DD266734A5 - Verfahren zur herstellung von kaernern mit gesteuerter wirkstoffabgabe - Google Patents

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DD266734A5 DD86295171A DD29517186A DD266734A5 DD 266734 A5 DD266734 A5 DD 266734A5 DD 86295171 A DD86295171 A DD 86295171A DD 29517186 A DD29517186 A DD 29517186A DD 266734 A5 DD266734 A5 DD 266734A5
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Lars-Erik D Dahlinder
Mats O Johansson
John A Sandberg
John A Sjoegren
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Abstract

Die Erfindung betrifft Koerner mit gesteuerter Wirkstoffabgabe fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin als pharmazeutische Praeparate sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Koerner enthalten eine oder mehrere auf einem kompakten unloeslichen Kernmaterial als kompakte Schicht aufgebrachte pharmazeutisch aktive Verbindungen, die ihrerseits mit einer die Wirkstoffabgabe steuernden Polymermembran ueberzogen sind. Die Koerner werden in der Weise hergestellt, dass eine in einem Loesungsmittel geloeste pharmazeutisch aktive Verbindung auf unloeslichem Kernmaterial mit einer Groesse von 0,1 bis 2 mm aufgebracht wird, das Loesungsmittel weggetrocknet wird und die dabei erhaltenen, mit einer kompakten Schicht aktiver Verbindung ueberzogenen Koerner mit einer Groesse von 0,2 bis 3,0 mm mit einer die Wirkstoffabgabe steuernden Polymermembran ueberzogen werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung botr'fft Körner mit verzögerter Wirkstoffibgabe, die als pharmazeutische Präparate in dur Hurr.-nmodizin und Veterinärmedizin verwendet werden können, sowie ei.i Verfahren zu deren Herstellung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bei der medizinischen Behandlung verschiedener Krankheiton, wie auf dem Herzgefäßgobiet, Magen-Darm-Goblet und chemotherapeutischen Gebiet, ist es ein Vorteil, eine konstante Konzentration des verabreichten Arzneimitisis im Blut zu haben. So ist eine gesteuerte Abgabe des Arzneimittels von dem pharmazeutischen Präparat erwünscht.
Es ist wichtig, daß das Präparat mit gesteuerter Wirkstoffabgabe die benötigte Arzneimittelmenge freisetzt, um einen geeigneten und gleichmäßigen effekt während des gesamten therapeutischen Dosierungsintervalls aufrechtzuerhalten. Dk s bedeutet gewöhnlich, daß das Arzneimittel mit einer konstanten Geschwin iigkeit freigesetzt werden sollte, um eine gleichmäßige Konzentration des verabreicht in Arzneimittels im Blut zu ergeben, was von besonderer Bedeutung für Arzneimittel mit einem kleinen therapeutischen lnde>, ti. h. einem kleinen Unterschied zwischen wirksamer und toxischer Konzentration ist, ist. Eine verzögerte und konstante Freisetzung des Arzneimittels wird auch von Bedeutung für örtlich reizende Arzneimittel, die die Gefahr beinhalten, Magen-Darm-Störungen zu verursachen, wenn sie in großen örtlichen Konzentrationen vorliegen, oder für Arzneimittel m't kurzer Ausscheidungshalbzeit sein. Im letzteren Falle kann eine weniger häufige Verabreichung und somit eine bessere Befolgung durch den Patienten (siehe R. B. Hayes et al., Clin. Pharm, Therap. (1977), 22, Seiten 125 bis 130) mit Präparaten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe Im Vergleich mit herkömmlichen Üosierungsformen erhalten werden. Ein Arzneimittel kann in einer gesteuerten Weise über irgendeinen Verabreichungsweg gegeben werden, doch sollten die Präparate vorzugsweise einige gemeinsame Merkmale haben, wie beispielsweise eine gesteuerte und reproduzierbare Wirkstoffabgabe ergeben und zu einer reproduzierbaren Absorption beisteuern, keine giftigen oder reizenden Bestandteile haben und auch für Arzneimittel für hohe Dosierung goeignet sein.
