JPS63501293A - アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミド誘導体 本発明は新規のアミド誘導体及び評言すれば、トロンボ千サンＡ２（以下には’ 　ＴＸＡ２’と記載する）の作用の１つ以上を拮抗しかつ治療薬として有効であ る新規ノＮ−（４（Ｚ）−６−（４−ｏ−ヒドロ＊　’／　７　ｘニル−１，３ −ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセノイル〕−スルホンアミド訴導体に関す る。本発明はまた該新規誘導体の１種を含有する新規の医薬組成物及び新規のア ミド誘導体の製法及びそれを製造する際に使用するための中間体に関する。

ＴＸＡ２が血小板の有効な凝集物質でありかつ強力な血管収縮物質であることは 公知である。ＴＸＡ２はまた気管支及び気管の平滑筋の有効な収縮物質である。

従って、ＴＸＡ　２は多種多様な疾患状態、例えば虚血性心臓疾患例えば心筋硬 塞症、アンギナ、脳血管疾患例えば一過性脳虚血、片頭痛及び発作、末梢血管疾 患例えばアテローム性動脈硬化症、細管異常、高血圧症及び脂質不平衡に基づく 血液凝固欠損、及び肺動脈の塞栓症、気管支喘息、気管支炎、肺炎、呼吸困難症 及び気腫において関与することがある。従って、ＴＸＡｇの作用に拮抗する化合 物は、前記疾患又はＴＸＡ　２の作用を拮抗することが所望される任意の別の疾 患状態の任意０１つ以上の予防又は治療において治療的価値全方することが予測 される。

本特許出願人によるヨーロッパ特許出願公開第９４２３９号明細書ＫＦｉ、式２ ： 〔式中、Ｒａ及びＲｈは種々に水素原子、アルキル基、ハロｒノアルキル基、ア ルケニル基及び場合により置換されたアリール基ヌはアリールアルキル基であり 、ＲＣハヒドロキシ基、アルコキク基又はアルカンスルホンアミド基であり、ｎ は１又け２であり、Ａはエチレン基又はビニレン基であり、Ｙぽ場合によりアル キル基によって置換された（２−５０）ポリメチレン基でありかつベンゼンｍＢ Ｊ１１個又は２個の場合による置換基′ｌ？ｒ：担持する〕で示されかつジオキ サン環の第４位及び第５位にシス相対的立体化学的配置を有する一連の４−フェ ニル−１，３−ジオキサン−５−イルアルケン酸誘導体が記載されている。とこ ろで、以下に定義するような、前記式２で示され、該式中ベンゼン環ＢがＯ−ヒ ドロキシフェニルであり、ｎが１であり、Ａが７スービニレンであり、Ｙがエチ レンでありかつＲｃがスルホンアミドであるアミド誘導体の新規の群によって、 特に有効なＴＸＡ２拮抗作用が示されるこ之が見い出された（このことを本発明 の基礎とする）。

本発明によれば、式Ｉ： 〔式中、Ｒ１は式：　Ｒ３０，ＯＲ’Ｒ５−で示される基であり、該式中Ｒ３け （１〜６Ｇ）アルキル基又はフェニル基を一宥、後者の基は場合によりハロゲノ 、シアン、ニトロ、トリフルオロメチル及び（１〜４０）アルコキシから選択さ れる置換基を担持し、かつＲ４及びＲ５け相互に無関係に（１〜４Ｃ）アルキル 基であり；かつＲ２は（１〜６Ｃ）アルキル基、ベンジル又はフェニルであり、 該第の後者の２つは場合によりノーロｒノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ ）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアン又はニトロ置換基全担持することが でき、かつ式Ｉ内のジオキサン環の４位及び５位の置換基と置換基Ｒ１はシス相 対的立体化学附記に’（ｒ有する〕で示される、Ｎ−Ｃ４（ｚ）−６−（４−Ｏ −ヒドロキシフェニル−ｓ１．　３−ジオキサン−５−イル）ヘキセノイルクー スルホンアミド又はその製薬学的に認容される塩が提供される。

び光学活性形で存在しかつ単離することができることは明らかである。本発明は 、ＴＸＡ　２の作用の１つ以上を拮抗することのできるラセミ体及び任意の光学 的活性形（又はそれらの混合物）の両者全包含し、個々の当業者に公知である。

前記化学式ＩＣは、特殊な配置が示されているが、これは必ずしもその絶対的な 配置に相当するものではない。

Ｒ４又はＲ５が表す特別のものは、例えばメチル又はエチル、及び特にメチルで ある。一般にはＲ４とＲ５け合して４個より多くない炭素原子を有するのが有利 である。

創記紀定義したように、Ｒ２又Ｊ′ｔＲ３がフェニルである場合又はＲ２がベン ジ化である場合、そこに存在することができる最適な置換基の特殊のものけ、例 えばハロゲノに胸してはフルオロ、クロロ又はブロモ５（１〜１０）アルキル基 に関し５てはメトキシ又はエトキシである。

式Ｉのスルホンアミド誘導体の特殊な製薬学的に認容される塩は、例えはアルカ リ金Ｍ４塩及びアルカリ土類金属塩例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム 塩、１グネシクム塩及びカルシウム塩、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、及 び有機アミン及び生理学的Ｉｃ許容される陽イオンを形成する第４級塩基との塩 ・例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン 、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、エタノールアミン、トリ エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ／、テトラメチルアンモニウムヒドロキ シド及びベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドとの塩である。

