DD260928A5 - Verfahren zur herstellung neuer aralkylimidizolderivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aralkylimidazolderivate. Erfindungsgemaess werden 1-Phenylniederalkylimidazol-4- und/oder -5-carboxamide der Formel (I) hergestellt, worin Ph durch Niederalkyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, alk Niederalkyliden darstellt, einer der Reste R1 und R2 fuer gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Carbamyl und der andere Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Carbamyl bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt. Sie werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel (III), worin R1 einen Rest R1 oder X und R2 einen Rest X oder R1 einen Rest X und R2 einen Rest R2 darstellt, wobei X eine in gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Niederalkanoyl monosubstituiertes Carbamyl ueberfuehrbare Gruppe bedeutet, den Rest X bzw. die Reste X in gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Niederalkanoyl monosubstituiertes Carbamyl ueberfuehrt. Formeln (I) und (III)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aralkylimidazolderivate, insbesondere neuer i-Phenylniederalkylimidazol-4- und/oder-5-carboxamide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antikonvulsiver Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Epilepsie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Behandlung von Konvulsionen verschiedenartiger Genese, beispielsweise zur Behandlung von Epilepsie angewandt wurden.

Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Aralkylimidazolderivaten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit antikonvulsiver Wirkung, die zur Behandlung von Konvulsionen verschiedenartiger Genese geeignet sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Aralkylimidazolderivate, insbesondere i-Phenylniederalkylimidazol-4-und/oder-5-carboxamide der Formel

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hergestellt, worin Ph durch Niederalkyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, alk Niederalkyliden darstellt, einer der Reste R₁ und R₂ für gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Carbamyl und der andere Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Carbamyl bedeutet und R₃ Wasserstoff oder Nieder,alkyl darstellt, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, in denen R₁ und R₂ gleich sind und jeweils für Carbamyl oder N-Methyl-carbamyl stehen, mindestens ein Substituent von Ph in O-Stellung gebunden ist, wenn R₃ Wasserstoff darstellt.

Der Phenyl rest Ph enthält beispielsweise bis und mit 3, insbesondere 1 oder 2, der genannten Substituenten, vorzugsweise 1 Niederalkyl- oder Halogensubstituenten bzw. 1 oder 2 Halogensubstituenten, ferner 1 Niedealkyl- und 1 Halogensubstituenten, wobei vorzugsweise mindestens einer der genannten Substituenten in einer O-Stellung gebunden ist. Als Beispiel seien genannt: O-Halogenphenyl, 2,6-, ferner 2,5-, 2,3- und 2,4-Dihalogenphenyl sowie O-Niederalkylphenyl, insbesondere 2,6-Difluorphenyl. Gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Carbamyl R₂ und gegebenenfalls Ri ist beispielsweise Carbamyl oder N-Niederalkyl-, Ν,Ν-Diniederalkyl- oder in zweiter Linie N-Niederalkanoylcarbamyl.

Vor- und nachstehend sind unter „niederen" organischen Gruppen und Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, insbesondere bis und mit 4, Kohlenstoffatome (C-Atome) enthalten.

Niederalkyl ist beispielsweise Ci-C₄-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, ferner Sekundärbutyl, Isobutyl oder Tertiärbutyl, kann aber auch eine C₅-C₇-AIkYl-, wie Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe sein.

Halogen ist beispielsweise Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, Chlor oder in zweiter Linie Brom.

Niederalkyliden ist beispielsweise Cr-C₄-Alkyliden, insbesondere 1,1-Ci-Ci-Alkyliden, wie Methylen, femer Äthyliden, 1,1-Propyliden oder 1,1-Butyliden, kann aber auch 2,2-C3-C₄-Alkyliden, wie 2,2-Propyliden(lsopropyliden) oder 2,2-Butyliden sein.

N-Niederalkylcarbamyl ist beispielsweise N-Ci-Q-Alkylcarbamyl, wie Methyl- oder Äthylcarbamyl, N-C-i-Cy-Alkyl-, insbesondere N-Ci-C₄-Alkykcarbamyl, wie Methyl- oder Äthylcarbamyl.

Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl ist beispielsweise NjN-Di-Cr-Gi-Alkylcarbamyl, wie Dimethylcarbamyl, ferner Diäthyl- oder Di-npropylcarbamyl.

N-Niederalkanoylcarbamyl ist beispielsweise N-C₂-C₇-Alkanyol-, insbesondere N-C^Ci-AIkanoylcarbamyl, wie Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylcarbamyl, kann aber auch Formylcarbamyl oder N-Cs-Cj-Alkanoyl-, wie Pivaloylcarbamyl sein.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgeprägte antikonvulsive Wirksamkeit, die sich beispielsweise an der Maus anhand eines deutlichen Metrazol-Antagonismus im Dösisbereich ab etwa 10 mg/kg p.o. sowie an Mausund Ratte anhand einer ausgeprägten Schutzwirkung gegen durch Elektroschock ausgelöste Konvulsionen im Dosisbereich ab etwa 3,5 mg/kp p. o. zeigen läßt. Die Verbindungen der Formel I sind dementsprechend vorzüglich geeignet zur Behandlung von Konvulsionen verschiedenartiger Genese, beispielsweise zur Behandlung der Epilepsie. Sie können dementsprechend als antikonvulsive, beispielsweise antiepileptische, Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph durch Niederalkyl und/oder Halogen mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl bedeutet, alk Niederalkyliden darstellt, einer der Reste Ri und R₂ Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl oder N-Niederalkanoylcarbamyl bedeutet und der andere Wasserstoff, Niederalkyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl oder N-Niederalkanoylcarbamyl darstellt und R₃ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungender Formel I, in denen Ri und R₂ gleich sind und jeweils für Carbamyl oder N-Methylcarbamyl stehen, mindestens ein Substituent von Ph in O-Stellung gebunden ist, wenn R₃ Wasserstoff darstellt, vorzugsweise solche, in denen mindestens einer der genannten Substituenten von Ph in O-Stellung gebunden ist und/oder alk Methylen, R₁ Wasserstoff oder Carbamyl und R₂ Carbamyl darstellt.

Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph durch C₁-C₄-AIkYl monosubstituiertes Phenyl bedeutet, wobei Ci-C₄-Alkyl z. B. für Methyl steht und Halogen die Atomnummer bis und mit 35 aufweist und z. B. für Fluor oder in zweiter Linie für Chlor steht, alk 1,1- oder 2,2-Ci- C₄-Alkyliden, wie Methylen oder Äthyliden, darstellt, einer der Reste R₁ und R₂ Carbamyl, N-Ci-C₄-Alkyl- bzw. Ν,Ν-Di-^-Ci-Alkylcarbamyl, wie Methyl- bzw. Dimethylcarbamyl, oder N-C₂-C₇-Alkanoylcarbamyl, wie Acetyl- oder Pivaloylcarbamyl, darstellt und der andere Wasserstoff, Carbamyl, N-C₁-C₄-AIkYl- bzw. Ν,Ν-Di-^-Ci-Alkylcarbamyl, wie Methyl- bzw. Dimethylcarbamyl, oder N-C^C^AIkanoylcarbamyl, wie Acetyl- oder Pivaloylcarbamyl, bedeutet, und R₃ für Wasserstoff oder in zweiter Linie für C-|-C₄-Alkyl, wie Methyl, steht, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, in denen R₁ und R₂ gleich sind und jeweils für Carbamyl oder N-Methylcarbamyl stehen, mindestens ein Substituent von Ph in O-Stellung gebunden ist, wenn R₃ Wasserstoff darstellt, vorzugweise solcher, in denen mindestens einer der genannten Substituenten von Ph in O-Stellung gebunden ist und/oder alk Methylen, R₁ Wasserstoff oder Carbamyl und R₂ Carbamyl darstellt.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph O-C^C^AIkylphenyl, 0-Halogenphenyl oder 2,6-, ferner 2,5-Dihalogenphenyl bedeutet, wobei C₁-C₄-A^yI z. B. für Methyl steht und Halogen die Atomnummer bis und mit 35 aufweist und unabhängig voneinander z.B. Fluor oder in zweiter Linie Chlor oder Brom bedeutet, alk1,1-C!-C₄-Alkaliden, wie Methylen, darstellt, einer der Reste R-i und R₂ Carbamyl, N-Cv-Cj-Alkylcarbamyl, wie Methylcarbamyl, Ν,Ν-Di-^-Ci-Alkylcarbamyl, wie Dimethylcarbamyl, oder N-Cr-Cj-Alkanoylcarbamyl, wie Acetylcarbamyl, und der andere Wasserstof, Carbamyl, N-C-i-Q-Alkylcarbamy^wie Methyl-oder Äthylcarbamyl, N^-Di-Ci-Ci-Alkylcarbamyl, wie Dimethylcarbamyl, oder N-Ca-Q-Alkanoylcarbamyl, wie Acetylcarbamyl, bedeutet und R₃ für Wasserstoff steht, vorzugsweise solcher, in denen alk Methylen, R₁ Wasserstoff oder Carbamyl und R₂ Carbamyl darstellen und ganz besonders solche, in denen alk Methylen, Ri Wasserstoff und R₂ Carbamyl darstellen.

Die Erfindung betrifft insbesondere einerseits die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph O-Ci-C₄-Alkylphenyl, wie O-Methylphenyl, O-Halogenphenyl, wie O-Chlor- oder O-Fluorphenyl, oder 2,6-Dihalogenphenyl, wie 2,6-Difluorphenyl, bedeutet, alk für Methylen steht, R₁ Wasserstoff bedeutet, R₂ Carbamyl, N-Ci-d-Alkylcarbamyl, wie N-methylcarbamyl, N₁N-Di-Ci-C₄-alkylcarbamyl, wie Ν,Ν-Dimethylcarbamyl, oder N-C₂-C₄-Alkanoylcarbamyl, wie N-Acetylcarbamyl, bedeutet und R₃ für Wasserstoff steht, vorzugsweise solcher, in denen R₂ Carbamyl darstellt.

Die Erfindung betrifft insbesondere andererseits die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph 2,6-Dihalogenphenyl, wie 2,6-Difluorphenyl, bedeutet, alkfür Methylen steht, Ri Carbamyl, N-C-i-d-Alkylcarbamyl, wie N-Methylcarbamyl, N₁N-Di-C₁-C₄-alkylcarbamyl, wie Ν,Ν-Dimethylcarbamyl, oder in zweiter Linie N-C^Gj-Alkanoylcarbamyl, wie N-Acetylcarbamyl, bedeutet, R₂ Wasserstoff, Ci-C₄-Alkyl, wie Methyl, oder Carbamyl bzw. mit R₁ identisches N-Ci-C^AIkylcarbamyl, wie N-Methylcarbamyl, Ν,Ν-Di-Ci-C^alkylcarbamyl, wie Ν,Ν-Dimethylcarbamyl, oder in zweiter Linie N-Cr-Ci-Alkanoylcarbamyl, wie N-Acetylcarbamyl, darstellt und R₃ für Wasserstoff steht, vorzugsweise solcher, in denen Ri und R₂ für Carbamyl stehen.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ph O-Ci-C₄-Alkylphenyl, wie O-Methylphenyl, O-Halogenphenyl, wie O-Fluor- oder O-Chlorphenyl, oder 2,6-Dihalogenphenyl, wie 2,6-Difluorphenyl, ferner 2,4-Dihalogenphenyl, wie 2,4-Difluorphenyl, oder 2,5-Dihalogenphenyl, wie 2,5-Difluor- oder 2-Fluor-5-chlor-phenyl, bedeutet, alk Methylen darstellt, Ri Wasserstoff bedeutet, R₂ für Carbamyl steht und R₃ Wasserstoff darstellt.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beruht auf an sich bekannten Verfahrensweisen. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in eine Verbindung der Formel

\ (ID,

oder ein Salz davon den Rest der Formel Ph-alk- einführt oder b) in einer Verbindung der Formel

Ph-alk-^ SjI ("ID.

worin R₁' einen Rest R₁ oder X und R₂' einen Rest X oder R₁' einen Rest X und R₂' einen Rest R₂ darstellen, wobei X eine in gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Niederalkanoyl monosubstituiertes Carbamyl überführbare Gruppe bedeutet, den Rest X bzw. die Reste X in gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Niederalkanoyl monosubstituiertes Carbamyl überführt oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R-i Wasserstoff oder Niederalkyl, R₂ diniederalkyliertes Carbamyl und R₃ Wasserstoff darstellt, eine Verbindung der Formel

Ph-alk-NH₂ (IV)

mit einem Isonitril der Formel

Xs_n /C

worin X₃ eine nukleofuge Abgangsgruppe darstellt, kondensiert und gewünschtenfalls jeweils ein gegebenenfalls erhaltenes Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und das gewünschte Isomere isoliert, eine verfahrensgemäß erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Diastereomeren- oder Enantiomerengemisch in die Diastereomeren und/oder Enantiomeren auftrennt.

Die Durchführung der verfahrensgemäßen Reaktionen sowie der Herstellung neuer Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte erfolgt in Analogie zur Reaktions- und Bildungsweise bekannter Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. Dabei werden, auch wenn nachstehend nicht ausdrücklich erwähnt, die jeweils üblichen Hilfsmittel, wie Katalysatoren, Kondensations- sowie Solvolysemittel und/oder Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, und Reaktion-, wie Temperatur- und Druckbedingungen, sowie gegebenenfalls Schutzgase verwendet.

