DD265759A3

DD265759A3 - Verfahren zur herstellung von 5-carbamoyl-5h-dibenz[b,f]azepin

Info

Publication number: DD265759A3
Application number: DD30309487A
Authority: DD
Inventors: Harald Niegel; Rainer Mueller; Klaus Czernotzky; Peter Dethloff; Gunter Nauwald
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1987-05-25
Filing date: 1987-05-25
Publication date: 1989-03-15

Abstract

Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz&b,f!azepin, wobei 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz&b,f!azepin in Dimethylformamid oder Dimethylformamid enthaltenden indifferenten Loesungsmitteln in Gegenwart eines Tensides mit einem Amidierungsmittel umgesetzt wird. Das Zielprodukt ist eine wertvolle pharmazeutische Substanz, die als Psychopharmakon Anwendung findet.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft ein technisch reaiisierbarea Verfahren zur Herstellung von 5-Carbamoyl-SH-dibenz(b,f)azepln der Formel

ο ο -

ausgehend vom B-Chlorcarbonyl-BH-dibenzlb.flazepin der Formel

II.

0-01

durch Umsetzung mit Ammoniak In Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels.

Die Vo'oi..-*<ing I int ein Wertvolles Pharmakon tfür die Humanmedizin, findet bei der Behandlung epileptischer und psychischer Erkrankungen Anwendung und ist unter dem Freinamen Carbamazepin im Handel.

-2- 265 759 Charakteristik des bekannten Standet der Technik

Aus der internationalen Patentliteratur Ist eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung von I bekannt. Eine Übersicht geben A. Kleemann und J.Engel, Pharmazeutische Wirkstoffe, 2. Auflage, Band 5, S. 144-145, G.Thieme Verlag, 1982. Ökonomische Verfahren gehen ausschließlich von der Verbindung Il aus. Dabei wird Il In einem organischen Lösungsmittel gelöst bzw.

suspendiert und mit wäßrigem br·', gasförmigem Ammoniak umgesetzt.

In den DE-PS 1001271, DD-PS 8Γ 19 und CH-PS 366641 ist die Umsetzung von Il in Alkoholen beschrieben. In der DD-PS 126329 ist die Umsetzung in heterogenen Gemischen wie z. B. Estern, höheren Alkoholen, mehrwertigen Alkoholen

und Haibethern beschrieben. Arbeitet man In heterogenem System, wie aus der DD-PS 126329 bekannt ist, entsteht I nicht wie angegeben im Beispiel 2 In 88%iger Ausbeute und sehr leiner Form.

Butylftcetat ist untar den g«wihtten Reaktionsbedingungen kein indifferentes Lösungs- bzw. Verdünnungemittel. Durch die

alkali». :ien Bedingungen IwI der AmldK^ing entsteht etota durch Verseifung Butanel, das unter diesen Bedingungen den

Butylester von Il ergibt. Dioses Produkt ist wertlos und auf Grund seiner chemischen und physikalischen Eigenschaften schlecht

vom Zielprodukt I abzutrennen.

Gleiches trifft für die Verfahren nach der CH-PS 306541 mit Ethanol als Lösungsmittel und der DD-PS 827t 9 bzw. 102150 mit Methanol als Lösungsmittel zu. Die Bildung der Ester, ausgehend von II, kann nicht unterbunden werden. Bei der Amidlerung mit Ammoniak in gasförmiger bzw. wäßriger Form bzw. mit Ammoniumsalzen sind Alkohole nicht Indifferent. Auch die in der DD-PS 82719 vorgeschlagene Variante, Il in Alkoholen mit NHj im Autoklaven zu I umzusetzen, ergibt stets die unerwünschten

Ester.

Da auf Grund der Herstellung von Il bereits viele Nebenprodukte enthalten sein können, so u.a. die 10- bzw. 10- und 11-

substituierten Bromderivate von II, wird der notwendige Relnlgungsaufwand zur Gewinnung eines Finalproduktes in hohe;

Reinheit und mit hohem Gebrauchswert ökon xnisch unrentabel und dazu sehr arbeitsintensiv. I nach dem Verfahren der DD-PS 133052 herzustellen, wobei bereits das Zwischenprodukt Il in einer sehr reinen Form erhalten

wird, behebt letztlich die unerwünschte Esterbildung nicht.