特に重要であるＲ１が表す特殊なものは、例えば１−〔（１〜４Ｃ）アルコキシ ツー１−メチルエチル、及び１−メチル−１−フェノキシエチル（場合によりフ ェノキシ原子団上にフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はニトロ置換基金担持 する）を包含しかつＲ２が衣す特殊なものけ、例えばメチル、エチル、及び場合 によりフルオロ、クロロ、ブロモ、シフ／、ニトロ、トリフルオロメチル又はメ トキシ置換基を担持するフェニルを包合する。

Ｒ２が（１〜６０）アルキル基である場合の特殊なものは、例えばメチル、エチ ル、プロピル又はイングロビルである。

Ｒ１が表す有利なものは、１−メトキシ−１−メチルエチル又１ｔｉ−メチル− １−フェノキシエチルであり、かつＲ２が表す有利なものは、メチル又はエチル である。

Ｒ３が（１〜６０）アルキル基を表す場合の特殊なものは、例えばメチル、エチ ル又＃ｉグロビルである。

特１ｃＭ要である式Ｉの特殊な化合物は、下記の実施例１に示す。この化合物、 又はその製薬学的に認容される塩は、本発明のもう１つの特徴として提供される 。

式Ｉの化合物は、構造が類似した化合物の製造に関して当業者に周知の常用の有 機化学的方法により製造することができる。このような製法は本発明のもう１つ の対象を成しかつ以下にその工程を説明する、下記におりてＲ１，Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４及びＨ５Ｊ、ｉ前記の任意のものを表す： で示されるアルデヒドを式： ％式％ 〔式中、Ｒ′け（１〜６０）アルキル基又はアリール基（特にフェニル）であり かつＭ＋け陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン、例えばリチウム、ナトリウ ム又はカリウム陽イオンである〕で示されるウイツチヒ試薬と反応させる。

この方法は一般に、二ｌ結合に隣接した置換基が優先的にシス相対的立体化学的 上ｔｋ’に有する式■の化合物、すなわち′ｚ′異性体を生成する。

該方法は有利には過当な溶剤又は希釈剤中で、例えば芳香族溶剤例えばベンゼン 、トルエン又はクロロベンゼン、エーテル例えば１，２−ジメトキシエタン、ｔ −ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル又はテトラヒドロフラン、ジメチル スルホキシド又はテトラメチレンスルホン中、又はこのような溶剤又は希釈剤の １つ以上の混合物中で実施する。該方法は一般に例えば−８０°Ｃ〜４０℃の範 囲内の温度で実施することかできるが、但し０〜３５℃の範囲内にあるような室 温又はそれに近い温度で実施するのが有利である。

（ｂ）　弐■： Ｃ式中、Ｒ”は適当な保護基、例えば（１〜６Ｃ）アルキル基（例えばメチル又 はエチル）、アシル基（例えばアセチル、ベンゾイル、メタンスルホニル又はｐ −トルエンスルホニル）、アリル基、テトラヒドロピラン−２−イル基又はトリ メチルシリル基である）で示されるフェノール誘導体から保護基を除去する。

使用される正確な保護基除去条件は、保護基Ｒ′の性質に依存する。従って、例 えばそれかメチル又はエチルである場合には、保護基離脱反応は適当な溶剤（例 えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１．３−ジメチル−３，４，５，６−チ トラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン）中でナトリワムチオエトキシドと一緒 に例えば６０〜１６０℃の温度で加熱することにより実施することができる。保 護基がアシルである場合には、該保護基は例えば適当な水性溶剤〔例えば水性（ １〜４０）アルカノール〕中で例えば０〜６０℃の範囲内の温度で、塩基（例え ば水酸化す）リウム又は水酸化カリウム）の存在下に加水分解することにより除 去することができる。保護基がアリル又はテトラヒドロピラン−２−イルである 場合には、例えばトリフルオロ酢酸のような強酸で処理することにより、かつト リメチルシリルである場合には、これは例えば常法を使用して、水性弗化テトラ ブチルアンモニウム又は弗化ナトリウムと反応させることにより除去することが できる。

（ｃ）　式■： ■ 〔式中、ｑｌとＱ２の一方は水素原子でありかつ他方は水素原子又は式：　−Ｃ ＲａＲｂ−０）１’　（該式中Ｒａ及びＲ１）は同じか又は異なった（１〜４０ ）アルキル基である）の基である〕で示されるエリトロ−ジオール誘導体を式： 　Ｒ１，ＣＯ，Ｈのアルデヒド又はそのアセタール、ヘミアセタール又は水和物 と反応させる。

アルデヒド〔又はその水和物、又はその（１〜４０）アルカノール（例えばメタ ノール又はエタノール）とのアセタール又はヘミアセタール〕は、一般に過剰で 使用する。

反応は一般に酸性触媒：例えば塩化水素、果化水素、硫酸、燐酸、メタンスルホ ン酸、ｐ−）ルエンスルホン醗又は敵性樹脂の存在下に、有利には適当な溶剤又 １１２ｉ［剤１例えばトルエン、キシレン又ｈエーテル、例えばテトラヒドロフ ラン、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又は１，２−ジメトキシエ タンの存在下に、かつ０〜８０℃の範囲内の温度で実施する。