Die Einführung des Restes der Formel Ph-alk in Verbindung Il gemäß Verfahrensvariante a) erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden im Phenylteil substituierten Phenylniederalkanols.

Reaktionsfähige Ester von im Phenylteil substituierten Phenylniederalkanolen haben beispielsweise die Formel Ph-alk-X₄ (Vl), wobei als reaktionsfähiges verestertes Hydroxy X₄ vorzugsweise mit einer Mineralsäure oder einer organsichen Sulfonsäure, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure oder einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäureverestertes Hydroxy, ζ. Β. Chlor, Brom oder Jod, bzw. Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonyloxy, in Betracht kommt.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder indem man die Komponente Il als Salz einsetzt, erforderlichenfalls unter Erwärmen, vorzugsweise in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel. Basische Kondensationsmittel sind beispielsweise mit der Komponente Il salzbildende basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetallalkoholate, z. B. Natriummethanolat, Kaliumtertiärbutanolat oder Natriumäthanolat, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallamide, z. B. Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid. Wie erwähnt, wird die Überführung der Komponente Il in eines ihrer Salze vorteilhaft vorab durchgefüährt, z.B. durch Umsetzung mit einer der genannten Basen.

Lösungsmittel sind für die Durchführung der Umsetzung in Gegenwart eines Alkoholates vorzugsweise die entsprechenden Alkohole und bei der Durchführung in Gegenwart von Metallamiden beispielsweise aprotische organische Lösungsmittel, wie N-Niederalkylalkansäureamide, Phosphorsäureniederalkylamide oder Diniederalkylsulfoxide, z. B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion verläuft vorzugsweise in der Wärme, z. B. im Temperaturbereich von etwa 20-150⁰C, vorzugsweise von etwa 25-100⁰C.

Ausgehend von Verbindungen II, worin Ri und R₂ verschieden sind, können Gemische der beiden möglichen Isomeren erhalten werden, die zur Isolierung nur eines Isomeren aufgetrennt werden müssen.

Das Verfahren eignet sich deshalb insbesondere für die Herstellung von Verbindungen, worin R-i und R₂ identische gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte Carbamylgruppen bedeuten.

Ausgangsstoffe Il können beispielsweise hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel

_Ηγ ^ MD.

worin einer der Reste R/ und R2' eine Halogencarbonyl- oder Niederalkoxycarbonylgruppe und der andere Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Halogencarbonyl- oder Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet, die Halogencarbonyl- bzw. Niederalkoxycarbonylgruppe(n) durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Mono- oder Diniederalkylamin in gegebenenfalls mono-oder diniederalkyliertes Carbamyl überführt. Verbindungen VII ihrerseits können hergestellt werden, indem man lmidazol-4,5-dicarbonsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylformamid oder Pyridin, mit Thionylchlorid zum 4,5-Dicarbonsäurechlorid oder in Gegenwart katalytischer Mengen von Mineralsäuren, z. B. von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, mit einem Niederalkanol zu einem 4,5-Dicarbonsäureniederalkylester umsetzt. Eine allgemeine Bildungsweise besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel Ph-C(=O)-R (VIII), worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, z. B. von Schwefelsäure in siedendem Äthanol oder Tetrahydrofuran, mit einer Verbindung der Formel H₂N-C(RZ)=C(R₂ ¹I-NH₂ (IX), worin einer der Reste R₁' und R₂' Wasserstoff, Niederalkyl oder Cyano und der andere Cyano bedeutet, umsetzt, in dem Reaktionsprodukt der Formel H₂N-C(Ri')=C(R₂')-N=C(R)-Ph (X) dieC-N-Doppelverbindung^.B. mit Natrimborhydrid in Methanol/Tetrahydrofuran, zur Einfachbindung reduziert und das Reaktionsprodukt, z. B. in siedendem Diäthylenglykoldimethyläther, mit Ameisensäure bzw. in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem Orthoameisensäureester, z. B. bei etwa 80-100°C mit Orthoameisensäuretriäthylester, kondensiert und die Cyanogruppe(n) durch basische Hydrolyse in Carbamyl oder durch Umsetzung mit einem Niederalkanol unter sauren Bedingungen und anschließend mit einem Niederalkyl- oder Diniederalkylamin und milde Hydrolyse des gebildeten N-Niederalkyl- bzw. Ν,Ν-Diniederalkylamidins in N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl überführt.

Gemäß der Verfahrensvariante b) in gegebenenfalls mono- oder diniederalkylierte oder niederalkanoylierte Carbamyl reste überführbare Gruppen X sind beispielsweise freie, veresterte oder in einer Salz- oder Anhydridform vorliegende Carboxygruppen, die Cyanogruppe oder gegebenenfalls niederalkylierte bzw. niederalkanoylierte Amidinogruppen. Veresterte Carboxygruppen sind beispielsweise mit einem Niederalkanol oder einem Niederalkylmercaptan veresterte Carboxygruppen, d. h. Niederalkoxy- oder Niederalkylthiocarbonylgruppen, können aber auch mit einem beliebigen anderen Alkohol oder Mercaptan, ζ. B. mit einem gegebenenfalls substituierten Phenol, verestert sein.

In Salzform vorliegende Carboxygruppen sind beispielsweise in einer von Ammoniak oder einem Mono- oder Diniederalkylamin abgeleiteten Ammoniumsalzform vorliegende Carboxygruppen, ferner in Metall-, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalzform vorliegende Carboxygruppen.

In Anhydridform vorliegende Carboxygruppen sind beispielsweise in einer Halogenidform vorliegende Carboxygruppen, wie Chlorcarbonyl, können aber auch mit einer reaktiven Carbonsäure anhydridisiert sein und beispielsweise Alkoxycarbonyloxycarbonyl öderTrifluoracetoxycarbonyl bedeuten.

Gegebenenfalls niederalkylierte bzw. niederalkanoylierte Amidinogruppen sind beispielsweise unsubstituierte oder N-niederalkylierte, N,N-diniederalkylierte bzw. N-niederalkanoylierte Amidinogruppen.

Die Überführung der genannten Gruppen X in gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Carbamyl erfolgt in üblicherweise, z. B. durch Solvolyse, d.h. Hydrolyse oder Ammono- bzw. Aminolyse (Umsetzung mit Ammoniak oder einem Mono- oder Diniederalkylamin).

Durch Hydrolyse kann man beispielsweise unsubstituierte oder N-mono- oder N,N-diniederalkylierte bzw. N-niederalkanoylierte Amidinogruppen X in gegebenenfalls niederalkylierte bzw. niederalkanoylierte Carbamylgruppen bzw. Cyano X in Carbamyl überführen. Die Hydrolyse der genannten Amidinogruppen erfolgt beispielsweise unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Mineralsäuren, z. B. von Salz- oder Schwefelsäure. Die Hydrolyse von Cyano wird beispielsweise in Gegenwart eines basischen Hydrolysemittels, wie eines Alkalimetallhydroxides, z. B. von Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt. Sie kann durch Peroxyverbindungen, z. B. von Wasserstoffperoxid, erleichtert werden und erfolgt beispielsweise in einem Niederalkanol, z. B. in Äthanol, als Verdünnungsmittel.

