DD283390A5 - Verfahren zur herstellung von 5-(6-imidazo/1,2-a/-pyridyl)pyridinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen * der allgemeinen Formel, worin bedeuten: Y eine Carboxamidogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom, R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel CH2R4, worin R4 eine Niedrigalkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutet und worin R5 und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten; R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder ein Halogenatom; W ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; und Z ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; oder ein Tautomer davon, sowie eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Die dabei erhaltenen neuen Verbindungen haben eine cardiotonische Wirkung. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der neuen Verbindungen zur Herstellung von cardiotonischen Arzneimitteln. Formeln{* Herstellungsverfahren; Pharmakologika; Cardiotonika; Arzneimittel}
Description
3SO
Verfahren zur Herstellung von 5-(6-Imidazo/T,2-a7-pyridyl) pyridinderivaten
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 5_(6-Imidazo /T,2-a7pyridyl) pyridinderivaten mit ausgezeichneter cardiotonischer Wirkung. Sie betrifft insbesondere die Herstellung von neuen 5-(6-Imidazo /T,2-a7-pyridyl) pyridinderivaten und pharmakologisoh annehmbaren Salzen davon,., sowie die Herstellung von Arzneimitteln, welche die neuen Verbindungen enthalten.
Einer der Hauptgründe für ein Herzversagen durch Stauung ist eine Depression der Herzmuskelkontraltion. Für die Behandlung solcher Herzstörungen hat man bisher Digitaliszubereitungen verwendet, Digitaliszubereitungen sind schon seit ca« 200 Jahren bekannt und nahezu ein Synonym für cardiotonisohe Mittel. Digitaliszubereitungen weisen jedoch Probleme auff weil die effektiven Dosen und die toxischen Dosen eng beieinander liegen. Darüber hinaus ist auch ihre Wirkung nloht immer ausreichend.
Cardiotone Mittel, welche auf die sympathischen Nerven einwirken, wie Isoprotenol, Dopamin, Dobutainin etc., werden gleichfalls in großem Masse angewendet. Diese cardiotonischen Mittel haben jedoch nicht nur Nebenwirkungen, indem sie die Zahl der Herzschläge erhöhen und eine Arrhytmie verursachen, sondern sie zeigen ihre Wirkung auch nur, wenn sie durch intravenöse Tropfinjektion verabreicht werden. Infolgedessen kann man diese cardiotonischen Mittel nicht für die Behandlung von ohronischen Herzversagen verwenden. Man ist deshalb bestrebt, cardiotonische Mittel zu entwickeln, die oral verabreicht werden können und die eine ausreichend dauerhafte Wirkung haben; es besteht ein ernsthaftes Bedürfnis für solche oardiotonischen Mittel.
330
Ziel der Erfindung ist es, cardiotonische Mittel zur Verfügung zu stellen, die oral verabreicht werden können und die ihre oardiotonische Wirkung über einen langen Zeitraum beibehalten·
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Imidazo ^T,2-a/pyridinyl) pyridinderivaten der allgemeinen Formel (I)
(D
worin bedeutend eine Oarboxamidogruppe, ein Wasserstoff atom, eine Amiäogruppe oder ein Halogenatom; Z ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; W ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHgR > in welcher R^ eine Niedrigalkoxygruppe, eine Gruppe der Formel
- N
ϊ8ϊ 330
bedeutet, in welcher B? und R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten; R" ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; und R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder ein Halogena-com; sowie pharmakologisch annehmbare Salze davon.
Bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) kann die Niedrigalkylgruppe, die für Y, Z, W, R1, R5, R6 und R^ steht, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, beispielweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iBobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl. Die Niedrigalkoxygruppe, die für R^ steht, ist eine Niedrigalkoxygruppe, die den vorerwähnten Niedrigalkylgruppen entspricht. Halogenatome, die für Y, R und R·^ stehen, sind insbesondere Fluor, Chlor, Brom und Jod.
In der allgemeinen Formel (I) tritt eine Tautomerie unter Ausbildung der nachfolgenden Strukturformol (II)
(II)
auf.Die Herstellung dieser Tautomeren ist in die vorliegende Erfindung eingeschlossen. Die Tautomeren können auch in einer
- 4 - 2Λ»> 390
Mischung, in welcher sie im Gleichgewicht vorliegen, vorhanden sein·
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgeiti.iss herstellbaren Verbindungen sind übliche nichttoxische Salze. Spezielle Beispiele für solche Salze sind Alkalisalze« wie Natriumsalze, Kaliumsalze, etc.; Erdalkalisalze, ,wie Calciumsalze, Magnesiumsalze, etc.; Ammoniumsalze; Salze von organischen Basen, wie Trimethylaminsalze, Pyrldinsalze, picolinsalze, Dicyclohexylaminsalze, ^,N'-Dibenzylethylendiaminsalze, etc; sowie anorganische Siiurosalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, etc.; organische Säuresalze, wie Formiate, Acetate, Trifluoracatate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, etc.; sowie Salze mit Aminosäure, wie Argininsalze Und Ornithinsalze.
Ausser der vorerwähnten cardiotonischen Wirkung haben die erfindungsgeraäss herstellbaren Verbindungen die eigenschaft, dass iliu Erhöhung dor Anzahl der Herzschläge nur ausserordentlich niedrig ist, dass sieeine blutgefässdilatatierende Wirkung aufweisen, dass sie einen breiten Sicherheitsbereich haben, und dass sie auch eine Plättchenagglutination inhibieren.
Es gibt verschiedene Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, die nachfolgend beschrieben werden.
Herstellungsverfahren 1
Verbindungen der Formel (1), worin Y eine Carboxymidogruppe oder Aminogruppe bedeutet, kann man herstellen nach beispielsweise dem folgenden Verfahren:
(115
Λ*
1 2 3
worin R , R , R , Z und W die vorher angegebenen Bedeutungen haben
COBHr
(II")
Hoffmann'sehe Umlagerung
Das 1,2-Dihydro-5-(lmidazo^Tt2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridinoerbonitrilderivat der allgemeinen Formel (II*) wird bei 90 bis 10O0G während 30 bis 60 minuten in konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt, unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (II*), die eines der Produkte darstellt. Die so erhaltene Verbindung (II*) wird dann weiter mit einem Hypohalogenit unter alkalischen Bedingungen unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (II***). umgesetzt. Als Hypohalogenit verwendet man vorzugsweise Hypobromit oder Hypochlorit. Die Umsetzungstemperatur liegt bei etwa 40 bis etwa 100° 0 und vorzugsweise 70 bis 1000C.
Ist Y in der Formel (I) ein Wasserstoffatom, dann kann; man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beispielsweise nach dem folgenden Verfahren herstellen}
(II*)
12 3
in welcher R1 R , R , W und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
.2,8 i
(ΪΙΜ")
Das 1,2-Dihydro-5-(imidazo ^T,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitrilderivat. der allgemeinen Formel (II*) wird bei 80 bis 200° C in wässriger Lösung einer Mineralsäure umgesetzt, unter Erhalt der Verbindung (II " "). Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 100 bis 1800C während 15 bis 30 Stunden in einer 80 %-igen wässrigen Lösung von Phosphorsäure oder in einer 80 #-igen wässrigen Lösung von Schwefelsäure durchgeführt.