ＱｌとＱ２の両者が水素原子である前記式■の前記出発物質は、例えば式■： 〔式中、ＲａとＲｂの両者はアルキル基、例えばメチル又はエチルである〕で示 される化合物のジオキサン環の温和な酸性触媒加水分解又はアルコール分解によ って得ることができる。加水分解又はアルコール分解け、一般に溶剤としてのア ルカノール（例えばエタノール又は２−プロパツール）又はエーテル（例えばテ トラヒドロフラン）中で、水性ｖ、酸例えば塩化水素酸を使用して１０〜８０℃ の範囲内の温度で実施すべきである。

Ｑ、１．Ｉｌ：Ｑ、”の一方が水素原子でありかつ他方が式：　−ＣＲａＲｂ　 、　ＯＨの基である前記式■の出発物質は、ＱｌとＱ２の両名が水素原子である 式■の出発物の前記大泣のための中間物質である。しかしながら、前記中間物質 は一般に単離されていないか又は特性化されてい１．ｃい、、従って、不発明は 方法（ｃ＞の変更形を提供し、該方法はＲｈとＲｈの一方が水素原子、メチル又 はエチルでありかつ他方がメチル又はエチルである前記式■の化合物を過剰の式 ：　Ｒ１，ＣＯ，Ｈ又はそのアセタール、ヘミアセタールもしくは水和物と、酸 性触媒（例えば前記のものの１つ）の存在下に、有利には１０〜８０’Ｃの範囲 内の温度でかつ場合により適当な溶剤又は希釈剤（例えば前記のものの１つ）の 存在下に反応させることより抵る。

前記方法で使用するだめの出発物質は、構造的に関連した化合物を製造するため に公知の有機化学の一般的方法、℃例えばヨーロッパ特許出願公開第９４２３９ 号明細書に記載された方法に類似した方法でＳ、製造することができる。

前記式■の保護されたフェノール誘導体は、例えは、弐■ＶＣ類似した、但しフ ェノール基が基Ｒ＃で保護されたアルデヒドを使用して、前記方法（ａ）に類似 した方法を使用することにより製造することができる。式Ｖの出発物質は、例え ばヨーロッパ特許出願公開第９４２３９号明細書に記載烙れた方法に類似した方 法を使用して得ることができる。

必要なウイツチヒ試薬は、例えば慣用の方法により、例えば相応するハロゲン化 ホスホーウムを強塩基、例えば水素化ナトリウム、リナウムジイン′：）Ｄロピ ルアミド、カリウムｔ−プトギシド又はブチルリチウムで処理することにより得 ることができる。これらはその場で前記の縮合工程ｆａｌを実施する直前ＶＣ製 造するのが一般的である。

弐■の必要な出発物質は、例えば式■：で示される相応する保護された酸を式： 　ｂ２Ｎ、５ｏ２Ｒ２のスルホンアミド及び適当な脱水剤、例えばＮ、Ｎ’−ジ シクロへキシルカルボジイミドと、場合により有機塩基、例えば４−（ジメチル アミン）ピリジンと、適当な溶剤又は希釈剤、例えば塩化メチレンの存在下に１ ０〜５０℃の範囲内の温度、有利には室温又はそれに近い温度で反応させること により有利に得られる。

選択的Ｋ、式■の酸の反応性誘導体、例えば酸ノーロダン化物（例えば酸クロリ ド）は、適当なスルホンアミドのアルカリ金属塩（例えばす）　ＩＪワム塩）と 、有利には室温又はそれに近い温度でかつ適当な浴剤又は希釈剤、例えはエーテ ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又は塩化メチレン中で反応させることができ る。

式■の化合物の塩が所望であれば、該塩は生理学的に許容される陽イオンを提供 する適当な塩基と反応させるか、又はその他の任意の常法により得ることができ る。

更に、式Ｉの化合物の適当な活性形が所望であれば、光学活性出発物質を使用し て前記方法の１つを実施する。選択的に、式Ｉの化合物のラセミ体は適当な有機 塩基、例えばエフェドリン＋　Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル（１−フェニルエチル） アンモニウムヒドロキシド又は１−フェニルエチルアミンの光学的活性体と反応 させることができ、こうして得られた塩のジアステレオマー混名物を、例えば適 当な溶剤例えば（１〜４０）アルカノールから分別結晶させ、その後代■の前記 化合物の光学活性体は常法を使用して酸、例えば水性鉱酸例えば希釈した塩化水 素酸を使用して処理することにより遊離させることができる。

ここに定義した中間体の多くのもの、例えば式■のフェノール誘導体は新規物質 でありかつ本発明の別の特徴を成すものである。

冒頭に述べたように、式■の化合物は、ＴＸＡ２の作用、例えばその血小板、血 管系及び／又は肺に対する一定の作用の１つ以上の拮抗剤である。該拮抗作用は 以下の標準試験の１つ又はその他で証明することができる： ｆａｌＵ４６６１９として公知のＴＸＡ２擬剤（Ｒ，Ｌ。