Durch Ammono- bzw. Aminolyse kann man beispielsweise freie oder veresterte oder in einer Salz- oder Anhydridform vorliegende Carboxygruppen X in unsubstituiertes oder niederalkyliertes Carbamyl überführen. Dabei arbeitet man erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel. Kondensationsmittel sind beispielsweise basische Kondensationsmittel, vor allem Ammoniak bzw. für die Aminolyse verwendete Amine im Überschuß ausgehend von in Anhydridform vorliegendem Carboxy ferner Alkalimetallhydroxide oder -carbonate, oder tertiäre organische Stickstoffbasen, wie Triniederalkylamine oder tertiäre heteroaromatische Stickstoffbasen, ζ. B. Triäthylamin oder Pyridin. Als inertes Lösungsmittel ist beispielsweise Toluol, bei der Solvolyse von veresterten Carboxygruppen ferner Äthanol besonders geeignet. Freie Carboxygruppen können unter Dehydratisierung der intermediär gebildeten Ammoniumsalze, z. B. durch Erhitzen oder Einwirkung wasserentziehender Mittel, wie von Säureanhydriden, z. B. Phosphorpentoxid, Acetylchlorid und dergleichen, oder von Carbodiimiden, z. B. N^'-Dicyclohexylcarbodiimid, in gegebenenfalls niederalkyliertes Carbamyl überführt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel III können, soweit sie nicht bekannt sind, in üblicherweise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

^{1 d} (Xl),

mit einer Verbindung der Formel Ph-alk-X₄ (Vl), worin X₄ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, ζ. B. Chlor, Brom oder Jod bzw. Methan- oder p-Toluolsulfönyloxy, bedeutet..Die Umsetzung von Verbindungen Xl und Vl erfolgt insbesondere in analoger Weise wie unter der Verfahrensvariante a) beschrieben. Verfahrensgemäß erhältliche Verbindungen III, worin R₁' und/oder R₂' verestertes Carboxy oder Cyano bedeuten, können nachfolgend, z. B. durch Behandeln mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßrig-äthanolischer Lösung zu den entsprechenden Carbonsäuren (III; R₁' und/oder R₂' = Carboxy) hydrolisiert werden, die in einem weiteren Reaktionsschritt, z. B. mittels Thionylchlorid in Toluol/Pyridin oder Phosphorpentachlorid in Tetrahydrofuran bzw. mittels Phosphoroxychlorid, in die Säurechloride (III; R₁' und/oder R₂' = Chlorcarbonyl) überführt werden können. Primär erhaltene Nitrile (III; R₁' und/oder R₂' = Cyano) können auch durch Umsetzung mit einer Mineralsäure, z.B. mit Chlor-oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und einem Alkohol, z. B. einem Niederalkanol oder Benzylalkohol und Weiterumsetzung des gebildeten Iminoäthers mit Ammoniak oder einem Mono- oder Diniederalkylamin in die entsprechenden Amidine (111; R₁'und/oder R₂' = gegebenenfalls niederalkyliertes Amidino) umgewandelt werden.

Gemäß einer alternativen Verfahrensweise erhält man Verbindungen III, indem man eine Verbindung der Formel Ph-C(=O)-R (VIII), worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, z. B. in Gegenwart von Schwefelsäure in siedendem Äthanol oder Tetrahydrofuran, mit einer Verbindung der Formel H₂N-C(Ri')=C(R2')-NH₂(IX) umsetzten dem Reaktionsprodukt der Formel H₂N-C(RZ)=C(R₂ ¹I-N=C(R)-Ph (X) bzw. H₂N-C(R₂')=C(R,')-N=C(R)-Ph (UIe) die C-N-Doppelverbindung, z.B. mit Natriumborhydrid in Methanol/Tetrahydrofuran, zur Einfachbindung reduziert und das Reaktionsprodukt, z. B. in siedendem Diäthylenglykoldimethyläther, mit Ameisensäure bzw. in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem Orthoameisensäureester, z. B. bei etwa 80-100°C mit Orthoameisensäuretriäthylester, kondensiert. Diese Verfahrensvariante eignet sich besonders zur Herstellung von Dinitrilen (111, R₁' = R₂' = Cyano), die gewünschtenfalls wie vorstehend beschrieben zur Dicarbonsäure (III; R₁' = R₁' = Carboxy) hydrolysiert und gegebenenfalls nachfolgend verestert oder anhydridisiert bzw. in ein entsprechendes Bis-Amidin 111, worin Ri' und R₂' jeweils für eine gegebenenfalls N-mono- oder N,N-diniederalkylierte Amidinogruppe stehen, überführt werden können.

In Ausgangsstoffen V für die Verfahrensvariante c) sind nukleophile Abgangsgruppen X₃ beispielsweise disubstituierte Aminogruppen, wie Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, oder 5- bis 7gliedriges Alkylenamino, z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, bzw. Aza, Oxa- oder Thiaalkylenamino, z. B. N'-Methylpiperazino, Morpholino oder Thiomorpholino. Die Umsetzung von Verbindungen IV und V erfolgt in üblicherweise, beispielsweise durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, im Temperaturbereich von etwa 80 bis 180°C, vorzugsweise von etwa 110-150⁰C.

Ausgangsstoffe IV können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Ph-alk-X₄ (Vl; X₄ = Chlor, Brom oder Jod) mit Ammoniak unter basischen Bedingungen oder durch Reduktion entsprechender Nitrile der Formel Ph-CN (XIII), beispielsweise mittels eines Dileichtmetallhydrides, z.B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden. Ausgangsstoffe V werden beispielsweise erhalten, indem man einen 2-lsocyanoessigsäureniederalkylester durch Behandeln mit einem Diniederalkylamin in das entsprechende 2-lsocyano-N,N-diniederalkylacetamid überführt und dieses mit einem N,N-disubstituierten Formamidacetal, beispielsweise mit einem N,N-Diniederalkyl-, 5- bis 7gliedrigen Ν,Ν-Alkylen- bzw. N,N-Aza-, Ν,Ν-Oxa-oder N.N-Thiaalkylen-formamiddiniederalkylacetaLz. B. mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal, umsetzt. Einem besonders eleganten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen I, worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl und R₃ Wasserstoff bedeutet, zufolge setzt man eine Verbindung der Formel Ph-alk-NH₂ (IV) in einem inerten Lösungsmittel mit einem entsprechenden Isonitril der Formel CN-C(R₂')=CH-X₃ (XII), worin R₂' Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl oder verestertes Carboxy bedeutet, zu einer Verbindung I, worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl, R₂ Ν,Ν-Diniederalkyl und R₃ Wasserstoff ist, bzw. zu einer Verbindung III, worin R/Wasserstoff oder Niederalkyl, R₂' verestertes Carboxy und R₃ Wasserstoff ist. Letztere wird anschließend durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Niederalkylamin gemäß Verfahrensvariante b) in die entsprechende Verbindung I, worin R₂ Carbamyl oder N-Niederalkylcarbamyl ist, überführt. Geeignete nukleofuge Abgangsgruppen sind beispielsweise die für die Verfahrensvariante c) angegebenen Dimethylamino, oder 5- bis 7gliedriges Alkylenamino, z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, bzw. Aza, Oxo- oder Thiaalkylenamino, z. B. N'-Methylpiperazino, Morpholino oder Thiomorpholino. Vorzugsweise arbeitet man unter Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 80-180⁰C, z. B. in der Siedehitze.