Ein weiterer Nachteil, der in der DD-PS102150 und in der CH-PS 366541 angegeben wird, ist die relativ lange Reaktionszeit und

die große Lösungsmittelmenge. Für technisch realisierte Verfahren und ganz besonders im Hinblick auf eine optimal'

Apparatoausnutzung sind VerdünnungsverhAltnlsse von 1 Teil I zu 10 bis 12 Teilen Lösungsmitteln unwirtschaftlich. Einengvorgänge sind unbedingt notwendig, die I einer thermischen Belastung unterwerfe» und somit ebenfalls unerwünschte Nebenprodukte hervorrufen. Weiterhin ist ein Arbeiten in Alkoholen durch Einleiten von NH₁ bei Siedetemperatur ungünstig, da dadurch größere Mengen von NHj auf Grund der schlechten Absorption von Ammoniak in Alkoholen absorbiert werden müssen. Ein erhöhter Aufwand mit

gleichzeitig verstärkter Umweltbelastung ist die Folge.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht im Auffinden von optimalen und technisch leicht zu realisierenden Verfahrensbedingungen für die Umsetzung von Il zu I.

Durch den Einsa'z eines geeigneten Lösungsmittels sollen vor allem die Bildung von Estern .'.ind anderen Nebenprodukten vormieden werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz(b,f]azepta I aus 5-Chlorcarbonyl-5H-dlbeni|b,f)E2epit; Il in einem indifferenten Lösungsmittel in verbesserter Ausbeute und Qualität durchzuführen. Weiterhin sollen Bedingungen gefunden werden, dio es ermöglichen, die Reaktionszeit optimal zu gestalten, die Kesselauslastung zu erhöhen und die Belastung mit Abprodukter durch übermäßige Emission von NHj zu minimieren. Entsprechend d>vr ve hegenden Erfindung wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f|-azepin ι! In einem indifferenten Lösungsmittel, bestehend aus Dimethylformamid oder Formamid oder einem Gemisch aus Dimethylformamid oder Formamid mit ei*vtm aromatischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert ist, bzw. einem Ester einer niederen aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 3 C-Atomen mh einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 b.s 5 C-Atomen, mit Ammoniak in gasförmiger oder wäßriger Form oder einem leicht spaltbaren Ammoniumsalz anorganischer Natur in Gegenwart eines Tensides zur Reaktion bringt.

Völlig überraschend und nicht zu erwarten ist, deS der Einsatz von Dimethylformamid bzw. von Gemischen aus Dimethylformamid und einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Ester unter den gewählten Bedingungen kein Dimethylamid

III

von Il ergibt.

Weiterhin überraschend ist, daß bei einem Zusatz eines Tensides im genannten Lösungsmittel bzw. in Lösungsmittelgemischen

eine Verbesserung der Amidierung erfolgt.

Diese Variante bietet gegenüber den herkömmlichen Varianten den Vorteil, sehr konzentriert fahren zu können und eine sehr

große Kesselauslastung zu erreichen. Weiterhin bietet diese Variante in Dimethylformamid bzw. In Gemischen mit diesem die

Möglichkeit, durch anschließende Kohlung und Filtration ein sehr reines Rohprodukt von I zu erhalten, das durch einmalige Umkristallisfition in einem niederen aliphatischen Alkohol bzw. Keton ein sehr reines Finalprodukt ergibt. Die Aufarbeitung des Reaktionogemisches nach der Aklivkohlebehandlung erfolgt entweder durch Kristallisation oder durch Zugabe von Wasser. In beiden Feilen erhält man I als Rohprodukt von sehr hoher Ausbeuti und Qualität. Erfindungsgemäß arbeitet man so, daß man Il in Dimethylformamid oder Formamid oder in Gemischen aus Dimethylformamid

oder Formamid mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff bzw. einem Ester in einem Verhältnis von 1:1 bis 1:5 löst bzw. suspendiert, dem Gemisch 0,01 bis 10 Ma.-% ei tos Tensides anlonogener bzw. nlchtlonogener Art zugibt und bei Temperaturen zwischen 20 und 80 "C, vorzugsweise zwischen 40 und 60"C, das Änderungsmittel zugibt. Flüssige bzw. feste Amldlerungsmlttel können auf einmal bzw. portionsweise odor auch kontinuierlich zugegeben, gasförmige kontinuierlich eingeleitet werden.

