PL149903B1 - Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrol/1,2-c/thiazole - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrol/1,2-c/thiazole

Info

Publication number
PL149903B1
PL149903B1 PL1987279923A PL27992387A PL149903B1 PL 149903 B1 PL149903 B1 PL 149903B1 PL 1987279923 A PL1987279923 A PL 1987279923A PL 27992387 A PL27992387 A PL 27992387A PL 149903 B1 PL149903 B1 PL 149903B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
pyridyl
pyrrolo
phenyl
thiazole
Prior art date
Application number
PL1987279923A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL149903B1 publication Critical patent/PL149903B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
149 903
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 87 07 02 /P. 279923/
Pierwszeństwo 86 07 04 Francja cz ·> linia
Urzędu Potentowego hUtftj Iztcwm»’’·! LMNi|
Int. Cl.4 C07D 513/04
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 01 Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30
Twórca wynalazku:
Uprawniony z patentu: Rhone - Poulenc Sante Les Miroirs, Courbevoie /Francja/ * i
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHOONYCH !H,3H-PIROLO/i,2-ę7 TIAZOLU
Przedmiotem wynalazku jeet sposób wytwarzania nowych pochodnych iH,3H-pirolo £ i,2-c J tiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chlorowce, grupę alkoksy Iowę lub dialkiloaminowę, X oznacza atom tlenu, siarki, grupę iminowę, karbonylowę, karbonylowinylenowę lub metylenową, Ar oznacza grupę fenylową, naftylową, pirydylową lub tienylową· Wymienione grupy mogą być niepodstawione lub zawierać jeden podstawnik, taki jak atom chlorowca, grupy: alkilowa, alkoksylową, dialkiloaminowa, przy czym podstawniki alkilowe lub fragmenty alkilowe zawierają 1-4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym· Wynalazek obejmuje również produkty racemiczne i enancjomery wynikające z obecności węgla asymetrycznego w położeniu-3 pierścienia pirolotiazolowego·
Sposobem według wynalazku lewoskrętne, prawoskrętne lub racemiczne związki o ogólnym wzorze 1, wytwarza się działaniem produktu reakcji chlorku toluenosulfonylu, trietyloeminy i lewoskrętnego, prawoskrętnego lub racemicznego kwasu o wzorze 2, w którym symbol /X/ oznacza ♦ dla prawoskrętnego lub - dla lewoskrętnego, na produkt reakcji trietyloaminy i związku o ogólnym wzorze 3, w którym R, X i Ar mają wyżej podane znaczenie·
Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak 1,2dichloroetan lub chlorek metylenu, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną·
Związki o ogólnym wzorze 3 sporządza się metodami opisanymi w literaturze lub odpowiednio adaptowanymi, w szczególności przez działanie chlorku 2,3-dichloroproplonylu na aminę o wzorze 4, w którym R, X i Ar mają wyżej podane znaczenie w toluenie, w temperaturze od 20 C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną·
Kwas o wzorze ogólnym 2 możne otrzymać działaniem mieszaniny kwasu mrówkowego i kwasu octowego na kwas o wzorze 5, a rozdzielenie postaci prawoekrętnej i lewoskrętnej dokonuje
149 903
149 903 się zwykłymi sposobami* na przykład przez rekrystalizację 1/lub tworzenie soli z optycznie czynnymi zasadami* jak eć -metylobenzyloamina* ich rozdzielenie i uwolnienie odpowiednich kwaąów· *
Nowe związki otrzymane sposobem według wynalazku* posiadają interesujące właściwości farmakologiczne w połączeniu z małą toksycznością· Wykazują one aktywność przy '·'.· μ 3 * stężeń iu czynnika hamującego /CI5q/ od 1 do 1000 nM w antagonistycznej próbie wiązania £ W J O-oktadecylo-l-O-ecetylo-2-ns-glicerynofosforylocholiny-3 /P.A.F/* w miejscach techniki:
a/ Wytwarzanie oczyszczonych płytek krwi królika· Samce królika nowozelandzkiego /hybryda HY 2000/ o wadze około 2*5 kg nakłuwa 9ię w miejscu tętnicy usznej· Krew łączy eię z mieszaniną kwesu cytrynowego /1*9 nM/* cytrynianu trlsodowego /9 mM/* fosforanu monosodowego /1*75 mM/ i dekstrozy /5*6 mM/· Krew odwirowuje sią przy 120.g w ciągu 20 minut w tempeo raturze 15 C· Otrzymuje sią w ten sposób plazmą bogatą w trombocyty /PRP/· Plazmę tę odwirowuje się z szybkością 1000»g w ciągu 15 minut w temperaturze 15°C· Otrzymany w ten sposób osad płytek krwi /trombocytów/ przemywa się naprzód roztworem zmodyfikowanego Tyrodu* zawierającego 0*35% surowiczej albuminy bydlęcej /BSA/* 2 mMole na litr chlorku magnezowego /MgClg/» 0,2 mMola na litr EGTA* a następnie roztworem Tyroda bez EGTA.