Bedeutet R in der Formel (I) ein Halogen, dann kann man die Verbindung nach folgendem Verfahren herstellen:
2.21 SSO
1 3
in welcher R , R , Y, Z und W die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
0-H
worin Hai ein Halogenatom bedeutet.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I") wird mit Chlor oder Brom bei Raumtemperatur bis 10O0C in Lösungsmitteln, wie Essigsäure, Methylenohlorid, Chloroform etc., umgesetzt oder alternativ wird die Verbindung (I") mit N-Chlorosuocinimid oder N-Bromosuccinimid
bei 40 bis 1000C in Lösungsmitteln, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder Chloroform umgecotzt, wobei man die Verbindung (I"1) erhält
5
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER AUSGANGSVERBINDUNGEN
Bei der erfindungsgemässen Herstellung der neuen Verbindungen kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die als Ausgangsmaterial verwendet werden, beispielsweise nach den folgenden Verfahren herstellen:
HERSTELLUNGSVERFAHREN 1
Das Verfahren wird nachfolgend beschrieben. (Erste Stufe)
R1
(VII)
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, R die vorher angegebene Bedeutung hat, R' ein Fluoratom oder eine Niedrig
2 alkylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom bedeutet
CH1 <VIII>
CH1-C--W
"42"
worin Hal und W die vorher angegebenen Bedeutungen haben,
Grignard-Reaktion
(IX)
1 3 worin R , R und W die vorher angegebenen Bedeutungen
ο haben und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
(Zweite Stufe)
Oxidation
20
(Ill)
worin R , R und W die vorher angegebenen Bedeutungen 2 haben und R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Das Herstellungsverfahren 1 wird nachfolgend ausführlicher beschrieben.
Erste Stufe
Dies ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung der
allgemeinen Formel (IX) durch Umsetzung des 6-Halogenoimidazo^T,2-a7pyridinderivats der allgemeinen Formel (VII) mit einem ß-Alkylallylhalogenid der allgemeinen Formel (VIII). Wie bei einer üblichen Grignard-Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zunächst mit Magnesium in Lösungsmitteln vom Ethertyp, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dibutylether, Diglyme, etc., oder in Lösungsmitteln vom Kohlenwasserstofftyp, wie Toluol/ Xylol, Tetiahydronaphthalin etc., unter Ausbildung eines Grignard-Reagenses umgesetzt. Das Grignard-Reagens wird dann mit dem ß-Alkylallylhalogenid (III) umgesetzt. Ein bevorzugtes Beispiel wird nachfolgend gezeigt. Die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) wird zu vier Äquivalenten Magnesium in Diethylether oder Tetrahydrofuran unter Verwendung von drei Äquivalenten Ethylbromid unter Ausbildung eines Grignard-Reagenses gegeben. Dann wird eine Lösung von vier Äquivalenten ß-Alkylallylhalogenid in Diethyl i.her oder Tetrahydrofuran mit dem Grignard-Reagens unter Ausführung der Reaktion umgesetzt. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur unter Rückfluss durchgeführt.
Zweite Stufe 25
In dieser Stufe wird die in der ersten Stufe erhaltene Verbindung (IX) oxidiert, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) erhält.
Typische Beispiele für die Oxidation schliessen eine Oxidationsmethode ein, bei welcher man Ozon bei Temperaturen
- /ftf -
unterhalb 1O0C in ein Lösungsmittelgetnisch, wie Methanol-Wasser, Methanol-verdünnte Salzsäure, Essigsäure-Wasser etc., oder in Lösungsmitteln, wie Methanol, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform etc., einleltet oder eine Oxidationsmethode, bei welcher man mit Osmiumtetraoxid und Perjodat, Osmiumtetraoxid und Wasserstoffperoxid etc., in Lösungsmitteln, wie Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran oder Alkoholen, oxidiert. Eine besonders bevorzugte Methode umfasst die Einführung von Ozon bei etwa 5°C in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol-verdünnte Salzsäure oder Essigsäure-Wasser.
HERSTELLUNGSVERFAHREN 2
Il I I (X)
ο worin R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe dar-
12 3 stellen und R , R und R die vorher angegebenen Bedeu-
tungen haben
(Erste Stufe)
Reduktion \/
- is -
sso
(χι)
0,N CH1W
(XII)
v/orin W ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.
(Zweite Stufe)
0^0/°·
(XIII)
worin W die vorher angegebene Bedeutung hat.
-S-
(Dritte Stufe)
Reduktion / Hydrolyse
10
(III)
12 3
1,. worin R , R , R und W die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
Das Herstellungsverfahren 2 wird nachfolgend ausführlicher erläutert.
20
Erste Stufe
Bei dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX), die das. Ausgangsmaterial ist und die in
bekannter Weise hergestellt wird, zur Bildung der Formylverbindung der allgemeinen Formel (X) reduziert
Die Umsetzung wird bei Reaktionstemperaturen unterhalb -400C durchgeführt, wobei man im allgemeinen ein Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Dilsobutylammoniumhydrid, und ein Lösungsmittel, wie
-Al-- äs
Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Dichlorethan verwendet.
Zweite Stufe
Bei dieser Stufe wird die Formylverbindung der allgemeinen Formel (X) mit einem Nitroalkan (XII) umgesetzt unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII). 10
Das Nitroalkan (XII) kann insbesondere ein Nitroniedrigalkan sein, wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan oder Nitrobutan.
Die Kondensation wird im allgemeinen in Gegenwart von Beispielsweise Alkylaminen, Ammoniumacetat, ß-Alanin etc., durchgeführt.
Bei dieser Umsetzung wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) reduziert und hydrolysiert unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel (III) . Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. Bei einem bevorzugten Beispiel wird die Verbindung (XIII) mit konzentrierter Salzsäure unter Erhitzen in einem wasserhaltigen alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von Eisen(II)chloridhydrat behandelt oder mit Zinkpulver in Essigsäure behandelt.
- Ag-
Von den Formylverbindungen der allgemeinen Formel (XI), die als Ausgangsmaterial in der zweiten Stufe verwen-
2 det werden, kann man die Verbindungen, in welcher R
3 ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder ein Fluoratom bedeuten, auch erhalten, indem man die vorerwähnte Verbindung (VII) mit Magnesium in Lösungsmitteln vom Ethertyp, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dibutylether, Diglyme etc., oder in Lösungsmitteln vom Kohlenwasserstofftyp, wie Toluol, Xylol, Tetrahydronaphthal.Ln etc., unter Ausbildung eines Grignard-Reagenses umsetzt und dann das erhaltene Grignard-Reagens mit Alkylorthoformiaten, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Magnesiumbromidformiat umsetzt. Gemäss einem bevorzugten Beispiel kann man diese Verbindungen herstellen durch Zugabe der Verbindung (VII) zu einer äquimolaren Menge Magnesium in Diethylether oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, unter Ausbildung des Grignard-Reagenses, wobei man drei Äquivalente Ethylbromid verwendet, worauf man dann das Grignard-Reagens mit vier Äquivalenten Ν,Ν-Dimethylformamid, Alkylorthoformiat oder Magnesiumbromidformiat umsetzt.
