DD263772A5 - Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1H,3H-Pyrrolo&1,2-c!thiazolderivate und ihrer therapeutisch einsetzbaren Salze der allgemeinen Formel (I), worin X, Ar und R die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung eines entsprechenden Amins mit einer racemischen optisch aktiven Saeure. Die Erfindung umfasst die racemischen Produkte, die reinen Enantiomeren und ihre Gemische sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die Verbindungen werden als aktive Substanz in Medikamenten zur Behandlung aller pathologischen Zustaende, bei denen PAF-Acether direkt oder indirekt beteiligt ist, eingesetzt. Formel (I)

Description

worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Cyan-, Carboxy-, Alkylsulfinyl-, Alkyisulfonyl-, Sulfoamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Oialkylsulfamoyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoyl-, Diphenylcarbamoyl-, Pyrioylcarbe moyl-, Dipyridylcarbamoyl-, Benzyl-, Alkylcarbonyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Alkoxycarbonyloxy-, Benzoyloxy-, Alkoxycarbonylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthiogruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino-, Alkylimino-, Phenylimino-, Benzylimino-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl·, Carbonylmethylen-, MethylencarbonyhCarbonylvinylen- oder Vinylencarbonylgruppe oder eine Valenzbindung oder einen verzweigte:iAlkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ar einen Phonyl-, Naphtyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Thienyl-, Benzothienyl·, Thieno[3,2-b]thien-2-yl- oder Thieno[2,3b]thien-2-ylrest bedeutet, welche Reste unsubstituiert sein können oder einen oder

mehrere Substituenten tragen können, die aus der Gruppe der Halogenatome oder der Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Cyan-, Carboxy-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoyl-, Diphenylcarbamoyl-, Pyridylcarbamoyl-, Dipyridylcarbamoyl-, Benzyl-, Alkylcarbonyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Benzoyloxy-, Alkylcarbonylamino-, Benzoylaminogruppen ausgewählt werden, wobei die Alkylreste odb: Alkylanteile 1-4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten können ein Amin der allgemeinen Formel

(10,

X-Ar

worin R, X und Ar wie oben definiert sind, mit einer Säure der Formel

COOH

(III)

oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umgesetzt werden.

Es ist allerdings besonders vorteilhaft, die Säure der Formel (III) in einer aktivierten Form, z. B. als Säurechlorid zu verwenden oder sie vor der Reaktion mit dem Amin der allgemeinen Formel (II) mit Ν,Ν'-Carbonyl-diimidazol oder einem Alkylchlorformiat umzusetzen.

Allgemein wird es vorgezogen, das Säurechlorid zu verwenden und die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid oder Oioxan bei einei Temperatur zwischen O⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Triethylamin durchzuführen. Die Erfindung bezieht sich auch auf racemische Produkte, die auf das Vorhandensein eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in 3-Stellung des Pvrrolothiazolringes zurückzuführenden Enantiomeren und die Gemische dieser Enantiomeren sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die racemische Säure der Formel (III) kann nach dem Verfahren der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt werden.

Die Amine der allgemeinen Formel (II) können durch direkte Anwendung oder Modifizierung von in der Literatur beschriebenen Methoden dargestellt werden.

Das Vorhpndensein eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in 3-Stellung des Pyrroloi1,2-c]thiazolringes bewirkt, daß die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel (I) in racemischer Form oder als Enantiomere vorliegen können. Im allgemeinen führt das oben beschriebene Verfahren zu racemischen Produkten, es versteht sich jedoch, daß man direkt die entsprechenden Enantimeren erhalten kann, wenn man das Verfahren mit einer optisch aktiven Säure der Formel (III) durchführt.

Die optisch aktive Säure der Formel (II') kann nach einem der nachfolgenden Verfahren dargestellt werden.

Verfahren A

Ein optisch aktiver Ester der allgemeinen Formel

COOR

(IV)₁

worin R' einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und das Symbol χ das Zeichen (+) oder (-) bedeutet, abhängig davon, da das verwendete Produkt rechts- oder linksdrehend ist, wird verseift.

Allgemein erfolgt die Verseifung nach irgendeiner dem Fachmann bekannten milden Methode zur Umwandlung eines Esters in die Säure ohne Racemisierung der im Molekül vorhandenen chiralen Zentren. Es ist besonders vorteilhaft, die Verseifung in einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einer Temperatur zwischen 20 und 5O⁰C durchzuführen.

Der Ester de α,!gemeinen Formel (IV) kann durch Umsetzung des Reaktionsproduktes von p-Toluensulfor.ylchlorid, Triethylamin und der Säure der Formel

*σοοΗ '

worin das Symbol χ dieselbe Bedeutung wie in dem entsprechenden oben definierten Ester (IV) hat, mit dem Reaktionsprodukt aus Triethylamin und einem 2,3-Dichlor-propionsäurealkylester der allgemeinen Formel

01-0H₂-CH-OOOR'

worin R' wie oben definiert ist, in einem organischen Lösungsmittel wie 1,2-Dichlor-ethan oder Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erhalten werden. Die Säure der allgemeinen Formel (V) kann durch Reaktion eines Gemisches von Ameisensäure und Acetanhydrid mit einer Säure der Formel

(VIl)

00OH

und anschließende Trennung der rechts- und linksdrehenden Form nach herkömmlichen Methoden, z. B. durch Umkristallisation und/oder Bildung von Salzen mit optisch aktiven Basen wie 1'a-Methylenbenzylamin, Trennung dieser Salze und Freisetzung der entsprechenden Säure erhalten werden.

Verfahren B

C!r Enantiomeren der Säure der Formel (III) werden nach irgendeiner,dem Fachmann bekannten,Methode getrennt, insbesondere durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base wie den optisch aktiven Formen von 1'a-Methylenbenzylamin, Umki istallisütion des erhaltenen Salzes und Zersetzung desselben durch eine Säure wie Salzsäure.

Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (I), rechtsdrehend, linksdrehend oder racemisch, auch durch Umsetzung des Reaktionsproduktes von p-Toluensulfonylchlorid, Triethylamin und der entsprechenden rechtsdrehenden, linksdrehenden oder racemischen Säure der Formel (V) mit dem Reaktionsprodukt von Triethylamin und einer Verbindung der allgemeinen Formel

01-0H₂-OH-CO-NH

X-Ar

(VIII) ₍

worin die Symbole wie oben definiert sind, dargestellt werden.

Allgemein wird in einem organischen Lösungsmittel wie 1,2-Dichlor-ethan oder Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können durch direkte Anwendung oder Modifizierung von in der Literatur bekannte Methoden dargestellt werden, speziell durch Reaktion von 2,3-Dichlor-propionylchlorid mit einem wie oben definierten Amin der allgemeinen Formel (II) in Toluen bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Für den Fachmann versteht es sich, daß es für die Durchführung der beschriebenen Verfahren bei bestimmten Resten Ar und R der verschiedenen eingesetzten Produkte notwendig sein kann, Schutzgruppen einzuführen. Die Schutzgruppe kann anschließend an einem geeigneten Punkt der Synthese abgespalten werden. So kann, wenn in dem Rest Ar und/oder R eine Amino- oder Alkylaminogruppe vorhanden ist, diese z. B. durch eine tert-Butoxycarbonylgruppo geschützt werden, welche dann nach der Reaktion in einer wäßrigen Säure, z. B. in wäßriger Salzsäure oder besser in einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäure abgespalten wird. Wenn im Rest Ar und/oder R eins Hydroxygruppe vorhanden ist, kann diese vorteilhaft als Tetrahydropyranyloxy- oder als M3thoxymethoxygruppe geschützt werden und nach der Reaktion durch Hydrolyse wieder freigesetzt werdon. Wenn in dem Rest Ar und/oder R eine Carboxyfunktion vorhanden ist, kann diese vorteilhaft als Alkylester geschützt werden, der nach herkömmlichen Methoden zur entsprechenden Säuro verseift werden kann.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Reaktion mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder in einem chlorhaltigen Lösungsmittel in ein Additionssalz mit einer Säure übergeführt werdon. Im allgemeinen fällt das Salz nach Einengen der Lösung aus, es wird abfiltriert oder dekantiert.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine Säurefunktion enthalten, können in Metallsalze oder Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen überführt werden, wobei jede dem Fachmann bekannte Methode der Salzbildung ohne Veränderung des Rests des Moleküls angewendet werden kann.

Wenn in der vorliegenden Beschreibung ein bestimmtes Produkt mit seinem chemischen Namen genannt wird, ohne daß das Isomer besonders spezifiziert wird, ist immer das entsprechende racemische Produkt gemeint.

Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze haben bei geringer Toxozität interessante pharmakologische Eigenschaften. Bei Inhibitorkonzentrationen (Cl₅₀) zwischen 1 und 1000 nM erweisen sie sich als aktiv irn Antagonismustest der

Bildung von [³H]1-O-Octadecyl-2-O-acetyl-3-ns-glycerophosphorylcholin (tritierter PAF-Acether) an ihren Rezeptorplätzen der Bluttplätchen nach folgender Technik.

a) Herstellung von gewaschenen Kaninchenblutplättchen

Männliche Neuseeland-Kaninchen (Hybrid HY 2000) mit einem Gewicht von etwa 2,5 kg werden an der Ohrarterie punktiert. Das Blut wird in einem Gemisch von Citronensäure (1,9mM),Trinatriumcitrat (9nM), Mononatriumphosphat (1,75mM) und Dextrose (5,6mM) aufgefangen. Das Blut wird 20 Minuten bei 15⁰C mit 120g zentrifugiert. Man erhält so blutplättchenreiches Plasma (PRP). Dieses Plasma wird 15 Minuten bei 15⁰C mit 1000g zentrifugiert. Der so erhaltene aus Blutplättchen bestehende Bodensatz wird das erste Mal mit einer modifizierten Tyrode-Lösung, die 0,35% Rinderalbumin, 2 mMol/l MgCI₂ und 0,2mMol/l EGTA enthält, gewaschen, danach mit einer Tyrode-Lösung ohne EGTA. Die Bluttplättchen werden dann in einem Testpuffer (Puffer A) mit folgender Zusammensetzung suspendiert: NaCI (14OmM), KGI (2,7 mM), NaH₂PO₄ (0,4mM), MgCI₂ (2 mM), NaHCO₃ (12 mM), Tris-HCI-Puffer (1OmM), Dextrose (6,2mM) und Rinderalbumin (0,25%). Die Endkonzentration der Suspension wird auf 4 10⁸ Blutplättchen/cm³ in diesem Puffer eingestellt.

b) Durchführung des eigentlichen Tests

In ein Reagenzglas von 5cm³ werden nacheinander der oben beschriebene Puffer A, das zu untersuchende Produkt, der tritiiertc PAF-Acether (0,5 nMol; spezifische Aktivität 80 Ci/mMol) und die wie oben beschrieben erhaltenen Blutplättchen (0,5 10⁸ Blutplättchen) gegeben, so daß ein Gesamtvolumen von 0,5cm³ erhalten wird, und das Gemisch eine Stunde bei 20^cC inkubiert.