W końcu płytki ponownie przeprowadza się w zawiesinę w próbnym ośrodku buforowym /bufor A/ o następującym składzie: NaCl/140 mM/* KCl/2,7 mM/* NaH2P04/0*4 mM/* MgCl2/2 mM/*
NaHC03/12 mM/* bufor Trls* HCl/10 mM/* dekstroza/6*2 mM/ i BSA 0*25%· Ostateczne stężenie 8 *5 zawiesiny doprowadza się do wartości 4·10 płytek/cm° za pomocą ośrodka buforowego· b/ Dokładny opis testu
Do próbówki o pojemności 5 cm3* wprowadza sią kolejno: opisany wyżej bufor A·
Badany związek* P»A«F· 0*5 nMola - /Aktywność właściwa: 80 Ci/mMola/ i płytki sporządzone w θ sposób uprzednio opisany /0*5·10 płytek krwi/· Otrzymuje się w ten sposób mieszaninę o objętości 0*5 cm3* którą umieszcza się na jedną godziną w temperaturze 20°C· Dodaje się następnie 2 cm3 buforu A ochłodzonego do temperatury 4°C* filtruje szybko zawartość probówki na filtrze WHATMANA GF/C i przemywa probówkę bardzo szybko 3x2 cm3 ochłodzonym do 4°C buforem A· Przesącz suszy się i umieszcza w fiolce zawierającej 4*5 cm3 scyntylującej cieczy READY S0LV. MP /N.D. BECKMAN/, a radioaktywność mierzy eię ze pomocą uniwersalnego licznika RACK BETA 1218 LKB
Oznacza się w ten sposób radioaktywność całkowitą· Wiązanie swoiste PAF-u oznacza się odliczając od radioaktywności całkowitej* radioaktywność resztkową na filtrze po dodaniu 10 umola N-/3-metoksyfenylo/-3-pirydylo-lH*3H-pirolo / l*2-c / tiazolokarboksamidu-7·
Dla każdego badanego związku* próby powtarzano 3-krotnie w nasyconych stężeniach od 10“10 do iomola· Wartości 0150 oznacza się graficznie dla każdego związku jako logarytm krzywej inhibitowania·
Wiadomym jest* że PAF odgrywa rolę w przypadkach wielu chorób i schorzeń* takich jak odczyny alergiczne /astma lub bronchit/* reakcje zapalne śluzówek żołądka i jelit* a zwłaszcza reakcje zapalne spowodowane promieniowaniem i szokiem endotoksynowym* jek również zakłóceń związanych z agregacją płytek krwi· PAF uwalniany w trakcie tych zaburzeń wiąże eię z receptorami swoistymi gospodarza·
Opisana uprzednio próba wiązania na receptorach płytek krwi jest jednym z możliwych doświadczalnych modeli badania zdolności związków do łączenia sią z tymi receptorami·
Związki otrzymane sposobem według wynalazku zastępują PAF w miejscach związania· Współzawodniczą one z nim antagonizując jego działanie· W ten sposób można przewidzieć* które z produktów otrzymanych sposobem według wynalazku wykazują aktywność terapeutyczną w leczeniu chorób i stanów uprzednio wymienionych·
Z europejskiego opisu patentowego nr 0115979 wiadomo* że pirolotiazole wykazują pewne działanie inhibitujące w stosunku do PAF* ale związki otrzymane sposobem według wynalazku więżą sią z receptorami płytek krwi w dawkach dużo słabszych* są więc zdolne do inhibitowanie działania PAF·
Związki otrzymane sposobem według wynalazku wykazują niską toksyczność· Na ogół ich DL50 wynosi 300 - 900 mg/kg ciała myszy przy podawaniu doustnym.
