DD263057A5 - Verfahren zur herstellung von 5-(6-imidazo/1,2-a/-pyridyl)pyridinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-(6-imidazo/1,2-a/-pyridyl)pyridinderivaten Download PDF

Info

Publication number
DD263057A5
DD263057A5 DD86288287A DD28828786A DD263057A5 DD 263057 A5 DD263057 A5 DD 263057A5 DD 86288287 A DD86288287 A DD 86288287A DD 28828786 A DD28828786 A DD 28828786A DD 263057 A5 DD263057 A5 DD 263057A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
pyridin
compound
lower alkyl
hydrogen atom
alkyl group
Prior art date
Application number
DD86288287A
Other languages
English (en)
Inventor
Motosuke Yamanaka
Kazutoshi Miyake
Shinji Suda
Hideto Oohara
Toshiaki Ogawa
Original Assignee
������@�K@�����k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ������@�K@�����k�� filed Critical ������@�K@�����k��
Publication of DD263057A5 publication Critical patent/DD263057A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 5-(6-Imidazo&1,2-a!pyridinyl)pyridinderivaten der allgemeinen Formel, worin bedeuten: R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH2R4, worin R4 eine Niedrigalkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutet und worin R5 und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten; R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder ein Halogenatom; W ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; und Z ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; oder ein Tautomer davon, sowie eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sein koennen und eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R1, R2, R3, W und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Tautomer davon, mit einem a-Cyanoacetamid umsetzt. Die dabei erhaltenen neuen Verbindungen haben eine cardiotonische Wirkung. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der neuen Verbindungen zur Herstellung von cardiotonischen Arzneimitteln. Formeln

