/oder andere Standardverfahren charakterisiert werden.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-methoxymethyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)n-heptensäure (1,80g) in trockenem 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon (DMPU) (4ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Natrium-thioethoxid (2,47g) in trockenem DMPU (50ml) bei 85⁰C unter Argon gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und in Eiswasser (150 ml) gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 χ 75 ml) gewaschen, mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit Ether extrahiert (3 χ 100 ml). Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (3 x 50 ml) und gesättigter Salzlösung (50 ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Durch. Flash-Chromatographie des Rückstandes unter Eluierung mit Toluen/Ethylacetat/Essigsäure (75:25:2V/V) wurde SlZJ^-ißAS-cisJA-o-HydroxyphenyW-rnethoxyrnethyl-I.S-dioxan-S-yljheptensäure in Form eines hellgelben Öls gewonnen (1,01 g); NMR: 1,63 (3H, m), 1,87 (1 H, m), 2,00 (2H, q J = 7Hz), 2,28 (2H, t J = 7Hz), 2,62 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,60 (2 H, m), 3,93(1 H, dm J = 12Hz),4,14(1 H,ddJ = 12,1 Hz), 4,94(1 H,t J = 5Hz),5,25(1 H,dJ = 2 Hz), 5,34 (2 H, m), 6,90 (3H, m), 7,17 (1 H, m); m/e 350 (M⁺).

Der erforderliche Ausgangsstoff wurde wie folgt gewonnen:

(i) Eine 5(Z)-7-(2,2-Dimethyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)heptensäure (10,0g), Wasser (33ml) und 2M Chlorwasserstoffsäure (0,5ml) in Tetrahydrofuran (THF) (267 ml) enthaltende Lösung wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf 60⁰C bis 7O⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde danach verdampft. Der gewonnene Rückstand wurde mit Ether (350 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Wasser (4 χ 75rnl) und anschließend mit gesättigter Salzlösung (2 χ 75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das gewonnene Öl wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluierung mit Toluen/Ethylacetat/ Essigsäure (60:40:2 V/V) gereinigt und ergab 5(Z)-erythro-9-Hydroxy-8-hydroxymethyl-9-o-methoxyphenyl-5-nonenoesäure als farbloses Öl, das langsam kristallisierte und festes (A) (8,40g) ergab, F. P, 79°C bis 8O⁰C, NMR (400MHz): 1,66 (2H, m), 1,90 (1 H, m), 2,08 (3H, m), 2,32 (3H, m), 3,69 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,22 (1 H, d J = 4Hz), 5,37 (2H, m), 6,88 (1 H, d J = 8Hz), 6,98 (1 H, t J = 7Hz), 7,25 (1 H, m), 7,43 (1 H, dd) J = 7,2Hz).

(ii) Eine A (7,70g) und Ethylacetat (10ml) in Ether (25ml) enthaltende Lösung wurde bei 4°C mit einer eiskalten etherischen . Lösung von Diazomethan behandelt, bis eine Gelbfärbung bestehen blieb. Die Lösung wurde danach mit Essigsäure (0,2 ml) behandelt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluierung mit 45% V/V Ethylacetat/Hexan gereinigt und ergab Methyl 5(Z)-erythro-9-hydroxy-8-hydroxymethyl-9-omethoxyphenyl-5-nonenoat als farbloses Öl (B) (7,83g); NMR (400 MHz); 1,74 (2 H, m), 1,89 (1 H, m), 2,05 (3 H, m), 2,30 (3 H, m), 2,47(1 H, brs),3,13(1 H, d J = 4Hz),3,66(3H,s),3,68(2H,m),3,84(3H,s),5,21 (1 H,t J = 4Hz),5,37 (2H,m), 6,88(1 H,d J = 7Hz), 6,99 (1 H, t J = 7Hz), 7,2(1 H, m), 7,43 (1 H,dd J = 7,2Hz).

(iii) Eine gerührte Lösung von C (3,0g), p-Toluensulfonsäure (20mg) und 1,2,2-Trimethoxyethan (10ml) wurde 3 Stunden lang auf 90^cC erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ether (50 ml) verdünnt und nacheinander mit 5% M/V Natriumhydrogencarbpnatlösung (3 χ 20ml), Wasser (10ml) und gesättigter Salzlösung (10ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Flash-Chromatographie des Rückstandes unter Eluierung mit 15% V/V Ethylacetat/Hexan ergab Methyl SfZ^-i^AS-cisj^-methoxymethyl^-o-methoxyphenyl-i^-dioxan-S-yDheptenoatals hellgelbes Öl (D) (2,50g): NMR: 1,60 (3H, m), 1,83 (1 H, m), 1,93 (2H, q J = 7Hz), 2,22 (2H, t J = 7Hz), 2,38 (1 H, m), 3,46 (3H, s), 3,58 (2H, d J = 4Hz), 3,65 (3H, s), 3,80 (3H,s), 3,96(1 H, dm J = 12Hz), 4,09 (1 H, dd J = 12,1 Hz), 4,98 (1 H, t J = 4Hz), 5,22 (1 H, d J = 2Hz), 5,25 (2H, m), 6,83 (1 H, brdJ = 7Hz), 6,96(1 H, brt J = 7Hz), 7,24(1 H, td J = 7,1,5Hz), 7,41 (1H,ddJ = 7,1,5Hz).

(iv) 2 M Kaliumhydroxidlösung (20 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von D (2,50g) in Methanol (250 ml) gegeben. Nach 20 Stunden wurde Wasser (400 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ether (100 ml) gewaschen, danach mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit weiterem Ether (3 χ 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Flash-Chromatographie des Rückstandes unter Eluierung mit Toluen/Ethylacetat/Essigsäure (75:25:0,2 V/V) ergab 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-2-Methoxymethyl-4-omethoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)heptensäure als hellgelbes Öl (2,05g); NMR: 1,60 (3H, m), 1,83 (1 H, m), 1,97 (2H, m), 2,26 (2H, t J = 7Hz), 2,43 (1 H, m), 3,46 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,96 (1 H, dm J = 12Hz), 4,09 (1 H, dd J = 12,1 Hz), 4,98 (1 H, t J = 5Hz), 5,23 (1 H, d J = 2Hz), 5,27 (2 H, m), 6,84 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 6,97 (1 H, t d J = 7,1 Hz), 7,23 (1 H, td J = 7,1.5Hz), 7,40 (1 H, ddJ = 7,1.5Hz).