Dann werden 2cm³ auf 4°C gekühlter Puffer A zugegeben, der Inhalt des Reagenzglases über ein Filter Whatmann GF/C filtriert und das Reagenzglas sehr rasch dreimal mit 2cm³ auf 4°C gekühltem Puffer A gespült. Das Filter wird getrocknet und in einen Kolben mit 4,5cm³ Szintillationsflüssigkeit Ready SoIv. MP (N. D. Beckmann) gegeben und die Radioaktivität mit einem Universalzähler Rack Beta 1218 LKB gemessen. So wird die gebundene Gesamtradioaktivität gemessen. Die spezifische Bindung von tritiiertem PAF-Acether wird bestimmt, indem von der gebundenen Gesamtradioaktivität die Restradioaktivität auf dem Filter nach Zugabe von ΙΟμητιΜοΙ N-(3-Methoxyphenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrroloM^-cIthiazol^-carbamid abgezogen wird.

Für jedes zu untersuchende Produkt wird der Versuch dreimal mit wachsenden Konzentrationen zwischen 10~¹⁰ und 10 ⁴M wiederholt. Für jedes Produkt wird graphisch die Ci₅₀ aus dem log Probit der Inhibitionskurve bestimmt.

Es ist bekannt, daß PAF-Acether bei einer großen Zahl von Krankheiten und Störungen wie allergischen Reaktionen (Asthma oder Bronchitis) oder entzündlichen Reaktionen der Magen- oder Darmschleimhaut verschiedenen Ursprungs beteiligt ist, speziell bei entzündlichen Reaktionen auf Grund von Strahleneinwirkungen und Endotoxinschocks sowie bei Beschwerden auf Grund von Bluttplättchenaggregation. Der im Laufe dieser Störungen freigesetzte PAF-Acether bindet sich an die spezifischen Rezeptoren dieses Vermittlers. Der oben beschriebene Bindungstest an die Rezeptoren der Bluttplättchen ist eines der möglichen experimentellen Modelle zur Untersuchung der Fähigkeit der Produkte, sich on diese Rezeptoren zu binden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verdrängen in Arzneimitteln den PAF-Acether von seinen Bindungsplätzen.

Sie treten so mit diesem in Konkurrenz und wirken ihm entgegen. Daher ist es absehbar, daß die Produkte gemäß der Erfindung einen therapeutischen Wert bei der Behandlung der obengenannten Krankheit und Zustände haben.

Aus der europäischen Patentschrift 0115979 sind bereits Pyrrolothiazole bekannt, die eine gewisse inhibierende Wirkung gegenüber PAF-Acether haben, jedoch binden sich die Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung bei viel niedrigeren Dosen an die Rezeptoren der Bluttplättchen und sind daher geeigneter, die Wirkung von PAF-Acether zu inhibieren.

Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Produkte eine geringe Tox^;zität. Ihre LD₆₀ liegt allgemein zwischen 300 und 900 mg/ kg oral bei Mäusen.

Von speziellem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wassersioff- oder Halogenatom oder eine Akoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino-, Carbonyl-, Carbonylmethylen-, Vinylencarbonyl-, oder Methylengruppe bedeutet, Ar einen Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Thien-2-ylrest bedeutet, welche Reste unsubstituiert sein können oder durch ein Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylrest substituiert sein können, wobei die Alkylreste oder Alkylbestandteile 1-4 Kohlenstoffatome in gerade oder verzweigter Kette enthalten und die betreffenden Produkte racemisch sind oder Enantiomere auf Grund des Vorhandensein: eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in 3-Stellung dos Pyrrolothiazoiringes oder Gemische dieser Enantiomeren.

Besonders interessant sind Produkte der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Sauerstoffatom oder eine Carbonylgruppe bedeutet und Ar einen Phenyl- oder Fyridylrest bedeutet, welche Reste unsubstituiert sein können oder durch ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest substituiert sein können, wobei die Alkylreste oder Alkylbestandteile 1-4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und die betreffenden Produkte racemisch sind oder Enantiomere auf Grund des Vorhandenseins eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in 3-Stellung des Pyrolothiazolringes oder Gemische dieser Enantiomeren.

Von ganz speziellem Interesse sind die folgenden Produkte:

( + (-N-O-Benzoyl-phenyD-S-lpyrid-S-yD-IH.SH-pyrrolod.Z-clthiazol^-carbamid; N-O-Benzoyl-phenyD-S-fpyrid-S-yD-IH.SH-pyrrololi^-clthiazol^-carbamid-

N-O-Phenoxy-phonyD-S-fpyrid-S-yD-IH.SH-pyrrolod^-cJthiazol^-carbamid; N-[3-(2-Methyl-phenoxy)phenyll-3-(pyrid-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-clthiazol-7-carbamid; N-lS-fPyrid-S-yloxylphenyll-S-fpyrid-S-yD-IH.SH-pyrroloH^-clthiazol^-carbamid; NiS-O-Methyl-phenoxylphenyll-S-fpyrid-S-yD-IH.SH-pyrrololi^-ciihiazol^-carbamid; N-O-lo-Methyl-benzoyDphenyll-S-lpyrid-S-yD-IH.SH-pyrroloti^-clthiazol^-carbamid; N-[3-(4-Chlor-phenoxy)phenyl]-3-(pyrid-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid; N-O-Nicotinoyl-phenyD-S-lpyrid-S-yD-IH.SH-pyrroloH^-clthiazol^-carbamid.

Allgemein sind diejenigen erfindungsgemäßen Produkte am interessantesten, die als Racemate vorliegen, sowie die rechtsdrehenden optischen Isomeren

Zur therapeutischen Anwendung kann man die neuen Produkte der allgemeinen Formel (I) entweder als solche oder gegebenenfalls als pharmazeutisch verwendbare, d. h. in den angewendeten Dosen nichttoxische Salze verwenden.

Als pharmazeutisch verwendbare Salze können genannt werden die Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, oder mit organischen Säuren, wie Acetate, Propionate, Succinate, ßenzoate. Fumarate, Maleate, Methansulfonate, Isothionate, Theohyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen. Sofern sie existieren können, seien noch die Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium-,

Kalium- oder Lithiumsalze, mit Erdalkalimetallen, wie Calcium- oder Magnesiumsalze und Additionssalze mit organischen Basen, wie Salze mit Ethanolamin oder Lysin genannt.

Ausführungsbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele, die nicht als Einschränkung zu verstehen sind, zeigen, wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann.

Beispiel 1

Zu einer auf etwa 60°C erhitzten Lösung von 2,8g 3-Phenoxyanilin und 3,05g Triethylamin in 100cm³ Dioxan werden innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 68⁰C 4,5g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3 H-pyrrolo|1,2-c]thiazolhydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 10O⁰CfOr 6 Stunden und 15 Minuten gebracht und dann 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7kPa) abgedampft bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C. Der Rückstand wird in 250cm³ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 2C0cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³ 4N wäßriger Natronlauge und zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Aktivkohle zugegeben, f iltrien und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei etwa 5O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 6,7g Rohprodukt. Das Produkt wird in 25cm¹ siedendem Isopropylalkohol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Aktivkohle zugesetzt und die Lösung heiß filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4⁰C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, viermal mit insgesamt 20 cm³ Isopropylalkohol und dann dreimal mit insgesamt 75cm³ Diethylether gewaschen und dann im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur um 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 2,1 g N-(3-Phenoxy-phenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle vom F. 144⁰C.

3-Phenoxy-anilin kann nach der von F. Ullmann und P. Sponagel, Annalen, 350,83 (1906) beschriebenen Methode dargestellt werden.

7-Chlorformyl-3-ipyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c)thiazol-hydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 16,1 g 3-Amino-benzophenon und 16,5g Triethylamin in 420cm³ Dioxan, die auf etwa 60⁰C erhitzt ist, werden innerhalb 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 72°C 24,5g des Säurechlorid-hydrochlorids zugegeben, das aus (+)-3-(Pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c|thiazol-7-carbonsäure dargestellt wurde. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 6 Stunden und 30 Minuten auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und dann bei einer Temperatur von etva 2O⁰C16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) abgedampft. Der Rückstand wird in 750cm³ Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit insgesamt 800cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 600cm³ einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und zweimal mit insgesamt 600cm³ destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Aktivkohle zugegeben, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne eingedampft bei einer Temperatur von etwa 60⁰C. Man erhält 36g Rohprodukt, das in 200cm³ eines siedenden Gemisches von Ethanol und Wasser (85:15 Volumen) gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden auf eine Temperatur von etwa 2O⁰C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 75cm³ eines Gemisches von Ethanol und Wasser (85:15 Volumen) und viermal mit insgesamt 200cm³Diethylethsr gewaschen und dann im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 20,7g ( + )-N-(3-Benzoyl-phenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo-[1,2-clthiazol-7-carbamid als Hydrat in Form cremefarbener Kristalle, F. 109⁰C. [αΐέ⁰ = +87,5° ± 1°(c = 1,02; Dimethylformamid)

DasSäurechlorid-hydrochloridderf+l-S-fPyrid-S-yD-i H^H-pyrroloM^-clthiazol^-carbonsäure wird folgendermaßen dargestellt. Eine Suspension von 20,9g (+)-3-(Pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo|1,2-c]thiazol-7-carbonsäure in einem Gemisch von 52,1 g Thionylchlorid, 0,1 cm³ Dimethylformamid und 290cm³1,2-Dichlor-ethan wird 3 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von etwa 2O⁰C werden die Kristalle abfiltriert, dreimal mit insgesamt 150cm³ 1,2-Dichlor-ethan und dreimal mit insgesamt 150cm³ Diethylether gewaschen und dann im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei etwa 20°C getrocknet. Man erhält 24,5g ( + )-3-(Pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbonsäurechlorid-hydrochlorid als cremefarbene Kristalle, F. 175°C

( + )-3-{Pyrid-3-yl)-1 H,3 H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbonsäure kann nach einem der beiden folgenden Verfahren erhalten werden.