Typische Verbindungen, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind die folgenden: 25
(1) 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(2-methylimidazo/T,2-§7-pyridin-6-yl) -^-oxo-S-pyridincarbonitril
(2) 1,2 methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(3) 1,2-Dihydro-6-ethyl-5-(imidazo^,2-a?pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(4) 1,2-Dihydro-6-ethyl-5-(2-methylimidazo^T,2-a7-pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(5) 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(2-methoxymethylimidazo- ^T,2-§7pyridin-6-yl)-2-oxo-3~pyridincarbonitril
(6) 1 ^-
pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(7) 1,2-Dihydro-5-(7-methylimidazo^T,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(8) 5-(Imidazo^T,2-a7pyridin-6-yl) -2-methoxy-6-methyl-3-pyridincarbonitril
(9) 5-(3-Bromoimidazo^T,2-a7pyridin-6-yl)-1/2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(10) 5-(3-Chloroimidazo/M ,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-aihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(11) 1/2-Dihydro-6-methyl-5-(2-phenylimidazo^T,2-a7-pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridi.ncarbonitril
(12) 5-(3-Bromo-2-methylimidazo^T,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(13) 1,2-Dihydro-5-(imidazo/T,2-a/pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarboxamid
(14) 1 ,2-Dihydro-5-( imidazo^, 2-a/pyridin-6-yl) -6-methyl-2-(1H)-pyridinon
(15) 1,2-Dihydro-5-(5-fluoroimidaz^T,2-a7pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
: 16) 3-i mino-1,2-dihydro-5-(imidazo^?,2-a7pyridi.v-6-yl) -6-rnethy.l-2(iH)-pyridinon
(17) 1,2-Dihyc?.tO-5-(2-ethylimidr'.zo^T/2-a7pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(18) 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-(2-n- p..opylimidazoß,2-a7pyridin-6-yl)-3-pyridincarbonitril
(19) 5-(2-Chloroimidazo^T,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6~raethy] -^-oxo-S-pyridincarbonitril
(20) 1 ,2-Dihydro-5-(imi0azo/T,2~a7pyridin-6'-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(21) 1,2-Dihydro-5-(5-methylimidazo^T,2-a7pyridin-6-yl) · 2-oxo-3-pyridincarbonitril
(22) 1,2-Dihydro-6-raethyl-5-(5-methylimidazo/T,2-a7-pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(23) 1,2-Dihydro-5-^2-(1H-imidazo^T,2-a7pyridin-1-yl)-imidazo^T,2-a7pyridin-6-yl7-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(24) 1 ,2-Dihydro-5-(3-fluoroimidazo/M ,2-a/pyridin-6-yl)-6-irethyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(25) 1,2-Dihydro-5-(5-fluoro-2-methylimidazo//T,2-a7-
pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(26) 1,2-Dihydro-5-(2-ethyl-5-fluoroitnidazo//T,2-a7-pyridin-6-yl)-e-
(27) 1,2-Dihydro-5-(8-fluoroimidazo/T,2-a/pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(28) 1,2-Dihydro-5-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-4-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(29) 1/2-Dihydro-5-(7-methylimidazo^T/2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
(30) 1/2-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethylimidazo/T,2-a7-pyridin-6-yl) ^-oxo-S-pyridincarbonitril
VERSUCH 1 25
Wirkung auf die Kontraktion von isolierten Herzmuskeln von Meerschweinchen
Männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 bis 500 g wurden totgeschlagen und unmittel darauf wurde das Herz isoliert und der rechte ventrikulare Papilarmuskel wurde freigelegt und in eine Nährlösung eingebracht,
die mit einer gasförmigen Mischung (95 % O2 und 5 % CO2) gesättigt war und dann in einem Magnus-Rohr suspendiert.
Als Nährlösung wuide eine Krebs-Henseleit-Lösung verwendet und die Lösung wurde in einer Rate von etwa 3 ml/Min, perfundiert. Die Temperatur in dem Magnus-Rohr wurde bei 360C gehalten und die Gasmischung wurde durch das Rohr geleitet.
Der rechte ventrikulare Papillarmuskel wurde elektrisch mit 1 Hz, 3 ms (Stimulierungszeit) mit einem Grenzwert χ 120 % (V) stimuliert. Die dabei erhaltene Kontraktion wurde mittels eines FD-Messers aufgezeichnet.
Der Versuch wurde durchgeführt, indem man auf den isolierten rechten, ventrikularen Papillarmuskel eine solche Lrst auflegte, dass man eine maximale Kontraktion erhielt. Die Testverbindungen wurden in verdünnter Salzsäure gelöst und die erhaltenen Lösungen wurden in den Magnus-Tank eingeführt. Die Konzentration nach der Verabreichung wurde mit der vor der Verabreichung verglichen.
Die Testverbindungen· sind die in den nachfolgenden Beispielen hergestellten.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
-Ά-
| Testverbindung | Konzentration (M) | Kontraktion (Δ%) |
| 10"6 | 40,7 | |
| Beispie. 1 | ΙΟ"5 ΙΟ"4 | 88,0 128,8 |
| 10"6 | 34,1 | |
| Beispiel 2 | 10"5 ίο"4 | 73,5 106,4 |
| 10"6 | 56,7 | |
| Beispiel 7 | ΙΟ"5 ίο"4 | 95,7 129,7 |
| 10"6 | 37,9 | |
| Beispiel 10 | 10"5 ΙΟ"4 | 76,3 110,1 |
VERSUCH 2
Unter Verwendung von männlichen und weiblichen Mischlingshunden, die künstlich beatmet wurden und die durch Inhalieren von Halocen anästetisiert worden waren, wurde die cardiotonische .Wirkung untersucht. Der Pulsdruck der Aorta und der linke intraventrikulare PuIsdruck wurden mit einem Katheter, der von der femoralen Arterie zur Aorta in die Brust geführt wurde, mittels eines Mikrodruckumwandlers (Millar), der von der Karotis in den linken Ventrikel eingesetzt worden war, aufgezeichnet. Die Zahl der Hezschläge wurde gezählt, indem man ein WeI-lenmuster des linken Intraventrikulardruckes unter Verwendung eines Tachometers mass. Als Index für die Herzkontraktion wurde eine primäre Differenzierung (LV dp/dt max) des linken intraventrikularen Druckes aufgezeichnet. Die Testverbindung wurde in einer physiolotischen Hochsalzlösung oder in verdünnter Salzsäure oder in Polyethylenglykol gelöst und die Lösungen wurden intravenös durch einen in die femorale Vene eingeführten Katheter verabreicht.
Die Veränderungsrate, die durch den Einfluss der Testverbindungen auf die Erhöhung der Herzmuskelkontraktion verursacht wurde, die Anzahl der Herzschläge und der Blutdruck, den man nach der vorerwähnten Methode gemessen hat, werden in Tabelle 2 gezeigt und zwar
im Vergleich zu den Ergebnissen, die man vor der Verabreichung der Testverbindungen erhielt. In Tabelle 2
sind die dort beschriebenen Testverbindungen solche, deren Herstellung in den nachfolgenden Beispielen beschrieben wird.