Bei dnr Zugabe sollte der angegebene Temperaturbereich nicht überschritten werden, 1 bis 3 Stunden nachgerührt und das Rohprodukt durch Abkühlen kristallisiert oder durch Zugabe von Wasser ausgefällt werden. Als Tenside eignen sich besondere Alkyl-, Aryl· oder Alkylsulfonate bzw. -suffate oder oxethylierte Alkylphenole bzw. Fettalkohole mit 7 bis 15 Mol Ethylenoxid. Eine besondere Aueführungsform der Erfindung besteht darin, in reinem Dimethylformamid zu arbeiten. Dazu löst man Il in

einem Verhältnis von 1:1, erwärmt auf 40 bis 60°C, gibt ein nlchtionogenes Tensid in Mengen von 0,01 bis 10% zu und gibt

Ammoniakwasser kontinuierlich bzw. das Ammoniumsalz portionsweise hinzu. Eine Temperatur von 40 bit 60"C soll

eingehalten u'.td nach beendeter Zugabe 1 Stunde nachgerührt werden, wobei man anschließend einen pH-Wert von 7 mit einer

Säure einstelh. Aktivkohle und 0,3 Teile Wasser, bezogen e/f 1 Teil Dimethylformamid, zugibt und filtriert. Nach riet filtration

gibt man nochmals Wasser bis zur vollständigen Fällung zu, rührt nach und saugt ab. Eine nochmalige Umkristvllisation in

Methanol ergibt i in vorzüglicher Ausbeuto und Reinheit. Der Erfolg beim Einsatz von Dimethylformamid bzw. Dimethyjformamid-Gemischen mit aromatischen Kohlenwasserstoffen

oder niederen aliphatischen Estern bei der Amidierung in Gegenwart eines Tensides war nicht vorauszusehen, da

Dimethylformamid in alkalischem Milieu leicht Dlmethylamin abspaltet, was jedoch in der durch die Erfindungrbeschroibung

dargelegten Variante in überreichender Weise nicht erfolgt.

Ausfuhrungsbeispiele Die nachfolgenuen AusfOhrungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne diese darauf zu beschränken.

BetepU11

258g 6-Chlorcarbonyl-5H-ditHfiz|b,f]azepin werden in

500 ml Dimethylformamid gelöst. Nun gibt man

1 g eines mit 9 Mol Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols hinzu und tropft bei 40 bis 6OT 300 ml NH₄OH (25%lg) so zu, daß die Temperatur In diesem Bereich bleibt.

Nach beendeter Zugabe rührt man 1 Stunde bei 40 bis 60*C nach, gibt 5 g Aktivkohle und 100 ml Wasser hinzu. Es wird gut verrührt, mit HCI ein pH von 7 eingestellt und filtriert.

Das nahezu farblose Filtrat wird unter Rühren nochmals mit 400 ml Wasser versetzt, 30 Minuten verrührt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird mit Wanser nachgev» aechen und getrocknet.

Ausbeute: 225 g IΛ 95 % der Theorie.

Analytische Kontrolle: DC: Laufmittel: Totuen, Methanol Detektion auf Ausgangsverbindung mittels 4-(p-Nltrobenzyl)-pyridin

100 % Zielprodukt I, keine Ausgangsverbindung II.

Fp.: 191-192 ^#C.

Beispiel 2

256 g 5-Chlorcarbonyl-5 H-dibenz(b,f)azepin wet den in

200 ml Dimethylformamid und

100 ml Chlorbenzen gelöst

Welter wird wie in ι Beispiel 1 gearbeitet.

Ausbeute: 224 g IA 94,5 % der Theorie.

Analytische Kontrolle: DC: Laufmittel: Toluen, Methanol, NH₄OH

10C % Zielprodukt I.

Fp.: 191-192'C.

Beispiel 3

Man arbeitet wie im Beispiel 1, nur verwendet man sutt 500 ml Dimethylformamid ein Gemisch von 250 ml Dimethylformamid und 100 ml Butylacetat.

Ausbeuto: 226 g I α 95,5 % der Theorie.

Analytisch« Kontrolle: DC: Laufmittel: Toluen, Methanol

100%ZielpiOduktl.

Fp.: 191-192⁰C.

Beliplal 4

Man arbeitet nach Beispiel 1, nur verwendet man statt 500 ml Dimethylformamid ein Gemisch von ml Toluen und 100ml Dimethylformamid.

Ausbeute: 225 g IA 95% der Theorie. DC: Laufmittel: Toluen, Methanol

100% Zielprodukt Fp.: 191-192 *C.

Beispiels

256g B-Chlorcarbonyl-SH-dibenilb/flauepin werden in ml Dimethylformamid und ml Butylacetat gelöst. Zu der Mischung gibt man g Alkylsulfonat der KettenlUnge C12 bis 16 und rührt tml Raumtemperatur. Nun gibt man portionsweise g Ammoniumcarbonat hinzu und prüft ständig den pH-Wert. Dieser muß zwischen 9 und 11 Hegen. Wenn nicht, muß mit etwas Ammoniak dieser Borelch eingestellt werden. Nach beendeter Zugabe rührt man 1 Stunde bei 80 "C, gibt ml Wasser hinzu, versetzt mit g Aktivkohle und saugt ab.