Verfahren A

Bei einer Temperatur von etwa 4O⁰C wird eine Lösung von 19,5g ( + )-3-(Pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-cjthiazol-7-carbonsäureethylester und 11,9g Kaliumhydroxidplätzchen in einem Gemisch von 70cm³ Ethanol und 70cm³ destilliertem Wasser 14 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei einer Temperatur von etwa 40°C im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) abgedampft. Der Rückstand wird in 200cm³ destilliertem Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe von 250cm³ einer 1 N wäßrigen Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 4 gebracht und bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C 1 Stunde gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, fünfmal mit insgesamt 250cm³ destilliertem Wasser gewaschen, fünfmal mit insgesamt 150cm³ Ethanol und droimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und dann im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°Cin Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 14,1g Rohprodukt, F. 210°C. Das Produkt wird in 420cm³ siedendem Ethanol gelöst, die erhaltene Lösung mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 90cm³ Ethanol und dreimal mit insgesamt 150cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C getrocknet. Man erhält 10,3g ( + )-3-(Fyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c|thiazol-7-carbonsäure als cremefarbene Kristalle, F.210°C

(a|g⁰= +163°+1,6° (c= 1,08; 1 N NaOH).

( + )-(Pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrrololi^-clthiazol^-carbonsäureethylester kann folgendermaßen dargestellt werden. Zu einer Suspension von 23,8g N-Formyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure (2R, 4R) in 90cm³1,2-Dichlorethan werden innerhalb von 2 Minuten bei einer Temperatur von 20-27⁰C 11,2 g Triethylamin zugegeben. Die erhaltene Suspension wird bei einer Temperatur von etwa 20⁰C 1 Stunde gerührt und die erhaltene Lösung innerhalb von 50 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20°C zu einer Lösung von 21 g p-Toluensulfonylchlorid in 110cm³ 1,2-Dichlor-othan zugegeben. Man erhält eine trübe Lösung (Lösung A). Daneben gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 20 und 30°C 33,4g Triethylamin zu einer Lösung von 18,6g 2,3-Dichlorpropionsäureethylester in 100cm³1,2-Dichlor-ethan zu. Zu der erhaltenen Suspension (Suspension B), die bei einer Temperatur von etwa 20⁰C 50 Minuten gerührt wird, wird innerhalb von 50 Minuten bei einer Temperatur zwischen 20 und 36°C die vorher hergestellte Lösung A zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde und 40 Minuten bei einer Temperatur von etwa 40°C und anschließend 20 Minuten bei einer Temperatur von etwa 60°C gerührt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von etwa 20⁰C werden zu der Suspension 100cm³ destilliertes Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300crn³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm·¹ einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne eingedampft. Man erhält 25,6g Rohprodukt, das in 250 cm³ Ethylacetat gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit insgesamt 300cm³ 2 N wäßriger Salzsäure extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, mit 250cm³ Ethylacetat gewaschen und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von etwa 8 gebracht. Die erhaltene Suspension wird zuerst mit einem Gemisch von 250cm³ Diethylether und 250cm³ tthylacetat und dann dreimal mit insgesamt 450cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert, mit 30g Kieselerde (0,020 bis 0,045 mm) versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 19,6g (t-)-3-(Pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrrololi^-clthiazol^-carbonsaureethylester als orangefarbenes Öl. R₁ = 0,5 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel; Elutionsmittel Ethylacetat)

[a)S° = H 115° ± 1°(c = 1,51; Dimethylformamid).

2,3-Dichlor-propionaäureethylester kann nach der in der japanischen Patentschrift 8187531 (CA 95, 203335 [19811) beschriebenen Methode dargestellt werden.

(2 R, 4R)-N-Formyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann folgendermaßen erhalten werden. Zu 420cm³ Ameisensäure werden innerhalb von 25 Minuten bei einer Temperatur von etwa 10⁰C 340 g Acetanhydrid zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 1O⁰C gerührt und wird dann innerhalb von 50 Minuten bei einer Temperatur von etwa 1O⁰C mit 233g (2RS, 4R)-2-(Pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 1O⁰C und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60⁰C abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 2600cm³ siedendem Ethanol suspendiert. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4^CC gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 530cm³ auf etwa 4"C gekühltem Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 245g Produkt, F. 23O⁰C. 60g dieses Produktes werden in 540cm³ 50%igem wäßrigen Ethanol unter Sieden gelöst. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 10⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 300cm³ Ethanol und dreimal mit insgesamt 450cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa)bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 48,2g (2 R, 4R)-N-Formyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin 4-carbonsäure als weiße Kristalle, F. 250°C. |ci]ä° = +100° ± Γ (c = 1,37; 1 N NaOH).

(2RS, 4R)-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-ca.-bonsäure kann nach A.Banashek und M.I.Shchukina, J. Gen. Chem. USSR, 31,1374 [1961 ];CA55 24739h (1961 (dargestellt werden. Verfahren B. 200g ( + )-3-(Pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbonsäure und 147g L(-)-1-Phenylethylamin werden in 1 000cm³ siedendem Isopropylalkohol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 2O⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 450cm³ auf etwa 4^CC gekühltem Isopropylalkohol und dreimal mit insgesamt 600cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 20⁼Cin Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 134,6g eines Produkts, das in 500cm³ siedendem Isopropylalkohol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 20^cC abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 300cm³ auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühltem Isopropylalkohol und zweimal mit insgesamt 400cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 20⁼C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 88,3g P^rodukt, das in 500cm³ siedendem Isopropylalkohol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird heiß filtriert und das Filtrat 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 100cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Isopropylalkohol und dreimal mit insgesamt 300cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 77,3g ( + )-3-(Pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrroloii^-clthiazol^-carbonsäure-Lf-H-phenyl-ethylaminsalz als cremefarbene Kristalle, F. 154X.

[aß⁰ = +110 ±2³(c= 1,01; Wasser).

Das Produkt wird in 600cm³ destilliertem Wasser gelöst bei einer Temperatur von etwa 65°C. Die erhaltene Lösung wird heiß filtriert, auf eine Temperatur von etwa 10^cC abgekühlt und bei einer Temperatur von 10-15⁰C durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3,5 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 600cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 160cm³ Ethanol und zweimal mit insgesamt 200cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20X in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 48g eines Produkts, das in 100cm³ siedendem Ethanol gelöst wird. Die erhaltene Losung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das erhaltene Filtrat wird 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 60cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Ethanol und zweimal mit insgesamt 200cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 42,5g ( + )-3-(Pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrolo[1,2-dthiazol-7-carbamid als gelbe Kristalle, F. 210C

[αέ° = +168= ± 2³; (c = 1,02; 1 N NaOH).

(±-3-(Pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrroloM^-clthiazol^-carbonsäure kann nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt werden.

Beispiel 3

Zu einer Suspension vun 14,3g (2R, 4R)-N-Formyl-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäurein60cm³1,2-Dichlor-ethan werden innerhalb von 3 Minuten bei einer Temperatur zwischen 20 und 27⁰C 6,7 g Triethylamin zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 20 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt und die erhaltene Lösung wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur zwischen 22 und 26°C zu einer Lösung von 12,6g p-Toluensulfonylchlorid in 70cm³1,2-Dichlor-ethan zugegeben. Man erhält eine feine Suspension (Suspension A). Daneben wird zu einer Lösung von 19,3g N-(3-Benzoyl-phenyl)-2,3-dichlorpropionamid in 100cm³1,2-Dichlor-ethan innerhalb 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 20und30°C20g Triethylamin zugegeben. Man erhält eine Suspension (Suspension B), die bei einer Temperatur von etwa 20°C 16 Stunden gerührt wird. Zu dieser Suspension B wird innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur zwischen 22 und 4O⁰C die zuvor dargestellte Suspension A zugegeben. Die neu erhaltene Suspension wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 86⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von etwa 20⁰C wird das Reaktionsgemisch dreimal mit insgesamt 600cm³ destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 29,3g Produkt, das in 500cm³ Ethylacetat gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,bg Aktivkohle und 30g Kieselerde (0,020--0,045mm) versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60^cC zur Trockne eingedampft. Man erhält 25,5g Rohprodukt, das in 130cm³ eines siedenden Gemisches von Ethanol und Wasser (85:15 Volumen) gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das riltrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 20⁰C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 60cm³ eines Gemisches aus Ethanol und Wasser (85:15 Volumen) und dreimal mit insgesamt 150cm³ Diethylether gewaschen und dann im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 13,75g (H )-N-(3-Benzoyl-phenyO-S-tpyrid-S-ylMH.SH-pyrroloM^-cJthiazol-y-carbamidhydrat als cremefarbene Kristalle, F. 11O⁰C. [o.]d° = +88,2⁰C ±1° (c = 1,02; Dimethylformamid).

(2 R, 4R)-N-Formy!-2-(pyrid-3-yl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 3 angegeben dargestellt werden. N-(3-Benzoyl-phenyl)-2,3-dichlor-propionamid kann folgendermaßen dargestellt werden. Zu einer Lösung von 29,6g 3-Aminobenzophenon in 400cm³ Toluen wird innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 105⁰C eine Lösung von 24,2g 2,3-Dichlor-propionylchlorid in 80cm³ Toluen zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C erhitzt und dann 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60^cC abgedampft. Der Rückstand wird in 250cm³ siedendem Diisopropylethfir gelöst. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 20⁰C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 300cm³ Diisopropylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von KaliumhydroxicJplätzchen getrocknet.

Man erhält 38,9g N-(3-Benzoylphenyl)-2,3-dichlorpropionamid als cremefarbene Kristalle, F.92°C. 3-Amino-benzophenon kann nach R.Geigy und W.Koenigs, Ber., 18,2400 (1885) dargestellt werden.