149 903
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek·
Przykład Ι·Οο zawiesiny 14,3 g kwasu N-forraylo-2/3-pirydylo/-tiazolidyno-4-karboksylowego /2R,4R/ w 60 ml 1,2-dichloroetanu dodano w ciągu 3 minut w temperaturze 20° - 27°C, 6,7 g trietyloaminy· Całość zawiesiny mieszano w temperaturze około 20°C przez 20 minut i otrzymany roztwór dodano w ciągu 1 godziny w temperaturze od 22°C do 26°C do roztworu 12,6 g chlorku p-toluanosulfonylu w 70 ml 1,2-dichloroetanu· Otrzymano drobnoziarnistą zawiesinę /zawiesina A/· Następnie do roztworu 19,3 g N-/3-benzoilo-fenylo/-2,3dichloropropionamidu w 100 ml 1,2-dichloroetanu, dodawano przez 15 minut w temperaturze 20 30°C, 20 g trietyloaminy· Otrzymano w ten sposób zawiesinę /zawiesina B/, którą mieszano w temperaturze 20°C przez 16 godzin· Do zawiesiny B dodano w ciągu 10 minut w temperaturze 22 - 40°C zawiesinę A· Całość ogrzewano w temperaturze około 86°C przez 1 godzinę· Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C, mieszaninę reakcyjną przemyto trzykrotnie wodą destylowaną /600 ml/· Warstwę organiczną oddzielono, osuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, dodano 0,5 g węgla aktywnego, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem 2,7 kPa w temperaturze około 60°C·
Otrzymano 29,3 g produktu, który rozpuszczono w 500 ml octanu etylu· Oo roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego i 30 g żelu krzemionkowego /0,020 - 0,045 mm/, odsączono i zatężono do euche pod zmniejszonym ciśnieniem/2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C· Otrzymano 25,5 g surowego produktu, który rozpuszczono w 130 ml wrzącej mieszaniny etanol/woda /85-15 objętościowo/· Do roztworu dodano 0,5 g węgla aktywnego, po czym całość przeaęczono na ciepło·
Przesącz ochłodzono do temperatury około 20°C w ciągu 16 godzin· Wydzielona kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie za pomocą 60 ml mieszaniny etanol/woda /85-15 objętościowo/, trzykrotnie eterem etylowym /150 ml/, po czym suszono Je pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad pastylkami wodorotlenku potasowego·
Otrzymano 13,75 g N-/3-benzoilofenylo/-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo ^1,2-c^ tiazolo-7-karboksyamidu /wodzian/ w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 11O°C.
+88,2° 1° /c > 1,02, dimetyloformamid/
Kwas N-formylo-2-/3-pirydylo/-tiezolidyno-4-karboksylowy /2R,4R/ otrzymano w sposób następujący: 340 g bezwodnika octowego dodano w ciągu 25 minut w temperaturze około
10°C do 420 ml kwasu mrówkowego· Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze około 10°C przez minut i dodano w ciągu 50 minut w temperaturze około 10°C 233 g kwasu 2/3-pirydylo/-tiazolidyno-4-karboksylowego /2RS,4R/· .