Ｊｏｎｅｓ　ｅｔ　ａｒｉａ者’　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ　ａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅａｌ　Ａｃｔｉｖｉｖｉｔｙ　ｏｆ 　Ｐｒｏａｔａｎｏｉｄｓ　’　Ｓ、Ｍ。

Ｒｏｂｅｒｔｓ及びＦ、　Ｓｃｈｅｉｎｍａｎｎ編集、２１１頁：Ｐｅｒｇａｍ ｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、１９７９）をアゴニストとして使用した、Ｐｉｐｅｒ及びＶ ａｎθにより開発されたべ兎の大動脈ストリップモデル（Ｎａｔｕｒｅ、１９６ ９．２２３．２９−３５）又はラットの大動脈ス）　Ｉ）ツブモデル（Ｐｒｏｓ ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、１９８２．２４．６６７−６８９）を該アゴニストとし て使用することができる；及び（ｂ）　Ｂｏｒｎ　（Ｎａｔｕｒｅ、１９６２． １９４．９２７−９２９）の記載をベースとしかつ以下の処ｆｉｆｖｉ−包含す る血小板粂失試表 （１）用量応答曲線を生せしめるために、ＴＸＡ　２擬剤Ｕ４６６１９に添加す ることによりヒトのクエン酸塩加血小板富有血漿を凝固させる； （材）　試験化合物の増加量（一般に１０−５Ｍ〜１０−１０Ｍの範囲内）の存 在下に０４６６１９模擬血小板凝集のための用量応答面に’に生ぜしめる；及び （ｉ＊ｒｌ　試験化合物の存在及び不在下にＵ４６６１９凝用の能力を示すＫＢ 値全全計算る；及び（ｃｌ　ＴＸＡ２擬剤、ｔｙ４６６１９の静脈内戎与によっ て、Ｋｏｎｚθｔｔ−Ｒｏθｅ１ｅｒの麻酔処理したモルモットモデルいて誘発 した気管支収縮の試験化合物による抑制の測定及び以下の処置を包含する気管支 収縮試験：（１）　生理学的食塩溶液中の０４６６１９の増加濃度（０，２〜４ 　ｍｙ／ｋｙ　）の一定の容ｉを静脈内投与することによるＵ４６６１９誘発気 管支収縮に対する累積の用量応答曲線を検出しかつ気管支収量′ｆｒ、理論的１ ｃ試鋏動物に空気が通らなくなる最大値として表□ｉ１　試験化合物の経口投与 ２時間後温って３０分間隔で、Ｕ４６６１９誘発気管支収縮に対する累積の用量 応答曲線を生せしめる：及び （ｉｉｉｌ　ＴＸＡ２拮抗作用の能力を示す試験化合物に対する用量比（これは 試験化合物の存在と不在下１ｃ５０％の気管支収量＋惹起するために必要なＵ４ （５６１９の濃度の比である）’ｆｃ計算する。

血管系でのＴＸＡ２の作用の拮抗作用は、例えば以下の形式で立証することがで きる： （ａ）　Ｊｌ［：のラット（ＡＭｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ系統）をナトリウムベン ドパルビタールで麻酔しかつ血圧を頚動脈で監視する。ＴＸＡ２擬剤Ｕ４６６１ ９＝に心臓収縮性血圧において２０〜３０龍／Ｈｇ　（２６４０〜６９７０パス カル）の増加が生じるように頌静脈を介して５μ：９／に９に静脈内投与する。

この方法を応答の適性を確認するために２回繰返す。次いで、試験化合物を静脈 内（顆静脈を介する）又は経口（カニユーレを介する）で直接的に胃に投与し、 かつ被検動物に試験化合物の投与５分後にかつ次いで引続き１０分毎に、Ｕ４６ ６１９の昇圧効果がもはやブロックされなくなるまで、Ｕ４６６１９を投与する 。

更に、生体内のＴＸＡ２の作用の拮抗作用は、例えば前記（ａ）の記載に類似し た標準的方法を使用して、家兎、ラット、モルモット又はイヌのような試験動物 に試験化合物を投与した後に得られた血小板の凝集における試験化合物の効果を 評価することによっても立証することができる。しかしながら、イヌの血小板の 凝集について＝Ｘする場合には、血小板凝固剤の７デノシンジホスフエート（約 ０．４〜１．２　Ｘ　１０−’　Ｍ　）とＴＸＡ　２擬剤のＵ４６６１９との予 め決めた閾値濃度を使用することが必要である。

例として示せば、以下の添付の実施例に記載の化合物は、前記方法（ｂｌで軸＝ ５．４Ｘ１０−’Ｍを有する。

一般に、その他の式■の化合物は、前記試験の１つ以上において以下のレベルの ＴＸＡ２拮抗特性を有する、例えば（ａ）　ＰＡ２　＞　６−Ｏｘ試験（ｂ）Ｋ Ｂく１．０×１０−６Ｍ；試験（ｃｌ　１０　タ／に９以下での経口投与２時間 後の用量比〉５及び／又は試験（ａｌ、試験１ｃｌ又け（ａｔにおいて、いかな る明らかな毒性を伴うことなく、経口投与２５＊／に９以下で少なくとも１時間 に雇って０４６６１９誘発血圧上昇の重要な抑制が行われた。