Beispiel 4

Zu einer auf 60°C erhitzten Lösung von 6,6g 3-(4-Chlorphenoxy)anilin und 6,1 g Triethylamin in 200cm³ Dioxan werden innerhalb von 25 Minuten bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C 9g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrroloti^-cJthiazolhydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 5 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C erhitzt und dann 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) hei einer Temperatur von etwa 65°C abgedampft. Der Rückstand wird in 400cm³ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 200cm³destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und fünfmal mit insgesamt 500ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Aktivkohle zugesetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 13g eines Produkts, das über eine Säule von 3cm Durchmesser, die 120g Kieselerde (0,0S3-O,2mm) enthält, chromatographiert wird. Man eluiert mit Mischungen von Methylenchlorid und Methanol und fängt Fraktionen von 300cm³ auf. Die 5 ersten Fraktionen, die du;ch Elution mit reinem Methylenchlorid erhalten werden, werden verworfen. Die nächsten 9 Fraktionen, die durch Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol (99:1 Volumen) erhalten werden, werden vereinigt und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) boi einer Temperatur von etwa 50⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 9,4g Rohprodukt, das in 100cm³ siedendem Isopropylalkohol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5 g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das erhaltene Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20cm³ auf etwa 4⁰C gekühltem Isopropylalkohol und zweimal mit insgesamt 40cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hc; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 6,5g N-3-(4-Chlor-phenoxy)phenyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-r;)thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. ¹40°C.

3-(4-Chlor-phenoxy)anilin kann nach K.lkaiva, J. Pharm. Soc. Jap., 79, 269 (1959) dargestellt werden.

7-Chloroformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H^H-pyrroloH^-clthiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 6g 3-(2-Methyl-phenoxy)anilin und 6,1 g Triethylamin in 150cm³ Dioxan, die auf eine Temperatur von etwa 6O⁰C erhitzt ist, werden innerhalb von 35 Minuten bei einer Temperatur zwischen 61 und 65⁰C 9g 7-Chlorformyl-3(pyrid-3-yO-1 H,3 H-pyrrolo[1,2-cjthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C erhitzt und dann 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60"C abgedampft. Der Rückstand wird in 400cm³ Methylenclilorid gelöst. Die ei haltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm^J einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und fünfmal mit insgesamt 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von

etwa 50°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 7g Rohprodukt, das in 100cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Acetonitril un J zweimal mit insgesamt 20cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 3,6g N-I3-(2-Methyl-phenoxy)phenyll-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3 H-pyrrok>l1,2-c)thiazol-7-carbamid als weiße Kristalle, F. 18O⁰C.

3-(2-Methyl-phenoxy)anilin kann nach der in der niederländischen Patentschrift 66/2994 beschriebenen Methode dargestellt werden. 7-Chloroformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3 H-pyrrolo(1,2-clthiazol-hydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 6

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 6O⁰C erhitzten Lösung von 6g 3-(3-Methyl-phenoxy)anilin und 6,1 g Triethylamin in 200cm³ Dioxan werden innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 64⁰C 9g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-

1 H.SH-pyrrololi^-clthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden und 30 Minuten unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und danach 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 350cm³ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung \ /ird zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³ einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und fünfmal mit insgesamt 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 13g Rohprodukt. Das Produkt wird in 50cm³ siedandem Acetonitril gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird

2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 10cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 6,6g Produkt vom Schmelzpunkt 148°C, das in 100cm³ siedendein Isopropylalkohol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Isopropylalkohol und zweimal mit insgesamt 40cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 5,5g N-[3-(3-Methylphenoxy)phenyl]-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-cIthiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 149⁰C. 3-(3-Methyl-phenoxy)anilin kann nach K.lkawo, J. Pharm. Soc. Jap., 75457 (1955); Chem. Abstr., 50,2480 (1956) dargestellt werden.

7-Chlorformyl-3(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-clthiazol-hydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 7

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 60"C erhitzten Lösung von 8g 3-(4-Methyl-phenyl)anilin und 8,1 g Triethylamin in 200cm³ Dioxan werden innerhalb von 2 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 7O⁰C 12g 7-Chloroformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 7 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und dann 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerühit. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 300cm³ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung ?weimal mit insgesamt 500cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm³ einer 2N wäßrigen Natriumhydroxidlöiung und zweimal mit insgesamt 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 16,8g eines Produkts, das über eine Säule von 8cm Durchmesser, die 640g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert wird.

Es wird mit Ethylacetat unter einem Druck von 0,4bar (40 kPa) eluiert und Fraktionen von 500cm³ aufgefangen. Die 5 ersten Fraktionen werden verworfen. Die nächsten 4 Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 13g Rohprodukt, das in 40cm³einos siedenden Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat (50:50 Volumen) gelöst wird. Die erhaltene Mischung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das erhaltene Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 50cm³ eines auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlten Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat (50:50 Volumen) und zweimal mit insgesamt 50cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei 20°C in Gegenwart von Kaliumhydroidplätzchen getrocknet. Man erhält 8,9g N- 3-(Methyl-phenoxy) phenyl -3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrrolod^-clthiazol^-carbamid als weiße Kristalle, F. 11O⁰C.

3-(4-Methyl-phenoxy)anilin kann nach der in der niederländischen Patentschrift 66/2994 beschriebenen Methode dargestellt werden.

7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c)thiazolhydrochlorid wird nach der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiele

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 6O⁰C erhitzten Lösung von 7,1 g 3-(2-Methoxy-phenoxy)anilin und 6,7g Triethylamin in 160cm³ Dioxan werden innerhalb 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 61 und 65⁰C 10g 7-Chloroformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-clthiazolhydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und dann bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einsr Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 400cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 100cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³ einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und sschsmal mit insgesamt 600cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 7,8g Rohprodukt, das in 50cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt.

Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 15cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Acetonitril und zweimal mit inf gesamt 30cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 3,9g N-[3-(2-Methoxy-phenoxy)phenyl]-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrrololi^-dthiazol^-carbamid als weiße Kristalle, F. 163°C.

3-(2-Methoxy-phenoxy)anilinwirdnachK.lkawa, J.Pharm.Soc.Jap., 79,1493 (19E9); CA 54, (1960) dargestellt. 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrroloH^-cJthiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiels

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 60⁰C erhitzten Lösung von 6,45g 3-(-Methoxy-phenoxy)anilin und 6,1 g Triethylamin in 200cm³ Dioxan werden innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 65°C 9g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 4 Stunden und 30 Minuten auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und dann bei einerTamperatur von etwa PO⁰C16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 65⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 350cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³ einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und fünfmal mit insgesamt 750cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 12g Rohprodukt, das in 50cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5 g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 10cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 4, 5g N- 3-(3-Methoxy-phenoxy)phenyl -3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 130°C.

3-(3-Methoxy-phenoxy)anilinkannnachK.lkawa, J.Pharm.Soc.Jap., 79,1493 (1959) dargestellt werden. 7-Chlroformyl-3-(pyrid-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 10

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 60°C erhitzten Lösung von 6,45g (3-(4-Methoxy-phenoxy)anilin und 6,1 g Triethylamin in 200cm³ Dioxan werden innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa 60⁰C 9g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 5 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C erhitzt und dann 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 65°C abgedampft. Der Rückstand wird in 400cm³ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³ einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und fünfmal mit insgesamt 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, übsr wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 12,5g Produkt, das über eine Säule von 3cm Durchmesser, die 120g Kieselerde (0,063-0,2 mm) enthält, chromatographiert wird. Man eluiert mit Gemischen von Methylenchlorid und Methanol und fängt Fraktionen von 300cm³ auf. Die 5 ersten Fraktionen, die durch Elution mit reinem Methylenchlorid erhalter. werden, werden verworfen. Die folgenden 10 Fraktionen, die durch Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol (99:1 Volumen) erhalten werden, werden vereinigt und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50'C zur Trockne eingedampft. Man erhält 9,2g Rohprodukt, das in 85cm³ siedendem Isopropylalkohol gelöst wird. Die erhaltene Lösuny wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das erhaltene Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20 ml auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühltem Isopropylalkohol und zweimal mit insgesamt 40cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxiplätzchen getrocknet.

Man erhält 5g N-[3-(4-Methoxy-phenoxy)phenyll-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo(1,2-c!thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 120⁰C.

3-(4-Methoxy-phenoxy)anilinkanri nach K.lkiiwa, J.Pharm.Soc.Jap.,79,1493 (1959) dargestellt werden. 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1H,3H-pyrroloii,2-clthiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patenischrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 11

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 6O⁰C erhitzten Lösung von 6g 2-Methoxy-B-phenoxy-anilin und 5,7g Triethylamin in 100cm³ Dioxan werden innerhalb 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 65^CC 8,4g 7-Chlorformyl-3 (pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1 ^-clthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und anschließend bei einer Temperatur von etwa 2C⁰C 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60"C abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 150cm³ 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und 350cm³ Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit insgesamt POOcm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 9g Rohprodukt, das in 30cm³ eines Gemisches von Cyclohexan und Ethylacetat (50:50 Volumen) suspendiert wird. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 10cm³ eines Gemisches von Cyclohexan und Ethytecetat (50:50 Volumen) gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 6,6g Produkt mit einem Schmelzpunkt von I48°C,das in 50cm³ siedendem Acetonitril galöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20cm³ nuf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 5g N-(2-Methoxy-5-phenoxyphenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als weiße Kristalle, F. 158⁰C.

2-Methoxy-5-phenoxy-anilin kann nach G.Schiemann und W. Winkelmüller, J. Prakt.Chem., 135,101 (1932) erhalten worden. 7-Chlorformyl-3- (pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrroloH^-cJthiazol-hydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 12

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 60°C erhitzten Lösung von 7,4g 3-(Pyrid-2-yloxy)anilin und 8,1 g Triethylamin in 200cm³ Dioxan werden innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 6O⁰C und 68°C 12g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,⁹-c)thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 7 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und danach 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer ^Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 300 cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 500cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm³ einer 2 N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und zweimal mit insgesamt 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°C zur Tiockne eingedampft. Man erhält 15,8g Rohprodukt, das in 100cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. D^!e erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden auf eine Temperatur von e'iwa 20"C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 45cm³ Acetonitril und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; ?.,7kPa) bei einer Temporatur von otwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 8,5g N-[3-(r^lyrid-2-yloxy)phenyl|-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 132°C.