o
Roztwór tak przyrządzony mieszano w temperaturze około 10 C przez 30 minut, a następnie w temperaturze około 20 C przez 16 godzin· Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C· Pozostałość rozpuszczono w 2500 ml wrzącego etanolu· Powstałą zawiesinę ochłodzono do około 4°C w ciągu 2 godzin· Wydzielone kryształy odsączono, przemyto dwukrotnie 530 ml ochłodzonego do temperatury 4°C etanolu 1 suszono na powietrzu·
Otrzymano 245 g produktu o temperaturze topnienia 230°C· 60 g tego produktu rozpuszczono w 540 ml wrzącego 50% wodnego roztworu etanolu· Roztwór ochłodzono do temperatury 10°C w ciągu 2 godzin· Wydzielona kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie 300 ml etanolu i trzykrotnie 450 ml eteru etylowego, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w obecności pastylek wodorotlenku potasowego· Otrzymano 48,2 g kwasu N-formylo-2/ 3-pirydylo/-2-tiazolidyno-4-karboksylowego /2R,4R/ w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 250°C· /•/^0°« +100° + 1° / c-1,37, IN roztwór sody/
Kwas 2-/3-pirydylo/-tiazolidyno-4-karboksylowy /2RS,4R/ można otrzymać metodą opisaną przez A.BANASWEK i Μ. I· SHCHUKINA, 0. Gen· Chem.USSR, 31, 1374 /1961/f C.A· 55,
739 h /1961/.
N-/3-benzoilo-fenylo/2,3-dichloropropionamid otrzymano w sposób następujący:
Do roztworu 29,6 g 3-aminobenzofenonu w 400 ml toluenu, dodano w ciągu 20 minut w tempera4
149 903 turze 60° - 105°C roztwór 24,2 g chlorku 2,3-dichloropropionylu w 80 »1 toluenu· Roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury około 110°C przez 3 godziny, a następnie mieszano 16 godzin w temperaturze około 20°C· Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 60°C. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml wrzęcago tlenku izopropylenu· Roztwór ochłodzono do temperatury około 20 C w ciągu 16 godzino Wydzielone kryształy odsączono, przemyto trzykrotnie tlenkiem izopropylenu /300 ml/ i suszono pod zmniej szonym ciśnieniem /2,7 kPa/ w temperaturze około 20°C nad pastylkami wodorotlenku potasowego· Otrzymano 38,9 g N-/3-banzoilo-fenylo/-2,3-dichloroproplonamidu w postaci kremowych kryształów o temperaturze topnienia 92°C·
3-aminobenzofenon można otrzymać w sposób opisany przez R· GE1GY i W· KOENIOSA·, Bar·, 18, 2400 /1985/· N-/3-fenoksyfenylo/-3-/3-pirydyIo/-1H,3H-pirolo/ 1,2-c /tlazolokarboksamid-7 o temperaturze topnienia 144°C· N-/ 3-/4-chlorofenoksy/fenylo /-3-/3-pirydylo/-lH, 3H-pirolo/ 1,2-c /-tiazolo-7-karboksamld o temperaturze topnienia 140°C·
N<3 -/2-metylofenoksy/^-3/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^l,2-cJ-tiazolo-7-karboksamid o temperaturze topnienia 180°C·
3-/2-metylofanoksy/anillnę można otrzymać metodą opisaną w holenderskim opisie patentowym nr 66/2994·
Chlorowodorek 7-chloroformylo-3/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^ 1,2-c^-t iezolu można otrzymać metodą opisaną w europejskim opisie patentowym nr 115 979·
N-^“3/3-metylofenoksy/fenyloe7-3/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo-^ 1,2-c^-tiazolo-7-karboksamid o temperaturze topnienia 149°C·
N-^ 3-/4-me tylof enoksy/-f enylo e7-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo-^ 1,2-c _/-tiazolo7-karboksamid o temperaturze topnienia 110°C·
N-^3-/2-metoksyfenoksy/-fenylo7-3/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo-^ 1,2-c ^tiazolo-7karboksamid o temperaturze topnienia 163°C·
N-^ 3-/3-metokey-fenokey/-fenyloe7-3/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^1,2-c^tiazolo-?karboksamid o temperaturze topnienia 130°C·
N-£ 3-/4-metoksyfenokey/-fenylo-3-/3-pirydylo/-lH-3H-pirolo/* l,2-c_7*iazolo-7karbokaamid o temperaturze topnienia 120°C·
N-^ 5-/2-matoksy-fanoksy/-fanylo^-3/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo/*1,2-c_7t iazolo^karboksamid o temperaturze topnienia 158°C·
N-^3-/2-pirydyloksy/fenylo ^-3/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^ 1,2-0^7 tiazolo-7karboksamid o temperaturze topnienia 132°C·
3/3-pirydy loksy/f enylo^-3/3-pi rydylo/-lH,3H-pi rolowi,2-c^tlazo lo-7-karboksamid o temperaturze topnienie 154°C·
N-/3-benzoilof enylo/-3/3-pirydy lo/-lH-3H-pirolo/~ 1,2-c^-t iazolo-7-ka rboksamid o temperaturze topnienia 154°C.