Description

X. U
Verfahren zur Herstellung von 5-(6-Imidazo (_ T /1_ - a /^. pyridyl)pyridinderivaten
ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG:
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 5-(6-Imidazo/T,2-a7pyridyl)pyridinderivaten mit ausgezeichneter cardiotonischer Wirkung. Sie betrifft insbesondere die Herstellung von neuen 5-{6-Imidazo/T,2-a7-pyridyl)pyridinderivaten und pharmakologisch annehmbaren Salzen davon, sowie die Herstellung von Arzneimitteln, welche die neuen Verbindungen enthalten.
CHARAKTERISTIK DER BEKANNTEN TECHNISCHEN LÖSUNGEN:
Einer der Hauptgründe für ein Herzversagen durch Stauung ist eine Depression der Herzmuskelkontraktion. Für die
Behandlung solcher Herzstörungen hat man bisher Digitaliszubereitungen verwendet. Digitaliszubereitungen sind
335:2:,
2 6 3 U
schon seit ca. 200 Jahren bekannt und nahezu ein Syno- · nym für cardiotonische Mittel. Digitaliszubereitungen weisen jedoch Probleme auf, weil die effektiven Dosen und die toxischen Dosen eng beieinander liegen. Darüber hinaus ist auch ihre Wirkung nicht immer ausreichend.
Cardiotone Mittel, welche auf die sympathischen Nerven einwirken, wie Isoprotenol, Dopamin, Dobutamin etc., werden, gleichfalls in grossem Masse angewendet..Diese cardiotonischen Mittel haben jedoch nicht nur Nebenwirkungen, indem sie die Zahl der Herzschläge erhöhen und eine Arrhytmie verursachen, sondern sie zeigen ihre Wirkung auch nur, wenn sie durch intravenöse Tropfinjektion verabreicht werden. Infolgedessen kann man diese cardiotonischen Mittel nicht für die Behandlung von chronischem Herzversagen verwenden. Man ist deshalb bestrebt, cardiotonische Mittel zu entwickeln, die oral verabreicht werden können und die eine ausreichend' dauerhafte Wirkung haben; es besteht ein ernst·
20' haftes Bedürfnis für solche cardiotonischen Mittel.
ZIEL DER ERFINDUNG: .
Ziel der Erfindung ist es, cardiotonische Mittel zur Verfügung zu stellen, die oral verabreicht werden können und die ihre cardiotonische Wirkung über einen langen Zeitraum beibehalten.
DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG:
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Imidazo/T,2-a7pyridinyl)pyridinderivaten der allgemeinen Formel (I)
(D
worin bedeuten: X ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; Y eine Cyanogruppe, Carboxamidogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom; Z ein Wasserstoffatom oder eine. Niedrigalkylgruppe; W ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-
4
gruppe, eine Gruppe der Formel -CH?R , in welcher R 0 eine Niedrigalkoxygruppe, eine Gruppe der Formel
R"
- N'
bedeutet, in welcher R und R ein Wasserstoffatom. oder eine Niedrigalkylgruppe oder eine· Phenylgruppe
bedeuten; R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; und R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe
oder ein Halogenatom; sowie pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Bei den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) kann die Niedrigalkylgruppe, die für Y, Z, W, R , R , R und R steht, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl. Die Niedrigalkoxygruppe, die für
4 .
R steht, ist eine Niedrigalkoxygruppe, die den vorerwähnten Niedrigalkylgruppen entspricht. Halogenatome, die für Y, R und R stehen, sind insbesondere Fluor, Chlor, Brom und Jod.
In der allgemeinen Formel (I) kann, wenn X ein Wasserstoff atom bedeutet, eine Tautomerie unter Ausbildung der nachfolgenden Strukturformel (II)
CII)
auftreten. Die Herstellung dieser Tautomeren ist in die vorliegende Erfindung eingeschlossen. Die Tautomeren können auch in einer Mischung, in welcher sie im Gleichgewicht vorliegen, vorhanden sein.
63^57
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind übliche nichttoxische Salze. Spezielle Beispiele für solche Salze sind Alkalisalze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze, etc.; Erdalkalisalze, wie Calciumsalze, Magnesiumsalze, etc.; Ammoniumsalze; Salze von organischen Basen, wie Trimethylaminsalze, Pyridinsalze, Picolinsalze, Dicyclohexylaminsalze, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze, etc; sowie anorganische Säuresalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, etc.; organische Säuresalze, wie Formiate, Acetate, Trifluoracetate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, etc.; sowie Salze mit Aminosäure, wie Argininsalze und Ornithinsalze.
Aussei" der vorerwähnten cardiotonischen Wirkung haben die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen die Eigenschaft, dass die Erhöhung der Anzahl der Herzschläge nur ausserordentlich niedrig ist, dass sie eine blutgefässdilatatierende Wirkung aufweisen, dass sie einen breiten. Sicherheitsbereich haben, und dass sie auch eine Plättchenagglutination inhibieren.
Es gibt verschiedene Verfahren zur Herstellung der neuen 5 Verbindungen, die nachfolgend beschrieben werden.
HERSTELLUNGSVERFAHREN 1
In der Formel (I), in welcher X H und Y CN bedeuten: Die Verbindung der allgemeinen Formel (III)
_./" N^ -S0K. Ji (HI)
12 3 worin R , R ., R und W die vorher angegebenen Bedeutun-
gen haben, werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) . ...
O-R8 · R7. ! >N-C-Z
cLrs
in welcher Z die vorher angegebene Bedeutung hat und
7 8 worin R und R eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, umge-
setzt, unter Erhalt einer Verbindung der nachfolgenden allgemeinen Formel (V)
(V)
C-Z
N R8 RT
12 3 7 8
in welcher R t R , R , R , R , W und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben (erste Stufe).
Dann setzt man die so erhaltene Verbindung (V) mit c^-Cyanoacetamid unter basischen Bedingungen um, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (II1) erhält
R1
.N
(II1)
12 3 in welcher R , R , R , W und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben (zweite Stufe). '
Die Umsetzung in der ersten Stufe wird bei Raumtemperatur bis .1.2O0C in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmittel in üblicher Weise durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Hexamethyl-
2-6 1 0
phosphoramid.und'Ether. Verwendet man kein Lösungsmittel, dann ist es vorteilhaft, die Verbindung (IV) in einer überschussmenge anzuwenden.
Die Umsetzung in der zweiten Stufe kann man .durchführen, indem man in Lösungsmitteln und in Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels arbeitet. Besonders bevorzugte Ergebnisse erhält man bei einer Umsetzung in Lösungsmitteln, wie niedrigen Alkoholen, z.B. Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkohol, etc., in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, etc., in Gegenwart von Basen,· wie Alkaliniedrigalkoxiden, vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid. Spezielle Beispiele für bevorzugte Kombinationen von anderen Lösungsmitteln und Basen sind die Kombination von Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan als Lösungsmittel und Natriumhydrid, Lithiumdiethylamid und Lithiumisopropylamid als Base.
20
HERSTELLUNGSVERFAHREN 2
Verbindungen der Formel (I), worin Y eine Carboxamido-5 gruppe oder Aminogruppe bedeutet, kann man herstellen nach beispielsweise dem folgenden Verfahren:
(II1)
ο ,τ υ
12 3
worin R , R , R , Z und W die vorher angegebenen Bedeutungen haben '
CONH1
20
Hoffmann'sehe Umlagerung
25
NHf
ΐ δ -MJ 5
Das 1,2-Dihydro-5-(imidazo/1,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitrilderivat der allgemeinen Formel (II1) wird bei 90 bis 1000C während 30 bis 60 Minuten in konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt, unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (II1) , die eines der Produkte darstellt. Die so erhaltene Verbindung (II1) wird dann weiter mit einem Hypohalogenit unter alkalischen Bedingungen unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (II1") umgesetzt. Als Hypohalogenit verwendet man vorzugsweise Hypobromit oder Hypochlorit. Die Umsetzungstemperatur liegt bei etwa 40 bis etwa 1000C und vorzugsweise 70 bis 1000C.
15
HERSTELLUNGSVERFAHREN 3
20
Ist Y in der Formel (I) ein Wasserstoffatom, dann kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beispielsweise nach dem folgenden Verfahren herstellen:
(II1)
12 3 in welcher R , R , R , W und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben. .
Das 1,2-Dihydro-5-(imidazo/1,2-§7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitrilderivat der allgemeinen Formel (II1) wird bei 80 bis 2000C in wässriger Lösung einer Mineralsäure umgesetzt, unter Erhalt der Verbindung (II""). Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 100 bis 1800C während 15 bis 30 Stunden in einer 8 0 %-rigen wässrigen 0 Lösung von Phosphorsäure oder in einer 8 0 %-igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure durchgeführt.
HERSTELLUNGSVERFAHREN 4
Bedeutet X in der Formel (I) CH^, dann kann man die Verbindung beispielsweise nach folgendem Verfahren herstellen:
,1
R2,
R3,
worin R ,
W, Z und Y die vorher angegebenen Bedeutungen haben
(VT)
Hierbei kann man eine der nachfolgenden Verfahrensweisen anwenden.
(1) Die Verbindung der allgemeinen Formel (II)
wird zusammen mit Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid umgesetzt, wobei man das Chlor- oder Bromprodukt der allgemeinen Formel (VI) erhält. Dann wird die Verbindung (VI) zusammen mit Alkalisalzen von Methanol, vorzugsweise Natriummethoxid, in Gegenwart von Alkoholen, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N.,N-Dimethylformamid umgesetzt, unter Erhalt der Verbindung (I1).
(2) Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird mit einem Methylhalogenid, wie Methylchlorid, Methylbromid, etc., oder mit Dimethylsulfid in Alkoholen, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid, in Gegenwart von Alkali, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Silbercarbonat etc., umgesetzt, wobei >man die Verbindung (I1) erhält.
5 HERSTELLUNGSVERFAHREN 5
Bedeutet R in der Formel (I) ein Halogen, dann kann
man die Verbindung nach-folgendem Verfahren herstellen: 30
L o j
0-X
in welcher R , R , X, Y, Z und W die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
15 20
Νν^Γ
(ι111)
worin Hal ein Halogenatom bedeutet.
30
Die Verbindung der allgemeinen F.ormel (I") wird mit Chlor oder Brom bei Raumtemperatur bis 1000C in Lösungsmitteln, wie Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform etc., umgesetzt oder alternativ wird die Verbindung (I") mit N-Chlorosuccinimid oder N-Bromosuccinimid
bei 40 bis 1000C in Lösungsmitteln, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder Chloroform umgesetzt, wobei man die Verbindung (I"1) er- hält. .
. "
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER AUSGANGSVERBINDUNGEN