3-(Pyrid-2-yloxy)anilin kann nach der in der DT-Offenlegungsschrift 3139457 beschriebenen Methode dargestellt werden. 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3 H-pyrrolol1,2-c]thiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 13

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 65 °C erhitzten Lösung von 3,9g 3-(Pyrid-3-yloxy)anilin und 4,05g Triethylamin in 150 cm³ Dioxan werden innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 65⁰C und 72°C 6g 7-Chloroformyl-3-(pyrid-3-yl)1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 6 Stunden und 30 Minuten auf eine ^Temperatur von etwa 100°C erhitzt und danach 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ³C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 300 cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm³ einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°CzurTrockne eingedampft. Man erhält 8,2g Rohprodukt, das in 50 cm³ siedendem AcetonKt il gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 2O⁰C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 30cm³ Acetonitril und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 3,4g N-[3-(Pyrid-3-yl-oxy)phenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 154⁰C.

7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

3-(Pyrid-3-yloxy)anilin wird folgendermaßen dargestellt. Zu einer auf etwa 90°C erhitzten Suspension von 10,2 g 3-(Pyrid-3-yloxy)-1-nitro-bonzen und 37,5g Eisenpulver in 40cm³ destilliertem Wasser werden bei einer Temperatur zwischen 90 ⁰C und 98'C 0,4g Eisen-(ll!)-chlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde und 15 Minuten auf eine Temperatur von etwa 98°C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C gerührt, mit 550cm³ Methylenchlorid und 75cm³ destilliertem Wasser versetzt und filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 13,1g rohes Öl, das über eine Säule von 6cm Durchmesser, die 450g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert wird. Man eluiert mit Gemischen von Ethylacetat und Cyclohexan unter einem Druck von 0,4bar (4OkPa) und fängt Fraktionen von 150cm³ a-if. Die ersten 15 Fiakiionen, die durch Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (50:50 Volumen) erhalten werden, werden verworfen. Die folgenden 5 Fraktionen, die durch Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (50:50 Volumen) erhalten werden, und die folgenden 5 Fraktionen, die durch Elution mit reinem Ethylacetat erhalten werden, werden vereinigt und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 8,4g 3-(Pyrid-3-yloxy)anilin als orangegelbe Flüssigkeit (Rf = 0,25; Dünnschichtchromatographie an Kieselgel; Elutionsmittel Cyclohexan-Ethylacetat 50:50 Volumen). 3-(Pyrid-3-yloxy)-1-nitrol-benzen wird folgendermaßen dargestellt.

Eine Lösung von 47,5g 3-Hydroxy-pyrindin und 33g Kaliumhydroxidplätzchen in 400cm³ Ethanol wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 80⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 70⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 350cm³ Dimethylsulfoxid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 101 g 3-Brom-i-nitro-benzen und 0,1g Kupferpulver versetzt und in einem Strom trockenen Stickstoffs 1 Stunde auf etwa 16O⁰C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von etwa 20^cC abgekühlt, mit 2 500cm³ destilliertem Wasser und 500cm³ Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird zweimal mit insgesamt 1000cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 1500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°C zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe Öl (77 g) wird im Vakuum destil'iert. Man orhält 41,8g 3-(Pyrid-3-yloxy)-1-nitro-benzen als orangefarbene Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 165-175°C bei 0,1 mm Hg (13,5Pa).

Beispiel 14

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 65°C erhitzten Lösung von 15,7 g 3-Amino-benzophenon und 16,1 g Triethylamin in 400cm³ Dioxan werden innerhalb 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa 65°C 24g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo-[1 ^-cl-thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 10OT erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) abgedampft bei einer Temperatur von etwa 60°C. Der Rückstand wird in 500cm³ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser, viermal mit insgesamt 800cm³ einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und fünfmal mit insgesamt 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5 Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird über eine Säule von 8,5cm Durchmesser, die 1 kg Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert.

Man eluiert mit Gem. --l· in von Cyclohexan und Ethylacetat unter einem Druck von 0,4bar (4OkPa) und fängt Fraktionen von 500cm³ auf. Die 10 ersten F xti ^nen, die durch Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (60:40 Volumen) erhalten werder. „nd die ndcl.-.an 5 Fraktionen, die durch Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (£0:20 Volumen) erhalten werden, werden verworfen. Die folgenden 10 Fraktionen, die durch Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (80:20 ^x'olumen) erhalten werden, und die folgenden 2 Fraktionen, die durch Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cyclohexan (90:10 Volumen) erhalten werden, werden vereinigt und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 26,5g Rohprodukt, das in 150cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das erhaltene Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 45⁰C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 90cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Acetonitril und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20"C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 14g N-(3-8enzoyl-phenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo-[1,2-c)thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 154⁰C.

3-Amino-benzophenon kann nach R. Geigy und W. Koenigs, Ber., 18,2400 (1985) dargestellt werden.

7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrrololi^-clthiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 15

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 66°C erhitzten Lösung von 4,6y 3-Amino-4'-chlor-benzophenon und 4,05g Triethylamin in 150cm³ Dioxan werden innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 66°C und 72°C 6g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3- yl)-1 H.SH-pyrroloM^-clthiazol-hydrochlorid zugegeben, Die erhaltene Suspension wird 8 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C unter Rühren erhitzt und anschließend bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 300cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm³ einer 2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriprt und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 9,8g Rohprodukt, das in 250cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden auf eine Temperatur von etwa 1O⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 45cm³ Acetonitril und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 3,2g N-[3-(4-Chlor-benzoyl)-phenyll-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als hellgelbe Kristalle, F. 176°C.

S-Amino^'-chlor-benzophenon kann nach F.E.King, T.J.King und I.H.Muir, J.Chem.Soc, 5 (1946) dargestellt werden. 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrrololi^.-clthiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 16

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 64⁰C erhitzten Lösung von 4,25g 3-Amino-3'-methyl-benzophenon und 4,05g Triethylamin in 150cm³ Dioxan werden innerhalb 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 64 und 70°C 6g 7-Ch!orformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrrololi^-clthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 8 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 300cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm³ einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 9g Rohprodukt, das in 75cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden auf eine Temperatur von etwa 10⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 30cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Acetonitril und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 2,4g N-(3-(3-Methyl-benzoyl)phenyl]-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrroloI1,2-c]thiazol-7-carbamid als beigefarbene Kristalle, F. 164°C. 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrroloM^-clthiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

3-Amino-3'-methyl-benzophenon kann folgendermaßen dargestellt werden. Zu einer Suspension von 6,8g 3'-Methyl-3-nitrobenzophenon in einem Gemisch von 80cm³ Ethanol und 30cm³ konzentrierter Salzsäure gibt man innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur zwischen 4O⁰C und 80⁰C 19g Zinn-(ll)-chlorid-dihydrat zu. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 85⁰C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wid in 300cm³ destilliertem Wasser suspendiert. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C mit 100cm³ einer 10N

wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dreimal mit insgesamt 550cm³ Diethylether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 5,7g 3-Amino-3'-methyl-benzophenon als gelbe Kristalle, F. 11O⁰C. 3'-Methyl-3 nitro-benzophenon kann nach K.Dey, C.Eaborn und D.R.M.Walton, Organometal Chem.Syn.1,151 (1971) dargestellt werden.

Beispiel 17

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 62°C erhitzte Lösung von 4,55g 3-Amino-4'-methoxy-benzophenon u.id 4,00g Triethylamin in 100cm³ Dioxan werden innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 62 und 65⁰C 6g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-clthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 5 Stunden auf · eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und anschließend bei einer Temperatur von etwa 20°C 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 200cm³ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³ einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dreimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) zur Trockne eingedampft bei einer Temperatur von etwa 50°C. Man erhält 6,7g Produkt, das über eine Säule von 5,5cm Durchmesser, welche 500g Kieselerde (0,02-0,045 mm) enthält, chromatogiaphiert wird. Man eluiert mit Ethylacetat un»ar einem Druck von 0,4 bar (4OkPa) und fängt Fraktionen von 250 cm³ auf. Die 9 ersten Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 6 Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei oinerTemperatur von etwa 50⁰C zurTrockne eingedampft. Man erhält 5g Rohprodukt. Das Produkt vird in 40cm³ siedendem Acetonitril gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert.

Das erhaltene Filtrat wird 2 Stunden auf eir.e Temperatur von etwa 4 C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden anfiltriert, zweimal mit insgesamt 15cm³ auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühltem Acetonitril und zweimal mit insgesamt 20cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 3,9g N-[3-(4-Methoxy-benzoyl)phenyl]-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 140°C.

3-Amino-4'-methoxy-benzophenon kann nach H.Oelschläger, Arzneim. Forsch., 8,532 (1958) dargestellt werden. 7-Chlorformyl-3-!pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrrololi^-clthiazolhydrochlorid kann nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Mevhode dargestellt werden.

Beispiel 18

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 50°C erhitzten Lösung von 5,75g 3-(3-Amino-benioyl)pyridin und 4,65g Triethylamin in 120cm³ Dioxan werden innerhalb von 25 Minuten bei einer Temperatur zwischen 50⁰C und 85°C 6,9 g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrroloM^-clthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 6 Stunden unter Rühren auf eine Temperatur von 100'C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 350cm³ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³ einer 2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dreimal mit insgesamt 450cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 50⁰C zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird über eine Säule von 8cm Durchmesser, welche 500g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, Chromatographien. Man eluiert mit Gemischen von Ethylacetat und Methanol unter einem Druck von 0,4bar (4okPa) und fängt Fraktionen von 500cm³ auf. Die ersten I9 Fraktionen, die durch Elution mit reinem Ethylacetat erhalten werden, werden verworfen. Die folgenden 2 Fraktionen, die durch Elution mit reinem Ethylacetat erhalten werden, und die folgenden 2 Fraktionen, die durch Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und Methanol (90:10 Volumen) erhalten werden, werden vereinigt und im Vakuurr. (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 8g Rohprodukt. Dieses wird in 50cm³ siedendem Acetonitril gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das erhaltene Filtrat wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20 cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Acetonitril und zweimal mit insgesamt 40cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2.7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 4,9g N-(3-Nicotinoyl-phenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F.160T.

3-(3-Amino-benzoyl)pyridin kann nach T.Hogberg. B. Ulff, A.L.Renyi und S. B. Ross, J. Med.Chem., 24,1499 (1981) dargestellt werden.