Beispiel 2

Eine Lösung von 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-Methoxymethyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure (740mg) in trockenem DMPU (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Natriumthioethoxid (1,008 g) in trockenem DMPU (25 ml) bei 85⁰C unter Argon gegeben. Nach 3 Stunden bei 85°C wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und in Eiswasser (150 ml) gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 x 100ml) gewaschen, mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Ether (3 χ 40ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (15 ml) und gesättigter Salzlösung (15ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde verdampft. Flash-Chromatographie des Rückstandes unter Eluierung mitToluen/Ethylacetat/Essisäure (70:30:0,2% V/V) ergab 4(Z)-6-[2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-methoxymethyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als gelbes Öl (329mg), das langsam kristallisierte und einen Feststoff ergab mit einem Schmelzpunkt von 103-104°C; NMR: 1,72(1 H, m), 1,90(1 H, m), 2,33 (4H,m), 2,67(1 H, m), 3,44 (3 H, s),

3,59(2H,dJ = 4Hz), 3,94(1 H, dm J = 12Hz), 4,16 (1 H, dd J = 12,1 Hz), 4,93 (1 H, t J = 4Hz), 5,26 (1 H, d J = 2Hz), 5,27 (1 H, m), 5,43 (1 H, m), 6,89 (3H, m), 7,16 (1 H, m); m/e 336 (M⁺)

Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde wie folgt gewonnen:

(i) Eine Lösung von (4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)acetaldehyd (15,8g) in trockenem THF (75ml) wurde unter Argon zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung der aus (3-Carboxypropyl)triphenylphosphoniumbromid (51,48g) und Kalium-t-butoxid (26,88g) in trockenem THF (400 ml) gewonnenen Ausbeute gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 4°C, anschließend 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und danach in Eiswasser (1 Liter) gegossen. Das gewonnene Gemisch wurde mit 50% V/V Ether/Hexan (2 χ 250 ml) gewaschen, um die Hauptmasse von neutralem Material zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Ether (4 χ 300 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (3 x 150 ml) und gesättigter Salzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluierung mitToluen/ Ethylacetat/Essigsäure (80:20:2V/V) gereinigt. Der gewonnene Feststoff wurde aus 10%V/V Ethylacetat/Hexan (250 ml) auskristallisiert und ergab4iZ)-6-(4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure (A) (13,0g) Schmelzpunkt 99-101⁰C; NMR: 1,52(3H,s), 1,54(1 H, m), 1,56(3H,s), 1,80(1 H,m),2,28(4H,m),2,49(1 H,rn),3,77(1 H,dd J = 11,1 Hz),3,82(3H, s), 4,16 (1 H, dm J = 11 Hz), 5,28 (2H, m), 5,45 (1 H, d J = 2Hz), 6,83 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 6,97 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,22 (1 H, td J = 8,1 Hz), 7,48 {1 H, dm J = 8Hz).

(ii) Eine Lösung von A (4,20g) in einem Gemisch von Wasser (12 ml), 2 M Chlorwasserstoffsäure (0,5ml) und THF (40 ml) wurde unter Rühren auf 60 bis 7O⁰C erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und in Wasser (100ml) gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether (3 χ 50ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 χ 40 ml) und gesättigter Salzlösung (40 ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um 4(Z)-erythro-8-Hydroxy-7-hydroxymethyl-8-o-methoxyphenyl-4-octensäure als farbloses Öl (B) zu gewinnen (3,80g); NMR: 1,95 (1 H, m)„ 2,11 (1 H, m), 2,37 (5H, m), 3,67 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,84 (3H, br), 5,22 (1 H, d J = 4Hz), 5,38 (2H, m), 6,88 (1 H,brd J = 7Hz), 6,98 (1H,btJ = 7Hz), 7,25(1H,td J = -7,1.5Hz), 7,42 (1 H, dd J = 7,1.5Hz).

(iii) Eine Lösung von B (3,70g) in Ether (65ml) wurde bei O⁰C bis 4°C mit einer eiskalten, etherischen Lösung von Diazomethan behandelt, bis eine Gelbfärbung bestehen blieb. Danach wurde Essigsäure (0,2 ml) zugesetzt und das Lösungsmittel verdampft. Flash-Chromatographie des Rückstandes unter Eluierung mit Ethylacetat/Hexan (45:55V/V) ergab Methyl 4(Z)-erythro-8-hydroxy^-hydroxymethyl-S-o-methoxyphenyl^-octenoat als farbloses Öl (C) (3,00g); NMR: 1,90(1 H, m), 2,10(1 H, m), 2,36 (6H, m),3,20(1H,br),3,66(3H,s),3,67(2H,m),3,83(3H,s),5,23(1H,brtJ = 7Hz),5,35(2H,m),6,87(1H,brdJ = 8Hz),6,98(1H,brt J = 7 Hz), 7,24(1 H, td J = 8,2 Hz), 7,45 (1 H, dd J = 7,2Hz).

(iv) Eine C (1,5g), p-Toluensulfonsäure (10 mg) und 1,1,2-Trirnethoxyethan (5 ml) enthaltende gerührte Lösung wurde 3 Stunden lang auf 90^cC gehalten. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ether (50 ml) verdünntund nacheinander mit 5% M/V Natriumhydrogencarbonatlösung (3 χ 20ml), Wasser (10ml) und gesättigter Salzlösung (10ml) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Flash-Chromatographie des zurückgebliebenen Öls unter Eluierung mit Ethylacetat/ Hexan (15:85V/V) ergab Methyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-methoxymethyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)-hexenoatals hellgelbes Öl (D) (865mg); NMR: 1,60 (1 H, m), 1,87(1 H, m), 2,24 (4H,m), 2,45(1 H, m), 3,44(3H,s), 3,58 (2H,d J = 4Hz),3,64(3H, s),3,80(3H,s),3,96(1H,dmJ = 12Hz),4,08(1 H,dd J = 12,1 Hz),4,98(1 H,t J = 4Hz),5,23(1 H,d J = 2Hz),5,27 (2H, m),6,83(1 H, brdJ = 7Hz), 6,96(1 H, td J = 7,1 Hz), 7,23 (IH, td J = 7,1.5Hz), 7,42(1 H, dd J = 7,1.5Hz).