Unter Rühren tropft man nochmals ml Wasser zu, wobei alles Carbamazepln ausfeilt, saugt ab, wischt mit Wasser nach und trocknet.

Ausbeute: 22Ug I A96,6%derThoo/le. Analytische Kontrolle: DC: Laufmittel: Toluen, Methanol

100% Zielprodukt Fp.: 191-192'C.

Beispiele

g 5-Chlorcarboriyl-S H-dibenz|b,f)azepin werden in ml Formamid gelöst. Nun gibt man g olnea mit 9 Mol Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols hinzu und tropft bei 40 bis 60 "C ml NH₄OH (25%ig) so .tu, daß die Temperatur in diesem Bereich bleibt.

Nach beendeter Zuqabe rührt man 1 Stur.de bei 40 bis WC nach, gibt g Aktivkohle und ml Wasser hinzu. Es wird gut verrührt, mit HCI ein pH von 7 eingestellt und auf 80 bis 90 "C erhitzt, danach filtriert.

Das farblose Filtrat wird abgekühlt und gerührt, wobei das Endprodukt auskristallisiert. Ee wird abgesaugt, mit Wasser

nachgewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 227 g IΔ 96 % der Theorie. Analytische Kontrolle: DC: Laufmittel: Toluen, Methanol Detektion auf Ajsgangsvarbindung mittels 4-(p-Nitrobenryl)-pyrldin.

100 % Zielprodukt I, keine Ausgangsverbindung Fp: 191-192⁰C.

Beispiel 7

Die Verfahrensweise entspricht dem Beispiel 6. Zum Einsatz gelangt als Lösungsmittel ein Gemisch, bestehend los ml Formamid und ml Chlorbenzen.

Ausbeute: 226 g IA 95 % der Theorie. Analytische Kontrolle: DC: Kontrolle wie bei Beispiel

100 % Zielprodukt I, keine Ausgangeverbindung Fp:191-192T.

Beispiels ♦

Die Verfahrensweise entspricht dem Beispiel 6. Zum Einsatz gelangt als Lösungsmittel eir. Gemisch, bestehend aus ml Fo mamid und ml Butylacetat.

Ausbeute: Ii 24 g IΔ 94,5% der Theorie. Analytische Kontrolle: DC: Kontrolle wie bei Beispiel

100 % Zielprodukt I, keine Ausgangsverbindung Fp:191-192'C.

Beispiele

Die Verfahrensweise entspricht dem Beispiel β Zum Elnr.aü gelangt als Lösungsmittel ein Gemisch, bestehend aus ml Formamid und ml Toluen.

Ausbeute: 226 g Δ 95 % der Theorie.

Analytische Kontrolle:

OC: Kontrollo wie bei Beispiel 100 % Zielprodukt I, keine Ausgangsverbindung Fp:191-192"C.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dit»enz-[b,fJazepin durch Umsetzung von 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz{b,f]azepin mit einem Amidierungsrnittel in einem indifferenten Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz[b,f]azepin in einer homogenen Phase, bestehend aus Dimethylformamid odor aus Formamid oder einer dieser Stoffo im Gemisch mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff bzw. einem niederen aliphatischen Ester, mit einem Amidierungsmittel in Gegenwart eines Tensides umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Amidierung bei Temperaturen zwischen 20 und 8O⁰C, vorzugsweise zwischen 40 und 6O⁰C, durchführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß anionogene bzw. nichtionogene Tenside oder deren Gemische in Mengen von 0,01 bis 10 Ma.-% eingesetzt werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als anionogene Tonside Alkyl·, Aryl- oder Alkylsulfonate bzw. -sulfate und als nichtionogene Tenside oxethylierte Alkylphenole oder Fettalkohole mit 7 bis 15 Mol Ethylenoxid eingesetzt werden.

5. Verfahren noch den Ansprüchen 1 und 2, ddurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle und wenig VViisser versetzt, filtriert und durch Zugabo von Wasser das Zielprodukt ausfällt und aufarbeitet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 3 C-Atomen mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 C-Atomen einsetzt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amidierungsmittel Ammoniak in gasförmiger oder wäßriger Form oder als leicht spaltbares Salz einer anorganischen Säure einsetzt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das gasförmige Amidierungsmittel kontinuierlich zugibt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Chlorcarbonyl-5H-dibenz(b,f]azepin im Lösungsmittel im Verhältnis 1:1 bis 1:5 suspendiert.