Verfahrensgemäß erhältliche Verbindungen können in anderen Verbindungen der Formel I überführt werden, indem man eine oder mehrere Variablen der allgemeinen Formel I in andere überführt.

So kann man unsubstituiertes Carbamyl R₂ und gegebenenfalls R-i in N-Mono- oder Ν,Ν-diniederalkylcarbamyl, ebenso N-Mononiederalkylcarbamyl R₂ und gegebenenfalls R₁ in Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl überführen, beispielsweise durch Behandeln mit einem reaktiven Ester eines Niederalkanols, wie einem Niederalkylhalogenid, z. B. -bromid oder -jodid, Niederalkylsulfonat, z. B. -methansulfonat oder -p-toluolsulfonat, oder einem Diniederalkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natriumamid oder Natriumhydrid oder von Natronlauge oder Kalilauge und eines Phasentransfer-Katalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammoniumchlorid. In analoger Weise kann man auch Carbamyl R₂ und/oder R₁ in N-Niederalkanoylcarbamyl überführen, wobei indes stärker basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetallamide oder -alkoholate, z. B. Natriumamid oder Natriummethanolat, erforderlich sein können.

Die neue Verbindung kann je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome in Form eines reinen optischen Isomeren (Enantiomeren bzw. Diastereomeren) oder als Gemische derselben (Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische von lmidazol-4(5)-carboxamiden und ihrer an der Amidogruppe niederalk(ano)ylierten Derivate sowie verfahrensgemäß erhältliche Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch- . chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Stellungsisomeren, Diastereomeren bzw. Racemate

aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Diastereomerengemische, z. B. Racemate, lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung eines sauren Vorproduktes, z. B. der Formel III (X = Carboxy), mit einer mit der racematischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegt. Geeignete optisch aktive Basen sind beispielsweise entsprechende Alkaloide, wie Brucin, Strychnin, Ephedrin, Chinin, Chinidin oder Andronin, ebenso Menthylamin oder a-Phenyläthylamin.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet. Neue Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurden, insbesondere die zu den eingangs als bevorzugt gekennzeichneten Verbindungen der Formel I führende Ausgangsstoffauswahl, d. h. die Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Zwischenprodukte bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen der Formel I können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine therapeutisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermittel, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süßmittel aufweisen. Ferner kann man die neue Verbindung der Formel I in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht Stoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 5 und etwa 50 mg/kg und für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70kg vorzugsweise zwischen etwa 0,5g und etwa 5,0g.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1:

5,34g 1-(2,3-Difluorbenzyl)imidazol-4-carbonsäureäthylester werden in 80ml Methanol gelöst und in einen Autoklaven überführt. Man preßt 20,0g Ammoniak auf und erhitzt 19 Stunden auf 100°C. Nach Abblasen des überschüssigen Ammoniaks wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1-(2,3-Difluorbenzyl)-imidazol-4-carboxamid vom Smp. 221-222°C

In analoger Weise erhält man

1-(2,4-Difluorbenzyl)imidazol-4-carboxamid, Smp. 220-221⁰C; 1-(2,5-Difluorbenzyl)imidazol-4-carboxamid, Smp. 214-215°C (aus Dioxan); 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-carboxamid, Smp. 227-229⁰C (aus Äthanol); 1-(2,3-Difluorbenzyl)imidazol-5-carboxamid, Smp. 199-200⁰C (aus Isopropanol); 1-(2,4-Difluorbenzyl)imidazol-5-carboxamid, Smp. 207-208⁰C (aus Isopropanol); 1-(2,5-Difluorbenzyl)imidazol-5-carboxamid, Smp. 211-212°C (aus Isopropanol); 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-5-carboxamid, Smp. 184-185°C (aus Methanol); 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 218-22O⁰C (aus Dioxan/Äther); 1-(o-Chlorbenzyl)imidazol-4,5-dic3rboxamid, Smp. 237-238°C (aus Essigsäure/Wasser); 1-(o-Methylbenzyl)imidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 219-221 °C(aus Dioxan); 1-(2,6-Difluorbenzyl)-2-methyl-imidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. über 300⁰C (aus Essigsäure/Wasser); 1-(2,6-Difluorbenzyl)-4-methyl-imidazol-5-carboxamid, Smp. 233-235°C; i-io-ChlorbenzylM-methyl-imidazol-B-carboxamid, Smp. 252-254°C; 1-(2,6-Difluorbenzyl)-5-methyl-imidazol-4-carboxamid, Smp. 235-236°C; i-io-Chlorbenzyü-S-methyl-imidazol^-carboxamid, Smp. 193-195°C; 1-(2,6-Difluorbenzyl)-2-methyl-4-carboxamid, Smp. 266-267°C; 1-[1-(2,6-Difluorphenyl)äthyi]imidazol-4-carboxamid, Smp. 220⁰C, und 1-[1-(2,6-Difluorphenyl)äthyi]imidazol-5-carboxamid, Smp. 163-165⁰C.