(v) Eine gerührte Lösung von D (865mg) in Methanol (70 ml) wurde bei Umgebungstemperatur durch Umsetzung mit 2 M Kaliumhydroxid (7,0 ml) in einem Zeitraum von 4 Stunden hydrolysiert. Unter Anwendung eines gleichen Weiterverarbeitungsverfahrens, wie dem in Teil (iv) von Beispiel 1 beschriebenen, wurde 4iZ)-[2,4,5-cis]-2-Methoxymethyl-4-omethoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als farbloses Öl (740mg) gewonnen: NMR: 1,60(1 H, m), 1,88(1 H, m),2,27 (4H, m), 2,48 (1 H, m)', 3,44 (3 H, s), 3,59 (2 H, d J = 4Hz),3,80 (3H,s),3,96(1 H,dm J = 12Hz),4,09(1 H,dd J = 12,1 Hz), 4,93(1 H,t J = 4Hz), 5,23 (1 H, d J = 2 Hz), 5,29 (2H, m), 6,83 (1 H, br d J = 7 Hz), 6,96 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,23 (1 H, td J = 7,1.5Hz), 7,42 (1 H, dd J = 7, 1,5Hz).

Beispiel 3

Eine gerührte Lösung von 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[2-Ethoxyethyl]-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure (A) (900mg) in trockenem THF (3 ml) wurde bei 4°C unter Argon mit einer Lösung von Lithiumdiphenylphosphid (hergestellt aus Chlordiphenylphosphin [1,59g] und Lithiummetall [202g] in trockenem THF [1OmI]) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang bei 4⁰C, 3 Stunden lang bei 50⁰C gerührt, danach auf 10⁰C gekühlt und in Eiswasser (50 ml) gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether (2 χ 20 ml) gewaschen, mit Essigsäureauf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Ether(3 χ 30 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (20ml) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Flash-Chromatographie des Rückstandes unter Eluierung mit Toluen/Ethylacetat/Essigsäure (75:25:0,2V/V) ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[2-Ethoxyethyl]-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als hellgelbes Öl (426mg); NMR: 1,21 (3H,t J = 7Hz), 1,64(1 H, m), 1,88(1 H, m),2,03(2H,m),2,33(4H,m),2,66(1 H, m),3,51 (2H,q J = 7Hz),3,60 (2H, m), 3,90(1 H, dm J = 12Hz), 4,09 (1 H, dd J = 12,1.5Hz), 4,92 (1 H, t J = 4,5Hz), 5,20 (1 H, d J = 2Hz), 5,28 (1 H, m), 5,43 (1 H, m), 6,87 (3H,m), 7,17(1 H, td J = 7,1.5Hz), m/e (M⁺ + NH₄), 365 (M⁺ + H).

Das erforderliche Ausgangsmaterial (A) wurde unter Anwendung eines analogen Verfahrens, wie dem in Beispiel 2 in den Teilen (iv) und (v) beschriebenen, gewonnen. So wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2 (iv) von 1,1,3-Triethoxypropan anstelle von 1,1,2-Trimethoxyethan ausgehend Methyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[2-Ethoxyethyi]-4-omethoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexenoat in einer Ausbeute von 62% als hellgelbes Öl gewonnen; NMR: 1,20 (3 H, t J = 7Hz), 1,59(1H,m),1,84(1H,m),2,04(2H,m),2,26(4H,m)_/2,43(1H,m),3,49(2H,qJ = 7 Hz), 3,61 (2H,tJ = 7 Hz), 3,64 (3 H, s), 3,80 (3 H, s), 3,92(1 H, dm J = 12Hz), 4,02 (1 H, dd J = 12,1 Hz), 4,92 (1 H, t J = 5Hz), 5,18 (1 H, d J = 2Hz), 5,25 (2H, m), 6,83 (1 H, br d J = 7 Hz), 6,97 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 7,23 (1 H, td J = 7,1.5Hz), 7,43 (1 H, td J = 7,1.5Hz).

Dieser Ester wurde anschließend unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2(v) hydrolysiert und ergab die verlangte Säure (A) aisfarbloses Öl in einer Ausbeute von 95%; NMR: 1,18 (3H,t J = 7Hz), 1,57(1 H, m), 1,85(1 H, m), 2,02 (2H,m), 2,27 (4H, m),2,47 (1 H, m),3,48(2H,q J = 7Hz),3,61 (2H,t J = 7Hz), 3,80(3H,s),3,91 (1 H,dm J = 12Hz),4,03(1 H,brd J = 12Hz),4,92(1 H, tJ = 5Hz),5,18(1H,dJ = 2Hz),5,29(2H,m),6,83(1 H,brd J = 7Hz),6,97 (1 H, brt J = 7Hz),7,23(1 H,td J = 7,1.5Hz),7,43(1 H, ddJ = 7,1.5Hz).

Beispiel 4

Eine gerührte Lösung von 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-Cyclohexyloxymethyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure (0,50g) in trockenem THF (3 ml) wurde bei 4⁰C unter Argon mit einer Lösung von Lithiumdiphenylphosphid (hergestellt aus Chlorphenylphosphin [0,99 g] und Lithiummetall [0,13g] in trockenem THF [5 ml]) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang bei 4⁰C, anschließend 3 Stunden lang bei 5O⁰C gerührt, auf 10°C gekühlt und in Eiswasser (50 ml) gegeben. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether (3 χ 20ml) gewaschen, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Ether (3 χ 25 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (3 χ 20 ml) und gesättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch MPLC unter Eiuierung mit Hexan/Ethylacetat/Essigsäure (80:20:1 V/V) gereinigt und ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-Cyclohexyloxymethyl-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als klares Öl, das langsam kristallisierte und einen Feststoff (0,44g) mit einem Schmelzpunkt von 91 °C bis 93⁰C ergab: NMR: 1,28 (5 H, m), 1,52 (1 H, m), 1,73(3H, m), 1,92 {3H,m), 2,32 (4H,m), 2,66(1 H, m),3,33(1 H, m),3,65 (2H,d J = 4Hz),3,92(1 H, dm J = 11 Hz),4,14(1 H,dd J = 11,1Hz),4,92(1H,tJ = 4Hz), 5,26(1 H,d J = 2Hz),5,27(1 H, m), 5,44(1 H, m),6,88 (3H,m),7,16(1 H, td J = 7,1.5Hz),8,50 (2H, br); m/e 422 (M⁺ +NH₄), 405 (M⁺ +H). < . ---

Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

(a) Cyclohexanol (11,00g) wurde im Laufe von 2 Stunden langsam zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (4,80g, 50% M/M Dispersion in Öl) in trockenem DMPU (100 ml) bei 50°C unter Argon gegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten lang gerührt, danach auf 5°C abgekühlt und mit2-Brom-1,1-dimethoxyethan (16,9g) behandelt. Das Rühren wude 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde anschließend in Eiswasser (250 ml) gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether (4 χ 100ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (3 x 100ml) und gesättigter Salzlösung (100ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Flash-Chromatographie des Rückstandes, wobei nacheinander mit Hexan, 5% V/V Ethylacetat/Hexan und 10%V/VEthylacetat/Hexan eluiert wurde, ergab 2-Cyclohexyloxy-1,1-dimethoxyethan als Öl (A) (7,32 g). Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet. (Eine Probe wurde unter Vakuum destilliert [Kolben-Kolben-Übertragung); NMR: 1,29 [5H, m], 1,55 [1 H, m], 1,76 [2 H, m], 1,92 [2H, m],3,27[1H, m], 3,40 [6 H, s], 3,50 [2 H, dJ = 5 Hz], 4,48 [1 H, t J = 5Hz]).

(ii) Ein gerührtes Gemisch von 4(Z)-erythro-8-Hydroxy-7-hydroxymethyl-8-o-methoxyphenyl-4-octensäure (1,40g), p-Toluensulfonsäure (5mg) und A (5,40g) wurde4 Stunden lang auf 100⁰C gehalten. Die Lösung wurde gekühlt, Methanol (10ml) zugesetzt und das Gemisch 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Triethylamin (1,40 g) wurde zugegeben und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch MPLC unter Eiuierung mit 15% V/V Ethylacetat/Hexan gereinigt und ergab Methyl 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-cyclohexyloxymethyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexenoat als Öl (B) (0,97g). (iii) Eine Lösung des Esters B (0,97 g) in Methanol (50 ml) wurde 18 Stunden lang unter Verwendung von 2 M Kaliumhydroxid (7 ml) in Übereinstimmung mit der allgemeinen, in Beispiel 2 (v) beschriebenen Verfahrensweise hydrolysiert. Nach MPLC unter Eiuierung mit Hexan/Ethylactat/Essigsäure (75:25:1 V/V) wurde 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-Cyclohexyloxymethyl-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als klares Öl (7,2g) gewonnen: NMR: 1,26 (5H, m), 1,63 (4H, m), 1,94 (3H, m), 2,27 (4H, m), 2,47 (1 H, m),3,34(1H,m),3,66(2H,dJ = 4Hz),3,80(3H,s),3,9b (1 H, dm J = 11 Hz),4,08(1 H, brd J = 12Hz),4,94(1 H,t J = 4Hz), 5,21 (1 H, dJ = 2Hz), 5,27 (2 H, m), 6,83(1 H, brdJ = 7), 6,96 (1 H, br t J = 7 Hz), 7,23 (1 H, td J = 1,5Hz), 7,40 (1 H, dd J = 7,1Hz).

Beispiel 5

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 4 beschriebenen, wobei aber von 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphenyl-2-phenoxymethyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure ausgegangen wurde, wurde 4(Zj-6-(2,4,5-cis-4-o-Hydroxyphenyl-2-phenoxymethyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als klebriger Feststoff in einer Ausbeute von 75% gewonnen; NMR: 1,77(1 H,m),1,92(1H,m),2,31(4H,m),2,68(1H,m)_/4,00(1H,dm J = 11 Hz),4,16(2H,d J = 4Hz),4,19(1 H,brd J = 11Hz), 5,16(1 H,tJ = 4Hz),5,31(1H,d J = 2 Hz), 5,36 (2 H, m), 6,50(1 H, 6), 6,92 (6 H, m),7,16(1 H,td J = 7,1.5Hz),7,29(2H,m); m/e398 (M⁺).

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt gewonnen:

Ein Gemisch von 4(Z)-erythro-8-Hydroxy-7-hydroxymethyl-8-o-methoxyphenyl-4-octensäure (792mg), p-Toiuensulfonsäure (5mg) und 2-Phenoxy-1,2-dimethoxyethan (2,72g) wurde 3 Stunden lang bei 80⁰C gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Ether (25 ml) verdünnt und anschließend mit 0,2 M Natriumhydroxid (3 χ 15 mi) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden mit. Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 χ 15 ml) und gesättigter Salzlösung (15 ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch MPLC unter Eiuierung mit Hexan/Ethylacetät/Essigsäure (75;25:1 V/V) gereinigt und ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphenyl-2-phenoxymethyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als klares Öl (229mg); NMR: 1,63 (1 H, m), 1,90 (1 H, m), 2,29 (4H, m),2,50(1H,m),3,81(3H,s),4,00(1H,dmJ = 11 Hz),4,22(1 H, brd J = 11 Hz),4,17 (2H,d J = 4Hz),5,18(1 H,t J = 4Hz), 5,28(1 H, d J = 2Hz), 5,31 (2H, m), 6,91 (5H, m), 7,25 (3H, m),7,41 (1 H, dd J = 7,1.5Hz).

Beispiel 6

Eine gerührte Lösung von 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-Methyl-1-phenoxyethyl]-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure (584mg) in trockenem THF (5ml) wurde bei 4°C unter Argon mit einer Lösung von Lithiumdiphenylphosphid (hergestellt aus Chlordiphenylphosphin [1,44 ml] und Lithiummetall [224 mg] in trockenem THF [8 ml]) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang bei 4°C, anschließend 3,5 Stunden lang bei 55°C.gerührt, auf 1O⁰C abgekühlt und in Eiswasser (100 ml) gegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Ether (2 χ 50 ml) gewaschen, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Ether (3 χ 50 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 x 50 ml) und gesättigter Salzlösung (50 ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch MPLC unter Eiuierung mit Hexan/Ethylacetat/Essigsäure (85:15:1 V/V) gereinigt und ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-Methyl-1-phenoxyethyl]-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yDhexensäure als klares Öl (426mg); NMR (90MHZ): 1,36 (6H, bs), 1,88 (2H, m), 2,36 (4H, m), 2,68 (1 H, m), 3,96 (1 H, dm J = 11Hz),4,23(1H,bdJ = 11Hz),4,80(1H,s),5,33(1H,dJ = 2Hz),5,38(2H,m), )7,06(9H,m),8,50(2H,b); m/e444(M⁺ + NH₄), 427 (M⁺+ H).