7-(Chlorformyl)-3-(pyrid-3-yl)-1H,3H-pyrrolo(1,2-c]thiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 19

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 6Q^CC erhitzten Lösung von 3,95g 2-(3-Amino-benzoyl)pyridin und 4,05g Triethylamin in 100cm³ Dioxan werden b'ei einer Temperatur zwischen 60 und 67⁰C innerhalb 15 Minuten 6g 7-Chloroformyl-3-(pyrid-3-yl) 1 H.SH-pyrrolcII^-clthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 5 Stunden onter Rühren auf eine Temperatur von'etwa 100⁰C erhitzt und anschließend bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60⁰C abgedampft. Der Rückstand v/ird in 200cm³ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³ einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dreimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknnt, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,7 g Produkt, das über eine Säule von 5cm Durchmesser, welche 400g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert wird. Man eluiert mit Ethylacetat unter einem Druck von 0,4 bar (4OkPa) und fängt Fraktionen von 400 cm³ auf. Die ersten 8 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 5 Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C zurTrockne eingedampft.

Man erhält 1,9g Rohprodukt. Das Produkt wird in 13cm³ siedendem Acetonitril gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das erhaltene Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 6 cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Acetonitril und zweimal mit insgesamt 20cm³ Diethylether gewaschen und bei eine. Temperatur von etwa 20^cC in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) getrocknet. Man erhält 1,4g N-l3-(pyrid-2-ylcarbonyl)phenyll-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3 H-pyrroloH ,2-c|thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 165⁰C.

7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c|thiazolhydroch!orid wird nach der in dar europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

2-(3-Amino-benzoyi)pyridin kann folgendermaßen dargestellt warden. Zu einer Suspension von 19g 2-(3-Nitro-benzoyl)pyridin in 360cm³ einer 3,7 N ethanolischen Chlorwassentofflösung werden innerhalb von 45 Minuten bei einer Temperatur von etwa 3⁰C 63g Zinn-(ll)-chlorid-dihydrat zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde und 30 Minuten bei einerTemperatur von etwa 4°C, 1 Stunde und 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C und 1 Stunde und 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 8O⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C abgedampft. Der Rückstand wird in 200cm³ destilliertem Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe einer 10N wäßrigen Natriumhyroxidlösung boi einer Temperatur von etwa 25°C auf einen pH-Wert von etwa 11 gebrecht, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit insgesamt 600cm³ Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 300cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) be! einer Temperatur von etwa 4O⁰C getrocknet. Man erhält 15,8g Rohprodukt, das über eine Säule von 8cm Durchmesser, welche 500g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, Chromatographien wird. Man eluiert mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (50:50 Volumen) unter einem Druck von 0,4 bar (40 kPa) und fängt Fraktionen von 400cm³ auf. Die 7 ersten Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 7 Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 12g (2-(3-Amino-benzoyl)pyridin als rotes Ö!, das bei den nachfolgenden Synthesen als Rohprodukt eingesetzt wird

2-(3-Nitro-benzoyl)pyridin kann nach A. R. Hands und A. R. Katritzky, J. Chem. Soc, 1754 (1958) dargestellt werden.

Beispiel 20

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 70⁰C erhitzten Lösung von 4,1g 3-(2-Thenoyl)anilin und 4,5g Triethylamin in 150cn ³ Dioxan werden innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur zwischen 7O⁰C und 82°C 6g Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c)thiazolhydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 7 Stunden unter Rühren auf eins Temperatur von etwa 100°C erhitzt und anschließend IC Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 350cm³ Methylenchlorid gelöst.

Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm³ einer 2 N wäßrigen Natriumhydroxidiösung und zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle vorsetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°'· zur Trockne eingedampft. Man erhält 10g Rohprodukt, das in 250cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkonle versetzt und heiß filtriert. Dss Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 50cm³ Acetonitril und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei ein. r Temperatur von etwa 20°C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 5g N-[3-(2-Thenoyl-phenylj-3-(pyrid-3-yl)-1 H.3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 172°C.

7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-l H.SH-pyrrololi^-clthiazolhydrochlorid wird nach der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

3-(2-Thenoyl)anilin kann folgendermaßen dargestellt werden. Zu einer Suspension von 6,8g 3-(2-Thenoyl)-1-nitro-benzen in 150cm³ einer 3,7 N ethanolischen Chlorwasserstofflösung werden innerhalb 40 Minuten bei einer Temperatur von etwa 4⁰C 22,8g Zinn-(ll)-chlorid-dihydrat zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 4 "C und einstündigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C wird die srhaltene Lösung 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 78'C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50^cC abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von 50cm³ destilliertem Wasser und 100cm³ Diethylether aufgenommen, zu dem bei einer Temperatur von etwa 15⁰C 130cm³ einer 10N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben werden. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit insgesamt 400cm³ Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gev/aschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 4OX zur Trockne eingedampft. Man erhäli 5,7g 2-(3-Thenoyl)-anilin als gelbe Kristalle, F. 105^uC.

2-(3-Thenoyl)-1-nitro-benzen kann nach R.Goncalves, M.R.Kegelmann und E.V.Brown, J.Org.Chem., 17,705 (1952) dargestellt werden.

Beispiel 21

Zu einer auf ein? Temperatur von etwa 65⁰C erhitzten Lösung von 3,7 g 3-Anilino-anilin und 4,05g Triethylamin in 150cm³ Dioxan werden innerhalb 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 65⁰C und 7O⁰C 6g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo-(1,2-c)thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 7 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einerTemperatur von etwa 20^cC gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Mq; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 60⁼C abgedampft. Der Rückstand wird in 300cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm³ einer 2N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einet Temperatur von etwa 6O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 8,4g Rohprodukt, das in 50cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 45cm³ Acetonitril und dreimal mit insgesamt

90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von 'Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 0,3g eines Produkts, das bei 14O⁰C schmilzt. Die Mutterlaugen der Urnkristallisation werden im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 7,5g Produkt, das über eine Säule von 6cm Durchmesser, welche 480g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, Chromatographien wird. Man eluiert mit einem Gemisch von Ethylacetat und Cycloliexan (80:20 Volumen) unter einem Druck von 0,4 bar (40 kPa) und fängt Fraktionen von 200cm³ auf. Die ersten 9 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 9 Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum <20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 5,2g Produkt, das mit der bei der ersten Umkristallisation erhaltenen Charge vereinigt wird und in 55cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Dat Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 30cm³ Acetonitril, das auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt wurde, und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Tempt ratur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 2,4 g N-O-Anilino-phenyD-S-lpyrid-S-yD-IH.SH-pyrrololi^-clthiazol^-carbamid als weiße Kristalle, F. 158⁰C. 3-Anilino-anilin kann nach H.Wielanc¹ und W.Rheinheimer, Annalen, 423,1 (1931) dargestellt werden.

7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1H,3H-pyrrolo|1,2-c]thiazoihydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 22

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 60⁰C erhitzten Lösung von 3,5g 3-Benzyl-onilin und 3,9g Triethylamin in 100cm³ Dioxan werden innerhalb 25 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 65⁰C 5,7g 7-Chlorfoimyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1.2-c]thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperaiur von etwa 2O⁰C gerührt. Dar. Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 250cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 160cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³ einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und fünfmal mit insgesamt 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2.7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C getrocknet. Man erhält 5g Rohprodukt, das in 50cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 10cm³ auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühltem Acetonitril und zweimal mit insgesamt 20cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 2,4g N-(3-Bonzyl-phenyl)-3-(pyrid-3-yi)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als weiße Kristalle, F. 139,5⁰C.

3-Benzyl-Anilin kann nach H.Oelschläger, Chem. Ber., 89,2025 (1956) dargestellt werden.

7-Chlorformyl-3-(pvrid-3-yl)-1H,3H-pyrrolo|1,2-clthiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 23

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 6O⁰C erhitzten Lösung von 6g 3-Phenylthio-anilin und 6,1 g Triethylamin in 200cm³ Dioxan werden innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 68⁰C 9g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo|1,2-c]thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 7 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100"C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 300cm³ Methylonchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesami 300cm³ einer 2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 11,5g Rohprodukt, das in 110cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 10⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 45cm³ Acetonitril und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 7,2g N-(3-Phenylthio-phenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 152⁰C.

3-Phenylthio-anilin kann nach der in der belgischen Patentschrift 765558 beschriebenen Methode dargestellt werden. 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrrololi^-cJthiazol-hydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 24

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 67⁰C erhitzten Lösung von 4,8g 3-Amino-4'-dimethylamino-benzophenon und 4,05g Triethylamin in 100cm³ Dioxan werden innerhalb 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen 67 und 75°C6g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3 yl)-1 H,3 H-pyrrolo[1 ^-clthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 5 Stunden und 45 Minuten auf eine Temperatur von etwa 100°C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei e-ner Temperatur von etwa 20 ^CC gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 400cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 100cm³ destilliertem Wasser, mit 100cm³ einer 4N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dreimal mit insgesamt 450cm³ Jestilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, iiltriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) zur Trockne eingedampft bei einer Temperatur von etwa 50°C. Man erhält 8,2g Rohprodukt, das in 250cm³ siedendem Butan-1-ol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20cm³ Butan-1-ol und dreimal mit insgesamt 60cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 2,8g eines Produkts, das bei 204⁰C schmilzt. Die Mutterlaugen der

Umkristallisation und der Waschung werden vereinigt und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne eingedampft. Wan erhält 5,5g Produkt, das in 50cm³ siendendem Ethanol aufgenommen wird. Die erhaltene Suspension wird 30 Minuten auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20cm³ Ethanol und zweimal mit insgesamt 20cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von etwa 20°C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 2,5g eines Produkts, das bei 204°C schmilzt. Dieses wird mit den vorher erhaltenen 2,8g Produkt vereinigt und in 70cm³ siedendem Acetonitril aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird auf eine Temperatur von etwa 20°C abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 30cm³ Acetontril und zweimal mit insgesamt 40cm³ Ethanol gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrockne ·.. Man erhält 4,9g Produkt, das bei 205°C schmilzt. Dieses Produkt wird in 150cm³ siendendem Butan-1-ol gelöst. Die erhaltene Lusung wird heiß filtriert und das Filtrat 16 Stunden auf einer Temperatur von etwa 2O⁰C und anschließend 48 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 10cm³ auf einer Temperatur von etwa 4⁰C gekühltem Butanol-1 -öl, dreimal mit insgesamt 60cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 4,6g N-3-(4-Dimethyl-amino-benzoyl)-phenyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F.208°C.