Die Ausgangsstoffe können beispielsweise ζ. Β. folgendermaßen hergestellt werden:

a) 1,32g Natrium werden in 150ml Äthanol gelöst. Man gibt 6,72g lmidazol-4-carbonsäureäthylester und 9,9g 2,3-Difluorbenzylbromid hinzu und erhitzt 3,5 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Eindampf rückstand mit Eiswasser verrührt und dreimal mit je 50 ml Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die Auszüge werden vereinigt, mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-(2,3-Difluorbenzyl)-imidazol-4(5)-carbonsäureäthylester als Isomerengemisch, das durch Chromatographie an Kieselgel als stationärer und Toluol/Isopropanol (9:1) als mobiler Phase in die Komponenten, 1 -(2,3-Difluorbenzyl)-imidazol-4-carbonsäureäthylester, Smp. 95-100⁰C (ausToluol/Hexan) und 1-(2,3-Difluorbenzyl)imidazol-5-carbonsäureäthylester (Öl), aufgetrennt werden kann.

b) 13,0g 2,6-Difluorbenzylalkohol und 8,4g Methansulfonylchlorid werden in 90 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren im Eisbad tropfenweise mit 17,6ml Triäthylamin in 18ml Methylenchlorid versetzt. Die Eintropfgeschwindigkeit wird so einreguliert, daß die Innentemperatur 1O⁰C nicht überschreitet. Man läßt 40 Minuten im Eisbad nach rühren, versetzt mit 90 ml Eiswasser und läßt weitere 60 Minuten rühren. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 21 g des Mononatriumsalzes von lmidazol-4,5-dicarbonsäurediäthylester (erhältlich z. B. durch Umsetzung von Imidazol-4,5-dicarbonsäurediäthylester mit 2,53g Natrium, gelöst in 60ml Äthanol) versetzt. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockene ein, löst in Toluol/Essigester (1:1), filtriert über Kieselgel, dampft erneut zur Trockene ein und kristallisiert aus Äther/Petroläther um. Man erhält den 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4,5-dicarbonsäurediäthylester vom Smp. 68-70⁰C.

In analoger Weise erhält man:

1-(2,4-Difluorbenzyl)imidazol-4-carbonsäureäthylester, Smp. 89-90⁰C, und 1-(2,4-Difluorbenzyl)imidazol-5-carbonsäureäthylester, Smp. 70-72⁰C;

1-(2,5-Difluorbenzyl)imidazol-4-carbonsäureäthylester, Smp. 138-139°C, und 1-(2,5-Difluorbenzyl)imidazol-5-carbonsäureäthylester, Smp.74-75°C;

1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-carbonsäureäthylester, Smp. 114-115⁰C, und 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-5-carbonsäureäthylester, Smp. 63-64°C;

sowie ausgehend von 4-Methylimidazol-5-carbonsäureäthylester 1-(2,6-Difluorbenzyl)-4-methyl-imidazol-5-carbonsäureäthylester, Smp. 59-61⁰C (aus Hexan) und 1-(2,6-Difluorbenzyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonsäureäthylester, Smp.

107-108⁰C (ausToluol/Äther), Ho-ChlorbenzylM-methyl-imidazol-S-carbonsäureäthylester, Smp. 74-76°C, und 1-(o-ChlorbenzyO-ö-methyl-imidazol^-carbonsäureäthylester, Smp. 100-104⁰C;

sowie ausgehend von Imidazol^ö-dicarbonsäurediäthylester 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4,5-dicarbonsäurediäthylester, Smp.71-73°C(ausPetroläther), i-io-ChlorbenzyOimidazol-^EJ-dicarbonsäurediäthylester,Smp. 69-70⁰C(ausÄther/Hexan) und 1-(o-Methyl benzyl )-imidazol-4,5-dicarbonsäurediäthylester (Öl);

sowie ausgehend von 2-Methylimidazol-4,5-dicarbonsäurediäthylester 1-(2,6-Difluorbenzyl)-2-methyl-imidazol-4,5-dicarbonsäurediäthylester, Smp. 63-64⁰C (aus Äther/Hexan).

c) 16,37g 1-(2,6-Difluorphenyl)äthanol werden in 74ml Hexan gelöst, mit 74ml 48%iger Bromwasserstoffsäure versetzt und 90 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, trennt die organische Phase ab und schüttelt die wäßrige Phase 3mal mit Hexan aus. Die vereinigten Hexanphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die erhaltene Lösung von 1-(2,6-Difluorphenyl)äthylbromid wird zu einer zuvor mit einer Lösung von 2,39g Natrium in 50 ml Äthanol versetzter Lösung von 14,5g Imidazol^fBJ-carbonsäureäthylester in lOOmlÄthanol hinzugegeben. Man destilliert das Hexan ab, erwärmt anschließend 3 Stunden zum Rückfluß und erhält nach Aufarbeitung analog zu 1 a) 1-[1-(2,6-Difluorphenyl)äthyl]imidazol-4-carbonsäureäthylester, Smp. 96-97 ⁰C, sowie 1-[1-(2,6-Difluorphenyl)äthyl]-imidazol-5-carbonsäureäthylester, Smp. 106-107⁰C.

Beispiel 2:

Durch Umsetzung von 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-carbonsäureäthylester mit der entsprechenden Menge Methylamin bzw. Dirriethylamin in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-(N-methyl)carboxamid, Smp. 155-157°C (aus Essigester) und 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-(N,N-dimethyl)carboxamid, Smp. 113-115⁰C (aus Essigester/Hexan), ferner durch Umsetzung von 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazoi-4-carbonsäureäthylester mit der entsprechenden Menge Äthylamin 1 -(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-(N-äthyl)carboxamid, Smp. 112-114°C, sowie durch Umsetzung von 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-5-carbonsäureäthylester mit Methylamin 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-5-(N-methyOcarboxamid, Smp. 128-130⁰C.

Beispiel 3:

4,0g Ho-FluorbenzyltimidazoM-carbonsäuremethylester werden in 80ml Methanol gelöst und in einen Autoklaven überführt.

Man preßt 20,0g Ammoniak auf und erhitzt 19 Stunden auf 100°C. Nach Abblasen des überschüssigen Ammoniaks wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1-(o-Fluorbenzyl)imidazol-4-carboxamid vom Smp.

In analoger Weise erhält man:

1-(2,6-DifJuorbenzyl)imidazol-4-carboxamid, Smp. 227-229°C (Methanol);

1-(o-Chlorbenzyl)imidazol-4-carboxamid, Smp. 238-239°C;

1-(o-Methylbenzy!)imidazol-4-carboxamid, Smp. 245-245,5⁰C und

1-(3,4-Difluorbenzyl)imidazol-4-carboxamid, Smp. 184-185°C.

Die Ausgangsstoffe können z. B. folgendermaßen hergestellt werden:

8g o-Fluorbenzylamin und 6,6g 2-lsocyano-3-dimethylamino-acrylsäuremethylester werden in 66 ml Xylol gelöst und 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Essigester verdünnt und zweimal mit je 50ml 2n-Salzsäureund anschließend mit Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrigen Phasen werden zweimal mit je 50 ml Essigester gewaschen. Sämtliche wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Auszüge werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Eindampf rückstand wird in Essigester gelöst, über Kieselgel filtriert, eingeengt und

durch Hinzufügen von Diäthylätherzur Kristallisation gebracht. Man erhält i-lo-FluorbenzyDimidazol^-carbonsäuremethylester vom Smp. 87-89°C.