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt gewonnen:

Eine Suspension von 4(Z)-6-(4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure (1,5g) in 2-Methyl-2-phenoxypropionaldehyd (3,0 g) mit Zusatz von p-Toluensulfonsäure (10 mg) wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und danach 6 Stunden lang auf 60⁰C gehalten.Die gekühlte Lösung wurde mit Ether (30 ml) verdünnt und mit 0,5 M

Natriumhydroxidlösung (3 χ 10 ml) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden mit Ether (20 ml) gewaschen, danach mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Ether (3 χ 15ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 χ 10 ml) und gesättigter Salzlösung (10 ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch MPLC unter Eluierung mit Hexan/Ethylacetat/Essigsäure (85:15:1 V/V) gereinigt und ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-Methyl-1-phenoxyethyl]-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als klares Öl (655mg); NMR: 1,34 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,57 (1 H, m), 1,89 (1 H, m), 2,30 (4H, m), 2,49 (1 H, m), 3,81 (3H, s), 3,98 (1 H, dm J = 11 Hz), 4,15 (1 H, dd J = 11,1 Hz), 4,80 (1 H, s), 5,24 (1 H, d J = 2Hz), 5,32 (2H, m), 6,85 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 7,03 (4H, m), 7,24 (3H, m), 7,43 (1 H, dd J = 7,1.5Hz); m/e 458 (M⁺ + NH₄), 441 (M⁺ + H).

Das erforderliche 2-Methyl-2-phenoxypropionaldehyd wurde seinerseits wie folgt gewonnen: Eine gerührte Lösung von Methyl 2-methyl-2-phenoxypropionat (3,88g) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei —70°C tropfenweise unter Argon mit einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (Dibal) in Dichlormethan (21 ml) behandelt. Die Lösung wurde eine Stunde lang bei -7O⁰C gerührt, dann zum Erwärmen auf -30°C stehen gelassen, worauf sie in eine kräftig gerührte wäßrige Lösung von Kaliumnatriumtartrattetrahydrat (50g), gelöst in-Wasser (100 ml), gekühlt auf 4°C, gegossen wurde. Nach einer Rührzeit von 30 Minuten wurde das Gemisch mit Hilfe der Filtration durch Diatomeenerde getrennt. Das Filtrat wurde mit Ether (4 χ 100 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (3,18g), das 2-Methyl-2-phenoxyypropiönaldehyd enthielt, wurde ohne Weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 7

Eine gerührte Lösung von 4{Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-Methyl-1-propoxyethyl]-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure (803 mg) in trockenem THF (2 ml) wurde bei 4⁰C unter Argon mit einer Lösung von Lithiumdiphenylphosphid (hergestellt/aus Chlordiphenyiphosphin [1,80ml] und Lithiummetall [280mg] in trockenem THF [1OmI]) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang bei 4⁰C, anschließend 3 Stunden lang bei 50⁰C gerührt, auf 1O⁰C abgekühlt und in Eiswasser (50ml) gegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Ether/Hexan (1:1 V/V) (3 x 25 ml) gewaschen, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Ether (3 χ 25 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 χ 25 ml) und gesättigter Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSOJ und eingedampft. Der Rückstand wurde durch MPLC unter Eluierung mit Hexan/ Ethylacetat/Essigsä ure (85:15:1 V/V) gereinigt und ergab 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-Methyl-1-propoxyethyl]-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäurealsfarblosesÖI⁺(650mg);NMR:0,90(3H,tJ = 7Hz),1,25(3H,s),1,26(3H,s)/1,57(2H,q J = 7Hz),1,72 (1 H, m), 1,92 (1 H, m), 2,33 (4H, m), 2,63 (1 H, m), 3,41 (2H, td J = 7,1 Hz), 3,88 (1 H, dm J = 11 Hz), 4,15 (1 H, dd J = 11,1 Hz), 4,59 (1 H, s), 5,25 (1 H, d J = 2Hz), 5,38 (2H, m), 6,87 (3H, m), 7,16 (1 H, td J = 7,1.5Hz); m/e 392 (M⁺).

(⁺ Das Öl kristallisierte langsam und ergab einen Feststoff, Schmelzpunkt 62°C bis 63⁰C [rekristallisiert aus Ethylacetat/Hexan]). Das erförderliche Ausgangsmaterial wurde wie folgt gewonnen:

Eine Suspension von 4(Z)-6-(4-o-Methoxyphenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)hexensäure (1,5g) in 2-Methyl-2-propoxypropionaldehyd (4g) mit einem Zusatz von p-Toluensulfonsäure (10 mg) wurde 18 Stunden lang gerührt. Die gewonnene Lösung wurde mit Ether (25 ml) verdünnt und mit 0,2 M Natriumhydroxidlösung (3 χ 25 ml) extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden mit Essigsäure bis auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Ether (3 χ 25 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 χ 25ml) und gesättigter Salzlösung (25ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch MPLC unter Eluierung mit Hexan/Ethylacetat/Essigsäure (80:20:1 V/V) gereinigt und ergab 4(Z)-6-[(2,4,5-cis]-2-[1-Methyl-1-propoxyethyl]-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als klares Öl (1,01 g); NMR:0,88(3H,tJ = 7Hz), 1,27 (3H,s), 1,30 (3H,s), 1,54(2H, q J = 7Hz), 1,55(1 H, m), 1,84(1 H, m),2,28 (4H,m), 2,43(1 H, m),3,46 (2H,tJ = 7Hz), 3,80 (3H,s), 3,90(1 H, dm J = 11 Hz), 4,09 (1 H, dd J = 11 Hz), 4,64 (1 H, s), 5,19 (1 H, d J = 2Hz), 5,28 (2H, m), 6,84 (1 H, dd J = 7,1 Hz), 6,97 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,24 (1 H, td J = 7,1.5Hz), 7,42 (Ί H, dd J = 7,1.5Hz); m/e (-VE FAB) 405 (M-H)". Das als Ausgangsmaterial verlangte 2-Methyl-2-propoxypropionaldehyd wurde als klares Öl (4,0g) in einer Weise, die der in Beispiel 1 (ä) für 2-Methyl-2-pherioxypropionaldehyd beschriebenen Verfahrensweise analog war, gewonnen, wobei aber von der bekannten Verbindung Methyl 2-methyl-2-propoxypropionat (3,8g) ausgegangen wurde.