既述のとおり、式Ｉの化合物は、ＴＸＡ　２の作用の１つ以上を拮抗することが 望まれる温血動物における疾患又は好ましくない状態の治療又は予防において使 用路によって投与される。従って例えば０．０１〜５１ｎ９／体ＴＬｋｇの範囲 内の用量を、投与経路、状態の度合及び治療を受ける患者の体形及び年令に応じ て変更して、１日当り４回まで投与すべきである。

式■の化合物は、一般に前記に定義した式Ｉの化合物又はその製薬学的に認容さ れる塩と製薬学的に認容される希釈剤又は賦形剤とから成る医薬組成物の形で使 用される。このような組成物は本発明のもう１つの対象として提供されかつ多種 多様な投与形であってよい。例えば経口投与のための錠剤、カプセル、溶液又は 懸濁液の形；直腸投与のための座薬の形；静脈内又は筋肉内注射による投与のた めの無菌溶液又は懸濁液の形；吸入による投与のための、エーロゾル又は噴霧器 用溶液又は懸濁液の形、及び通気法によって投与するための、ラクトースのよう な製薬学的に許容される不活性の固体希釈剤と一緒した粉末の形であってよい６ 製薬学的組成物は、当業者に周知の製薬学的に認容される希釈剤及び賦形剤を使 用した常法で得ることができる。経口投与のための錠剤及びカプセルは、式■の 活性成分と胃酸との接触を最少にするために、例えばフタール酸酢酸セルロース から成る腸溶皮で形成するのが有利である。

また、本発明の製薬学的組成物は、治療すべき疾患又は状態において有効である として公知の１つ以上の薬品を含有することができる。また例えば血小板凝集抑 制剤、高脂崩症剤、降圧剤、ベータ交感神経ゾロツカ−又は血管拡張剤が心臓又 は血管疾患又は状態の治療で使用するために有効に存在することができる。同様 忙、例を挙げれば、肺の疾患又は状態の治療使用するための本発明の医薬組成物 においては、抗ヒスタミン、ステロイド（例えばベクロメタノンジプロピオネー ト）、ナトリウムクロモグリケート、ホスホジェステラーゼ抑制剤又はベーター 交感神経興奮剤が有効に存在することができる。本発明による組成物はまた有利 にトロンボキサンＡ２シンテターゼ、例えばダシキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ 　）又はフレグレレ−）　（Ｕ、６３５５７　）を含有することができる。

治療医薬での用途に加えて、式■の化合物はまた新規治療剤の研究の一分野とし て、ネコ、イヌ、家兎、サル、ラット及びマイスのような実験動物におけるＴＸ Ａ２の作用の評価のための試験系統の開発及び標準化の薬理学的ツールとしても 有効である。また式■の化合物は七のＴＸＡ２拮抗特性のために、例えば肢節又 は誠器移梱中の１人工的体外循環甲の温血動物の血液及び連管（又はその一部分 ）の生存性を維持するための補助＋Ｃおいて使用することもできる。この目的の だ的に許容される塩は、血中で例えば０．１〜１０ｍノ／ｌの範囲ビＪの変化の ない安定状態が達成されるように、一般に投与すべきである。

実施例 以下の実施例において本発明を説明するが、但Ｌ２他にことわりの無い限り、以 下のことを前提粂件とする：（１）蒸発は真空中で回転蒸発により実施した：（ り　操作は、１８〜２６℃の範囲内にある室温でかつアルゴンのような不活性ガ スの雰囲気下で実施した。

（ｉｉ＋）　Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ、　Ｄａｒｍｅｔａｄｔ、　Ｗ、　Ｇｅｒｚａｒ ｙから市販のメルク・シリカデル（形式９３８５）で、フラッシュ・カラム及び 中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）クロマトグラフィーを実施した。

（１ｖ）収藁は例証として示されているにすぎずかつ達成でれ得る最大値を必要 としない。

Ｍ　７’ロトンＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭ Ｓ　）　ｋ使用するＣＤＣｌ３中での９０〜２００　Ｍｌ（ｚで標準的に決定し かつ主要ピークの表示のための常用の略語二〇−−１線、ｍ＝多重線、を−三１ 線、ｂｒ＝広帝、ｄ−二ｌ線を使用してＴＭＳに対して１００万部当りの都で化 学的シフト（デルタ値）として示す。

（ｖｌ）全ての最終！を放物はう十ミ体とし千ｉ離した。

例　１ エタンエチオール（（Ｌ７５ゴ）を１、アルゴン雰囲気下に保持した１、３−ジ メチル−３，４，５，６〜テトラヒドロ−２（Ｉ　Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰ Ｕ　）（２５ｍ／’）中の水素化ナトリウム（４８５１ｎ９、油中ツＤＩＡｐｔ ｒ　（５ｄ　）中のＮ　−メタ７　スルホニル−４（Ｚ）−６−（Ｃ２，４，５ −シス〕−２−ｃｉ−メチルー１−フェノキシエチル）−４−０−メトキシフェ ニル−１，３−ゾオキザンー５−イル）ヘキセンアミｒ（Ａ）（８７１ダ）の溶 液を加えた。該混合物を８０℃で３．５時間かつ更に１００℃で１時間攪拌し。