-2io-
380
| Testverbin dung (Bei spiel-Ver bindung) | Dosis | Verände rung der Herzmus- kelkon- traktion | Verände rung der Zahl der Herzschlä ge (%) | Verände rung des Blut druckes |
| 10 | 16 | 6 | 0 | |
| Beispiel 1 | 30 | 68 | 15 | - 5 |
| 100 | 97 | 22 | -17 | |
| 10 | 14 | 0 | - 1 | |
| Beispiel 6 | 30 | 30 | 5 | - 2 |
| 100 | 58 | 10 | - 7 | |
| Beispiel 7 | 10 30 | 21 114 | OO OO | 0 -13 |
| Beispiel 10 | 10 30 | 11 25 | 2 4 | - 2 - 5 |
| Beispiel 14 | 300 1000 | 10 41 | 6 0 | - 6 - 4 |
VERSUCH 3
Wirkung auf die Vergrösserung der coronaren und femoralen Arterien 5
Unter Verwendung von männlichen und weiblichen Mischlingshunden, deren Brustkorb am linken vierten Interkostalraum eröffent war und die künstlich beatmet wurden und mit Halocen inhalationsanästetisiert waren, wurde die Wirkung auf den Blutfluss in der Coronararterie und der femoralen Arterie durch intraarterielle Verabreichung untersucht. Sonden eines elektromagnetischen Strommessers wurden in den linken coronaren Arterienramus und den Hauptkörper der femoralen Arterie eingeführt und der Blutstrom in beiden Arterien wurde gemessen. Oberflächenkatheter wurden weit von der Stelle, an welcher der Blutstrom gemessen wurde, in die arteriellen Rama eingeführt und dort befestigt und durch die Katheter wurden die Testverbindungen intraarteriell verabreicht. In diesem Fall wurde der Blutdruck, die Zahl der Herzschläge und die Herzmuskelkontraktion gleichzeitig aufgezeichnet. Jede der Testverbindungen wurde verwendet, nachdem man sie in einer physiologischen Kochsalzlösung, in verdünnter SaIzsäure oder Polyethylenglykol gelöst hatte, wobei die Dosis so bemessen wurde, dass keine Veränderung im Blutdruck, in der Zahl der Herzschläge und der Herzmuskelkontraktion erfolgte.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
~ i>c<3 ~
| Verbindung von Beispiel 1 Dosis ^g) | Menge des coro- naren Blutstroms (%) | Menge des Blut stroms in der fe moralen Arterie(%) |
| 3 10 30 | 25 63 | 18 51 76 |
VERSUCH 4
Unter Verwendung von von fr*!willigen Versuchpersonen erhaltenen Plättchen wurde die durch Collagen verursachte Plättchenagglutinati.on (1 μg/ml) untersucht.
Als Ergebnis wurde gefunden, dass die Verbindung von Beispiel 1 Inhibierungsraten von 14 %, 41 % bzw. 90 % bei Dosen von 3 χ 10~7 M, 1 zeigten.
χ 10~6 M bzw.
3 x 10"6 M
Aus den vorerwähnten Versucnen 1 bis 4 wird deutlich, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine ausgezeichnete cardiotonische Wirkung haben und dass sie weiterhin eine blutgefässerweiternde Wirkung aufweisen, sowie die Plättchenagglutination inhibieren.
-Z0I-
Als nächstes wird die akute Toxizität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen gezeigt.
VERSUCH ÜBER DIE AKUTE TOXIZITÄT
Die akute Toxizität wurde durch orale Verabreichung an Ratten und Mäuse gemessen. Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine ausserordentlich niedrige Toxizität haben. Genauer gesagt wurde kein Todesfall mit der Verbindung von Beispiel 1 bei einer Verabreichung in einer Dosis von 3 g/kg an alle Gruppen von Ratten und Mäusen (vier in jeder Gruppe) festgestellt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen somit eine ausgezeichnete cardiotonische Wirkung, eine ausserordentlich niedrige Toxizität und damit eine hohe Sicherheit auf. Die sehr niedrige Toxizität ist besonders wichtig, weil man berücksichtigen muss, dass Arzneimittel für die Behandlung von Herzversagen bzw. cardiotonische Mittel kontinuierlich über lange Zeiträume verabreicht werden müssen.
Bei einem Versuch, bei dem die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oral an normale Hunde verabreicht wurde, wurde eine Erhöhung der Herzkontraktion ohne wesentliche Wirkung auf die Anzahl der Herzschläge festgestellt, wobei diese Wirkung lang anhaltend war. Diese lang anhaltende cardiotonische Wirkung ist
- 30-
auch ausserordentlich wichtig für ein Arzneimittel, das zur Behandlung von Herzstörungen bzw. als cardiotonisches Mittel dient.
Daraus geht hervor, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hervorragende Arzneimittel für die Behandlung von Herzstörungen sind und eine ausserordentlich hohe Sicherheit und lang anhaltende Wirkung zeigen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind insbesondere für die Behandlung der nachfolgenden Krankheiten geeignet: chronisches Herzversagen, verbunden mit einem älteren Herzinfarkt, Cardivalvulitis, Dilatationsinyocardiosis, durch hohen Blutdruck verursachte Herzstörungen etc..
Bei der Verabreichung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen an Patienten mit den vorerwähnten Krankheiten als Arzneimittel zur Behandlung von Herzversagen, ist die jeweilige Dosis nicht besonders be-r schränkt, sondern hängt von der Art der Erkrankung, dem Zustand, der Art der Verbindung und dem Alter des Patienten ab, wobei .man jedoch allgemein sagen kann, dass die Verbindungen oral oder parenteral an Erwachsene in einer täglichen Dosis von etwa 10 mg bis 1.000 mg und vorzugsweise etwa 10 mg bis 100 mg ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden können.
Beispiele für Zubereitungen sind Pulver, feine Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Suppositorien,
Injektionslösungen etc.. Zur Herstellung von Arzneimittelzubereit.u· gen werden diese in üblicher Weise unter Verwendung von üblichen Trägermaterialien formuliert
5
Das heisst, dass zur Herstellung von festen Zubereitungen für eine orale Verabreichung ein Trägerstoff und erforderlichenfalls ein Bindemittel, ein Zerfallsmittel, ein Schmiermittel, ein Farbstoff, ein Mittel zur Verbesserung des Geschmacks und des Geruchs etc., zu dem aktiven Bestandteil zugegeben werden, worauf man dann die Mischung zu Tabletten, Dragees, Granulaten, Pulver, Kapseln etc», in üblicher Weise formuliert.
Beispiele für geeignete Trägerstoffe sind Lactose, Maisstärke, raffinierter Zucker, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose, Siliciumdioxid etc.. Beispiele für Bindemittel sind Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Gummiarabikum, Tragacanth, Gelatine, Schellak, Hydroxypropylüellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon. Beispiele für Zerfallsmittel sind Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumci'./at, Dextrin, Pectin etc.. Beispiele für Schmiermittel sind Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid? gehärtete Pflanzenöle etc.. Beispiele für Farbstoffe sind solche, die als Additive für Arzneimittel zugelassen sind. Geschmacks- und Geruchsverbesserer sind beispielsweise Kakaopulvar, Menthol, aromatische Säuren, Pfefferminzöl,
-H-
Borneol, Zimtpulver etc.. Die Tabletten oder Granulate können in geeigneter Weise mit einem überzug aus Zucker, Gelatine oder einem anderen überzugsmittel erforderlichenfalls beschichtet sein. 5
Zur Herstellung von injizierbaren Zubereitungen wird der aktive Bestandteil erforderlichenfalls mit einem pH-Einstellungsmittel, einem Puffer, einem Stabilisator, einem löslichmachenden Mittel etc., vermischt und dann zu injizierbaren Zubereitungen für eine subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung in üblicher Weise formuliert.
Nachfolgend wird die Herstellung von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in den Beispielen näher beschrieben.