N-yT*3-/4-chlorobenzoilo/-fenylo ^-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo£“ 1,2-c^tiazoloo
7-karboksamid o temperaturze topnienia 176 C·
3-/3-me ty lobenzoilo/- fenylo ^-3/3-p irydy lo/-lH,3H-pi rolo/* 1,2-c lazolo-4karboksamid o temperaturze topnienia 164°C·
N-^3-/4-me t oksy benzo ilo/-f enylo eJ-3/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^ 1,2-c iazolo7-karboksamid o temperaturze topnienia 140°C·
N-/3-nikotynoilofenylo/-3/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo/’ 1,2-c ^tiazolo-7-karboksao mid o temperaturze topnienia 160 C·
N-^3/2-p irydy loka rbonylo/-f eny lo^7»3/3-p irydy I0/-IH ,3H-p i rolo^ 1,2-c_7tiazolo7-karboksamid o temperaturze topnienia 165°C·
N-£“3-/2-t ienoilo/-fenylo _/^-3-/3-pirydy I0/-IH ,3H-pirolo^ 1,2-c _7tiazolo-7karboksamid o temperaturze topnienia 172°C·
N-/3-anilinofenylo/-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^1,2-c ^-tiazolo-7-karboksamid o o temperaturze topnienia 158 C.
N-/3-benzylofanylo/-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^1,2-clazolo-7-karboksamid o temperaturze topnienia 139,5°C.
N-/3-fenylotio-fenylo-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^1,2-c 1iazolo-7-karboksamid o
o temperaturze topnienia 152 C·
149 903
N-£ 3-/4-dimetyloaminobenzoilo/-fenyloe7-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^* 1,2-c J tiazolo-7-karboksamid o temperaturze topnienia 208°C·
N-/3-izonikotynoilo-fenylo/-3-/3-pirydylo/lH,3H-pirolo £ 1,2-c^tiazolo-7karboksamid o temperaturze topnienia 186°C· /*/ N-/2-chloro-5-benzoilofenylo/-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^1,2-c ^tiazolo-7-karboksamid o temperaturze topnienia 154°C.