次いで１０℃に冷却しかつ氷／水混合物（１００１ｄ）中に注入した。該水性混 合物をジクロロメタン（２Ｘ５０幅）で洗浄した。水相ｆ　２Ｍ塩酸でｐＨ３に 散性化しかつニーデル（３Ｘ５０１ｄ）で抽出した。これらの抽出物を水（２Ｘ ５０ゴ）及び飽和食塩水（５０ｍ）で況浄し、次いで乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ，）か つ蒸発させた。得られた油状物を、溶離剤としてヘキサン／酢飯エチル／酢酸（ ６０：　４０　：　１　ｖｌｖ　）　ｋ使用ｔ７て、フラッシュクロマトグラフ ィーにより精製し、無色の油状物としてＮ−メタンスＡ−ホニルー４（Ｚ）−６ −（Ｃ２，４，５−シス）−２−１−メチル−１−フェノキシエチル）−４−０ −ヒドロキシフェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセンアミド（４５ ６ｍ９）ｋ得た；ｎＭＲ：１．３７（６Ｈ，ｓ）。

ｉ、ｓ　８　（２Ｈｐ　ｍ　）、２．５３　（４Ｈ−ｍ　）−２，６７（Ｉ　Ｈ ，ｍ）、３．２２（３Ｈ，ｓ　）、４．００（Ｉ　Ｈ。

ｄｍＪ−１１Ｈｚ　）、４．２２　（Ｉ　Ｈ，ｄｄＪ−１１，１Ｈｚ）。

４．７８　（Ｉ　Ｈ，ｅ　）、５．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｔ−２ｎＺ）＋５．４０ （２Ｈ，ｍ）、７．０８（９Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ５２１（Ｍ”ＮＨ，）＋。

出発物質（Ａ）は以下のようにして得られた：（１）乾燥Ｔｎｙ　（７５ｄ　） 中の（４−Ｏ−メトキシフェニル−２，２−ジメチル−１，６−ジオキサン−シ スー５−イル）アセトアルデヒド（ヨーロッパ特許出願公開第９４２３９号Ａ− １）４１　）（’１５．８ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で乾燥Ｔａｙ（４０ ０ｍ）中の（３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムズロミド（５ １，４８，Ｖ）及びカリウムｔ−ブトキシ！＆　（２６，８８ｇ）から製造した イリドの攪拌し、氷冷した浴液に加えた。該混合物を４℃で１５分間攪拌し、次 いで周囲温度で１．５時間攪拌しかつ次いで氷／水（１１）中に注入した。得ら れた混合物を５０％ｖ／ｖのエーテル／ヘキサン（２ｘ２５０ｍ／）で洗浄して 。

大部分の中性材料を取出１−た。水相を酢酸でｐＨ５に酸性化しかつエーテル（ ４Ｘ３００ｍＪ）で抽出した。これらの抽出物を順次に、水（３ｘ１５０ｍＪ） 及び飽和食塩水（２Ｘ１０ＱｍＡ）で洗浄し、次いで乾燥しく　ＭｇＳＯ４）　 Ｌ、かつ蒸発させた。該残留物をトルエン／酢酸エチル／酢酸（８０：　２０　 ：　２　ｖｌｖ　）で溶離させることによりＩｉした。得られた固体を１０％ｖ ／ｖ酢醒エチル／ヘチサン（２５０＋ｄ）から結晶させて、４（Ｚ）−６−（４ −０−メトキシフェニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５− イル）ヘキセ：ｙｆｔ（Ｂ　）（１３，０ｇ）ｋ得た；　ｍ−ｐ−９９−１０１ °Ｏ＊　ＮＭＲ：　１．５２　（３Ｈ，ｓ　）−１−５４（１Ｈ−ｍ　）、１− ５６　（５Ｈ−８）、１−８０　（Ｉ　Ｈ−ｍ）。

２．２８（４Ｈ９ｍ）−２，４９（ＩＨ−ｍ）＋　３−７７（Ｉ　Ｈ，ｔｉａＪ ＝１１．　Ｉ　Ｈ２）、３．８２　（３Ｈ，８）。

４．１６（Ｉ　Ｈ，ａｍｙ＝１１　Ｈｚ）、５．２８（２Ｈ，ｍ）＋５．４５　 （Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｔ−２Ｈｚ　）、６−８５　（１１１，ａａＪ＝７．　ＩＨｚ） 、６．９７　（ＩＨ９ｔｄｙ−７，ＩＨｚ）。

