DD261159A1 - Verfahren zur herstellung von 4-aminosubstituierten 6-alkythio-5-cyano-7h-pyrrolo/2,3-d pyrimidinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-aminosubstituierten 6-Alkylthio-5-cyano-7H-pyrrolo&2.3-d!pyrimidinen der allgemeinen Formel I,worin R1, R4 H, alkyl, aryl,R2 alkyl,R3, R4 H, alkyl, aryl, alkylen, heteroalkylen bedeuten.Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 6-Alkylthio-5-carbamoyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo&2.3-d!pyrimidinen der Formel II,worin R1 H, alkyl, aryl,R2 alkylbedeuten, 4-aminosubstituierte 6-Alkylthio-5-cyano-7H-pyrrolo-&2.3-d!pyrimidine darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung von 6-Alkylthio-5-carbamoyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo&2.3-d!pyrimidinen der Formel II mit Phosphoridchlorid, wobei die dabei anfallenden 6-Alkylthio-4-chlor-5-cyano-7H-pyrrolo&2.3-d!pyrimidine der Formel III,worin R1 H, alkyl, aryl,R2 alkylbedeuten, anschliessend mit primaeren oder sekundaeren Aminen in einem protischen organischen Loesungsmittel in der Siedehitze zu den Endprodukten umgesetzt werden.
Description
R1 = H, alkyl, aryl,
R2 = alkyl
bedeuten,
mit Phosphoroxidchlorid in die 6-Alkylthio-4-chlor-5-cyano7 H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine der Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, überführt und diese anschließend mit einem primären oder sekundären Amin in einem protischen organischen Lösungsmittel in der Siedehitze zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Hierzu 1 Seite Formeln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 4-aminosubstituierten 6-Alkylthio-5-cyano-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,
R1 = H, alkyl, aryl,
R2 = alkyl,
R3, R4 = H, alkyl, aryl, alkylen, heteroalkylen
bedeuten.
Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. Damit werden erstmals 4-aminosubstituierte Pyrrole[2.3-d]pyrimidinderivate mit obigem Substitutionsmuster hergestellt. Bisher wurden lediglich 4-aminosubstituierte Pyrrolo[2.3-d]pyrimidine beschrieben, die in 5,6-Stel lung alkyliert oder aryliert (DE 3036390) bzw. zusätzlich in Position 7 aryliert, (EP 5205, DE 3111155, DE 2818676) bzw. in 2-SteJlung mit einer Alkylthiogruppe substituiert sind (US 3988338).
Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 4-aminosubstituierte 6-Alkylthio-5-cyano-7 H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 4-aminosubstituierten 6-Alkylthio-5-cyano-7 H-pyrrolo [2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,
R1 = H, alkyl, aryl,
R2 = alkyl,
R3, R4 = H, alkyl, aryl, alkylen, heteroalkylen
bedeuten.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß e-Alkylthio-ö-carbamoyl-S^-dihydro^-oxo-? H-pyrrolo [2.3-d]pyrimidine der Formel Il mit Phosphoroxidchlorid in die e-Alkylthio^-chlor-B-cyano-? H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine der Formel III überführt werden und diese anschließend mit einem primären oder sekundären Amin in einem protischen organischen Lösungsmittel in der Siedehitze zu den 4-aminosubstituierten 6-Alkylthio-5-cyano-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt werden.
Die Aufarbeitung der Zwischen- und Endprodukte erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die Erfindung soll nachstehend an zwei Beispielen erläutert werden:
4-Chlor-5-cyano-2-methyl-6-methylthio-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin, C9H7CIN4S (238,69)
0,01 mol B-Carbamoyl-S^dihydro^-methyl-e-methylthio-^oxo-TH-pyrrolo^.S-dlpyrimidin wird mit 7ml N,N-Dimethylanilin und 10ml Phosphoroxidchlorid 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird nicht umgesetztes POCI3 im Vakuum abdestilliert und der Rückstand vorsichtig in Eiswasser gegossen. Das anfallende Produkt wird abgesaugt und in Wasser suspendiert. Nach Neutralisation mit Sodalösung wird das Produkt abgesaugt und aus n-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 265-267°C Ausbeute: 42%
4-Aminosubstituierte 6-Alkylthio-5-cyano-7 H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine
Allgemeine Vorschrift:
0,005mol 4-Chlor-5-cyano-2-methyl-6-methylthio-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin werden mit 0,011 mol primärem aromatischen oder sekundärem aliphatischen Amin in 8ml Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dünnschichtchromatografischer Bestimmung des Reaktionsendes kristallisieren beim Abkühlen die Endprodukte aus. Nach Absaugen werden die Kristalle mit Ethanol
gewaschen und aus n-Propanol umkristallisiert.
In der nachfolgenden Tabelle werden die nach dieser Vorschrift mit Anilinderivaten hergestellten Verbindungen
zusammengefaßt.
4-Aminosubstituierte 5-Cyano-2-methyl-6-methylthio-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidine (gemäß Formel I)
R1
R4
| CH3 | CH3 | H | C6H5 |
| CH3 | CH3 | H | 0-CH3OC6H4 |
| CH3 | CH3 | H | P-CH3OC6H4 |
| CH3 | CH3 | H | 0-CH3C6H4 |
| CH3 | CH3 | H | m-CH3C6H4 |
| CH3 | CH3 | H | P-CH3C6H4 |
| CH3 | CH3 | H | P-CIC6H4 |
| CH3 | CH3 | H | P-CH3COC6H4 |
| CH3 | CH3 | H | P-C2H5OOCC6H4 |
| Summenformel | Molmasse | Ausbeute (%) | Schmelzpunkt (°C) |
| C15H13N5S | 295,35 | 59 | 305-307 |
| C16H15N5OS | 325,39 : | 52 | 326-327 |
| C16H15N5OS | 325,39 | 49 | 280-283 |
| C16H15N5S | 309,39 | 40 | 289-290 |
| C16H15N5S | 309,39 | 23 | 128-130 |
| C16H15N5S | 309,39 | 51 | 293-294 |
| C15H12CIN5S | 329,81 | 32 | 289-291 |
| C17H16N6OS | 337,40 | 51 | 288-290 |
| C18H17N5O2S | 367,43 | 41 | 283-285 |
In analoger Weise wurden des weiteren folgende Derivate dargestellt:
5-Cyano-2-methyl-6-methylthio-4-(morpholin-1-yl)-7H-pyrrolo[2.3-]pyrimidin, C13H15N5OS (289,34)
Schmelzpunkt: 286-288°C, Ausbeute: 73%
5-Cyano-2-methyl-6-methylthio-4-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl)-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin,
C18H18N5S (336,41) Schmelzpunkt: 243-245°C, Ausbeute: 54%
5-Cyano-4-(4-furo-2-ylpiperazin-1-yl)-2-methyl-6-methylthio-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin,
C18H18N6O2S, (382,44) Schmelzpunkt: 266°C, Ausbeute: 62%
5-Cyano-4-(p-ethoxycarbonylbenzylamino)-2-methyl-6-methylthio-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin,
C19H19N5O2S (381,46) Schmelzpunkt: 2400C, Ausbeute: 43%
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von 4-aminosubstituierten e-Alkylthio-B-cyano-? H-pyrrolo [2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I,R1 = H, alkyl, aryl,R2 = alkyl,R3, R4= H, alkyl, aryl, alkylen, heteroalkylenbedeuten,gekennzeichnet dadurch, daß e-Alkylthio-B-carbamoyl-S^-dihydro-A-oxo-? H-pyrrolo [2.3-d]pyrimidine der Formel II,
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