N-/“ 3-/2-metoksybenzoilo/fenylo_7-3/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^ 1,2-c^tiazolo7-karboksamid o temperaturze topnienia 184°C·
N-/3-cynamoilo-fenylo/3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo Γ 1,2-c 7-tiezolo-7-karboo ksamid o temperaturze topnienia 190 C·
N-/2-d ime t yloamino-5-benzoilof enylo/-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pi rolo £ 1,2-c^tiazolo-7-karboksamid o temperaturze topnienia 186°C· '
N-^ 3-/l-naftoilo/-fenylo e7-3-/3-pirydylo/-lH,3H-pirolo^’ 1,2-c^-t iazolo-7karboksamid o temperaturze topnienia 166 C·

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych lH,3H-pirolo^ 1,2-c^tiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę alkoksylową lub dialklloaminowę,
    X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę iminową, karbonylowę, karbonylowinylenowę lub metylenową, Ar oznacza grupę fenylową, naftyłową, pirydylową lub tienylową, przy czym grupy te mogą być niepodstawione lub podstawione jednym podstawnikiem, spośród takich jak atoay chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylowa lub dialkiloaminowa, przy czym podstawniki alkilowe i fragmenty alkilowe zawierają 1-4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a także produktów racemlcznych, enancjomerów wynikajęcych z obecności węgla asymetrycznego w położęniu-3 pierścienia pirolotiazolowego, znamienny tym, że poddaje się reakcji produkt reakcji chlorku toluenosulfonylu, trietyloamlny i kwasu o wzorze 2, w którym symbol /X/ oznacza znak /♦/, znak /-/ lub znak /+/, zależnie od tego czy produkt jest prawoskrętny, lewoskrętny czy racamiczny, z produktem reakcji trietyloaminy i związku o wzorze ogólnym 3, w którym symbole Ar, R i X mają wyżej podane znaczenia, po czym wydziela się otrzymany produkt·
    X-Ar
    Ń-CHO
    COOH
    Wzór 2
    149 903
    CICH?-CH-CO NH ć i
    Cl
    X-Ar
    S^^COOH
    NH
    Wzór 4
    Wzór 5
    Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1987279923A 1986-07-04 1987-07-02 Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrol/1,2-c/thiazole PL149903B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8609728A FR2601015B1 (fr) 1986-07-04 1986-07-04 Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL149903B1 true PL149903B1 (en) 1990-03-31

Family

ID=9337075

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987266582A PL149434B1 (en) 1986-07-04 1987-07-02 The method of manufacture of new derivatives of 1-pyro/2-c/thiazole
PL1987279923A PL149903B1 (en) 1986-07-04 1987-07-02 Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrol/1,2-c/thiazole

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987266582A PL149434B1 (en) 1986-07-04 1987-07-02 The method of manufacture of new derivatives of 1-pyro/2-c/thiazole

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4783472A (pl)
EP (1) EP0253711B1 (pl)
JP (1) JPS6322589A (pl)
KR (1) KR880001681A (pl)
AT (1) ATE53037T1 (pl)
AU (1) AU597996B2 (pl)
BG (2) BG47498A3 (pl)
CA (1) CA1294966C (pl)
CS (1) CS262692B2 (pl)
DD (1) DD263772A5 (pl)
DE (1) DE3762861D1 (pl)
DK (1) DK340087A (pl)
ES (1) ES2015070B3 (pl)
FI (1) FI84727C (pl)
FR (1) FR2601015B1 (pl)
GR (1) GR3000502T3 (pl)
HU (1) HU198727B (pl)
IE (1) IE60743B1 (pl)
IL (1) IL83066A (pl)
MA (1) MA21027A1 (pl)
MX (1) MX173398B (pl)
NO (1) NO170419C (pl)
NZ (1) NZ220929A (pl)
PL (2) PL149434B1 (pl)
PT (1) PT85235B (pl)
SU (2) SU1528323A3 (pl)
TN (1) TNSN87083A1 (pl)
ZA (1) ZA874814B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2617484B1 (fr) * 1987-07-02 1989-10-20 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre
FR2644456B1 (fr) * 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
FR2662606A1 (fr) * 1990-06-01 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la fibrillation ventriculaire, du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine contenant le n-(benzoyl-3 phenyl) (pyridyl-3)-3 1h,3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolecarboxamide-7.
FR2687574B1 (fr) * 1992-02-25 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application therapeutique de derives du pyridylpyrrolothiazole carboxamide.
