DD263286A5 - Verfahren zur herstellung von n-(2'-aminophenyl)-benzamid-derivaten - Google Patents
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Abstract
Erfindungsgemaess werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt, worin R Halogen oder eine Niederalkylalkoxy- oder Niederacylaminogruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, bedeutet. Formel II
Description
COA
(HIaKb))
a) b)
in welcher A eine reaktive Säuregruppe darstellt, R die oben genannten Bedeutung hat und X eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise miteinander umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in welcher X und R die oben genannte Bedeutung haben, reduziert oder durch Abspaltung der Schutzgruppe in die entsprechenden Verbindungen der Formel Il überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Acylaminorest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß 4-Acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid hergestellt wird. '
4. Vorfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-lsobutyrylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid hergestellt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Formylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid hergestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-(ß-Hydroxypropionyl)amino-N-(2'-aminophenyO-benzamid hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Glycoloylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid hergestellt wird. ·
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-(2'-IAminophenyl)-benzamid-Derivaten, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen.
In der DE-OS 3305755 werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
NH fT
in welcher R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, als wirksam bei der Bekämpfung von malignen, proliferativen und autoimmunen Erkrankungen beschrieben. Besonders wirksam sind das4-Amino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid und seine N-Monomethylderivate.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen für die Behandlung neoplastischer Erkrankungen, die eine bessere Verträglichkeit aufweisen. "
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden zur Therapie maligner, proliferativer und autoimmuner Erkrankungen N-2'-(Aminophenyl)-benzamid-Derivate der allgemeinen Formel Il
zur Verfugung gestellt, worin .
R Halogen oder eine Niederalkylalkoxy- oder Niederacylaminogruppe bedeutet. Niederalkyl-/Niederacyl- umfaßt dabei einen unsubstituierten oder mit Hydroxyl substituierten Ci-C4-ReSt.
Bevorzugt sind dabei Verbindungen der allgemeinen Struktur II, die einen Niederacylaminorest R besitzen, wie
1) 4-Acetamino-N(2'-aminophenyl)-benzamid
2) 4-lsobutyrylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid
3) 4-Formylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid
4) 4-(ß-Hydroxypropionyl)amino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid
5) 4-Glycoloylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid
Die 4-Acylamino-Verbindungen 1) bis 5) sowie die anderen oben aufgeführten, durch eine Halogen- oder Niederalkylalkoxygruppe substituierten N-(2'-Aminophenyl)-benzamid-Derivate der allgemeine Formel Il sind neu. Bekannt ist jedoch eine Verbindung mit R = H (Beilstein 13, HW S. 20), ohne daß deren pharmakologische Wirkung bisher beschrieben wurde.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei jedoch R zusätzlich auch Wasserstoff sein kann, bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die zunächst pharmakologisch für essentiell gehaltene, basische p-Aminofunktion nicht nur nicht verantwortlich für die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen ist, sondern ihre Abwesenheit oder ihre chemische Veränderung in neutral reagierende Gruppen durch Substitution bzw. ihr Ersatz durch nicht-basische Reste zu wirksamen Verbindungen mit überlegener Verträglichkeit führen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il können hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III a und b:
COA
(HIa) + b))
a)
b)
in welcher A eine reaktive Säuregruppe darstellt, R die obengenannte Bedeutung hat und X eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise miteinander umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
(IV),
in welcher X und R die obengenannte Bedeutung haben,
reduziert oder durch Abspaltung der Schutzgruppe in die entsprechenden Verbindungen der Formel Il überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen gemäß Formel III a mit Verbindungen der Formel 1Mb erfolgt in an sich bekannter Weise. Als reaktive Säuregruppen A dienen vor allem die Säurehalogenide, -anhydride oder -imidazolide oder Estergruppen, die eine Umsetzung mit der Aminogruppe erlauben. A bedeutet somit bevorzugt Halogen, Imidazolyl-, Acyl- oder niedere Alkoxyreste.
Als Schutzgruppen für X dienen die in der Peptidchemie üblichen Reste, wie z. B. der Benzyl- oder der Carbobenzoxy-Rest.