Bei der erfindungsgemässen Herstellung der neuen Verbindungen kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die als Ausgangsmaterial verwendet werden, beispielsweise nach den folgenden Verfahren herstellen:
HERSTELLUNGSVERFAHREN 1
0 Das Verfahren wird nachfolgend beschrieben. (Erste Stufe)
R1
(VII)
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, R die vorher angegebene Bedeutung hat, R ein Fluoratom oder eine Niedrig-
2 alkylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom bedeutet
CH1 <VIII>
Ha^-CH1-C-W
worin Hal und W die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
Grignard-Reaktion
CH1
1 3 worin R , R und W die vorher angegebenen Bedeutungen
haben und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
(Zweite Stufe)
Oxidation
worin R , R und W die vorher angegebenen Bedeutungen haben und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Das Herstellungsverfahren 1 wird nachfolgend ausführlicher beschrieben.
Erste Stufe
Dies ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung der
g .ho /
allgemeinen Formel (IX) durch Umsetzung des 6-Halogenoimidazo/T,2-a7pyridinderivats der allgemeinen Formel (VII) mit einem ß-Alkylallylhalogenid der allgemeinen Formel (VIII). Wie bei einer üblichen Grignard-Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zunächst mit Magnesium in Lösungsmitteln vom Ethertyp, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dibutylether, Diglyme, etc., oder in Lösungsmitteln vom Kohlenwasserstofftyp, wie Toluol, Xylol, Tetrahydronaphthalin etc., unter Ausbildung eines Grignard-Reagenses umgesetzt. Das Grignard-Reagens wird dann mit dem ß-Alkylallylhalogenid (III) umgesetzt. Ein bevorzugtes Beispiel wird nachfolgend gezeigt. Die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) wird zu vier Äquivalenten Magnesium in Diethylether oder Tetrahydrofuran unter Verwendung von drei Äquivalenten Ethylbromid unter Ausbildung eines Grignard-Reagenses gegeben. Dann wird eine Lösung von vier Äquivalenten ß-Alkylallylhalogenid in Diethylether oder Tetrahydrofuran mit dem Grignard-Reagens unter Ausführung der Reaktion umgesetzt. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur unter Rückfluss durchgeführt.
Zweite Stufe 25
In dieser Stufe wird die in der ersten Stufe erhaltene Verbindung (IX) oxidiert, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) erhält.
Typische Beispiele für die Oxidation schliessen eine Oxidationsmethode ein, bei welcher man Ozon bei Temperaturen
- 1
10
unterhalb 1O°C in ein Lösungsmittelgemisch, wie Methanol-Wasser, Methanol-verdünnte Salzsäure, Essigsäure-Wasser etc., oder in Lösungsmitteln, wie Methanol, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform'etc., einleitet oder eine Oxidationsmethode, bei welcher man mit Osmiumtetraoxid und Perjodat, Osmiumtetraoxid und Wasserstoffperoxid etc., in Lösungsmitteln,wie Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran oder Alkoholen, oxidiert. Eine besonders bevorzugte Methode umfasst die Einführung von Ozon bei etwa 50C in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol-verdünnte Salzsäure oder Essigsäure-Wasser.
HERSTELLUNGSVERFAHREN 2
20
(X)
COOR9
9
worin R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe dar-
12 3 stellen und R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
30
(Erste Stufe)
Reduktion
057
CHO
(XI)
0,N CH1W
(XII)
worin W ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.
(Zweite Stufe)
NO,
(XIII)
worin W die vorher angegebene Bedeutung hat.
u .J v/ :j j/
(Dritte Stufe)
Reduktion / Hydrolyse
(III)
12 3
worin R , R , R und W die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
20
Das Herstellungsverfahren 2 wird nachfolgend ausführlicher erläutert.
Erste Stufe
Bei dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel "(IX) , die das Ausgangsmaterial ist und die in
bekannter Weise hergestellt wird, zur Bildung der Formylverbindung der allgemeinen Formel (X) reduziert
Die Umsetzung wird bei Reaktionstemperaturen unterhalb -400C durchgeführt, wobei man im allgemeinen ein Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylammoniumhydrid, und ein Lösungsmittel, wie
Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Dichlorethan verwendet.
Zweite Stufe
Bei dieser Stufe wird die Formylverbindung der allgemeinen Formel (X) mit einem Nitroalkan (XII) umgesetzt unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) 10
Das Nitroalkan (XII) kann insbesondere ein Nitroniedrigalkan sein, wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan oder Nitrobutan.
Die Kondensation wird im allgemeinen in Gegenwart von Beispielsweise Alkylaminen, Ammoniumacetat, ß-Alanin etc., durchgeführt.
Dritte Stufe
Bei dieser Umsetzung wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) reduziert und hydrolysiert unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (III) . Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. Bei einem bevorzugten Beispiel wird die Verbindung (XIII) mit konzentrierter Salzsäure unter Erhitzen in einem wasserhaltigen alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von Eisen(II)chloridhydrat behandelt oder mit Zinkpulver in Essigsäure behandelt.
3 U57
Von den Formylverbindungen der allgemeinen Formel (XI), die als Ausgangsmaterial in der zweiten Stufe verwen-
2 det werden, kann man die Verbindungen, in welcher R ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder ein Fluoratom bedeuten, auch erhalten, indem man die vorerwähnte Verbindung (VII) mit Magnesium in Lösungsmitteln vom Ethertyp, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dibutylether, Diglyme etc., oder in Lösungsmitteln vom Kohlenwasserstofftyp, wie Toluol, Xylol, Tetrahydronaphthalin etc., unter Ausbildung eines Grignard-Reagenses umsetzt und dann das erhaltene Grignard-Reagens mit Alkylorthoformiaten, N,N-Dimethylformamid oder Magnesiumbromidformiat umsetzt. Gemäss einem bevorzugten Beispiel kann man diese Verbindungen herstellen durch Zugabe der Verbindung (VII) zu einer äquimolaren Menge Magnesium in Diethylether oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, unter Ausbildung des Grignard-Reagenses, wobei man drei Äquivalente Ethylbromid verwendet, worauf man dann das Grignard-
20- Reagens mit vier Äquivalenten N,N-Dimethylformamid, Alkylorthoformiat oder Magnesiumbromidformiat umsetzt.
Typische Verbindungen, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind die folgenden: 25
(1) 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(2-methylimidazo/T,2-a7-pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(2) 1,2 - Dihydro-5-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(3) 1,2-Dihydro-6-ethyl-5-(imidazo/1,2-a/pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(4) 1,2-Dihydro-6-ethyl-5-(2-methylimidazo/T,2-a7-pyridin-6-yl) -^-oxo-S-pyridincarbonitril
(5) 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(2-methoxymethylimidazo- l/\ , 2-a7pyridin-6-yl) -2-
(6) 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(7-methylimidazo/T,2-a7-pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(7) 1,2-Dihydro-5-(7-methylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(8) 5-(Imidazo£T,2-§7pyridin-6-yl)-Z-methoxy-e-raethyl-3-pyridincarbonitril
(9) 5-(3-Bromoimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methy1-2-OXO-3-pyridincarbonitril
(10) 5-(3-Chloroimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(11) 1^-Dihydro-ö-methyl-S-(2-phenylimidazo/T,2-§7~ pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(12) 5-(3-Bromo-2-methylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(13) 1,2-Dihydro-5-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarboxamid
2 62 O
(14) 1,2-Dihydro-5-(imidazo/T,2-a/pyridin-6-yl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinon
(15) 1,2-Dihydro-5-(5-fluoroimidaz/T,2-a7pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(16) 3-Amino-1,2-dihydro-5-(imidazo/?,2-a7pyridin-6-yl)-6-methyl-2 (.1H)-pyridinon
(17) 1,2-Dihydro-5-(2-ethylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-6-methyl-2-
(18) 1 ,2-Dihydro-6^methyl-2-oxo-5- ( 2-n-propylimidazo-/T,2-a7pyridin-6-yl)-3-pyridincarbonitril
(19) 5- (2-Chloroimidazoi/T/2-a7pyridin-6-yl) -1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(20) 1,2-Dihydro-5-(imidazo/T,2-§7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril "
(21) 1^-Dihydro-S-(5-methylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl) 2-oxo-3-pyridincarbonitril
(22) 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(5-methylimidazo/T,2-a7-pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(23) .1 ,2-Dihydro-5-/2-(1H-imidazo/T,2-a7pyridin-1-yl)-
imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl7-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
2 & .1 O 5 7
(24) 1,2-Dihydro-5-(3-fluoroimidazo/1,2-a/pyridin-6-yl)-6 -methyl ^-oxo-S-pyridincarbonitril
(25) 1,2-Dihydro-5-(5-fluoro-2-methylimidazo/T,2-a7-
pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-ρyridincarbonitril
( 26) 1,2-Dihydro-5-(2-ethyl-5-fluoroimidazo/T,2-§7-pyridin-6-yl)-6-methy1-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(27) 1,2-Dihydro-5-(8-fluoroimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-6-methy1-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(28) 1,2-Dihydro-5-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-4-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(29) 1,2-Dihydro-5-(7-methylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(30) 1,2-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethylimidazo/T,2-a7-pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
j -j— - j
VERSUCH 1 25
Wirkung auf die Kontraktion von isolierten Herzmuskeln von Meerschweinchen
Männliche Meerschweinchen, mit einem Gewicht von 300 bis 500 g wurden totgeschlagen und unmittel darauf wurde das Herz isoliert und der rechte ventrikulare Papilarmuskel wurde freigelegt und in eine Nährlösung eingebracht,
2*3057
die mit einer gasförmigen Mischung (95 % C>2 und 5 % CO2) gesättigt war und dann in einem Magnus-Rohr suspendiert.
Als Nährlösung wurde eine Krebs-Henseleit-Lösung verwendet und die Lösung wurde in einer Rate von etwa 3 ml/Min, perfundiert. Die Temperatur in dem Magnus-Rohr wurde bei 360C gehalten und die Gasmischung wur-. de durch das Rohr geleitet.
Der rechte ventrikulare Papillarmuskel wurde elektrisch mit 1 Hz, 3 ms (Stimulierungszeit) mit einem Grenzwert χ 120 % (V) stimuliert. Die dabei erhaltene Kontraktion wurde mittels eines FD-Messers aufgezeichnet.