4u iju
1,2-Dihydro-5-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyrldincarbonitril
In 230 ml N,N-Dimethy1formamid wurden 23,5 g 4-Dimethylamino-3-iimidazo/T,2-§7pyridin-6-yl)-3-buten-2-on gelöst. Die Lösung wurde 12 Stunden bei 80 bis 900C zusammen mit 9,48 g ot-Cyanoacetamid und 12,2 g Natriummethoxid gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Löeungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zum Auflösen des Rückstandes wurden 500 ml
- 33 -
Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit 600 ml Chloroform gewaschen. Dann wurden etwa 5 ml Essigsäure zu der wässrigen Schicht zur Einstellung des pH-Wertes auf 6,5 zubegeben. Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen. Nach dem Waschen der Kristalle mit Wasser, Acetonitril und anschliessend mit Ether, wurden diese in 200 ml einer 2,5 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt. Das FiI-trat wurde nochmals mit etwa 7 ml Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen. Sie wurden dann mit Wasser, Acetonitril und dann mit Ether gewaschen und aus 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 13 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-OXO-5-(imidazo^?, 2-a7pyridi.n-6-yl) -3-pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 3000C und höher erhielt.
(ei-Wert, ppm, TMS-interner Standard, in DMSO-dg) kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg)
12,77 (b, s); 8,58 (1H, m); 8,15 (1H, s); 7,92 (1H, s); 7,61 (1H, s); 7,60 (1H, d, J=9Hz); 7,22 (1H, dd, J=9, 2Hz); 22,9 (3H, s).
Imidazo^T,2-a7~pyridinylpyridonderivate wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt:
1,2-Dihydro-6-ethyl-5-(2-methylimidazoZT,2-a7pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 5
Schmelzpunkt: 274 bis 278°C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg):
12,68 (b, s); 8,44 (1H, m); 8,10 (1H, s); 7,65 (1H, s); 7,45 (1H, d, J=9Hz), 7,08 (1H, dd, 3=2, 9Hz); 2,52 (2H, q, J=7Hz); 2,33 (3H, s); 1,09 (3H, t, J=7Hz).
1,2-Dihydro-6-methyl-5-(2-phenyllmidazoZT,2-a7pyridin-6-yl)-3-pyridincarbonitril
Schmelzpunkt: >300°C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-d//_
12,80 (b, s); 8,55 (1H, s); 8,37 (1H, s); 8,17 (1H, s); 8,08-7,86 (2H, m); 7,62 (1H, d, J=IOHz); 7,58-7,20 (3H, m); 7,23 (1H, dd, J=2, 10Hz); 2,32 (3H, s).
BEISPIEL 4 30
1,2-Dihydro~5-(2-methoxymethylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl) 6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril
-35-
Schmelzpunkt: "> 270 0C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-d6):
12,70 (b, s) ; 8,56 (IH, m) ; 8,14 (IH, s) ; 7,82 (IH, s) ; 7,52 (IH, d, 0=9Hz) ; 7,18 (IH, dd, 0=2,9 Hz); 4,49 (2H, s) ; 3,32 (3H, s) ; 2,28 (3H, s) ♦
l,2-Dihydro-6-methyl-5-(7-methylimidazc/ l,2-a_/pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
Schmelzpunkt: > 300 0C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resinanzspektrum (in DMS0-d6):
12,74 (b, s) ; 8,36 (IH, s) ; 8,03 (IH, s) ; 7,80 (IH, s) ; 7,50 (IH, s) ; 7,44 (IH, s) ; 2,08 (6H, s) ♦
l,2-Dihydro-6-ethyl-(imidazo/ l,2-a_/pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril
Schmelzpunkt: 250 bis 252 0C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-d6):
12,72 (b,s); 8,58 (IH, m) ; 8,12 (IH, s) ; 7,96 (IH, s) ; 7,64 (IH, s) ; 7,63 (IH, d, D= 9Hz); 7,20 (IH, dd, 0=2, 9Hz); 2,49 (2H, q, 0=7Hz) ; 1,10 (3H, t, 0=7Hz).
3.8
l,2-Dihydro-6-methyl-5-(2-methylimidazo^ l,2-a_/pyridin-6-yl)-2-oxo-3"Pyridincarbonitril
Schmelzpunkt: ^ 260 0C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dß):
12,80 (b, s) ; 8,50 (IH, m) ; 8,15 (IH, s) ? 7,68 (IH, s) ; 7,49 (IH, d, 0=9Hz) ; 7,17 (IH, dd, 0=2/9Hz); 2,34 (3H, s) ; 2,28 (3H, s).
l,2-Dihydro-6-methyl-5-(5-methylimidazo^ l,2-a_/pyridln-6~yl)-2-oxo-3-py i ridincarbonitril
Schmelzpunkt: ^ 330 0C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg):
12,68 (IH1 b, s) ; 8,02 (IH, s) ; 7,88 (IH, d, D =>lHz) ; 7,66 (IH, d, O=IHz); 7,50 (IH, d, O = lOHz) ; 7,08 (IH, ei, O=IOHz); 2,42 (3H, s) ; 2,10 (3H, s).
l,2-Dihydro-6-methyl-5-(imidazo^ l,2-a.ypyridin-6-yl). 2»oxo-3-pyridincarboxamid
In 15 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 3 g 1,2-dihydroö-methyl-B-iimdazo^ l,2-a_/pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 40 Minuten bei 90 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und dazu wurde zum Alkalischmachen konzentriertes Ammoniakwasser zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen wurden die Kristalle aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 2,5 g l#2-Dihydro-6-methyl-5-( imidazo- l_ l,2~a_ypyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 300 0C oder höher erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg):
12,58 (b, s) ; 9,0 (b, d, IH); 8,6 (b, d, O=IHz); 8,2 (IH, s) ; 7,92 (IH, s) ; 7,7 - 7,4 (3H, b, s) ; 7,22 (IH, dd, 0=2, lOHz) ; 2,32 (3H, s).
l,2-Dihydro-6-methyl-5-(imidazo^ l^-a^/pyridin-ö-yl)-2-oxo-pyridin
In 10 ml 85%iger Phosphorsäure wurde 1 g l,2-Dihydro-6-methyl-5-(imidazo,/ l,2-a__/pyridin-6-yl)-2-oxo-3-pyridincarbonitril 18 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und dann wurde zum Alkalischmachen zu dem Reaktionsgemisch
konzentriertes Ammoniakwasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol-Ether umkristallisiert, wobei man 0,4 g 1,2-Dihydro-6-methyl-5-(imidazo^?,2-a/· pyridin-6-yl)-2-oxo-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 2920C erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg):
12,62 (1H, b, s); 8,0 (1H, d, J=IHz); 7-52-7,70 (3H, t-förmig); 7,4 (1H, d, J=9,2Hz); 7,06(1H, dd, J=2, 10Hz); 6,52 (1H, d, J=9,2Hz); 2,38 {3H, s). 15
5-(3-Bromoimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril-hydrobromid
In 10 ml Essigsäure wurden 0,3 g 1 ,2-Dihydro-5-imidazo- ^T,2-a7pyridin-6-yl) -e-methyl-^-oxo-S-pyridincarbonitril gelöst. Zu der Lösung wurden 0,2 g Brom gegeben und die Mischung wurde auf 300C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden die dabei erhaltenen weissen Kristalle abfiltriert. Nach dem Waschen mit Ether wurden die Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,4 g 5-(3-Bromoimidazo^T,2-a7pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril-hydrobromid mit
einem Schmelzpunkt von 3000C oder höher erhielt. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg):
12,90 (b, s); 8,68 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,24 (1H, s); 7,99 (1H, d, J=9Hz); 7,81 (1H, dd, J=2,9Hz); 2,30 (3H, s).