Die Reduktion kann unter Verwendung geeigneter Katalysatoren (Platin oder Palladium) mit Wasserstoff so durchgeführt werden, daß einerseits die freien Nitrogruppen zu primären Aminogruppen reduziert werden und andererseits die an den Aminogruppen befindlichen Schutzgruppen hydrogenolytisch abgespalten werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden vorteilhaft in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht, welches die Wirkstoffe in freier Form oder in Form einer Mischung mit einem z. B. für die topische, enterale (z. B. orale oder rectale) oder parenterale (intramuskuläre oder intravenöse) Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägermaterial enthält. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk.pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Prophylenglykole, Vaseline oder andere Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten.
Die anzuwendende Dosis hängt von der Art des zu therapierenden Krankheitsgeschehens und von individuellen Faktoren ab.
Im allgemeinen werden Dosen von 10 bis 300 mg, insbesondere 20 bis 50 mg, verabreicht. In besonderen Fällen kann die Einzeldosis auch höher liegen.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 4-Acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid
30g (0,1 mol) N-(2'-Nitrophenyl)-4-acetylaminobenzamid werden unter Standardbedingungen in THF mit Pd/C (10%) hydriert.
Nach Entfernen des Katalysators wird das Filtrat auf etwa 1A eingeengt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Eventuell kann das Produkt aus Methanol/THF(1:1) umkristallisiert werden.
Ausbeute: 18,6g (69% d.Th.)
Schmp.: 243,70C
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-(2'-Nitrophenyl)-4-acetylaminobenzamid wird wie folgt hergestellt:
41,3g (0,33mol)Oxalylchlorid werden bei 0-50C unter Feuchtigkeitsausschluß zu einer Lösung von 60,3g (0,83mol) DMF in 1,51 trockenem Essigester getropft. Nach 30 Minuten Rühren bei dieser Temperatur fügt man 44,8g (0,25 mol) 4-Acetamidobenzoesäure zusammen mit 27,7g (0,35mol) Pyridin hinzu und entfernt das Eisbad.
Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionsmischung mit einer Lösung aus 38g (0,28 mol) o-Nitroanilin und 27,7 g (0,35 mol) Pyridin in 30ml trockenem Essigester.
Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man mit 500 ml 1 N-NaOH, trennt die Phase und schüttelt die wäßrige Phase noch dreimal mit je 150 ml Essigester aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa V3 eingeengt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und entweder durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.
Ausbeute: 15g (20% d.Th.)
Schmp.: 205,80C
Beispiel 2 4-(ß-Hydroxypropanoyl)amino-N-(2'aminophenyl)-benzamid
2 g (4,76 mmol) N-(2'-Nitrophenyl)-4-(3-Benzyloxypropanoylamino)-benzamid werden in 300 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 1 g Pd/C (5%) bei 80% für 6 Stunden im Autoklaven hydriert.
Nach der Filtration wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 0-8g (56%); Schmp.: 198,7°C
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen werden wie folgt hergestellt:
4-(3-Benzyloxypropanoylamino)-benzoesäure
8,09g (59mmol) p-Aminobenzoesäure werden zusammen mit 4,98g (63mmol) Pyridin in 100 ml Dioxan gelöst und bei 150C mit 11,7g (59mmol) 3-Benzyloxypropionsäurechlorid (J.C.S.Perkin 1,1976,2235) in 2ml Dioxan versetzt.
Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionsmischung mit 300ml Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 15,7g (89%) Schmp.: 162-164°C Sintern > 200°C Zersetzung
N-(2'-Nitrophenyl)-4-(3-Benzyloxypropanoylamino)benzamid wird in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt.