Beispiel 8

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 4 beschriebenen, aber von 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphenyl-2-[1-butoxyethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure ausgehend, wurde 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[1-butoxyethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als klares Öl in einer Ausbeute von 92% gewonnen; NMR: 0,91 (3 H, t J = 7Hz), 1,24 (4H,m), 1,38(1 H, m), 1,56(2H,m), 1,69(1 H, m), 1,90(1 H, m),2,33 (4H,m),2,66(1 H, m),3,55 (3H,m),3,90(1 H dm J = 12Hz),4,15 (1 H, d J = 11 Hz), 4,73 (1 H, 2d J = 3Hz), 5,24 (1 H, d J = 2Hz), 5,35 (2H, m), 6,88 (3H, m), 7,17 (1 H, m), 8,10 (1 H, bs); m/e 393 (M⁺+ H).

Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde wie folgt gewonnen:

(i) Natriumborhydrid (2,84g) wurde im Laufe von 30 Minuten portionsweise zu einer gerührten Lösung von 3-Ketobutylaldehyddimethylacetal (18,0 ml) in absolutem Ethanol (75 ml) gegeben, wobei die Temperatur durch Wasserkühlung auf 20⁰C bis 25⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und danach in gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit Ether (3 χ 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde verdampft, und es entstand 1,1-Dimethoxy-2-proponal (A) als gelbes Öl; NMR (90MHz): 1,20 (3H,d J = 6Hz), 2,30(1 H, bs), 3,42 (3H, s),3,47 (3H, s), 3,75(1 H, m), 4,08(1 H, d J = 6Hz).

(ti) Eine Lösung von A (3,75g) in DMPU (2ml) wurde unter Argon tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,75g) in DMPU (25ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang auf 5O⁰C erhitzt, danach auf 10⁰C abgekühlt und Butylbromid (3,7 ml) wurde zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt und anschließend wurde Wasser (100ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluierung mit 10% V/V Ethylacetat/Hexan gereinigt und ergab 1,1-Dimethoxy-2-butoxypropan (B) als klares Öl (1,8g); NMR (90MHz): 0,8-1,8 (10H, m), 3,50 (9H, m), 4,15 (1 H, d J = 5Hz). (iii) Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 4(ii) und (iii) beschriebenen, wobei aber von 1,1-

Dimethoxy-2-butoxypropan (B) ausgegangen wurde, wurde 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Methoxyphenyl-2-[1-butoxyethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure als klares Öl in einer Ausbeute von 49% gewonnen;

NMR: 0,91 (3H,m), 1,28(3H,tJ = 6Hz), 1,35 (2H,m), 1,57 (3H,m), 1,85(1 H, m),2,36(5H, m),3,58 (3H,m),3,80(3H,s),3,93(1 H, dm J = 11 Hz),4,09(1 H,bd J = 11 Hz),4,73 (0,5H,d J = 3Hz),4,83(0,5H,d J = 3Hz),5,29(3H,m),6,84(1 H,d J = 7Hz),6,97(1 H, t J = 7Hz), 7,24 (1 H, bt J = 7 Hz), 7,42 (1 H, m); m/e 406 (M⁺).

Beispiel 9

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 6 beschriebenen, aber von (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-Methyl-1-phenoxyethyl]-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure (A) ausgehend, wurde (-)-4(Z)-6-([2,4,5-cis]-4-o-Hydroxyphenyl-2-[1-methyl-1-phenoxyethyl]-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure in einer Ausbeute von 64% in Form eines farblosen Öls gewonnen; NMR im wesentlichen das gleiche wie bei dem Razemat (Beispiel 6); m/e 427 (M⁺ + H); ²⁰[a]_D-129,9° (c, 0,85; Methanol).

Das Ausgangsmateriai A wurde wie folgt gewonnen:

(i) Festes Kalium-t-butoxid (4,48g) wurde unter Argon zu einem gerührten, eisgekühlten Oerffisich von (3-Carboxypropyljtriphenylphosphoniumbromid (6,44g) und (-)-[2,3-trans]-Tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-omethoxyphenylfuran (B) (2,24g) in trockenem THF (75 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 4⁰C gerührt, anschließend 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur und wurde danach in Eiswasser (150 m!) gegossen. Das gewonnene Gemisch wurde mit Ether (2 χ 50ml) gewaschen, um die Hauptmasse des neutralen Materials zu entfernen. Die wäßrige Phase wurdemit1 M Chlorwasserstoffsäureauf einenpH-Wertvon4angesäuertundmitEther(1 χ 100ml,2 χ 50ml)extrahiert.Diese zusammengenommenen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 χ 50 ml) und gesättigter Salzsäure (2 χ 50 ml) gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie unter Eluierung mit Ether/Hexan/Essigsäure (80:20:1, V/V) gereinigt und ergab (-)-erythro-4(Z)-8-Hydroxy-7-hydroxymethyl-8-0-methoxyphenyl-4-octensäure (C) alsfarblosesÖl (2,76g); ²²[a]_D -68,3°(c 1,1 Methanol); NMR: 1,92 (1 H, m),2,0-2,6 (6H, m),3,67 (2H, m), 3,82 (3H,s), 5,21 (1H,dJ = 5Hz), 5,37 (2 H 6,87 (1 H, dd J = 8,1 Hz), 6,98 (1 H, td J = 7,1 Hz), 7,25(1 H, m), 7,42 (1 H, dd J = 7,1 Hz); m/e 294 (M⁺).