7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3 H-pyrrolo[1,2-clthiazol-hydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

3-Amino-4'-dimethylamino-benzophenon kann folgendermaßen dargestellt werden. Zu einer Suspension von 11,4g 4'-Dimethylamino-3-nitro-benzophenon in einem Gemisch aus 45cm³ konzentrierter Salzsäure und 120cm³ Ethanol werden innerhalb von 35 Minuten bei einer Temperatur zwischen 44 und 79⁰C 29,3 g ZinndD-chlorid-dihydrat zugegeben. Die erhalten 3 Lösung wird 3 Stunden auf eine Temperatur von etwa 79⁰C erhitzt. Die erhaltene Suspension wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 350cm³ destilliertem Wasser suspendiert und die erhaltene Suspension wird bei einerTemperatur von etwa 5°C mit 100cm³ einer 10 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und anschließend bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C 30 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 60cm³ destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird in 30cm³ siedendem Isopropylalkohol gelöst und die erhaltene Lösung wird 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20cm³ ät'f eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühltem Isopropylalkohol und zweimal mit insgesamt 40cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2.7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 8,4g 3-Amino-4'-dimethylaminobenzophenon als beigefarbene Kristalle, F. 110⁰C. A

4'-Dimethylamino-3-nitro-benzophGnon kann nach R. C. Shah, R. K. Deshpande und J. S.Chaubal, J. Chem. Soc, 642 (1932) dargestellt werden.

Beispiel 25

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 65⁰C erhitzten Lösung von 4g 4-(3-Amino-benzoyl)pyridin und 4,05g Triethylamin in 100cm³ Dioxan werden innerhalb 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 65 und 70⁰C 6g 7-Chloroformvl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-clthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 6 Stunden und 30 Minuten auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und anschließend bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 3C0cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 100cm³ destilliertem Wasser, mit 100cm³ einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und fünfmal mit ingesamt 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°Czur Trockne eingedampft. Man erhält 6,5 g Rohprodukt, das in 300cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 20cm³ auf eine Temperatur von etwa 4"C gekühltem Acetonitril und zweimal mit insgesamt 40cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 5,5 g N-(3-lsonicotinoyl-phenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrroloil^-clthiazol^-carbamind als weiße Kristalle.F. 186°C.

4-(3-Amino-benzoyl)pyridin kann nach F.Sauter, P.Stanetty und A.Mesbah, Montsh., 107,1449 (1976) erhalten werden. 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo|1,2-c]<hiazolhydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 26

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 6O⁰C erhitzten Lösung von 4,1 g 3-Amino-4-chlor-benzophenon und 3,65g Triethylamin in 80cm³ Dioxan werden innerhalb 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 62⁰C 5,4g ( + )-3-(Pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c|thiazol-7-carbonsäurecnlorid-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 5 Stunden und 40 Minuten auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einerTemperatur von etwa 2O⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 250cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser, mit 100cm³ einer 2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dreimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7kPa) bei einer Tempeiatur von etwa 45⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 8,3g Rohprodukt, das in EOcm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 4^CC gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 30 cm³ auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühltem Acetonitril und zweimal mit insgesamt 60cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mmHg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 3,7 g (+)-N-(2-Chlor-5-benzoylphenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazo!-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 154⁰C.

(alo° = +48,5° ± 0,8Mc = 0,86; Dimethylformamid) ( + l^-Chlorformyl-S-lpyrid-S-yD-IH.SH-pyrroloH^-clthiazolhydrochlorid wird wie in Beispiel 2 beschrieben dargestellt. 3-Amino-4-chlor-benzophenon kann nach D.Maron und C.Fox, Ber.,47, 2774 (1914) dargestellt werden.

Beispiel 27

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 62°C erhitzten Lösung von 3,4g 3'-Amino-2-methoxy-benzophenon und 3,05g Triethylamin in 90cm³ Dioxan werden innerhalb 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 62 und 69⁰C 4,5g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3 H-pyrroloII^-cjthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100⁰C unter Rühren erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C abgedampft. Der Rückstand wird in 250cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 100cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm³ einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dreimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 6,8g Rohprodukt, das in 60cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 30cm³ auf eineTemperatur von etwa 4°C gekühltem Acetonitril und dreimal mit insgesamt 60cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 4,1 g N-[3-(2-Methoxybenzoyl)phenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H.SH-pyrrololi^-clthiazol^-carbamid als weiße Kristalle, F. 184°C.

7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-hydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

3'-Amino-2-Methoxy-benzophenon kann folgendermaßen dargestellt werden. Zu einer Suspension von 3,9g 2-Methoxy-3'-nitrobenzophenon in einem Gemisch von 40cm³ Ethanol und 15,2cm³ konzentrierter Salzsäure (11,7 N), die auf eine Temperatur von etwa 62⁰C erhitzt wurde, werden innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 62 und 66⁰C 10,3g Zinn(ll)-chloriddihydrat zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80⁰C erhitzt, mit 1 g Zinn(ll)-chloriddihydrat versetzt und eine weitere Stunde auf etwa 8O⁰C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 40cm³ destilliertem Wasser gelöst und die erhaltene Lösung bei Einhaltung einer Temperatur von etwa 10°C durch Zugabe von 50cm³ einer 10 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von etwa 13 gebracht und dann dreimal mii insgesamt 150cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 200cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40⁰C zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,4g 3'-Amino-2-methoxybenzophenon als grünlichgelbe Kristalle, F.31⁰C.

2-Methoxy-3'-nitro-benzophenon kann folgendermaßen dargestellt werden. Eine Suspension von 3,6g 2-hydroxy-3'-nitrobenzophenon,4g Kaliumcarbonat und 4,2 g Methyljodid in 100cm³ Aceton wird 16 Stunden auf eineTemperatur von etwa 56°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40⁰C abgedampft. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 80cm³ destilliertem Wasser und 50cm³ Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und diese wird zweimal mit insgesamt 100cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit insgesamt 90 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 3,8g Rohprodukt, das in 25cm³ Diisopropylether bei einer Temperatur von 4°C suspendiert wird. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 10cm³ auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühltem Diisopropylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 3,3g 2-Methoxy-3'-nitrobenzophenon als beigefarbene Kristalle, F.94⁰C. 2-Hydroxy-3'-nitro-benzophenon kann nach I. H. Bowen und J. R. Lewis, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1,683 (1972) erhalten werden.

Beispiel 28

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 6O⁰C erhitzten Lösung von 6,57g 3-Cinnamoyl-anilin und 5,95g Triethylamin in 165cm³ Dioxan werden innerhalb 10 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60 und 75⁰C 8,8g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo-[1 ^-clthiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird 6 Stunden und 30 Minuten unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20X gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 500cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird viermal mit insgesamt 650 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 13,5g Rohprodukt, das in 300cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 60cm³ Acetonitril gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 7,1 g N-(3-Phenyl-cinnamoyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als beigefarbene Kristalle, F. 19O⁰C. 3-Cinnamoyl-anilin kann nach W. Davey und J. R.Gwilt, J. Chem. Soc, 1008 (1957) dargestellt werden.

7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-hydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 29

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 7O⁰C erhitzten Lösung von 4,6g 2-(3-Amino-benzoyl)benzoesäureethylester und 3,45g Triethylamin in 150cm³ Dioxan werden innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 70 und 78^CC 5,1 g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 6 Stunden und 45 Minuten auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C abgedampft. Der Rückstand wird in 300cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm³ einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und zweimal mit insgesamt

300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 9g Rohprodukt, das über eine Säule von 8cm Durchmesser, welche 640g Kieselerde (0,02-0,45mm) enthält, Chromatographien wird. Die erhaltene Lösung wird heiß filtriert. Man eluiert mit Ethylacetat unter einem Druck von 0,45bar (45 kPa) und fängt Fraktionen von 300cm³ auf. Die 12 ersten Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 6 Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne eingedampft. Man erhält 5,1 g Rohprodukt, das in 30cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Das erhaltene Filtrat wird 1 Stunde auf eineTemperatur von etwa 4°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 30cm³ auf eine Temperatur von etwa 4°C gekühltem Acetonitril und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 1,2g N-I3-(2-Ethoxycarbonyl-benzoyl)phenyll-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als cremefarbene Kristalle, F. 150°C.

2-(3-Amino-benzoyl)-benzoesäureethylester kann nach der in der deutschen Reichspatentschrift 279201 (Beilstein, 14,661) beschriebenen Methode erhalten werden.

7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-cJthiazol-hydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

Beispiel 30

Bei einer Temperatur von etwa 20"C wird eine Lösung von 4,4g N-[3-(2-Ethoxycarbonyl-benzoyl)phenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamidund 1,8g Kaliumhydroxidplätzchen in einem Gemisch von 100cm³ Ethanol und 50cm³ destilliertem Wasser 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittei wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°C abgedampft. Der Rückstand wird in 350cm³ destilliertem Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch Zugabe einer wäßrigen 4 N Essigsäure auf einen pH-Wert von etwa 4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, fünfmal mit insgesamt 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 3,5g Rohprodukt, das in 200cm³ eines siedenden Gemisches von Butan-1 -öl und Dimethylformamid (35:65 Volumen) gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 3 Tage auf eine Temperatur von etwa 4⁰C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit insgesamt 30cm³ eines Gemisches aus Butan-1-ol und Dimethylformamid (35:65 Volumen), dreimal mit insgesamt 90cm³ Ethanol und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen, und im Vakuum (20mm Hg; 2.7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 1,8g N-3-(2-Carboxybenzoyl)phenyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo|1,2-c]thiazol-7-carbamid als weiße Kristalle, F.315°C. N-[3-(2-Ethoxycarbonylbenzoyl)-phenyl]-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid wird wie in Beispiel 31 dargestellt.