Eingesetzte Mengen:
12g (40,1 mmol) 4-(3-Benzyloxypropanoylamino)-benzoesäure
6,6g (0,13 mmol) Oxalylchlorid
9,7g (0,13 mol) Dimethylformamid
2 χ 4,5 g Pyridin
6,1 g (44,1 mmol) o-Nitroanilin
280 ml getrockneter Essigester
Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Essigester/n-Hexan 1:5,1:1) gereinigt. Ausbeute: 3,5g (21 %)Schmp.: 1400C
Beispiel 3 4-lsobutyrylamino-IM-(2'-aminophenyi)benzamid 13,1 g (40mmol) N-(2'-nitrophenyl)-4-isobutyrylaminobenzamid werden mit Pd/C (10%) in 400ml Tetrahydrofuran unter Standardbedingungen hydriert. Nach Einengen der Lösungsmittel auf 120 ml werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
Ausbeute: 10,2g (86%), Schmp.: 247,6°C Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen werden wie folgt hergestellt:
4-lsobutyrylaminobenzoesäure 50g (0,36mol) p-Aminobenzoesäure und 30g (0,38mol) Pyridin werden in 600ml Dioxan gelöst und bei 15°C unter Feuchtigkeitsausschluß tropfenweise mit 40,5g (0,38mol) Isobuttersäurechlorid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 500 ml Wasser unter kräftigem Rühren zugegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Diisopropylether/Essigester (3:4) umkristallisiert. Ausbeute 22g (30%),
Schmp.: 2410C ·
N-(2'-Nitrophenyl)-4-isobutyrylaminobenzamid:
N-(2'-Nitrophenyl)-4-isobutyrylaminobenzamid wurde unter den Reaktionsbedingungen gemäß Beispiel 5 hergestellt.
Nach Zugabe von Pyridin/o-Nitroanilin wurde die Reaktionslösung 15 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Eingesetzte Mengen:
54,6 g (74,68 mmol) Dimethylformamid
1,51 trockener Essigester
37,3 g (29,42 mmol) Oxalylchlorid
47 g (22,63 mmol) 4-lsobutyrylaminobenzoesäure
25,6 g (32,36 mmol) Pyridin
34,4g (24,89 mmol) O-Nitroanilin
25,6 g (32,36 mmol) Pyridin
Die Substanz wurde aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 13,3g (18%), Schmp.: 237,6°C
Beispiel 4 4-Glycoloylamino-IM-(2'-aminophenyl)-benzamid 6,08g (15mmpl) N-(2'-Nitrophenyl)-4-Benzyloxyacetaminobenzamid werden in400ml Ethanol und 200mlTetrahydrofuran gelöst und 19 Stunden bei 800C und 50bar-H2 Druck mit Pd/C 5% (3 g) hydriert. Der Autoklaveninhalt wird heiß filtriert und das farblose Filtrat zur Trockne eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus 800 ml Methanol umkristallisiert.
Ausbeute 2,6g (63,2%) Schmp.: 221-2230C Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen wurden wie folgt hergestellt:
4-Benzyloxyacetaminobenzoesäure 35,7g (0,26mol) p-Aminobenzoesäure werden zusammen mit 23,7g (0,30 mol) Pyridin in 420 ml Dioxan gelöst und bei 15°Cmit 51,7g (0,28mol) Benzyloxyessigsäurechlorid (Heterocyclic Chem. 15,601,1978) tropfenweise versetzt.
Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 73g (98,3%), Schmp.: 178-179°C N-(2-Nitrophenyl)-4-Benzyloxyacetaminobenzamid 28,5g (0,39mol) trockenes Dimethylformamid in 910ml trockenem Essigester werden unter Stickstoffatmosphäre bei 2°C mit 21,5g (0,17 mol) Oxalylchlorid tropfenweise versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 2-50C gibt man eine Suspension aus 37,2g (O,13mol)4-Benzyloxyacetataminobenzoesäure und 14,4g (0,18 mol) Pyridin in 65ml·Essigester zu und entfernt das Eisbad.
Nach 21/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionsmischung mit einer Lösung von 19,8g (0,14mol) O-Nitroanilin und 14,4g (0,18mol) Pyridin in 65ml Essigester.
Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 500 ml 1N-NaOH versetzt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird noch 2x mit Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird auf 150 ml eingeengt und die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus 700 ml Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 13g (24,7%) Schmp.: 128-130°C
4-Formylamino-N-(2'-aminophenyl)benzamid
1,92g (67,3mrnol) N-(2'-Nitrophenyl)-4-formylamidobenzamid werden mit Pd/C (10%) in 500ml Tetrahydrofuran unter Standardbedingungen hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der kristalline Rückstand aus Tetrahydrofuran/-Diisopropylether( 1/1) umkristallisiert.
Ausbeute: 1,5g (88,5%), Schmp.: 196,7°C (Z)
Die als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung wurde wie folgt hergestellt:
N-(2'-Nitrophenyl)-4-formylamidobenzamid
7,9g (0,11 mol) Dimethylformamid und 80 ml trockener Essigester werden unter Stickstoffatmosphäre bei 0-50C mit 5,9g (46,8mmol) Oxalylchlorid tropfenweise versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmischung mit 5,95g (36mmol)
Formyl-4-amidobenzoesäure (Chem. Ber. 23,3625,1890; Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, Springer Verlag, 14, 432,1931) und 4,3g (54mol) Pyridin versetzt und das Eisbad entfernt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 5,47g (39,6mmol) o-Nitroanilin in 15ml trockenem Essigester versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird die Lösung mit Ammoniak alkalisiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt ein kristalliner Rückstand, der aus Essigester umkristalliert wird.
Ausbeute: 1,5g (14,6%), Schmp.: 237,6°C
4-Acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid wurde als Beispiel der erfindungsgemäßen Wirkstoffe im Vergleich zum Standard 4-Amino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid, für welchen in vitro und in vivo ausgeprägte Inhibition verschiedener experimenteller Tumoren bekannt ist, auf Antitumorwirkung geprüft.
Die Testung wurde in vitro im „Colorimetric Cytotoxity Assay" an L 1210 und Mammaadenocarcinom-ie-C-Tumorzellen durchgeführt.
Substanzen mit IC50 Werten S250 μg/ml werden in diesem Testsystem als cytostatisch aktiv beurteilt.
Es konnte gezeigt werden (s. Tab. 1), daß der erfindungsgemäße Wirkstoff 4-Acetamino-N-(2'aminophenyl)-benzamid
1. ausgeprägt cytostatisch wirkt
2. eine mit dem Vergleichsstandard etwa gleiche cytostatische Aktivität aufweist.
| L1210 Colorimetric cytotoxicity assay | IC5C^g/ml |
| Test Substanz | 3,75 2,78 4,04 |
| 4-Acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid · 4-Amino-N-(2'-aminopheny)-benzamid 4-Methylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid | |
| Mamma Adenocarcinom 16c cytotoxicity assay | iC50\ig/m\ |
| Test Substanz | |
4-Acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,73
4-Amino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,69
4-lsobutyrylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,32
4-Formylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,40
4-(ß-hydroxypropionyl)amino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,77 4-Glycoloylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid 0,62
Überraschenderweise wurde gefunden, daß der erfindungsgemäße Wirkstoff 4-Acetamino-N-(2'-aminophertyl)-benzamid bei akuter intragastraler Verabreichung beträchtlich weniger toxisch ist als der Vergleichsstandard. Dies wurde im orientierenden Versuch (n = 4) an männlichen Mäusen zur Ermittlung der LD50 bei 7 Tage-Beobachtung nachgewiesen (S. Tab.2).
Tab. 2
| Akute intragastraleToxizität, Maus δ | LD50 mg/kg |
| Testsubstanz | 1600 625 |
| 4-Acetamino-N- (2'-aminophenyl)-benzamid 4-Amino-N- (2'-aminophenyl)-benzamid | |
In pharmakokinetischen Versuchen an Ratten konnte eine verminderte Resorption als mögliche Ursache der wesentlich verbesserten akuten Verträglichkeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffs im Vergleich zum Standard ausgeschlossen werden: Die intestinale Resorption der Substanz erfolgt rasch, vollständig und dosislinear.
Die Bioverfügbarkeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffs ist 100%: Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied der AUCs nach Gabe von 10mg/kg i.v. und i.g. bei Ratten gefunden (s. Abb. 1).