(ii) Eine Lösung von C (2,57g) in 2,2-Dimethoxypropan (8,5ml) wurde mit ,,Amberlyst"-15 (Warenzeichen von Rohm und Haas Company), stark saurem, makroretikularem Ionenaustauschharz (0,5g) behandelt, und das Gemisch wurde 2'/2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Ether (10ml) gewaschen. Das Filtratund die Waschabgänge wurden unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch MPLC unter Eluierung mit Hexan/ Ethylacetat/Essigsäure (80:20:1 V/V) gereinigt. Es wurde ein klares Öl gewonnen, das langsam kristallisierte und (-)-4(Z)-6-(4-o-Methoxy-phenyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-ciS"5-yl)hexerisäure (D) (2,48g) ergab. Die Rekristallisation aus Hexan ergab einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 71⁰C bis 73°C, ^J3[a]_D/-145,5° (c 1,1 Methanol) und einem NMR-Spektrum, das im wesentlichen dem des entsprechenden Razemats gleich war (Verbindung A in Beispiel 2).

(iii) Die Hexensäure D wurde mit 2-Methyl-2-phenoxypropionaldehyd unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 6 für das entsprechende Razemat beschrieben wird, umgesetzt. Auf diese Weise wurde (-MIZl-e-ißAö-cisl^-ti-Methyl-1-phenoxyethyl]-4-o-methoxyphenyl-1,3-dioxan-4-yl)hexensäure als farbloses Öl in einer Ausbeute von 21% gewonnen, das ein NMR-Spektrum hatte, das im wesentlichen das gleiche wie das des in Beispiel 6 beschriebenen razernischen Ausgangsmaterials war.

Das Furanderivat B wurde seinerseits wie folgt gewonnen:

(iv) Succinsäureanhydrid (22g), o-Methoxybenzaldehyd (20g) und wasserfreies Zinkchlorid (44g) wurden Dichlormethan (getrocknet über Aluminiumoxid, 200 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Argon gerührt. Triethylamin (41 ml) wurde im Laufe von 20 Minuten zu dem eisgekühlten Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde danach 18 Stunden lang bei 20⁰C bis 25°C gerührt, wonach Chlorwasserstoffsäure (2 M, 130 ml) und Ethylacetat (200 ml) zugegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mitEthylacetat (150 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurde mit gesättigter Salzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (3 χ 200 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen wäßrigen Extrakte wurden mit Ethylacetat gewaschen und danach mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das sich abtrennende Öl wurde in Ethylacetat (2 χ 150 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (4 χ 50 ml) gewaschen, bis sie frei von Säure waren, danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Toluen (300 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Luftdruck destilliert, bis das zurückgebliebene Material 110°C erreicht hatte. Nach Abkühlen auf 20°C wurde Tetrahydro^-o-methoxyphenyl-o-oxo-S-furancarbonsaure als kristalliner weißer Feststoff abgetrennt (27,2g, 78%) (Schmelzpunkt 106°C), von dem durch NMR gezeigt wurde, daß es sich um ein Gemisch von [2,3-cis]- und [2,3-trans]-lsomer handelte: 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,6 (1 H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (3/4H, d) [trans], 5,95 PAH, d) [eis], 6,8-7,5 (4H, m).

(v) Ein Gemisch von [2,3-cis]- und [2,3-trans]-Tetrahydro-2-o-methoxyphenyl-5-oxo-3-furancarbonsäure (188,6g) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (320 ml) in Wasser (480 ml) gegeben und 18 Stunden lang bei 20.⁰C bis 25⁰C gerührt. Danach wurde Wasser (800 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (2 χ 750 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Salzlösung (4 χ 500 ml) gewaschen, bis sie frei von Säure war, getrocknet (MgSO₄) und zu einem geringen Volumen eingedampft. Toluen (I.Liter) wurde zugesetzt und die Destillation bei Luftdruck weitergeführt, bis das zurückbleibende Material eine Temperatur von 110⁰C erreicht hatte. Nach dem Kühlen trennte sich reine [2,3-trans]-Tetrahydro-2-o-methoxyphenyl-5-oxo-3-furancarbonsäureals weißer kristalliner Feststoff ab (169,5g, 90%), Schmelzpunkt 133X bis 134⁰C; NMR: 2,8-3,0 (2 H, d), 3,3-3,6 (1 H, m), 3,8 (3H, s), 5,82 (1 H, d), 6,8-7,4 (4H, m). (vi) Eine Lösung von d-Ephedrin (61,2g) in heißem Ethylacetat (150ml) wurde zu einer Lösung von [2,3-trans]-Tetrahydro-2-omethoxyphenyl-5-oxo-3-furancarbonsäure (87,6g) in heißem Ethylacetat (350ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen gelassen, und das gebildete kristalline Salz wurde durch Filtration abgetrennt und ergab 62g festes Material mit ²⁵[a]_D +40,2° (Methanol). Dieses Material wurde zweimal aus Ethylacetat rekristallisiert und ergab 48g optisch reinen Feststoff ²⁵[a]_D+50,3° (Methanol). Dieser Feststoff wurde zu Ethylacetat (1 Liter)and2M Chlorwasserstoffsäure (150 ml) gegeben. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, bis der pH-Wert der Waschabgänge 2 bis 3 betrug, und danach getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde in siedendem Toluen (200 ml) gelöst. Unlösliches Material wurde durch Heißfiltration entfernt. Das Filtrat wurde zum Abkühlen stehen gelassen und

ergab (+H2,3-trans]-Tetrahydro-2-o-methoxyphenyl-5-oxo-3-furancarbonsäure (E) (27,4g) ²⁵[a]_D +33,0° (Methanol). Durch Rekristallisation aus Toluen wurde Material mit ²⁵[a]_D +33,8° (Methanol), Schmelzpunkt 125°C bis 127 ³C (Zersetzung) gewonnen, von dem nachgewiesen wurde, daß es >98% optisch rein ist, indem eine kleine Probe zu ihrem (-)-Amylester umgewandelt und das ¹³C NMR-Spektrum untersucht wurde.