７．２２　（’Ｉ　Ｈ，ｔａＪ＝８．　Ｉ　Ｈｚ　）、７．４８（Ｉ　Ｈ。

ａｍ　Ｊ　＝　８Ｈｚ　）。

（Ｍ）ｐ−）ルエンスルホン酸（１０ｒＲ９）を含有する２−メチル−２−フェ ノキシノロピオンアルデヒド（３，０！ｑ）中のヘキセン酸（Ｂ）（１，５，！ ？）の懸濁液を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで６０℃で６時間加熱した。冷 却した溶液をエーテル（３０ｊ１７）で希釈しかつ０．５Ｍの水酸化ナトリクム 溶ｍ（ｌｘｌｏｄ）で抽出した。水性抽出物をエーテル（２ＯＮ）で洗浄し、次 いで酢酸でＦＪ（５に酸性化しかつエーテル（３Ｘ１５ゴ）で抽出した。これら の抽出物を順次に水（２Ｘ１０ゴ）及び飽和食塩水（１０ｄ）で洗浄し、次いで 乾燥しく　ＭｇＳＯ４’）かっ蒸発させた。該残留物をヘキサン／酢酸エチル／ 酢酸（８５：　１５　：　１　ｖ／ｖ　）で溶−させてＭＰＬＯによって精製し て、４（Ｚ）−６−（Ｃ２，４，５−シス）−２−（１−メチル−１−フェノキ シエチル］−４−０−メトキシフェニル−１゜３−ジオキサン−５−イル）ヘキ セン酸（Ｃ）を清澄な油状物（６５５■）として得た；　ＮＭＲ：　１．３４（ ３Ｈ，ｓ）　１−４２　（３Ｅ、ａ　）、１．５７　（ＩＨ，ｍ）。

１．８９（Ｉｎ、ｍ）、２．３０（４Ｈ，ｍ）、２．４９（Ｉ　ＨｌｍＬ　３− ８１　（６Ｔ１−　ｓ　Ｌ　５．９Ｂ　（Ｉ　Ｈ−ｄｍ、Ｔ−１１Ｈｚ　）、４ ．１５　（Ｉ　Ｈ，ｄａ、ｒ＝１１．１Ｈｚ）。

４．８０　（Ｉ　Ｈ−８）　、５．２４　（Ｉ　Ｈ、ｄＪ−２Ｈｚ　）ｅ５．３ ２　（２Ｈ９ｍ）、６．８５　（Ｉ　Ｈ，ａｄＪ−７，ＩＨｚ）。

７−０３　（４”１ｍ　）ｅ　７−２４（３Ｈ−ｍ　）−７−４３（Ｉ　Ｈ＋　 ｄｄＪ−７，１，５Ｈｚ　）　ｐ　ｍ／ｅ　４５８（Ｍ”＋ＮＨ４）。

４４１　（Ｍ”＋Ｈ）。

必要な２−メチル−２−フェノキシゾロピオンアルデヒド自体は以下のようにし て得られた：た溶液をアルゴン下で一７０℃で滴加式に、ジクロルメタン（２１ １１１４）中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ジバル；　ｄｉｂａｌ　）の １Ｍ溶液で処理した。該溶液を一７０℃で１時間接伴し、次いで一６０℃に温め 、その後４℃に冷却した水（１００Ｍ）中に溶解させた酒石酸ナトリウムカリウ ム・四水利’！ＩＶ（５０９）の激しく攪拌した水溶液に注入した。３０分間攪 拌した後、該混哲物をケイソウ土を通過させることにより分離した。濾液をエー テル（４Ｘ１０．０１１Ｌｔ）で抽出しかつ抽出物を飽和食塩水（２Ｘ１００ゴ ）で洗浄し、乾燥しく’　ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。２−メチル−２−フェ ノキシゾロぎオンアルデヒドを含有する残留油状物（３，１８，９）を、更に精 製することなく使用した。

（ｉｉｉ）　ジシクロへキシルカルボジイミド（１，０８ｇ）をジクロルメタン （０，６１，９）中の油状物０（２，１３，９）、４−（ジメチルアミノ）ピリ ジン（０，６１９）及びメタンスルホンアミド（０，４８９）の溶液に加えた。

該混合物を４℃で１時ｒＴｒＵ攪拌し、次いで周囲温度で１８時間攪拌した。沈 殿したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し、かつジクロルメタ ンで洗浄した。濾液及び洗浄物を０．１Ｍの水酸化す）　ＩＪウム（６５ｄ）で 抽出した。該塩基性抽出物を酢酸で酸性化シかつエーテル（３Ｘ　５　ＱｍＪ　 ）で抽出した。これらの抽出物を水（２Ｘ５０１１１ｊ）及び飽和食塩水（５０ １ｄ）で洗浄し、次いで乾燥しく　ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。

得られた油状物を、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７５：　２５　：　１　ｖ／ ｖ　）で溶離して、Ｎ−メタンスルホニル−４（ｚ＞−６−（Ｃ２，４，５−シ ス〕−２−〔１−メチル−１−フェノキシエチル）−４−０−メトキシフェール −１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセンアミド（Ａ）を清澄な油状物（１， ７７ｇ）として得た；　ＮＭＲ：　１−３５　（５Ｈ，ｓ　）、１．４２　（３ Ｈ。

ａ）、１．５２（ＩＨ，ｍ）、１．９４（ＩＥ、ｍ）。

２．５６　（４Ｈ，ｒｎ　）、２．５４　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．２１（６］１１ ，８）、３．８３（６Ｈ９８）、４．００（１Ｈ９ａｍＪ−１１Ｈｚ　）、４． １８　（Ｉ　Ｈ，ａａ、ｒ＝１１ｅ　ＩＥ２）。