O 10 20 30 Ήΐ SO
. 0D3E (mg/kg)
Abb. 1: AUC, Ratte, nach Verabreichung von 4-Acetamino-N-(2'-amino-phenyl)-benzamid.
* i. g. Verabreichung (2 mg/kg; 10 mg/kg; 50 mg/kg)
• i.v. Verabreichung (10mg/kg)
Neben seiner besseren Verträglichkeit zeichnet sich der erfindungsgemäße Wirkstoff gegenüber dem Vergleichsstandard auch durch eine längere Halbwertzeit aus (s. Abb.2,3), wodurch es möglich ist, cytostatische Wirkspiegel über längere Zeiträume aufrechtzuerhalten.
O 0.5 Γ 1.5 Z
Abb. 2: Mittlerer Plasmaspiegel von 4-Amino-N-(2'-aminp-phenyl)-benzamid bei Ratten nach einmaliger Verabreichung von 10mg/kg i.g. (n = 4). Halbwertzeit (t V2) ~ 15 Minuten.
Abb. 3: Mittlerer Plasmaspiegel von 4-Acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid bei Ratten nach einmaliger Verabreichung von + 10mg/kg i.v. (n = 5), 0,2mg/kg i.g. (n = 5), O 10mg/kg i.g. (n = 6), D 50mg/kg i.g. (n = 5). Halbwertzeit (t V2) ~ 4,2-4,5 Stunden.
Die In-Vivo Aktivität von 4-Acetylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid wurde getestet gegen das primäre Mammaadenokarzinom, induziert rn weiblichen SD-Ratten durch drei einzelne i.V. Injektionen von Methylnitrosohamstoff am 50., 71. und 92. Lebenstag. Sobald das Tumorvolumen >0,8cm3 erreichte, wurde nach Randomisierung der Versuchstiere die Therapie begonnen. Die Testsubstanz wurde intragastral in Dosen von 7,5,10,0 und 12,5mg/kg/Tag 5x /Woche in 5 Wochen verabreicht. Mittlere Tumorvolumen wurden wöchentlich bestimmt und mit unbehandelten Kontrolltieren verglichen. Aus Abb.4 ist ersichtlich, daß 4-Acetylamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid das Tumorwachstum deutlich beeinflußt in dosisabhängiger Weise bis zur vollständigen Verhinderung des Tumorwachstums in der Gruppe mit der höchsten Dosierung.
Abb.4: Aktivität von 4-Acetamino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid gegen Methylnitrosoharnstoff-induziertes Mamma-Adenokarzinom in SD-Ratten
150-,
0 1
2 3 4 5 6 7
control
| D | 12 | .5 MG/KG |
| 9 | 10 | MG/KG |
| O | 7. | 5 MG/KG |
9 10 Woche
Die erfindungsgemäßen Substanzen stellen demnach gegenüber dem Vergleichsstandard 4-Amino-N-(2'-aminophenyl)-benzamid in wesentlichen biologischen Parametern deutlich verbesserte, dabei gegenüber L 1210 Leukämie-Zellen gleich wirksame und gegenüber Mammaadenokarzinom 16C wirksamere Cytostatika dar.
Die erfindungsgemäßen Substanzen haben demnach therapeutische Bedeutung und stellen Mittel dar zur —'systematischen und/odertopischen Behandlung maligner Neoplasien
— Behandlung benigner proliferativer Erkrankungen
— Behandlung von Störungen des zellulären und humoralen Immunsystems.
Die Möglichkeit der Kombination mit Therapeutika, von denen zu erwarten ist, daß sie die gewünschten Effekte verstärken und günstig beeinflussen, ist mit eingeschlossen.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von N-(2'-(Aminophenyl)-benzamid-Derivaten der allgemeinen Formel IlNH,worinR Halogen oder eine Niederalkylalkoxy- oder Niederacylaminogruppe bedeutet, dadurchgekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III a und b:
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1486054A3 (ru) | 1989-06-07 |
| ZA872829B (en) | 1987-10-08 |
| DE3613571A1 (de) | 1987-10-29 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20070422 |