5-(3-Bromo-2-methylimidazo/T,2-a/pyridin-6-yl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3"pyridincarbonltril-hydrobromid
1,2-Dihydro-5-(2-methylimidazo^T,2-a7pyridin-6-yl)-1 ^-dihydro-e-methyl^-oxo-S-pyridincarbonitril wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 11 behandelt, wobei man 5-(3-Bromo-2-methylimidazo^T,2-a7pyridin-6-yl)-1 ^-dlhydro-e-methyl^-oxo-S-pyridincarbonitril-hydrobromid erhielt.
Schmelzpunkt: > 3000C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg): 25 12,85 (b, s); 8,65 (1H, d, J=2Hz); 8,24 (1H, s); 7,97 (1H, d, J^9Hz); 7,82 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,48 (3H, s); 2,28 (3H, s).
5-(3-Chloroimidazo/ l,2-a_/pyridin-6-yl)-l,2-dihydro-6-methvl-2-oxo-3-pyridincarbonitril ,
In 10 ml N#N-Dimethylformamid wurden 0,3 g l,2-Dihydro-5-(imidazo/ l,2-a_/pyridin-6-yl)-6-methyl-2,oxo-3-pyridincarbonitril zusammen mit 0,19 g N-Chlorosuccinimid bei 60 bis 80 0C 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und durch Filtrieren gewonnen. Der Feststoff wurde aus einer großen Menge Methanol umkristallieiert, wobei man 0,1 g 5-(3-Chloroimidazo/ 1,2-a_/pyridin-6-yl)-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 300 0C oder mehr erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg);
12,82 (b, s) ; 8,42 (IH, s) ; 8,22 (IH1 s) ; 7,77 (IH, s) ; 7,72 (IH, d, O= 9Hz) ; 7,37 (IH, dd, 0=2, 9H*) ; 2,28 (3H, s).
5-( Imidazo/ l,2-a_/pyridin-6-yl)-2-methoxy-6-methyl-3-pyridincarbonitril
Eine Mischung aus 3,1 g l,2-Dihydro-5-(imidazo/ l,2-a_/-pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril, 30 ml
Phosphoroxychlorid und 5 Tropfen Dimethylformamid wurde 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der überschuss an Pfiosphoroxychlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und nach dem Abkühlen wurde Chloroform, eine 20 %-ige NaOH-Lösung und dann eine wässrige Natriumcarbonatlösung zum Alkalischmachen zu dem Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde gewonnen. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht wurde Magnesiumsulfat oder das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch gereinigt, wobei man 1,9 g 2-Chloro-5-(imidazo^1,2-§7~ pyridin-6-yl)-ö-methyl-S-pyridincarboritril mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 1860C erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in DMSO-dg):
8,16 (1H, m); 7,86 (1H, s); 7,74 (1H, d, J=IOHz); 7,12 (1H, s); 7,68 (1H, s); 7,08 (1H, dd, J=2, 10 Hz); 2,6 (3H, s).
In einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Methylenchlorid und 30 ml Methanol wurde 0,59 g 2-Chloro-5-(imidazo^?,2-a/pyridin-6-yl)-ö-methyl-S-pyridincarbonitril, wie es oben beschrieben wurde, unter Rückfluss 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und Chloroform-Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben. Die Chloroformschicht wurde gewonnen. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wurde aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,75 g
M-
5-(Imidazo^i,2-a/pyridin-6-yl)^- pyridincarbonitril mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 1960C erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
8,04 (1H, m); 7,74 (1H, s); 7,7 (1H, ε); 7,68 (1H, d,
J=IOHz); 7,62 (1H, s); 7,06 (1H, dd, J=2, 10Hz);
4,07 (3H, s); 2,46 (3H, s)
10
Nachfolgend wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien und der Zwischenprodukte/ wie sie in den Beispielen 1 bis 8 verwendet wurden, in den nachfolgenden Beispielen 15 bis 19 beschrieben.
BEISPIEL 15 20
1-(Imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl) -2-propanon
(1) Zu 24,5 g Magnesium in einem Vier-Hals-Kolben mit einem Volumen von 2 Litern wurde eine Lösung aus 8,25 g Ethylbromid in 14 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter einem Stickstoffstrom gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde eine Lösung aus 49,25 g 6-Bromoimidazo^!,2-a7pyridin und 74,25 g Ethylbromid in 300 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu der Mischung in einem Zeitraum von 40 Minuten zugegeben, wobei man die Innentemperatur auf 50 bis 6O0C hielt.
Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgerr.isch unter Rückfluss eine Stunde behandelt zur Beendigung der Bildung des Grignard-Reagenses.
ό Anschliessend wurde die Reaktionsmischung gekühlt und eine Lösung aus 97,5 g 2-Chloromethyl-i-propen in 200 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren bei einer Innentemperatur von 0 bis 100C zugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen (30 bis 400C) wurde eine Lösung aus 50 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach dem Abkühlen wurden dann 250 ml Toluol, 200 ml η-Hexan und 200 ml Wasser zu der Mischung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Sie wurde zweimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 30,5 g (70,9 %) 6-(2-Methyl-2-propenyl)imidazo^!,2-a7pyridin mit einem Siedepunkt von 118 bis 122°C (0,5 mmHg) erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektruv.i (in CDCl-j) :
7,94 (1H, m); 7,72 (1H, d, J=IHz); 7,56 (1H, d,, J=9Hz);
7,52 (1H, d, J=IHz); 7,02 (1H, ddf J=2, 9Hz), 4,90
(1H, d, J=IHz); 4,80 (1H, d, J=IHz); 3,28 (2H, s); 1,70
(3H, s) .
(2) In einer Lösung aus 12,3 g konzentrierter Salzsäure, 45 ml Wasser und 45 ml Methanol wurden 20 g
6-Isobutenylimidazo^T,2~a7pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf -50C gekühlt und Ozon wurde durch die Lösung bei -5 bis 00C während 4 Stunden geleitet. Der Endpunkt der Umsetzung wurde durch Dünnschichtchromatografie bestätigt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde eine Lösung aus 30,6 g Natriumsulfit in 160 ml Wasser tropfenweise unter Kühlung in einer solchen Rate zugegeben, dass die Temperatur 2O0C nicht überstieg. Anschliessend wurden 22 g Natriumbicarbonat zugegeben sowie eine geeignete Menge Salz als Feststoff und die Mischung wurde dann mit Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde zweimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei man 14,2 g (70,5 %) 1-(Imidazo/T,2-§7-pyridin-6-yl)-2-propanon mit einem Siedepunkt von bis 1590C (0,4 mmHg) erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
8,03 (1H, m); 7,64 (1H, s); 7,60 (1H, d, J=OHz); 7,56 (1H, s); 6,95 (1H, dd, J=2, 9K^); 3,70 (2H, s); 2,24 (3H, s) .