４−７９　（Ｉ　Ｈｅ　’　）　−５−２７（Ｉ　Ｈ−６Ｊ−２Ｈｚ　）。

５．３７　（２Ｈ，ｍ）、６．８８（Ｉ　Ｈ９ｂａ、ｒ−７Ｈｚ）。

６．９９　（Ｉ　Ｈ，ｔ４Ｊ−７，１１１ｚ　）、７−０９　（３Ｈ。

”Ｌ　７．２７　（３Ｈ−ｍ　Ｌ　７−４２　（Ｉ　Ｈ−ｍ）　ｔｍ／ｅ　５３ ５　（Ｍ＋ＮＨ，）＋。

例　２ 本発明の組成物の１つの例示的投与形は、以下のカプセル製剤によって提供され る： １ｖ／カプセル 化合物ｘ１・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・　１０ステアリン醗マグネシクム　・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・　１．５カプセルは有利には硬質ゼラチンから成って いてもよくかつ常法で光填することができる。化合Ｆ＠ｘ”は前記に定義した式 ■の化合物又はその塩、例えば例１の化合物又はその塩である。

国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｒ１は式：Ｒ３Ｏ．ＣＲ４Ｒ５−の基を表し、該式中Ｒ３は（１〜６ｃ ）アルキル基又はフェニル基を表し、後者のものは場合によりハロゲノ、シアノ 、ニトロ、トリフルオロメチル及び（１〜４ｃ）アルコキシから選択される置換 器を担持し、かつＲ４とＲ５は相互に関係なく（１〜４ｃ）アルキル基を表し； かつＲ２は（１〜６ｃ）アルキル基、ベンジル基又はフェニル基を表し、該基の 後者の２つは場合によりハロゲノ、（１〜４ｃ）アルキル、（１〜４ｃ）アルコ キシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ置換基を担持することができ；か つ式Ｉ内のジオキサン環の４位及び５位の置換基と置換基Ｒ１はシス相対的立体 化学的配置を有する〕で示されるスルホンアミド誘導体又はその製薬学的に認容 される塩。
2. ２．Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、インプロピル又はフエニルであり、後者 の基か場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ チル、メトキシ及びエトキシから選択される置換基を担持し；Ｒ４とＲ５が相互 に無関係にメチル又はメチルであり；かつＲ２がメチル、エチル、プロピル、ベ ンジル又はフェニルであり、後者２つが場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、 メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ 置換基を担持する、請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が１−〔（１〜４ｃ）アルコキシ〕−１−メチルエチル又は１−メチル −１−フエノキシエチルであり、後者が場合によりフエノキシ原子団上にフルオ ロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はニトロ置換基を担持し、かつＲ２がメチル、エ チル又はフエニルであり、後者の基が場合によりフルオロ、クロロ、ブロモ、シ アノ、ニトロ、トリフルオロメチル又はメトキシ置換基を担持する、請求の範囲 第１項記載の化合物。
4. ４．Ｒ１が１−メトキシ−１−メチルエチル又は１−メチル−１−フエノキシエ チルである、請求の範囲第１項記載の化合物。
5. ５．Ｒ２がメチル又はエチルである、請求の範囲第４項記載の化合物。
6. ６．Ｎ−メタンスルホニル−４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−２−〔１ −メチル−１−フエノキシエチル〕−４−ｏ−ヒドロキシフエニル−１，３−ジ オキサン−５−イル）ヘキセンアミド又はその製薬学的に認容される塩。
7. ７．アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩及びアンモニウム塩 、及び有機アミン及び生理学的に認容される陽イオンを形成する第四級塩基との 塩から選択される、請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１項記載の塩。
8. ８．請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物、又は その製薬学的に認容される塩と、製薬学的に認容される希釈剤又は賦形剤とから 成る医薬組成物。
9. ９．付加的な活性成分として、トロンボキサンＡ２合成の抑制剤を有する、請求 の範囲第１項記載の組成物。
10. １０．請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物又は その製薬学的に認容される塩を製造する方法において、 （ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩで示されるアルデヒドを式： Ｒ′３Ｐ＝ＣＨ．（ＣＨ２）２ＣＯ．Ｎ−．ＳＯ２Ｒ２Ｍ＋〔式中、Ｒ′は（１ 〜６ｃ）アルキル基又はアリール基でありかつＭ＋は適当な陽イオンである〕で あるワイツチヒ試薬と反応させる； （ｂ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中、Ｒ′′は適当な保護基である 〕で示されるフェノール誘導体から保護基を除去する； （ｃ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中、Ｑ１とＱ２の一方は水素原子で ありかつ他方は水素原子又は式：−ＣＲａＲｂ．ＯＨの基であり、該式中Ｒａ及 びＲｂは同じか又は異なつた（１〜４ｃ）アルキル基である〕で示されるエリト ロージオール誘導体を式：Ｒ１．ＣＯ．Ｈのアルデヒド、又はそのアセタール、 ヘミアセタール又は水和物と反応させる；その後式Ｉの化合物の光学活性体か所 望であれば、前記方法（ａ）〜（ｃ）の１つを適当な出発物の光学活性体使用し て実施するか、又はうセミ体を適当な光学活性塩基を使用して溶解させ；かつ 製薬学的に認容される塩が所望であれば、式Ｉの化合物の遊離酸の形を製薬学的 に認容される陽イオンを提供する適当な塩基と反応させ；かつ 前記式中Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載 のものを表すこと特徴とする、アミド誘導体の製法。
11. １１．Ｎ−メタンスルホニル−４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−２−〔 １−メチル−１−フエノキシエチル〕−４−ｏ−メトキシフエニル−１，３−ジ オキサン−５−イル）ヘキセンアミド、又はその塩。