Der Versuch wurde durchgeführt, indem man auf den isolierten rechten, ventrikularen Papillarmuskel eine solche Last auflegte, dass man eine maximale Kontraktion erhielt. Die Testverbindungen wurden in verdünnter Salzsäure gelöst und die erhaltenen Lösungen wurden in den Magnus-Tank eingeführt. Die Konzentration nach der Verabreichung wurde mit der vor der Verabreichung verglichen.
Die Testverbindungen sind die in den nachfolgenden Beispielen hergestellten.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE
2 rf 3.057
TestVerbindung Konzentration (M) Kontraktion
10"6 40,7
Beispiel 1 io~5 · ίο"4 88,0 128,8
10"6 34,1
Beispiel 2 ίο"5 ίο"4 73,5 106,4
10"6 56,7
Beispiel 7 10~5 10"4 95,7 129,7
10"6 - 37,9
Beispiel 10 10"5 ίο"4 76,3 110,1
0.5
VERSUCH 2
Kontraktion der Herzens eines anästhetisierten Hundes
Unter Verwendung von männlichen und weiblichen Mischlingshunden, die künstlich beatmet wurden und die durch Inhalieren von Halocen anästetisiert worden waren, wurde die cardiotonische Wirkung untersucht. Der Pulsdruck der Aorta und der linke intraventrikulare PuIs- druck wurden mit einem Katheter, der von der femoralen Arterie zur Aorta in die Brust geführt wurde, mittels eines Mikrodruckumwandlers (Millar), der von der Karotis in den linken Ventrikel eingesetzt worden war, aufgezeichnet. Die Zahl der Hezschläge wurde gezählt, indem man ein WeI-lenmuster des linken Intraventrikulardruckes unter Verwendung eines Tachometers mass. Als Index für die Herzkontraktion wurde eine primäre -Differenzierung (LV dp/dt max) des linken intraventrikularen Druckes aufgezeichnet. Die Testverbindung wurde in einer physiolotischen. Hochsalzlösung oder in verdünnter Salzsäure oder in Polyethylenglykol gelöst und die Lösungen wurden intravenös durch einen in die femorale Vene eingeführten Katheter verabreicht.
Die Veränderungsrate, die durch den Einfluss der Testverbindungen auf die Erhöhung der Herzmuskelkontraktion verursacht wurde, die Anzahl der Herzschläge und der Blutdruck, den man nach der vorerwähnten Methode gemessen hat, werden in Tabelle 2 gezeigt und zwar
im Vergleich zu den Ergebnissen, die man vor der Verabreichung der Testverbindungen erhielt. In Tabelle 2
σ ο
sind die dort beschriebenen Testverbindungen solche, deren Herstellung in den nachfolgenden Beispielen beschrieben wird.
TABELLE
Testverbin dung (Bei spiel-Ver bindung) Dosis (ug/kg) Verände rung der Herzmus- celkon- traktion Verände rung der Zahl der Herzschlä ge (%) Verände rung des Blut druckes
10 16 6 0
Beispiel 1 30 ' 68 15 - 5
100 97 22 -17
10 14 0 - 1
Beispiel 6 30 30 5. - 2
100 58 10 - 7
Beispiel 7 10 30 21 114 8 18 0 -13
Beispiel 10 10 30 11 25 2 4 - 2
Beispiel 14 300 1000 10 41 6 0 - 6 - 4
2«305
VERSUCH 3
Wirkung auf die Vergrösserung der coronaren und femoralen Arterien 5
Unter Verwendung von männlichen und weiblichen Mischlingshunden, deren Brustkorb am linken vierten Interkostalraum eröffent war und die künstlich beatmet wurden und mit Halocen inhalationsanästetisiert waren, wurde die Wirkung auf den Blutfluss in der Coronararterie und der femoralen Arterie durch intraarterielle Verabreichung untersucht. Sonden eines elektromagnetischen Strommessers wurden in den linken coronaren Arterienramus und den Hauptkörper der femoralen Arterie eingeführt und der Blutstrom in beiden Arterien wurde gemessen. Oberflächenkatheter wurden weit von der Stelle, an welcher der Blutstrom gemessen wurde, in die arteriellen Rama eingeführt und dort befestigt und durch die Katheter wurden die Testverbindungen intraarteriell verabreicht. In diesem Fall wurde der Blut-*· druck, die Zahl der Herzschläge und die Herzmuskelkontraktion gleichzeitig aufgezeichnet. Jede der Testverbindungen wurde verwendet, nachdem man sie in einer physiologischen Kochsalzlösung, in verdünnter SaIzsäure oder Polyethylenglykol gelöst hatte, wobei die Dosis so bemessen wurde, dass keine Veränderung im Blutdruck, in der Zahl der Herzschläge und der Herzmuskelkontraktion erfolgte.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
£. e> j υ 5
TABELLE 3
Verbindung von Beispiel 1 Dosis ^g) Menge des coro- naren Blutstroms (%) Menge des Blut stroms in der fe moralen Arterie(%)
3 10 30 25 63 18 51 76
VERSUCH 4
Wirkung auf die Inhibierung der Plättchenagglutination
Unter Verwendung von von freiwilligen Versuchpersonen erhaltenen Plättchen wurde die durch Collagen verursachte Plättchenagglutination (1 ug/ml) untersucht.
Als Ergebnis wurde gefunden, dass die Verbindung von Beispiel 1 Inhibierungsraten von 14 %, 41 -% bzw. 90 %
—7 —6 —6
bei Dosen von 3 χ 10 M, 1 χ 10 M bzw. 3 χ 10 M zeigten.
Aus den vorerwähnten. Versuchen 1 bis 4 wird deutlich, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine ausgezeichnete cardiotonische Wirkung haben und dass sie weiterhin eine blutgefässerweiternde Wirkung aufweisen, sowie die Plättchenagglutination inhibieren.
2 6 3 O 5
Als nächstes wird die akute Toxizität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gezeigt.
VERSUCH ÜBER DIE AKUTE TOXIZITÄT
Die akute Toxizität wurde durch orale Verabreichung an Ratten und Mäuse gemessen. Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine ausserordentlich niedrige Toxizität haben. Genauer gesagt wurde kein Todesfall mit der Verbindung von Beispiel 1 bei einer Verabreichung in einer Dosis von 3 g/kg an alle Gruppen von Ratten und Mäusen (vier in jeder Gruppe) festgestellt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen somit eine ausgezeichnete cardiotonische Wirkung, eine ausserordentlich niedrige Toxizität und damit eine hohe Sicherheit auf. Die sehr niedrige Toxizität ist besonders wichtig, weil man berücksichtigen muss, dass Arzneimittel für die Behandlung von Herzversagen bzw. dardiotonische Mittel kontinuierlich über lange Zeiträume verabreicht werden müssen.
Bei einem Versuch, bei dem die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oral an normale Hunde verabreicht wurde, wurde eine Erhöhung der Herzkontraktion ohne wesentliche Wirkung auf die Anzahl der Herzschläge festgestellt, wobei diese Wirkung lang anhaltend war. Diese lang anhaltende cardiotonische Wirkung ist
auch ausserordentlich wichtig für ein Arzneimittel, das zur Behandlung von Herzstörungen bzw. als cardiotonisches Mittel dient.
Daraus geht hervor, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hervorragende Arzneimittel für die Behandlung von Herzstörungen sind und eine ausserordentlich hohe Sicherheit und lang anhaltende Wirkung zeigen.
- Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind insbesondere für die Behandlung der nachfolgenden Krankheiten geeignet: chronisches Herzversagen, verbunden mit einem älteren Herzinfarkt, Cardivalvulitis, Dilatationsmyocardiosis, durch hohen Blutdruck verursachte Herzstörungen etc..
Bei der Verabreichung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen an Patienten mit den vorerwähnten Krankheiten als Arzneimittel zur Behandlung von Herzversagen, ist die jeweilige Dosis nicht besonders beschränkt, sondern hängt von der Art der Erkrankung, . dem Zustand, der Art der Verbindung und dem Alter des Patienten ab, wobei man jedoch allgemein sagen kann, dass die Verbindungen oral oder parenteral an Erwachsene in einer täglichen Dosis von etwa 10 mg bis 1.000 mg und vorzugsweise etwa 10 mg bis 100 mg ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden können.
Beispiele für Zubereitungen sind Pulver, feine Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Suppositorien,
ί. O
-. 35 -
Injektionslösungen etc.. Zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen werden diese in üblicher Weise unter Verwendung von üblichen Trägermaterialien formuliert
5
Das heisst, dass zur Herstellung von festen Zubereitungen für eine orale Verabreichung ein Trägerstoff und erforderlichenfalls ein Bindemittel, ein Zerfallsmittel, ein Schmiermittel, ein Farbstoff, ein Mittel zur Verbesserung des Geschmacks und des Geruchs etc., zu dem aktiven Bestandteil zugegeben werden, worauf man dann die Mischung zu Tabletten, Dragees, Granulaten,* Pulver, Kapseln etc., in üblicher Weise formuliert.
Beispiele für geeignete Trägerstoffe sind Lactose, Maisstärke, raffinierter Zucker, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose, Siliciumdioxid etc.. Beispiele für Bindemittel sind Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummiarabikum, Traga- ·- canth, Gelatine, Schellak, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon. Beispiele für Zerfallsmittel sind Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin etc.. Beispiele für Schmiermittel sind Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid, gehärtete Pflanzenöle etc.. Beispiele für Farbstoffe sind solche, die als Additive für Arzneimittel zugelassen sind. Geschmacks- und Geruchsverbesserer sind beispielsweise Kakaopulver, Menthol, aromatische Säuren, Pfefferminzöl,
243057
Borneol, Zimtpulver etc.. Die Tabletten oder.Granulate können in geeigneter Weise mit einem überzug aus Zucker, Gelatine oder einem anderen überzugsmittel erforderlichenfalls beschichtet sein. 5
Zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen wird der aktive Bestandteil erforderlichenfalls mit einem pH-Einstellungsmittel, einem Puffer, einem Stabilisator, einem löslichmachenden Mittel etc., vermischt und dann zu injizierbaren Zubereitungen für eine subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung in üblicher Weise formuliert.
Nachfolgend wird die Herstellung von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in den Beispielen näher beschrieben.
BEISPIEL 1
1,2-Dihydro-5-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3—pyridincarbonitril
In 230 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 23,5 g 4-Dimethylamino-3-(imidazo/1,2-§7pyridin-6-yl)-3-buten-2-on gelöst. Die Lösung wurde 12 Stunden bei 8 0 bis 900C zusammen mit 9,48 g o^-Cyanoacetamid und 12,2 g Natriummethoxid gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zum Auflösen des Rückstandes wurden 500 ml
ο .1 O 5 7
- 37 -
Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit 600 ml Chloroform gewaschen. Dann wurden etwa 5 ml Essigsäure zu der wässrigen Schicht zur Einstellung des pH-Wertes auf 6,5 zugegeben. Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen. Nach dem Waschen der Kristalle mit Wasser, Acetonitril und anschliessend mit Ether, wurden diese in 200 ml einer 2,5 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt. Das FiI-trat wurde nochmals mit etwa 7 ml Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen. Sie wurden dann mit Wasser, Acetonitril und dann mit Ether gewaschen und aus 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 13 g 1,, 2-Dihydro-6-methyl-2-OXO-5-(imidazo/T,2-§7pyridin-6-yl)-3-pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 3000C und höher erhielt.