In analoger Weise erhält man:

1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-carbonsäuremethylester, Smp. 107-109⁰C;

i-lo-ChlorbenzyDimidazol-^carbonsäuremethyleste^Smp. 82-83X;

1-(o-Methylbenzyl)imidazol-4-carbonsäuremethylester, Smp. 89-9O⁰C und

1-(3,4-Difluorbenzyljimidazol-4-carbonsäuremethylester, Smp. 139-141⁰C.

Beispiel 4:

15,7g 2,6-Difluorbenzylamin und 11,2g 2-lsocyano-3-dimethylamino-acrylsäure (N,N-dimethyl)amid werden in 150ml Toluol gelöst und 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Essigester verdünnt und zweimal mit je 50 ml 2n-Salzsäure und anschließend mit Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrigen Phasen werden zweimal mit je 50 ml Essigester gewaschen. Sämtliche wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit je 100ml Trichlormethan (Chloroform) ausgeschüttelt. Die Auszüge werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird in Essigester gelöst, über Kieselgel filtriert, eingeengt und durch Hinzufügen von Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-(N,N-dimethyl)carboxamid vom Smp. 113-115°C (aus Äther/Hexan).

Beispiel 5:

0,29g Natrium werden in 30ml Äthanol gelöst. Man fügt 1,9g lmidazol-4,5-di(N-methyl)carboxamid und 2,4g 2,6-Difluorbenzylbromid hinzu und erhitzte Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Toluol/Essigester (1:1) gelöst, über Kieselgel filtriert, erneut eingedampft und aus Essigester umkristalliert. Man erhält 1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazol-4,5-di(N-methyl)carboxamid vom Smp. 112-113°C. In analoger Weise erhält man auch 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4,5-di(N,N-dimethyl)carboxarhid vom Smp. 184-185⁰C. Die Ausgangsmaterialien können beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden:

6,36g ImidazolAö-dicarbonsäureäthylester werden in 140 ml Äthanol gelöst und in einen Autoklaven überführt. Man preßt 45g Dimethylamin auf und erwärmt 45 Stunden auf 100⁰C sowie 30 Stunden auf 110⁰C. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, an Kieselgel mit Essigester/Methanol (2:1) chromatographisch gereinigt und aus Essigester kristallisiert. Man erhält lmidazol-4,5-di(N,N-dimethyl)carboxamid vom Smp. 108-110⁰C, analog unter Verwendung von Methylamin auch Imidazol^o-difN-methyOcarboxamid.

Beispiel 6:

76 mg Natrium werden in 3 ml Äthanol gelöst. Man fügt 333 mg lmidazol-4-carboxamid hinzu, läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren, gibt 64 mg 2,6-Difluorbenzylbromid, gelöst in 2 ml Äthanol, hinzu und läßt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Gemisch von 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4- und -5-carboxamid, das durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Isopropanol (7:2) als Laufmittel in die Komponenten, 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-carboxamid, Smp. 227-229°C (aus Äthanol) und 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-5-carboxamid, Smp. 184-185T (aus Methanol), aufgetrennt werden kann.

Beispiel 7:

In ein auf 60⁰C erwärmtes Gemisch von 30,7 g Acetanhydrid und 0,1 ml Schwefelsäure werden unter Rühren portionsweise 10,1 g 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-carboxamid eingetragen. Man läßt 30 Minuten bei 60-70⁰C nachrühren, gießt in 250 ml Äthanol, erhitzt 30 Minuten zum Rückfluß, dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein und digeriert mit 250 ml Essigester. Der alsbald gebildete kristalline Niederschlag wird abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-(N-acetyl)carboxamid.

Beispiel 8:

Zu einer Lösung von 10,0g 1-(o-Methylbenzyl)imidazol-4,5-dinitril in 300ml Äthanol und 25ml 5n-Natronlauge werden bei 40-50⁰C 25ml 30%ige Wasserstoffperoxidlösung zugetropft. Man läßt 2 Stunden bei 40-50⁰C rühren, verdünnt mit 500ml Wasser und saugt ab. Nach Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Dioxan erhält man 1-(o-Methylbenzyl)imidazol-4,5-dicarboxamid vom Smp. 219-221⁰C.

Das Ausgangsmaterial kann man z.B. folgendermaßen herstellen:

3,70g Natrium werden in 375ml Äthanol gelöst, mit 14,6g lmidazol-4,5-dinitril und 16,5ml o-Methylbenzylchlorid versetzt und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt in Dichlormethan auswäscht nacheinander mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Toluol/Essigester (5:1) chromatographisch gereinigt und aus Essigester/Hexan kristallisiert.

Man erhält 1-(o-Methylbenzyl)imidazol-4,5-dinitril vom Smp. 80-81⁰C.

Beispiel 9:

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 8 geschrieben erhält man ferner:

1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazol-5-(N-acetyl)carboxamid;

1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazol-4,5-di(N-acetyl)carboxamid.

Beispiel 10:

Tabletten, enthaltend je 50 mg 1-(2,6-Difluorbenzyl)-imidazol-4-carboxamid, können wie folgt hergestellt werden.

Zusammensetzung (10000 Tabletten)	500,0 g
Wirkstoff	500,0 g
Lactose	352,0 g
Kartoffelstärke	8,0 g
Gelatine	60,0 g
Talk	10,0 g
Magnesiumstearat	20,0 g
Silicumdioxid (hochdisper.)	q.s.
Äthanol

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearatund das hochdisperse Silicumdioxid zu und preßt das Gemisch zu Tabletten von je 145,0 mg Gewicht und 50,0mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Beispiel 11:

Lacktabletten, enthaltend je 100 mg 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-carboxamid, können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (10000Tabletten)	100,00 g
Wirkstoff	100,00 g
Lactose	70,00 g
Maisstärke	8,50 g
Talk	1,50 g
Calciumstearat	2,36g
Hydroxypropyl-methylcellulose	0,64 g
Schellack	q.s.
Wasser	q.s.
Methylenchlorid

Der Wirkstoff, die Lactose und 40g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen) befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden zugegeben und mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280 mg) verpreßt und diese mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Methylenchlorid lackiert; Endgewicht der Lacktablette: 283mg.

Beispiel 12:

In analoger Weise wie in Beispiel 10 und 11 beschrieben können auch Tabletten bzw. Lacktabletten enthaltend eine andere Verbindung gemäß dem Beispiel 1-9 hergestellt werden.