1-(Imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-propanon
(1) In 40 ml Ethanol wurden 6,9 g 6-Imidazo-/T,2-a/pyridincarbaldehyd unter Rückfluss während 14 Stunden, zusammen mit 10,6 g Nitroethan und 30 Tropfen n-Butylamin, gerührt. Dann wurde eine kleine Menge Ethylamin zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss weitere 18 Stunden gerührt. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichem Rückstand unter Erhitzen, wurden 50 ml Ethanol und 150 ml Ether zugegeben, um weitere unlösliche Bestandteile abzufiltrieren. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zweimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 1, 14 g 6-(2-Nitro-1-propenyl)imidazo^?,2-a?pyridin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 1920C (Zersetzung) erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDClO:
8,30 (1H, d, J=2Hz); 8,04 (1H, d, J=IHz); 7,73 (1H, d, J=IHz); 7,70 (1H, d, J=9Hz); 7,66 (1H, d, J=IHz); 7,26 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,52 (3H, d, J=IHz).
(2) In 25 ml Wasser und 25 ml EtOH wurden 1,14 g 6-(2-Nitro-1-propenyl)imidazo^?,2-a?pyridin bei 8O0C, zusammen mit 100 mg Eisen(II)chlorid, erhitzt. Unter Rühren wurden 2,5 ml konzentrierte Salzsäure unter Rückfluss zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde gerührt. Unter Erhitzen wurde der unlösliche Rückstand abfiltriert. Nach dem gründlichen Waschen der unlöslichen Bestandteile mit Ethanol wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck
-fb-
abdestilliert. Eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde zu dem Rückstand gegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde säulenchromatografisch gereinigt, wobei man. 500 mg 1-(Imidazo/T,2~a/pyridin-6-yl)-2-propanon erhielt.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum war identisch mit dem des in Beispiel 15 erhaltenen.
Die Umsetzung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 15 durchgeführt, wobei man jedoch 6-Bromo-2-methylimidazo/T,2-§7pyridin, 6-Bromo-2-phenylimidazo^T,2-a7~ pyridin, 6-Bromo-2-methoxymethylimidazo/T,2-a7pyridin, 6-ßromo-7-methylimidazo/T,2-a7pyridin oder 6-Bromo-5-methy1imidazo^T,2-a7pyridin, anstelle von 6-Bromoimidazo- ^1,2-a7pyridin in Beispiel 15 verwendete und anstelle von 2-Chloromethyl-1-propen 2-Chloromethyl-1-buten einsetzte. Die entsprechenden erhaltenen Propen-, Buten-, Propan- und Butanonderivate werden nachfolgend gezeigt. Anschliessend werden auch die kernmagnetischen Resonanzspektren gezeigt, wobei die Verbindungen (1) bis (7) der 'Verbindung (1) in Beispiel 15 und die Verbindüngen (8) bis (14) der Verbindung (2) in Beispiel 15 entsprachen.
(1) 2-Methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)-imidazo-/T,2-a/pyridin
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl^):
7,84 (1H, m); 7,44 (1H, d, J=9Hz); 7,28 (1H, s); 6,97 (1H, dd, J=2, 9Hz), 4,87 (1H, s), 4,78 (1H, s) ; 3,25 (2H, s); 2,44 (3H, s); 1,70 (3H, s).
(2) pyridin
6-(2-Methyl-2-propenyl) ^-
Schmelzpunkt: 122 bis 1250C Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7,96 (1H, d, J=2Hz); 7,98-7,78 (2H, m); 7,77 (1H, s);
7,53 (1H, d, J=9Hz); 7,52-7,20 (3H, m); 7,01 (1H, dd,
J=2, 7Hz); 4,87 (1H, s); 4,78 (1H, s); 3,27 (2H, s); 1,70 (3H, s).
(3) 2-Methoxymethyl-6-(2-methyl-2-propenyl) -imidazo/T,2-a7pyridin
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCI3):
7,86 (1H, m); 7,48 (1H, s); 7,46 (1H, d, J=9Hz); 6,99 (1H, dd, J=2, 9Hz); 4,86 (1H, s); 4,76 (1H, s); 4,61 (2H, s); 3,48 (3H, s); 3,26 (2H, s); 1,70 (3H, s)
- ie-
(4) 7-Methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)imidazo-/T,2-a/pyridin
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl·,):
7,82 (1H, s); 7,50 (1H, s); 7,42 (1H, s); 7,34 (1H, s); 4,85 (1H, s); 4,54 (1H, s); 3,20 (2H, s); 2,28 (3H, s); 1,76 (3H, s).
(5)
6-(2-Ethyl-2-propenyl)imidazo/T,2-a7pyridin
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCIo):
7,90 (1H, m); 7,56 (1H, s) ; 7,52 (1H, d, J=9Hz); 7,50 (1H, s); 6,98 (1H, dd, J=2, 9Hz); 4,88 (1H, d, J=IHz); 4,76 (1H, d, J=IHz); 3,29 (2H, s); 2,00 (2H, q, J=7Hz); 1,04 (3H, t, J=7Hz).
(6) pyridin
6-(2-Ethyl-2-propenyl)-2-methylimidazo/T,2-a7-
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7,80 (1H, m); 7,39 (1H, d, J=9Hz); 7,24 (1H, s);
6,92 (1H, dd, T=2, 9Hz); 4,86 (1H, s); 4,74 (1H, s);
3,25 (2H, s); 2,38 (3H, s); 1,99 (2H, q, J=7Hz);
1,02 (3H, t, J=7Hz).
{7) 5-Methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)imidazo-/T,2-a/pyridin
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3): 5 7,66 (1H, d, J=2Hz); 7,50 (1H, d, J=IOHz); 7,46 (1H, d, J=2Hz); 7,02 (iHf d, J=2Hz); 4,82 (1H, s); 4,56 (1H, s); 3,34 (2H, s); 2,50 (3H, s); 1,74 (3H, s)
(8) 1-(2-Methylimidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-2-propanon
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3): 15
7.93 (1H, m); 7,47 (1H, d, J=9Hz); 7,30 (1H, s);
6.94 (1H, dd, .7=2, 9Hz); 3,66 (2H, s) ; 2,44 (3H, s) ; 2,22 (3H, s)
(9) 1-(2-Phenylimidazo/T,2-a7pyridin-2-yl)-2-propanon
Schmelzpunkt: 144 bis 147°C Kernmagnetisches Resinanzspektrum (in CDCl3):
8,10-7,82 (4H, m); 7,80 (1H, s); 7,58 (1H, d, J=IOHz); 7,55-7,24 (3H, m); 6,96 (1H, dd, J=2, 10Hz); 3,68 (1H, s); 2,24 (3H, s). 30
-50-
(10) 1-(2-Methoxymethylimidazo/T,2-a7pyridin-2-yl-2-propanon
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3): 5 7,90 (1H, m); 7,50 (1H, s); 7,48 (d, J=9Hz); 6,94 (1H, dd, J=2, 9Hz); 4,60 (2H, s); 3,68 (2H, s); 3,48 (3H, s); 2,24 (3H, s).
(11) 1-(7-Methylimidazo/T,2-a7pyridin-2-yl)-2-propanon
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7,90 (1H, s); 7,53 (1H, s); 7,45 (1H, s); 7,38 (1H, s); 3,68 (2H, s); 2,24 (6H, s).
(12) 1-(Imidazo/T,2-a7pyridin-2-yl)-2-butanon
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7,98 (1H, d, J=2Hz); 7,56 (1H, s); 7,53 (1H, d, J=9Hz); 7,50 (1H, s); 6,94 (1H, dd, J=2, 9Hz); 3,64 (2H, s); 2,52 (2H, q, J=7Hz); 1,06 (3H, t, J=7Hz).