GB9207645D0 (en) * 1992-04-08 1992-05-27 Smithkline Beecham Corp Methods
US6908923B2 (en) 2001-12-21 2005-06-21 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
AU2008210455A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
ES2402087T3 (es) 2008-07-23 2013-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirazolopiridina quinasa
AU2009274023A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
CA2732765A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridine kinase inhibitors
CA2760705A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
CA2787079A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
JP5769733B2 (ja) 2010-01-27 2015-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
EP2582702A1 (en) 2010-01-27 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
KR102608281B1 (ko) * 2022-07-27 2023-12-01 김규현 감자를 이용한 맥주 제조 방법 및 이에 의해 제조된 감자 맥주

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2541280B1 (fr) * 1983-01-13 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4500532A (en) * 1983-03-03 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FI872931A7 (fi) 1988-01-05
PT85235A (fr) 1987-08-01
EP0253711A1 (fr) 1988-01-20
HUT44791A (en) 1988-04-28
FI84727B (fi) 1991-09-30
PL149434B1 (en) 1990-02-28
NO170419C (no) 1992-10-14
ES2015070B3 (es) 1990-08-01
DD263772A5 (de) 1989-01-11
EP0253711B1 (fr) 1990-05-23
NZ220929A (en) 1989-09-27
CA1294966C (fr) 1992-01-28
DK340087D0 (da) 1987-07-02
TNSN87083A1 (fr) 1990-01-01
IE60743B1 (en) 1994-08-10
MX173398B (es) 1994-02-28
IL83066A0 (en) 1987-12-31
GR3000502T3 (en) 1991-07-31
HU198727B (en) 1989-11-28
JPS6322589A (ja) 1988-01-30
MA21027A1 (fr) 1988-04-01
FR2601015A1 (fr) 1988-01-08
DE3762861D1 (de) 1990-06-28
FI872931A0 (fi) 1987-07-02
PT85235B (pt) 1990-03-30
AU7504787A (en) 1988-01-07
BG47498A3 (bg) 1990-07-16
FR2601015B1 (fr) 1988-08-05
SU1528323A3 (ru) 1989-12-07
DK340087A (da) 1988-01-05
PL266582A1 (en) 1988-09-01
NO872779L (no) 1988-01-05
ZA874814B (en) 1988-03-30
AU597996B2 (en) 1990-06-14
MX7191A (es) 1993-10-01
KR880001681A (ko) 1988-04-26
FI84727C (fi) 1992-01-10
IL83066A (en) 1991-01-31
SU1588284A3 (ru) 1990-08-23
ATE53037T1 (de) 1990-06-15
BG47038A3 (bg) 1990-04-16
IE871767L (en) 1988-01-04
US4783472A (en) 1988-11-08
NO872779D0 (no) 1987-07-02
CS501387A2 (en) 1988-08-16
CS262692B2 (en) 1989-03-14
NO170419B (no) 1992-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114539223B (zh) 一种含芳基并氮杂七元环类化合物及其制备方法与应用
PL149903B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1h,3h-pyrol/1,2-c/thiazole
CA2726588C (en) Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
JP3335362B2 (ja) キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト
WO2018161960A1 (zh) 乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂
JP5463592B2 (ja) アデノシンａ１レセプターアンタゴニストとしての新規化合物
JPH02243689A (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造法
JP2022518821A (ja) Ｊａｋ阻害剤及びその製造方法
KR20100051698A (ko) 이미다졸론 유도체, 그 제조 방법 및 그 생물학적 용도
JPH06287188A (ja) 新規複素環誘導体
JP7029444B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤
KR20170118688A (ko) 브로모도메인 및 추가 말단 단백질의 저해를 위한 방법 및 조성물
JPH06145170A (ja) ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物
PL150646B1 (en) The method of manufacture of 1h, 3h-pyrrozole/1,2-c/thiazole
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
SU893134A3 (ru) Способ получени имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин-производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей
KR900008318B1 (ko) 치료제로서 유용한 4-아릴-5-카바모일-1, 4-디하이드로피리딘
CN116023368A (zh) Crbn免疫调节剂
TWI248934B (en) Compounds of adenosine A3 receptor ligands and the process for manufacturing the same
JP4724366B2 (ja) アデノシン受容体リガンドとして有用なトリアゾロ−キノリン誘導体
JP2009542585A (ja) キノリン誘導体、その調製方法、その使用、及びそれらを含んで成る医薬品
JP4365586B2 (ja) 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体
JP2008540442A (ja) 新規な化学化合物
EP1053235A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
CN103044460B (zh) 3,5,7-三苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及应用