(ei-Wert, ppm, TMS-interner Standard, in DMSO-dg) kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-d,)
12,77 (b, S); 8,58 (1H, m); 8,15 (1H, s); 7,92 (1H, s); 7,61 (1H, s); 7,60 (1H, d, J=9Hz); 7,22 (1H, dd, J=9, 2Hz); 22,9 (3H, s).
Imidazo/T,2-a/-pyridinylpyridonderivate wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt:
263 öS?
BEISPIEL 2.
1 , 2-Dihydro-6-ethyl-5- ( 2-methylimidazo/T , 2-a/pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 5
Schmelzpunkt: 274 bis 278°C (Zersetzung) , Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-d,):
12,68 (b, s); 8,44 (1H, m);"8,10. (1H, s); 7,65 (1H, s); 7,45 (1H, d, J=9Hz) , 7,08 (TH, dd, J=2, 9Hz); 2,52 (2H, q, J=7Hz); 2,33 (3H, s); 1,09 (3H, t, J=7Hz).
BEISPIEL 3
-S- (2-phenylimidazo/T, 2-a7pyridin-
6-yl)-3-pyridincarbonitril
Schmelzpunkt: >300°C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg)_
12,80 (b, s); 8,55 {1H, s); 8,37 (1H, s); 8,17 (1H, s); 8,08-7,86 (2H, m); 7,62 (IH, d, J=IOHz); 7,58-7,20 (3H, m); 7,23 (1H, dd, J=2, 10Hz); 2,32 (3H, s).
BEISPIEL 4 30
1 , 2-Dihydro-5- (2-methoxymethylimidazo / T_j_2 - a 7pyridin-6-yl] 6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
63 0
Schmelzpunkt: >2700C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg):
12,70 (b, s); 8,56 (1H, m); 8,14 (1H, s); 7,82 (1H, s); 7,52 .(1H, d, J=9Hz) ; 7,18 (1H, dd, J=2,9Hz); 4,49 (2H, s); 3,32 (3H, s); 2,28 (3H, s).
BEISPIEL 5
1,2-Dihydro-6-methyl-5-(7-methylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
Schmelzpunkt: > 3000C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resinanzspektrum (in DMSO-dg):
12,74 (b, s) ; 8,36 (1H, s); 8,03 (1H, s) ; 7,80 (1H, s) ; 7,50 (1H, s); 7,44 (1H, s); 2,08 (6H, s). 20
BEISPIEL 6
1,^-Dihydro-o-ethyl-S-(2-methylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
Schmelzpunkt: 250 bis 252°C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dß): 30
12,72 (b, s); 8,58 (1H, m); 8,12 (1H, s); 7,96 (1H, s); 7,64 (1H, s); 7,63 (1H, d, J=9Hz); 7,20 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,49 (2H, q, J=7Hz); 1,10 (3H, t, J=7Hz).
63
BEISPIEL 7
1,2-Dihydro-6-methyl-5-(2-methylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 5
Schmelzpunkt: > 2600C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg):
12,80 (b, s); 8,50 (1H, m); 8,15 (1H, s); 7,68 (1H, s); 7,49 (1H, d, J=9Hz); 7,17 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,34 (3H, s); 2,28 (3H, s).
BEISPIEL 8
1,2-Dihydro-6-methyl-5-(5-methylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
Schmelzpunkt: >3300C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg):
12,68 (1H, b, s); 8,02 (1H, s); 7,88 (1H, d, J=IHz); 7,66 (1H, d, J=IHz); 7,50 (1H, d, J=IOHz); 7,08 (1H, d, J=IOHz); 2,42 (3H, s); 2,10 (3H, s).
BEISPIEL 9 30
1,2-Dihydro-6-methyl-5-(imidazo/T,2-a/pyridin-6-yl)~ 2-oxo-3-pyridincarbonitril
In 15 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 3 g 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 4 0 Minuten bei 900C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und dazu wurde zum Alkalischmachen konzentriertes Ammoniakwasser zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle, wurden durch Filtrieren gewonnen. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen wurden die Kristalle aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 2,5 g 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(imidazojj\ ,2-§7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 3000C oder höher erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-d,): 15
12,58 (b, s); 9,0 (b,d, 1H); 8,6 (b, d, J=IHz); 8,2 (1H, s); 7,92 (1H, s); 7,7-7,4 (3H, b, s); 7,22 (1H, dd, J=2, 10Hz); 2,32 (3H, s).
BEISPIEL 10
1,2-Dihydro-6-methyl-5-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-pyridin
In 10 ml .85 %-iger Phosphorsäure wurde 1 g 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(imidazo/T,2-a/pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 18 Stunden unter Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und dann wurde zum Alkalischmachen zu dem Reaktionsgemisch
2 63 ö
konzentriertes Ammoniakwasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Ether umkristallisiert, wobei man 0,4 g 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(imidazo/1,2-a/-pyridin-6-yl)-2-oxo-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 2920C erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-d-.):
12,62 (1H, b, s); 8,0 (1H, d, J=IHz); 7-52-7,70 (3H, t-förmig); 7,4 (1H, d, J=9,2Hz); 7,06(1H, dd, J=2, 10Hz); 6,52 (1H, d, J=9,2Hz); 2,38 (3H, s). 15
BEISPIEL 11
0 5-(3-Bromoimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril-hydrobromid
In 10 ml Essigsäure wurden 0,3 g 1,2-Dihydro-5-imidazo-/T,2-a7pyridin-6-yl) -e-methyl^-oxo-S-pyridincarbonitril gelöst. Zu der Lösung wurden 0,2 g Brom gegeben und die Mischung wurde auf 300C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden die dabei erhaltenen weissen Kristalle abfiltriert. Nach dem Waschen mit Ether wurden die Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g 5-(3-Bromoimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril-hydrobrom.id mit
einem Schmelzpunkt von 3000C oder höher erhielt. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg) :
12,90 (b, s); 8,68 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,24 (1H, s); 7,99 (1H, d, J=9Hz) ; 7,81 (1H, dd, J=2,9Hz); 2,30 (3H, s).
BEISPIEL
5-(3-Bromo-2-methylimidazo/TxJ--a/pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril-hydrobromid
1 , 2-Dihydro-5-i (2-methylimidazo/T , 2-a7pyridin-6-yl) 1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 11 behandelt, wobei man 5-{3-Bromo-2-methylimidazo/T,2-a/pyridin-6-yl) 1 ^-dihydro-ö-methyl-^-oxo-O-pyridincarbonitril-hydrobromid erhielt.
Schmelzpunkt: > 3000C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg): 25 12,85 (b, s); 8,65 (1H, d, J=2Hz); 8,24 (1H, s); 7,97 (1H, d, J=9Hz); 7,82 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,48 (3H, s); 2,28 (3H, s).
- 44 -
BEISPIEL 13
5-(3-Chloroimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril 5
In 10 ml N,N-DimethyIformamid wurden 0,3 g 1,2-Dihydro-5-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-e-methyl^-oxo-S-pyridincarbonitril zusammen mit 0,19 g N-Chlorosuccinimid bei 60 bis 800C 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und durch Filtrieren gewonnen. Der Feststoff wurde aus einer grossen Menge Methanol umkristallisiert, wobei man 0,1 g 5-(3-Chloroimidazo,/T, 2-§7pyridin-6-yl)-1 ^-dihydro-e-methyl^-oxo-S-pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 3000C oder mehr erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum J in DMSO-dg):
12,82 (b, s); 8,42 (1H, s); 8,22 (1H, s); 7,77 (1H, s); 7,72 (1H, d, J=9Hz); 7,37 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,28 (3H, s).
BEISPIEL 14
5-dmidazo/T, 2-a7pyridin-6-yl) ^-methoxy-e-methyl^- oxo-3-pyridincarbonitril 30
Eine Mischung aus 3,1 g 1,2-Dihydro-5-{imidazo/T,2-aJ-pyridin-6-yl) -e-methyl^-oxo-S-pyridincarbonitril, 30 ml
63 0$γ
Phosphoroxychlorid und 5 Tropfen Dimethylformamid wurde 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Überschuss an p.h.osphoroxychlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und nach dem Abkühlen wurde Chloroform, eine 20 %-ige NaOH-Lösung und dann eine wässrige Natriumcarbonatlösung zum Alkalischmachen zu dem Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde gewonnen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht wurde Magnesiumsulfat oder das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch gereinigt, wobei man 1,9 g 2-Chloro-5-(imidazo/?,2-§7~ pyridin-6-yl)-ö-methyl-S-pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186°C erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-d--) :
8,16 (1H, m); 7,86 (1H, s); 7,74 (1H, d, J=IOHz); 7,12 (1H, S); 7,68 (ΊΗ, s) ; 7,08 (1H, dd, J=2, 10 Hz); 2,6 (3H, s).
In einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Methylenchlorid und 30 ml Methanol wurde 0,59 g 2-Chloro-5-(imidazo/?,2-§7pyridin-6-yl) -ö-methyl^-pyridincarbonitril, wie es oben beschrieben wurde, unter Rückfluss 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und Chloroform-Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Die Chloroformschicht wurde gewonnen. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,75 g
2630S7
5-(Imidazo/^ 1 ,2-§7pyridin-6-yl) ^- pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 196°C erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
8,04 (1H, m); 7,74 (1H, s); 7,7 (1H, s); 7,68 (1H, d,
J=IOHz); 7,6 2 (1H, s); 7,06 (1H, dd, J=2, 10Hz);
4,07 (3H, s); 2,46 (3H, s)
10
Nachfolgend wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien und der Zwischenprodukte, wie sie in den Beispielen 1 bis 8 verwendet wurden, in den nachfolgenden Beispielen 15 bis 19 beschrieben.
BEISPIEL 15 20
1 -(Imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-propanon
(1) Zu 24,5 g Magnesium in einem Vier-Hals-Kolben mit einem Volumen von 2 Litern wurde eine Lösung aus 8,25 g Ethylbromid in 14 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter einem Stickstoffstrom gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde eine Lösung aus 49,25 g 6-Bromoimidazo/T,2-a7pyridin und 74,25 g Ethylbromid in 3 00 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu der Mischung in einem Zeitraum von 4 0 Minuten zugegeben, wobei man die Innentemperatur auf 50 bis 6O0C hielt.
I 6 3 U 5 J
-Al-
Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluss eine Stunde behandelt zur Beendigung der Bildung des Grignard-Reagenses.
Anschliessend wurde die Reaktionsmischung gekühlt und eine Lösung aus 97,5 g 2-Chloromethyl-1-propen in 200 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren bei einer Innentemperatur von 0 bis 100C zugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen (30 bis 400C) würde eine Lösung aus 50 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach dem Abkühlen wurden dann 250 ml Toluol, 200 ml η-Hexan -und 200 ml Wasser zu der Mischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Sie wurde zweimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 30,5 g (70,9 %) 6-(2-Methyl-2-propenyl)imidazo/T,2-a?pyridin mit einem Siedepunkt von 118 bis 122°C (0,5 mmHg) erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl-,):
7,94 (1H, m); 7,72 (1H, d, J=IHz); 7,56 (1H, d,, J=9Hz); 7,52 (1H, d, J=IHz); 7,02 (1H, dd, J=2, 9Hz), 4,90 (1H, d, J=IHz); 4,80 <1H, d, J=IHz); 3,28 (2H, s); 1,70 (3H, s).
(2) In einer Lösung aus 12,3 g konzentrierter Salzsäure, 4 5 ml Wasser und 4 5 ml Methanol wurden 20 g