Claims (27)

1. Verfahren zur Herstellung neuer i-Phenylniederalkylimidazol-4- und/oder -5-carboxamide der Formel

^R3

worin Ph durch Niederalkyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl bedeutet, alk Niederalkyliden darstellt, einer der Reste R₁ und R₂ für gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Carbamyl und der andere Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Carbamyl bedeutet und R₃ Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, mit der Maßgabe, daß in Verbindungen der Formel I, in denen R₁ und R₂ gleich sind und jeweils für Carbamyl oder N-Methylcarbamyl stehen, mindestens ein Substituent von Ph in O-Stellung gebunden ist, wenn R₃ Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) in eine Verbindung der Formel

(ID,

oder ein Salz davon den Rest der Formel Ph-alk- einführt oder b) in einer Verbindung der Formel

-ljl⁷ Sji (III),

Ph-alk

worin R₁' einen Rest R₁ oder X und R₂' einen Rest X oder R₁' einen Rest X und R₂' einen Rest R₂ darstellen, wobei X eine in gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Niederalkanoyl monosubstituiertes Carbamyl überführbare Gruppe bedeutet, den Rest X bzw. die Reste X in gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Niederalkanoyl monosubstituiertes Carbamyl überführt oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel !,worin R₃ Wasserstoff und R₂diniederalkyliertes Carbamyl darstellen, eine Verbindung der Formel

Ph-alk-NH₂ (IV)

mit einem Isonitril der Formel
X₃. /NC

Ri ^Rz

worin X₃ eine nukleofuge Abgangsgruppe darstellt, kondensiert und gewünschtenfalls jeweils ein gegebenenfalls erhaltenes Isomerengemisch in die Komponente auftrennt und das gewünschte Isomere isoliert, eine verfahrensgemäß erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder ein verfahrensgemäß erhältliches Diastereomeren- oder Enantiomerengemisch in die Diastereomeren und/oder Enantiomeren auftrennt. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, worin Ph durch Niederalkyl und/oder Halogen mono-, di- odertrisubstituiertes Phenyl bedeutet, alk Niederalkyliden darstellt, einer der Reste R₁ und R₂ Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl, N,N-Diniederalkylcarbamyl oder N-Niederalkanoylcarbamyl bedeutet und der andere Wasserstoff,

Niederalkyl, Carbamyl, N-Niederalkylcarbamyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl oder N-Niederalkanoylcarbamyl darstellt und R₃ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, herstellt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, worin Ph durch C₁-C₄-AIkYl monosubstituiertes oder durch Halogen oder Halogen sowie C₁-C₄-Alkyl disubstituiertes Phenyl bedeutet, alk 1,1 - oder 2,2-C₁-C₄-Alkyliden darstellt, einer der Reste R₁ und R₂ Carbamyl, N-C₁-C₄-Alkyl- bzw. Ν,Ν-Di-d-Ct-Alkylcarbamyl oder N-C₂-C₇-Alkanoylcarbamyl, darstellt und der andere Wasserstoff, Carbamyl, N-Ci-C₄-Alkyl- bzw. N,N-Di-C₁-C₄-Alkylcarbamyl oder N-C^Cy-Alkanoylcarbamyl bedeutet und R₃ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht, herstellt.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Substituenten von Ph in O-Stellung gebunden ist, herstellt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, worin Ph O-d-Q-Alkylphenyl, O-Halogenphenyl oder 2,6-, ferner 2,5-Dihalogenphenyl bedeutet, alk 1,1 -C₁-C₄-Alkyliden darstellt, einer der Reste R₁ und R₂ Carbamyl, N-Cr-C₄-Alkylcarbamyl N,N-Di-d-C₄-Alkylcarbamyl oder N-C₂-C₇-Alkanoylcarbamyl und der andere Wasserstoff, Carbamyl, N-d-C^Alkylcarbamyl, N,N-Di-d-C4-Alkylcarbamyl oder N-Cr-d-Alkanoylcarbamyl bedeutet und R₃ für Wasserstoff steht, herstellt.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, in denen alk Methylen, R₁ Wasserstoff oder Carbamyl und R₂ Carbamyl darstellt, herstellt.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, in denen alk Methylen, R₁ Wasserstoff und R₂ Carbamyl darstellt, herstellt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, worin Ph O-d-d-Alkylphenyl, O-Halögenphenyl oder 2,6-Dihalogenphenyl bedeutet, alk für Methylen steht, R₁ Wasserstoff bedeutet, R₂ Carbamoyl, N-d-d-Alkylcarbamyl, N,N-Di-C₂-C₄-Alkylcarbamyl oder N-C₂-C₄-Alkanoylcarbamyl bedeutet und R₃ Wasserstoff darstellt, herstellt.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, worin Ph 2,6-Dihalogenphenyl bedeutet, alk für Methylen steht, R₁ Carbamyl, N-C₁-C₄-Alkylcarbamyl, ^N-Di-d-d-Alkylcarbamyl oder N-Cr-CrAlkanoylcarbamyl bedeutet, R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-A^yI, Carbamyl oder mit R₁ identisches N-d-C^Alkylcarbamyl, NiN-Di-C₂-C₄-Alkylcarbamyl oder N-C₂-C₄-Alkanoylcarbamyl bedeutet und R₃ Wasserstoff darstellt, herstellt.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, worin Ph 2,6-Dihalogenphenyl bedeutet, alk für Methylen steht und R₃ Wasserstoff darstellt und worin entweder R-i Wasserstoff und R₂ Carbamyl, N-d-CrAlkylcarbamyl oder N^-Di-C₁-C₄-Alkylcarbamyl bedeutet oder R₁ für Carbamyl oder N-d-C^Alkylcarbamyl und R₂ für Wasserstoff steht oder R₁ und R₂ beide Carbamyl darstellen, herstellt.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, worin Ph O-Cr-C₄-Alkylphenyl, O-Halogenphenyl oder 2,6-Dihalogenphenyl bedeutet, alk Methylen darstellt, R₁ Wasserstoff bedeutet, R₂ für Carbamyl steht und R₃ Wasserstoff darstellt, herstellt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-carboxamid herstellt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(0-Chlorbenzyl)imidazol-4-carboxamid herstellt.

14. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4,5-carboxamid herstellt.

15. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-(N-methyl)carboxamid herstellt.

16. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(0-Fluorbenzyl)imidazol-4-carboxamid herstellt.

17. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-(N,N-dirnethyl)carboxamid herstellt.

18. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,5-Difluorbenzyl)imidazol-5-carboxamid herstellt.

19. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-5-carboxamid herstellt.

20. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,6-Difluorbenzyl)-5-methylimidazol-4-carboxamid herstellt.

21. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,6-Difluorbenzyl)-2-methyl-4-carboxamid herstellt.

22. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(0-Methylbenzyl)imidazol-4-carboxamid herstellt.

23. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-[1-(2,6-Difluorphenyl)äthyl]imidazol-4-carboxamid herstellt.

24. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-(N-acetyl)carboxamid herstellt.

25. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4-(N-äthyl)carboxamid herstellt.

26. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-5-(N-methyl)carboxamid herstellt.

27. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2,6-Difluorbenzyl)imidazol-4,5-di(N,N-dimethyl)dicarboxamid herstellt.

28. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-[1-(2,6-Difluorphenyl)äthyl]-imidazol-5-carboxamid herstellt.