Beispiel 31

Zu einer auf eine Temperatur von etwa 70⁰C erhitzten Lösung von 4,8g S-Amino^-dimethylamino-benzophenon und 4,05g Triethylamin in 150cm³Dioxan werden innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 70 und 76°C6g 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-hydrochlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 7 Stunden und 10 Minuten auf eine Temperatur von etwa 100°C erhitzt und anschließend 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) abgedampft bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C. Der Rückstand wird in 300cm³ Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm³ einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und zweimal mit insgesamt 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 0,5g Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60⁰C zur Trockne eingedampft. Man ernält 10,1 g Rohprodukt, das in 80cm³ siedendem Acetonitril gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5g Aktivkohle versetzt und heiß filtriert. Das Filtrat wird 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 2O⁰C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit insgesamt 50cm³ Acetonitril und dreimal mit insgesamt 90cm³ Diethylether gewaschen und im Vakuum (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaüumhydroxidplätzchen getrocknet. Man erhält 2,4g N-(5-Benzoyl-2-dimethylamino-phenyl)-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-7-carbamid als gelbe Kristalle, F. 186⁰C. 7-Chlorformyl-3-(pyrid-3-yl)-1 H,3 H-pyrrolo[1,2-clthiazol-hydrochlorid wird nach der in der europäischen Patentschrift 0115979 beschriebenen Methode dargestellt.

3-Amino-4-dimethylamino-benzophenon wird folgendermaßen dargestellt. Man leitet 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C Wasserstoff durch eine Suspension von 5,4g4-Dim3thylamino-3-nitro-benzophenon und 2,7g Raney-Nickel (aktiviert) in 100cm' Ethylacetat. Dio Suspension wird filtriert und das Filtrat im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°C zur Trorkne eingedampft. Man erhält 5g Produkt, das in 200cm³ eines Gemisches von Ethylacetat und Cyclohexan (40:60 Volumen) gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird auf eine Säule von 4cm Durchmesser gegeben, welche 10g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält. Das Eluat wird im Vakuum (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C zur Trockne gedampft. Man erhält 4,8g 3-Amino-4-dimeihylamino-benzophenon als orangefarbenes Öl (Ri = 0,6; Dünnschichtchromatographie an Kieselgel; Elutionmittel Cyclohexan-Ethylacetat 60:40 Volumen).

4-Dimethylamino-3-nitro-benzophenon wird nach D. Maron und C. Fox, Ber., 47, 2774 (1914) dargestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in freier Form oder als Additionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure und zwar in reiner Form oder als Zubereitung, in der es mit jedem beliebigen anderen pharmazeutisch vereinbarten inerten oder physiologisch aktiven Produkt kombiniert ist, als Arzneimittel verwendet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können oral, parenteral, rektal oder örtlich angewendet werden. Als feste Zubereitungen zur oralen Anwendung können Tabletten, Pillen, Pulver (speziell in Gelatinekapseln) oder Granulate verwendet werden. Bei diesen Zubereitungen werden die erfinrtungsgemäß hergestellten aktiven Verbindungen mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde gemischt. Diese Zubereitungen können außer Verdünnungsmitteln auch andere Substanzen enthalten, z. B. ein oder mehrere Gleitmittel₍wie Magnesiumstearat oder Talcum, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.

Als flüssige Zubereitungen zur oralen Anwendung können Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwendet werden, die pharmazeutisch verwendbar sind und inerte Verdünnungsmittel₍wie Wasser, Ethanol, Glycerol, Pflanzenöle oder

Paraffinöl enthalten. Diese Zubereitungen können außer Verdünnungsmitteln auch noch andere Substanzen enthalten, z. B.

Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aron.aMsierungsmittel oder Stabilisatoren.

Die stei ilen Zubereitungen zur parenteralen Anwendung können vorzugsweise wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. AIr. Lösungsmittel oder Vehikel kann Wasser, Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, speziell Olivenöl; injizierbare organische Ester, z. B. Rthyloleat oder andere verträgliche organische Lösungsmittel dienen.

Diese Zubereitungen können auch Hilfsstoffe, insbesondere Weichmacher, Isotonisatoren, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren enthaltei.. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, z. B. durch aseptisierende filtration, durch Zugabe von Sterilisationsmitteln zu der Zubereitung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Die Zubereitungen können auch als feste sterile Zubereitungen hergestellt werden, die im Augenblick der Anwendung in einem sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können.

Die Zubereitungen zur rektalen Anwendung sind Zäpfchen oder Rektalkapseln, die außer dem aktiven Produkt Grundmassen wie Kakaobutter, halbsynthetische Glycsride oder Polyethylenglycole enthalten.

Die Zubereitungen zur örtlichen Anwendung können z. B. Cremes, Pomaden, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.

In der Humantherapie können die Produkte besonders brauchbar sein zur Behandlung von allen pathologischen Zuständen, bei denen PAF-Acether direkt oder indirekt verantwortlich ist, besonders allergische und entzündliche Zustände und Beschwerden des Verdauungssystems wie Magengeschwüre, Colitis und DarmverleUungen, die durch Strahlen oder endotoxinischen Schock verursacht wurden.

Die Dosierungen hängen von der festgestellten Wirkung und der Dauer der Behandlung ab; sie liegen allgemein zwischen 25 und 300mg täglich oral, intravenös oder durch Inhalation für einen Erwachsenen in einer oder mehreren Dosen.

Allgemein bestimmt der Arzt die Dosierung, die er in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und allen anderen dem zu behandelnden Gegenstand eigenen Faktoren für die geeignetste hält.

Die folgendem Beispiele, die keine Einschränkung bedeuten, illustrieren die Zubereitungen.

Beispiel A

Nach herkömmlicher Technik werden Tabletten folgender Zusammensetzung mit einer Dosierung von 25 mg Wirkstoff hergestellt.

— N-OPhenoxy-phenyD-S-lpyrid-S-yD-IH^H-pyrroloII^-clthiazol-y-carbamid 25 mg

— Stärke 60 mg

— Lactose 50 mg

— Magnesiumstearat 2 mg

Beispiel B

Nach herkömmlicher Technik werden Tabletten folgender Zusammensetzung mit einer Dosierung von 25mg Wirkstoff hergestellt.

— ( + l-N-O-Benzoyl-phenyD-a-fpyrid-a-yD-m.aH-pyrroloII^-clthiazol-y-carbamid 25 mg

— Stärke 60 mg

— Lactose 50 mg

— Magnesiumstearat 2 mg

Beispiel C

Nach herkömmlicher Technik wird eine injizierbare Lösung folgender Zusammensetzung mit einer Dosierung von 5 mg Wirkstoff hergestellt.

— N-KPyrid-S-yloxylphenylJ-a-lpyrid-S-yD-IH.aH-pyrrololi^-clthiazol-y-carbamid 5 mg

— 0,1 N Salzsäure 0,25cm³

— injizierbare Lösung ad 2 cm³

Claims (1)

1. Verfahren zur Darstellung eines neuen 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c]thiazolderivats der allgemeinen Formel

   CO~Ntl·- &j*)

   worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Cyan-, Carboxy-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoyl-, Diphenylcarbamoyl-, Pyridylcarbamoyl-, Dipyridylcarbamoyl-, Ben::yl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Alkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Alkanoylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-, Phenoxy- oder Phenylthiogruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Imino-, Alkylimino-, Phenylimino-, Benzylimino-, Sulfiny!-, Sulfonyl-, Carbonyl-, Carbonylmethylen-, Methylencarbonyl-, Carbonylvinylen oder Vinylencarbonylgruppe oder eine Valenzbindung oder einen unverzweigten Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ar einen Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chir.olyl-, Isochinolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Thieno 3,2-b thien-2-yl- oder Thieno 2,3-b thien-2-ylrest bedeutet, welche Reste entweder unsubstituiert sein können oder einen oder mehrere Substituenten tragen können, welche ausgewählt werden unter den Halogenatomen oder den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, hydroxy, Cyan, Carboxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Diphenylcarbamoyl, Pyridykarbamoyl, Dipyridylcarbamoyl, Benzyl, Alkanoyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Alkanoylamino, Benzoylamino, wobei die Alkylreste oder Alkylanteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und die Erfindung die racemischen Produkte, die Enantiomeren, die auf das Vorhandensein eines asymmetrischen Kohlenstoff atoms in 3-Stellung des Pyrrolothiazolringes zurückzuführen sind, und die Gemische dieser Enantiomeren sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß A = ein Amin der allgemeinen Formel

   X-Ar
   worin R, X und Ar wie oben definiert sind, mit einer racemischen oder optisch aktiven Säure der Formel

   COOH

   (III)

   oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umgesetzt wird, das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt wird, oder daß B = das Reaktionsprodukt von p-Toluensulfonylchlorid, Triethylamin und der Säure der Formel

   ^ σοοΗ
   Y

   ^ OHO (V) ,

   worin das Symbol χ das Vorzeichen (+), das Vorzeichen (-) oder das Vorzeichen (±) bedeutet, je nachdem, ob man das rechtsdrehende, das linksdrehende oder das racemisohe Produkt einsetzt, mit dem Reaktionsprodukt von Triethylamin und einem Produkt der allgemeinen Formel

   X-Ar

   worin die Symbole wie oben definiert sind, umgesetzt wird, das erhaltene Produkt isoliert wird und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Salz umgewandelt wird.

   Anwendungsgebiet der Erfindung

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1H, 3H-Pyrro!o [1,2-c] thiazolderivati;, die als aktive Substanz in Arzneimitteln zur Behandlung von Asthma oder Bronchitis u.a. eingesetzt werden.

   Charakteristik des bekennten Standes der Technik

   Aus der europäischen Patentschrift 115979 ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolothiazolderivaten bekannt. Die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen aber nur eine ge^ringe inhibierende Wir<ung bei ihrem Einsatz in Arzneimitteln für die Behandlung von asthmatischen Krankheiten.

   Ziel der Erfindung

   Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen zu finden, die als Wirkstoff in Arzneimittel·, zur Behandlung von allergischen Reaktionen einen guten therapeutischen Effekt bewirken.

   Darlegung des Wesens der Erfindung

   Der Erfindung Iiegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1H, 3H-Pyrrolo [1,2-c]-thiazolderivaten zu schaffen, das einfach in seiner Durchführung ist und die gewünschte Verbindung in guter Ausbeute ergibt. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß zur Herstellung der neuen 1 H, 3H-Pyrrolo [1,2-c]thiazolderivate der allgemeinen Formel

   X-Ar