(13) 1-(2-MethylimidazoZTy2-a7pyridin-2-yl)-2-butanon
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in 3 5
7,76 (1H, m); 7,30 (1H, d J=9Hz); 7,12 (1H, s); 6,76 (1H, dd, J=2, 9Hz); 3,48 (2H, s); 2,40 (2H, q, J=7Hz); 2,30 (3H, s); 0,94 (3H, t, J=7Hz).
(14) 1-(5-MethylimidazoZT,2-a7pyridin-2-yl)-2-propanon
Schmelzpunkt: 70 bis 73°C Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7,61 (1H, d, J=IHz); 7,46 (1H, d, J=IOHz); 7,42 (1H, d, J=IHz); 6,92 (1H, d, J=IOHz); 3,92 (1H, d, J=IOHz); 3,71 (2H, s); 2,44 (3H, s); 2,12 (3H, s). 20
4-Dimethylamino-3-(imidazo/T,2-a7pyridln-6-yl)-3-buten-2-on
In 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 33,17 g 1-(Imidazo-/T,2-a/pyridin-6-yl)-2-propanon bei 8O0C während einer Stunde, zusammen mit 45,4 g Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel
- 52-
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde Kieselgel-säulenchromatografisch gereinigt (Eluieren mit Chloroform-Methanol = 97:3), wobei man 32,46 g (74,5 %) 4-Dimethylamino-3-(imidazo/T,2-a7pyridin-6-yl)-3-buten-2-on erhielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum in (CDCI3):
7,94 (1H, m); 7,63 (2H, s); 7,57 (1H, d, J=9Hz); 7,55 (1H, s); 7,02 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,80 (6H, s) ; 2,04 (3H, s) .
Dimethylaminoethylderivate (1) bis (7) wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 hergestellt.
20
(1) 4-Dlmethylamino-3-(2-methylimldazo/T,2-aJ- pyridin-6-yl)-3-buten-2-on
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl.,) : 25
7,87 (1H, d, J=2Hz); 7,66 (1H, s); 7,48 (1H, d, J=9Hz); 7,32 (1H, s); 6,98 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,78 (6H, s) ; 2,46 (3H; s); 2,02 (3H, s).
30
- 53 -
(2) 4-Dimethylamino-3-(2-phenylimidazo/1, 2-a/· pyridin-6-yl)-3-buten-2-on
Schmelzpunkt: höher als 253°C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCI3) :
8,28 (1H, s); 8,18 (1H, s); 8,01-7,78 (2H, m) ; 7,76 (1H, s); 7,55-7,20 (4H, m); 6,97 (1H, dd, J=1, 9Hz)M 2,76 (6H, s); 2,05 (3H, s). 10
(3) 4-Dimethylamino-3-(7-methylimidazo/T,2-a7" pyridin-6-yl)-3-buten-2-on
Schmelzpunkt: 193 bis 1980C (Zersetzung) Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl.,) :
7,88 (1H, s); 7,66 (1H, s); 7,53 (1H, d, J=IHz); 7,45 (1H, d, J=IHz); 7,41 (1H, s); 2,76 (6H, s); 2,21 (3H, s); 1,96 (3H, s).
(4) 4-Dlmethyl·amino-3-(2-methoxymethylimidazo- Lϊ±1~§ 7-pyridin-6-yl·)-3-buten-2-on 25
Schmelzpunkt: 163 bis 1650C Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl3):
7,86 (1H, d, J=2Hz); 7,60 (1H, s); 7,50 (1H, s); 7,46 (1H, d, J=IOHz); 6,98 (1H, dd, J=2, 10Hz); 4,6 (2H, s); 3,48 (3H, s); 2,78 (6H, s); 2,0 (3H, s).
(5) 1-Dimethylam:Lno-2- (imidazo/1\_2-a/pyridin-6-yl) penten-3-on
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCl.,) : 5
7,92 (1H, d, J=2Hz); 7,64 (1H, s); 7,62 (1H, d, J=IHz); 7,60 (1H, d, J=9Hz); 7,52 (1H, d, J=IHz); 7,00 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,77 (6H, s); 2,28 (2H, q, J=7Hz); 1,01 (3H, t, J=7Hz). 10
(6) 1-Dimethylamino-2-(2-methylimidazo/T,2-a7~ pyridin-6-yl)-2-penten-3-on
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in CDCIo):
7,80 (1H, d, J=2Hz); 7,56 (1H, s); 7,36 (1H, d, J=9Hz);
7,24 (1H, s) ; 6,90 (1H, dd, J=2, 9Hz); 2,70 (6H, s);
2,36 (3H, s); 2,21 (2H, q, J=7Hz); 0,92 (3H, t, J=7Hz). 20
(7) 1-Dlmethylamino-2-(5-methylimic'.azo/T,2-a7-pyridin-6-yl)-2-penten-3-on
Kernmagnetisches Resonanzspektrum in (CDCl-):
7,68 (2H, s); 7,52 (1H, d, J=IOHz); 7,47 (1H, s) ;
7,04 (1H, d, J=IOHz); 2,74 (6H, s); 2,48 (3H, s);
1,95 (3H, s). 30
Claims (1)
- -55- A** 39001. 09. 1989 69 388 18PatentanspruchVerfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formelworin bedeuten: R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalky lgruppe , eine Phenylgruppe, eine Gruppe der Formel -CHpR , worin R eine Niedrigalkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel- Nbedeutet, in welcher R^ und R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalky!gruppe darstellen;ρ
R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;3
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalky!gruppe oder ein Halogenatom; W ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; X ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe; Y eine Oyanogruppe, «ine Carboxamidogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom;und Z ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten; oder einer tauto-3-82 3 90nieren Verbindung davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gekennzeichnet "aduroh, daß mana) für den Fall, daß Y eine Carboxyamidogruppe und X ein Wasserstoffatom darstellen eine Verbindung der allgemeinen FormelW'1 O -5worin R , R , R , W und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben oder eine tautomere Verbindung davon erhitzt,b) flir den Fall, daß X und Y Wasserstoff darstellen, in einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure eine Verbindung der allgemeinen FormelCN1 2 Ί
worin R , R , R , W und Z die vorher angegeoenen Bedeutungen haben, oder eine tautomere Verbindung davon erhitzt,-57.330c) für den Fall, daß R ein Halogenatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelO-Xin welcher R , R , W, X, Y und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder einer tautomeren Verbindung davon, mit Ohlor oder Brom oder gewUnschtenfalls mit N-Ohlorosuccinimid oder N-Bromosucoinimid umsetzt,d) für den Fall, daß Y eine Aminogruppe und X Wasserstoff darstellen, eine Verbindung der allgemeinen FormelCONK1 2 "3worin R , R , R , W und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder einer tautomeren Verbindung davon, einer Hoffmann'sohen Umlagerung unterwirft,-53-e) für den Pall, daß X CH3 darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelR ,12 1in welcher R , R , R , V/, Y und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkalisalz von Methanol umsetzt, oderf) für den Pail, daß X GH3 darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel1 ? Tin welcher R , R , R , W, Y und Z die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder eine tautomere Verbindung davon mit einem Methylhalogenid oder Dimethylsulfid umsetzt,und man gegebenenfalls die nach a) - f) erhaltenen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels mit oardiotonisoher Wirkung als aktiven Wirkstoff zusammen mit einem Ubliohen pharmazeutischen Trägermaterial formuliert« '
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