6-Isobutenylimidazo/i,2-a/pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf -50C gekühlt und Ozon wurde durch die Lösung bei -5 bis 00C während 4 Stunden geleitet. Der Endpunkt der Umsetzung wurde durch Dünnschichtchromatografie bestätigt. Nach. Beendigung der Umsetzung wurde eine Lösung aus 30,6 g Natriumsulfit in 160 ml Wasser tropfenweise unter Kühlung in einer solchen Rate zugegeben, dass die Temperatur 2 00C nicht überstieg. Anschliessend wurden 22 g Natriumbicarbonat zugegeben sowie eine geeignete Menge Salz als Feststoff und die Mischung wurde dann mit Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde zweimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei man 14,2 g (70,5 %) 1 -(Imidazo/T,2-a/-pyridin-6-yl)-2-propanon mit einem Siedepunkt von bis 159°C (0,4 mmHg) erhielt.
· ..
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl·,):
8,03 (1H, m); 7,64 (1H, s); 7,60 (1H, d, J=OHz); 7,56 (1H, s); 6,95 (1H, dd, J=2, 9Hz); 3,70 (2H, s); 2,24 (3H, s).
BEISPIEL 16 30
1-(Imidazo/1,2-a/pyridin-6-yl) -2-propanon
I ό J U 5
(1) In 40 ml Ethanol wurden 6,9 g 6-Imidazo- ^T,2-a7pyridincarbaldehyd unter Rückfluss während 14 Stunden, zusammen mit 10,6 g Nitroethan und 30 Tropfen n-Butylamin, gerührt. Dann wurde eine kleine Menge Ethylamin zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss weitere 18 Stunden gerührt. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichem Rückstand unter Erhitzen, wurden 50 ml Ethanol und 150 ml Ether zugegeben, um weitere unlösliche Bestandteile abzufiltrieren. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zweimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1, 14 g 6-(2-Nitro-1-propenyl)imidazo/T,2-a7pyridin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 1920C (Zersetzung) erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
8,30 (1H, d, J=2Hz); 8,04 (1H, d, J=IHz); 7,73 (1H, d, J=IHz); 7,70 (1H, d, J=9Hz); 7,66 (1H, d, J=IHz); 7,26 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,52 (3H, d, J=IHz).
(2) In 25 ml Wasser und 25 ml EtOH wurden 1,14 g 6-(2-Nitro-1-propenyl)imidazo/T,2-a7pyridin bei 8O0C, zusammen mit 100 mg Eisen(II)chlorid, erhitzt. Unter Rühren wurden 2,5 ml konzentrierte Salzsäure unter Rückfluss zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde gerührt. Unter Erhitzen wurde der unlösliche Rückstand abfiltriert. Nach dem gründlichen Waschen der unlöslichen Bestandteile mit Ethanol wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck
£. LI U
abdestilliert. Eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen, mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde säulenchrornatograf isch gereinigt, wobei man 500 mg 1 -(Imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-propanon erhielt.
Das kernmagnetische Resonanzspektrurc war identisch mit dem des in Beispiel 15 erhaltenen.
BEISPIEL 17
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 15 durchgeführt, wobei man jedoch 6-Bromo-2-methylimidazo/T,2-§7pyridin, 6-Bromo-2-phenylimidazo/T,2-a7~ pyridin, 6-Bromo-2-methoxymethylimidazo/T,2-§7pyridin, 6-Bromo-7-methylimidazo/T,2-a7pyridin oder 6-Bromo-5- , methylimidazo/T,2-§7pyridin, anstelle von 6-Bromoimidazo-/T,2-§7pyridin in Beispiel 15 verwendete und anstelle von 2-Chloromethyl-1-propen 2-Chloromethyl-i-buten einsetzte. Die entsprechenden erhaltenen Propen-, Buten-, Propan- und Butanonderivate werden nachfolgend gezeigt. Anschliessend werden auch die kernmagnetischen Resonanzspektren gezeigt, wobei die Verbindungen (1) bis (7) der Verbindung (1) in Beispiel 15 und die Verbindüngen (8) bis (14) der Verbindung (2.) in Beispiel 15 entsprachen.
ί. U
(1) 2-Methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-imidazo- _ _, * /1,2-a/pyridin
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3): 5 7,84 (1H, m); 7,44 (1H, d, J=9Hz); 7,28 (1H, s); 6,97 (1H, dd, J=2, 9Hz), 4,87 (1H, s), 4,78 (1H, s); 3,25 (2H, s); 2,44 (3H, s); 1,70 (3H, s).
(2) 6-(2-Methyl-2-propenyl·)-2-phenylimidazo/T,2-a?· pyridin
Schmelzpunkt: 122 bis 125°C Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCIo):
7,96 (1H, d, J=2Hz); 7,98-7,78 (2H, m); 7,77 (1H1 s);
7,53-(1H, d, J=9Hz); 7,52-7,20 (3H, m); 7,01 (1H, dd,
J=2, 7Hz); 4,87 (1H, s); 4,78 (1H, s); 3,27 (2H, s); 1,70 (3H, s).
(3) . 2-Methoxymethyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-imidazo/T,2-a7pyridin 25 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7,86 (1H, m); 7,48 (1H, s); 7,46 (1H, d, J=9Hz); 6,99 (1H, dd, J=2, 9Hz); 4,86 (1H, s); 4,76 (1H, s); 4,61 (2H, s); 3,48 (3H, s); 3,26 (2H, s); 1,70 (3H, s)
ο .1 υ
- 52 -
(4) 7-Methyl—6-(2-methyl-2-propenyl)imidazo-/T,2-a7pyridin
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCIo): 5 7,82 (1H, s); 7,50 (1H, s); 7,42 (1H, s); 7,34 (1H, s) ; 4,85 (1H, s); 4,54 (TH, s); 3,20 (2H, s); 2,28 (3H, s); 1,76 (3H, s)
(5) 6-(2-Ethyl-2-propenyl)imidazo/T,2-a7pyridln
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl-,) :
7,90 (1H, in); 7,56 (1H,,s); 7,52 (1H, d, J=9Hz) ; 7,50 (1H, s); 6,98 (1H, dd, J=2, 9Hz); 4,88 (1H, d, J=IHz); 4,76 (1H, d, J=IHz); 3,29 (2H, s); 2,00 (2H, q, J=7Hz); 1,04 (3H, t, J=7Hz).
(6) 6-(2-Ethyl-2-propenyl)-2-methylimidazo/T,2-a7" pyridin
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl-J : 25
7,80 (1H, m); 7,39 (1H, d, J=9Hz); 7,24 (1H, s);
6,92 (1H, dd, J=2, 9Hz); 4,86 <1H, s); 4,74 (IH, s);
3,25 (2H, S); 2,38 (3H, s); 1,99 (2H, q, J=7Hz);
1,02 (3H, t, J=7Hz). -
(7) 5-Methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)imidazo-/T,2-a/pyridin
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3): 5
7,66 (1H, d, J=2Hz); 7,50 (1H, d, J=IOHz); 7,46 (1H, d, J=2Hz); 7,02 (1H, d, J=2Hz); 4,82 (1H, s) ; 4,56 (1H, s); 3,34 (2H, s); 2,50 (3H, s); 1,74 (3H, s),
-
(8) 1-(2-Methylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-
propanon . .
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7.93 (1H, m-) ; 7,47 (1H, d, J=9Hz) ; 7,30 (1H, s) ;
6.94 (1H, dd, J=2, 9Hz); 3,66 (2H, s); 2,44 (3H, s); 2,22 (3H, s).
- "
(9) 1-(2-Phenylimidazo/T,2-a7pyridin-2-yl)-2-propanon
Schmelzpunkt: 144 bis 147°C Kernmagnetisches Resinanzspektrum (in CDCl3):
8,10-7,82 (4H) m); 7,80 (1H, s); 7,58 (1H, d, J=IOHz); 7,55-7,24 (3H, m); 6,96 (1H, dd, J=2, 10Hz); 3,68 (1H, s); 2,24 (3H, s).
' '
(10) 1-(2-Methoxymethylimidazo/1 , 2-a/pyridin-2-yl-2-propanon
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3): 5 7,90 (1H, m); 7,50 (1H, s); 7,48 (d, J=9Hz); 6,94 (1H, dd, J=2, 9Hz); 4,60 (2H, s); 3,68 (2H, s); 3,48 (3H, s); 2,24 (3H, s).
(11) 1-(7-Methylimida2o/T,2-a7pyridin-2-yl) -2-propanon
Schmelzpunkt: 123 bis 1250C Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl·,) :
7,90 (1H, s); 7,53 (1H, s); 7,45 (1H, s); 7,38 (1H, s) ; 3,68 (2H, s); 2,24 (6H, s).
(12) 1 -(Imidazo/T,2-a7pyridin-2-yl)-2-butanon
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7,98 (1H, d, J=2Hz); 7,56 (1H, s) ; 7,53 (1H, d, J=9Hz); 7,50 (1H, s); 6,94 (1H, dd, J=2, 9Hz); 3,64 (2H, s); 2,52 (2H, q, J=7Hz); 1,06 (3H, t, J=7Hz).
263
(13) 1 -(2-Methylimidazo/T,2-a7pyridin-2-yl)-2-butanon
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl-,): 5
7,76 (1H, m); 7,30 (1H, d J=9Hz); 7,12 (1H, s) ; 6,76 (1H, dd, J=2, 9Hz); 3,48 (2H, s); 2,40 (2H, q, J=7Hz); 2,30 (3H, s); 0,94 (3H, t, J=7Hz).
(14) 1 -(5-Methylimidazo/T,2-a7pyridin-2-yl)-2-propanon
Schmelzpunkt: 70 bis 730C Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7,61 (1H, d, J=IHz); 7,46 (1H, d, J=IOHz); 7,42 (1H, d, J=IHz); 6,92 (1H, d, J=IOHz); 3,92 (1H, d, J=IOHz); 3,71 (2H, s); 2,44 (3H, s); 2,12 (3H, s). 20
BEISPIEL 18
4-Dimethylamine-3-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-3-buten-2-on
In 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 33,17 g 1-(Imidazo-,/T^-aypyridin-ö-yl) -2-propanon bei 8O0C während einer Stunde, zusammen mit 45,4 g Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das1Lösungsmittel
26 20
- 56 -
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde Kieselgel-säulenchromatografisch gereinigt (Eluieren mit Chloroform-Methanol = 97:3), wobei man 32,46 g (74,5 %) 4-Dimethylamino-3-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-3-buten-2-on erhielt.
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum in (CDCl^):
7,94 (1H, m); 7,63 (2H, s); 7,57 (1H, d, J=9Hz); 7,55 (TH, s); 7,02 (1H, dd, J=2, 9Hz) ; 2,80" (6H, s) ; 2,04 (3H-, s) .
BEISPIEL 19 . .
Dimethylaminoethylderivate (1) bis (7) wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 hergestellt.
(1) . 4-Dimethylamino-3-(2-methylimidazo/T,2-a/-
pyridin-6-yl)-3-buten-2-on
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCIo): ' - · 7,87 (1H, d, J=2Hz); 7,66 (1H, s); 7,48 (1H, d, J=9Hz); 7,32 {1H, S); 6,98 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,78 (6H, s); 2,46 (3H; s.) ; 2,02 (3H, s) .
(2) 4-Dimethy!amino-3-(2-phenylimidazo/1,2-a/-pyridin-6-yl)-3-buten-2-on
Schmelzpunkt: höher als 2530C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl.,) :
8,28 (1H, s); 8,18 (1H, s); 8,01-7,78 (2H, m);
7,76 (1H, s); 7,55-7,20 (4H, m) ; 6,97 (1H, dd, J=1, 9Hz)M 2,76 (6H, s); 2,05 (3H, s).
. ;
(3) 4-Dimethylamino-3-(7-methylimidazo/T,2-a/-pyridin-6-yl)-3-buten-2-on
Schmelzpunkt: 193 bis 1980C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl-,):
7,88 (1H, s); 7,66 (1H, s); 7,53 (1H, d, J=IHz); 7,45 (1H, d, J=IHz) ; 7,41 (1H, s) ; 2,76 (6H, s).; 2,21 - (3H, s) ; 1,96 (3H, s) .
(4) 4-Dimethylamino-3-(2-methoxymethylimidazo-/T,2-a7-py.ridin-6-yl) -3-buten-2-on-.'"
Schmelzpunkt: 163 bis 1650C Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7,86 (1H, d, J=2Hz); 7,60 (1H, s); 7,50 (1H, s); 7,46 (1H, d, J=IOHz); 6,98 (1H, dd, J=2, 10Hz); 4,6 (2H, s); 3,48 (3H, s); 2,78 (6H, s); 2,0 (3H, s)
63057
(5) 1 -Dimethylamino-2- ( imidazo/T , 2-a7pyridin-6-yl) penten-3-on
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl-,) : 5
7,92 (1H, d, J=2Hz) ; 7,64 (1H, s) ;' 7,62 (1H, d, J=IHz); 7,60 (1H, d, J=9Hz); 7,52 (1H, d, J=IHz); 7,00 (IH, dd, J=2, 9Hz); 2,77 (6H, s); 2,28 (2H, q, J=7Hz); 1,01 (3H, t, J=7Hz)
10
(6) 1-Dimethylamino-2-(2-methylimidazo/T,2-a7~ pyridin-6-.yl) -2-penten-3-on
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCI3):
7,80 (1H, d, J=2Hz) ; 7,56 (1H, s). ; 7,36 (1H, d, J=9Hz) ;
7,24 (1H, s); 6,90 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,70 (6H, s); ·
2,36 (3H, s); 2,21 (2H, q, J=7Hz); 0,92 (3H7 t, J=7Hz). 20
(7) 1-Dimethylamino-2-(5-methylimidazo/T72-a7~ pyridin-6-yl)-2-penten-3-on
Kernmagnetisches Resonanzspektrum in (CDCl3):
7,68 (2H, s); 7,52 ("1H7 d, J=IOHz); 7,47 (1H, s) ;
7,04 (1H, d, J=IOHz); 2,74 (6H, s); 2,48 (3H, s);
1 ,95 (3H7 's)
30