(vii) Eine Lösung von E (97,5g) in trockenem Tetrahydrofuran (150ml) wurde auf 15°C gekühlt und mit einer Lösung von Borwasserstoff in Tetrahydrofuran (500 ml einer 1 M Lösung) behandelt, wobei dieTemperaturauf 2O⁰C bis 25°C gehalten wurde. Nach 30 Minuten war die Reaktion abgeschlossen (wie durch TLC-Analyse nachgewiesen wurde) und Wasser (200 ml) wurde langsam zur Zersetzung des überschüssigen Borwasserstöffs zugegeben. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat (500 ml) vermischt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (2 χ 100ml) und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um [4,5-trans]-Tetrahydro-4-hydroxymethyl-5-o-methoxyphenylfuran-2-on (F) als ein viskoses Öl (81,8g) zu gewinnen, das ²⁵[a]_D -14,2° (Methanol) und ein zufriedenstellendes NMR-Spektrum (d₆-Aceton) hatte: 2,6 (3H, m), 3,7 (2H, m), 3,3 (3H, s), 4,1 (1 H, br), 5,55 (1 H, m), 6,8-7,5 (4H, rn). . - ·

(viii) Eine Lösung von F (wie oben gewonnen) in 1,2-Dimethoxyethan (150 ml) und trockenem Toluen (500 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -60°C gekühlt. Eine Toluenlösung von Diisobutylaluminiumhydrid (672 ml von 1,23M Lösung) wurde danach langsam zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch die Zugabe von Methanol (50 ml) abgeschreckt, und das Gemisch zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wurden 2 M Chlorwasserstoffsäure (1 Liter) und Ethylacetat (500 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 χ 500 ml) extrahiert. Die Ethylacetatphase und die Extrakte wurden zusammengenommen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in heißem Toluen (500ml) gelöst. Die gewonnene Lösung ergab nach dem Kühlen (—)-[2,3-trans]-Tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-o-methoxyphenylfuran (B) als weißen Feststoff (63,3g), ²⁵[a]_D -24,2° (Methanol), Schmelzpunkt 110⁰C bis 111°C; NMR: 1,5-2,4 (3H, m), 3,4-4,0 (2H, m), 3,8 (3H,s), 4,2-4,8 (2H, br), 5,25 (1 H, m), 5,6 (1 H; m), 6,9-7,9 (4H, m).

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Formulae

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Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Dioxanethers der Formel I, worin R¹ (1-6C)Alkyl, (3-8C)CyClOaIkVl, (3-8C)Cyclo8lkyl-1(1-4c)alkyl, Phenyl oder Phenyl-(1-4C)alkyl ist, wobei die beiden letzteren wahlweise einen oder zwei Substituenten tragen, die unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro und Cyano ausgewählt werden; R² und R³ unabhängig Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl sind oder zusammen (3-6C)Polymethylen bilden, das wahlweise einen oder zwei (1-4C)Alkyl-Substituenten trägt; η gleich 1 oder 2 ist; m gleich 2,3 oder 4 ist, ρ gleich Null,1 oder 2 ist; und Z Carboxy oder 1 (H)-Tetrazol-5-yl ist; und die Gruppen an den Positionen 2,4 und 5 des Dioxanringes cis-relative Stereochemie aulweisen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und gegebenenfalls deren pharmazeutische Verabreichungsform, gekennzeichnet dadurch,, daß

(a) Ein Aldehyd der Formel III mit einem Wittig-Reagens der Formel IVa oder IVb, worin R' (1-6C)Alkyl oder Aryl ist und M⁺ ein Kation ist, umgesetzt wird;

(b) für eine Verbindung¹ der Formel I, worin Z1 {H)-Tetrazol-5-yi ist, ein Nitril der Formel V mit einem Azid umgesetzt wird;

(c) von einem Phenolderivat der Formel IV, worin „R" eine geeignete Schutzgruppe ist, der Schutz entfernt wird;

(d) ein erythro-Diol der Formel VII, worin eines von Q¹ und Q² Wasserstoff ist und das andere Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CRaRb.OH ist, in der Ra und Rb das gleiche oder ein unterschiedliches (1-4C)Alkyl sind, mit einem Aldehyd der Formel VIII oder mit einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon umgesetzt wird; oder

(e) eine Verbindung der Formel IX, worin eines yon Ra und Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und das andere Methyl oder Ethyl ist, mit einem Überschuß eines Aldehyds der Formel VIII oder mit einem Acetal, Hemiacetal oder Hydrat davon in Gegenwart eines Säurekatalysators umgesetzt wird; worauf, wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel I verlangt wird, entweder eine der Verfahrensweise (a) bis (e) oben unter Anwendung einer optisch aktiven Form des betreffenden Ausgangsmaterials angewandt wird, oder die razemische Form unter Anwendung einer passenden optisch aktiven Base aufgelöst wird; und

wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz verlangt wird, die freie saure Form der Verbindung der Formel I mit einer passenden Base, die ein physiologisch annehmbares Kation ergibt, umgesetzt wird; und

worin R¹, R², R³, n, m, ρ und Z die angegebene Bedeutung haben; und die Formeln III, IVa, IVb, V, Vl, VII, VIII undiX hier anschließend dargestellt sind und gegebenenfalls die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägermittel zu einer pharmazeutischen Verabreichungsform verarbeitet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 1,3-Dioxanether der Formel I hergestellt werden, worin R² und R³ unabhängig voneinander (1-4C)Alkyl bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß 1,3-Dioxanether der Formel I hergestellt werden, worin R¹ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl oder2-Phenylethyl ist, wobei die letzten drei wahlweise einen oder zwei unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy,Trifluormethyl, Nitro und Cyano ausgewählten Substituenten tragen können; und R² und R³ unabhängig Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind oder zusammen Trimethylen oder Tetramethylen bilden, das wahlweise einen oder zwei Substituenten trägt.

4. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß 1,3^:Dioxanether der Formel Il hergestellt werden, worin R⁵ (1-4C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl oder Phenyl ist, wobei letzteres wahlweise einen unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Nitro und Cyano ausgewählten Substituenten trägt; q gleich 2 oder 3 ist; R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; und Z Carboxy oder 1(H)-Tetrazo!-5-y! ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

5. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß in den Verbindungen der Formel Il

R⁵ Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl ist, wobei letzteres wahlweise einen unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Nitro und Cyano ausgewählten Substituenten trägt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder2,gekennzeichnetdadurch,daßngleich 1 ist, m gleich 2 oder 3 ist und Z Carboxy ist.

7. Verfahren nacb Anspruch 3 oder 4, gekennzeichnet dadurch, daß q gleich 2 ist und Z Carboxy ist.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß 4(Z)-6-Z[2,4,5-cis]-2-[1 Methyl-1-phenoxyethyl)]-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure, 4(Z)-6-([2,4,5-cis]-2-[1-Methyl-1-propoxyethyl]-4-o-hydroxyphenyl-1,3-dioxan-5-yl)hexensäure hergestellt werden und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Aminen und quaternären Basen hergestellt werden, die physiologisch annehmbare Kationen bilden.