Claims (3)

1· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
,1
worin bedeuten: R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CHpR , worin R4 eine Niedrigalkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel
- H"
R-
bedeutet und worin Br und R ein, Wasserstoff atom
ο oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten; R ein
Wasserstoffatom oder ein Halogenatomj R^ ein Wasserstoffatom, eine Fiedrigalkylgruppe oder ein Halogenatom; W ein Wasserstoff a torn oder eine ITiedrigalkylgruppe; und Z ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; oder ein Tautomer davon, sowie eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon sowie gegebenenfalls eines Arzneimittels mit cardiotonischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man
10.6.87- 43899:
a) eine Verbindung der allgemeinen Forme1
7 8
worin R und R gleich oder verschieden sein können und eine IJiedrigalkylgruppe bedeuten und R , R , R , W und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Tautomer davon, mit einemoCr Cyanoacetamid umsetzt,
oder . · -
b) eine Verbindung der allgemeinen lOrmel
,3
12 3
worin R , R , R-^ und W die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R'
R1
f-Bf
c —
263Og7
2*3057
Erfindun^sanspruch
3 / j τ-ι8
worin R und R gleich, oder verschieden sein können und eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und Z die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt, unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel
η ρ ο γ α
worin R , R , R , R , R , W und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben; -und anschließend die erhaltene Verbindung mitoC-Cyanoacetamid umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltende Verbindung als aktiven Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägermaterial formuliert·
DD86288287A 1985-03-26 1986-03-25 Verfahren zur herstellung von 5-(6-imidazo/1,2-a/-pyridyl)pyridinderivaten DD263057A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60059450A JPS61218589A (ja) 1985-03-26 1985-03-26 ５―（６―イミダゾ〔１，２―ａ〕ピリジニル）ピリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD263057A5 true DD263057A5 (de) 1988-12-21

Family

ID=13113637

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD86310251A DD283390A5 (de) 1985-03-26 1986-03-25 Verfahren zur herstellung von 5-(6-imidazo/1,2-a/-pyridyl)pyridinderivaten
DD86288287A DD263057A5 (de) 1985-03-26 1986-03-25 Verfahren zur herstellung von 5-(6-imidazo/1,2-a/-pyridyl)pyridinderivaten

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD86310251A DD283390A5 (de) 1985-03-26 1986-03-25 Verfahren zur herstellung von 5-(6-imidazo/1,2-a/-pyridyl)pyridinderivaten

Country Status (23)

Country Link
US (4) US4751227A (de)
EP (1) EP0199127B1 (de)
JP (1) JPS61218589A (de)
KR (1) KR930005005B1 (de)
CN (1) CN1020608C (de)
AT (1) ATE48603T1 (de)
AU (1) AU589410B2 (de)
CA (1) CA1309718C (de)
DD (2) DD283390A5 (de)
DE (1) DE3667466D1 (de)
DK (1) DK164788C (de)
ES (5) ES8706146A1 (de)
FI (1) FI86722C (de)
GR (1) GR860720B (de)
HU (1) HU198045B (de)
IE (1) IE59294B1 (de)
IL (1) IL78248A (de)
MX (1) MX163696B (de)
NO (1) NO163490C (de)
PH (1) PH22999A (de)
PT (1) PT82270B (de)
SU (1) SU1468420A3 (de)
ZA (1) ZA862259B (de)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002941A (en) * 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
JPH05503919A (ja) * 1989-06-13 1993-06-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 単球および／またはマクロファージによるインターロイキン―１または腫瘍壊死因子生成の抑制
GB9008818D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Ici Plc Amine derivatives
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
SE9903611D0 (sv) * 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds III
JP2005104838A (ja) * 2003-01-09 2005-04-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合フラン化合物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DE102005019181A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Novartis Ag Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 1
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2011074658A1 (ja) * 2009-12-18 2011-06-23 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬
CN101830900B (zh) * 2010-05-27 2012-06-06 齐鲁制药(海南)有限公司 盐酸奥普力农晶型及其制备方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
CN102718747B (zh) * 2012-06-27 2014-06-11 武汉武药科技有限公司 盐酸奥普力农衍生物及其合成方法
CN102702197B (zh) * 2012-06-27 2014-12-03 武汉武药科技有限公司 盐酸奥普力农衍生物及其制备方法
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN106349246B (zh) * 2016-08-29 2018-10-26 山东百诺医药股份有限公司 奥普力农及9-氮杂吲哚-5-硼酸的制备方法
CN108840866A (zh) * 2018-05-24 2018-11-20 河北宇辰医药科技有限公司 一种奥普力农类似物ⅰ的制备方法与用途
CN109575017A (zh) * 2018-11-01 2019-04-05 山东蒲济医药科技有限公司 一种盐酸奥普力农化合物的制备方法
EP4706758A3 (de) 2019-05-21 2026-05-06 Ardelyx, Inc. Verfahren zur hemmung des phosphattransports
CN111499631B (zh) * 2020-06-02 2021-07-30 济南康桥医药科技有限公司 一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105767A (en) * 1977-03-28 1978-08-08 Merck & Co., Inc. Imidazo [1,2-a] pyridines substituted with a thienyl, thiazolyl, or thiadiazolyl group
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone

Also Published As

Publication number Publication date
ES557235A0 (es) 1987-10-01
JPS61218589A (ja) 1986-09-29
CN1020608C (zh) 1993-05-12
FI861262A7 (fi) 1986-09-27
ES8801654A1 (es) 1988-02-16
ZA862259B (en) 1986-11-26
NO163490C (no) 1990-06-06
DK137786D0 (da) 1986-03-25
KR930005005B1 (ko) 1993-06-11
US4791203A (en) 1988-12-13
DK164788B (da) 1992-08-17
JPH0558437B2 (de) 1993-08-26
CA1309718C (en) 1992-11-03
KR860007257A (ko) 1986-10-10
FI86722C (fi) 1992-10-12
PH22999A (en) 1989-02-24
ES8708230A1 (es) 1987-10-01
NO861190L (no) 1986-09-29
ES8706146A1 (es) 1987-05-16
HUT41026A (en) 1987-03-30
EP0199127B1 (de) 1989-12-13
AU5507286A (en) 1986-10-02
PT82270B (pt) 1988-02-17
MX163696B (es) 1992-06-15
SU1468420A3 (ru) 1989-03-23
US4751227A (en) 1988-06-14
ES557236A0 (es) 1987-10-01
IL78248A0 (en) 1986-07-31
ES8801655A1 (es) 1988-02-16
IL78248A (en) 1989-09-10
GR860720B (en) 1986-03-25
IE59294B1 (en) 1994-02-09
ES557588A0 (es) 1988-02-16
DK137786A (da) 1986-09-27
CN86102812A (zh) 1986-11-26
DD283390A5 (de) 1990-10-10
ES8708231A1 (es) 1987-10-01
HU198045B (en) 1989-07-28
ATE48603T1 (de) 1989-12-15
EP0199127A1 (de) 1986-10-29
IE860775L (en) 1986-09-26
FI861262A0 (fi) 1986-03-25
FI86722B (fi) 1992-06-30
US4803276A (en) 1989-02-07
ES553370A0 (es) 1987-05-16
AU589410B2 (en) 1989-10-12
DK164788C (da) 1992-12-28
DE3667466D1 (de) 1990-01-18
NO163490B (no) 1990-02-26
PT82270A (en) 1986-04-01
ES557587A0 (es) 1988-02-16
US4791202A (en) 1988-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD263057A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-(6-imidazo/1,2-a/-pyridyl)pyridinderivaten
DE60128655T2 (de) Durch einen morpholinrest substituierte therapeutische verbindungen
WO1990012789A1 (de) Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0528922B1 (de) Neue sulfonylverbindungen
DE3132613A1 (de) Imidazolderivate
DD231350A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinon-verbindungen und ihren salzen
WO1982003626A1 (en) New derivatives of pyrazolo(3,4-d)pyrimidine,preparation method thereof and remedy containing them
CH639662A5 (de) Imidazoazine und imidazodiazine.
DE3515882A1 (de) Arzneimittel, enthaltend pyridinone mit antithrombotischen wirkungen und verfahren zu ihrer herstellung
CH619462A5 (en) Process for the preparation of novel piperazinylpyrazines
DE19915365A1 (de) Tetrahydropyridazin-Derivate
DE3540529C2 (de)
DE69923448T2 (de) 2-aminopyridine mit kondensierten ringsubstituenten als stickstoff-oxid-synthase inhibitoren
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
DE2322350A1 (de) 1,8-naphthyridin-2(1h)-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2804909A1 (de) Imidazo eckige klammer auf 1,5-b eckige klammer zu -pyridazine
EP0089528A1 (de) 6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone,ihre Herstellung und Verwendung
EP0111205B1 (de) Acridanon-Derivate
DD235261A5 (de) Verfahren zur herstellung von arylderivaten heterovicyclischer verbindungen
FI91758B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyyli)pyridiini-johdannaisen valmistamiseksi
AT331247B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,4-benzodioxan-derivate und ihrer salze
DE10135009A1 (de) Triazinderivate
DE3528601A1 (de) Hydropyrane, verfahren zur herstellung und ihre verwendung
DE1795787A1 (de) 4-(6,7-dimethoxyisochinolin-1-yl)- piperazin-1-carbonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
IE49470B1 (en) Substituted quinazolines for the treatment of hypertension and bradycardia and as cardiotonic agents

Legal Events

Date Code Title Description
IF04 In force in the year 2004

Expiry date: 20060326