Beispiele ν; η Arzneimittulvorabreichungssystemen für orale Anwendung mit einer gosteuerton Abgabe des Arznoimittels sind zum Beispiel TnMntten rrv' voi^ogerter Wirkstoffabgabo vom Typ des unlöslichen Grundmaterials, wie Durnles"", und die osmotisch aktive Tablette, OROS"". Das OROS|RI-System ist in der US-PS 4036227 und in einer Ergänzung zu British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, Seiten 69 bis 76 von F. Theeuwes et al. beschrieben. Es besteht aus einem Tablettenkern der Arzneimittelsubstanz al« Hauptbestandteil, welcher von einer semipermeablen Polymermembran umgeben ist, durch welche eine kleine öffnung qebohrt ist. Die DE-A-2030 501 beschreibt ein Präparat vom Grundmaterialtyp, das amorphes Siliciumdioxid enthält. Die aktive Verbindung wird durch Diffusion durch das Grundmaterial abgegeben. Die obigen Beispiele sind Systeme mit
einer einzigen Einheit, wobei die gesamte Arznolmlttelsubstanz in einer Einheit konzentriert Ist, während die vorliegende Erfindung ein Prinzip mit mehreren Einheiten ist.
Aue der QB-A-1642414 Ist eine Zusammensetzung bekannt, die ein organisches Trägermaterial, an welches eine aktive Verbindung physikalisch oder chemisch gebunden ist, und ein Glasmaterial In Berührung mit diesem Trägermaterial enthält. Das Glas enthält löslicho Motalllonen. Die Abgabe von Arzneimittel wird durch das Lösen von Metallionen aus dem Glasmaterial Infolge eines lonenaustauschp.'ozesses goleitet. Offensichtlich ist das Glas nicht eine unlösliche Inerte Verbindung der Zusammensetzung.
Mehrere Vorteile mit Depotpräparaten, die eine große Anzahl kleiner Einheiten umfassen, wurden in dor Literatur beschrieben. Es ist beispielsweise möglich, eine reproduzierbare Entloonng der Einheiten aus dem Magen in den Dünndarm zu bekommen, wenn dio Teilchen kleiner als 1 bis 2 mm sind (siehe C. Qogentoft et al.: Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric couted dosage forms, Europ. J. Clin, Pharmacol. (1978), 14, Seiten 351 bis 355), Eine Verteilung über einen großen Bereich in dem Magen-DarnvKanal kann eine reproduzierbarere Gesamtzeit für den Durchgang orgeben, was von Vorteil für das Absorptionsvorfahren Ist (siehe B. Ec'qar et al.: Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monotoring steady-state levels of salicylic acid ano 'is metabolites In plasma und urine, Biopharmaceutlcs&Drug Disposition [1984J1S, Seiten 251 bis 260) Außerdom ist ein Pr'jparat mit mehreren Einheiten bevorzugt gegenüber einer einzelnen Arzneimittoleinheit, da die Dosis im Darm verteilt wird. Die Gefahr örtlicher Reizung und Ansammlung mehrerer Dosen infolge einer Verengung im Nahrungskanal werden auch als geringer angesehen (siehe F. G. McMahan et al: Upper gastro-lntostinal lesions after potassium chloride supplements: A controlled clinical trial, The Lancet, November 13, Seilen 1059 bis 1061),Ein weiterer Vorteil mit einem Präparat mit mehreren Einreiten ist jener, daß es in kleinere Portionen unterteilt werden kann, die alle die gleichen Absorptionseigenschaften haben. Dies macht es möglich, eine größere Flexibilität in der Auswahl der Größe der Dosin zu erhalten.
?lel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung eines neuen Präparatetyps mit gesteuerter Wirkstoffabgahe. Darlegung des Wesens der Erfindung Die Aufgabe der Erfindung ist oin Präparat mit besser gesteuerter Wirkstoffabgabe. Das Präparat nach der Erfindung besteht aus einer großen Anzahl kleiner unlöslicher Teilchen, Korne, die von einer
pharmazeutisch aktiven Verbindung überzogen sind. Die Kerne haben eine Größe von vorzugsweise 0,1 bis 2mm, hosondorsvon 0,1 bis 0,5mm, und bestehen au3 unlöslichem Inertem Material. Unlöslich bedeutet, daß das Material nicht in Wasser,physiologischen Flüssigkeiten oder in üblichen Flüssigkeiten, die für intravenöse Infusion verwendet werden, löslich ist.
Beispiele von unlöslichem inertem Material sind Siliciumdioxid, Glas oder Kunstharztailchon. Geeignete Typen von Kunststoffmaterialien sind pharmazeutisch verträgliche Kunststoffe, wie Polypropylen oder Polyethylen, vorzugsweise Polypropylen. Das Kernmaterial sollte eine standardisierte Größe und Form haben und vorzugsweise kugelförmig mit einer
gleichmäßigen Oberfläche sein. Vorzugswelse r jllte das Kernmatorlal eine ausreichend hohe Dichte haben, die es geeignet fürein Wirbelschichtverfahren macht. Außerdem ist es wichtig, daß dar Kernmaterial einen hohen Reinheitsgrad besitzt, d.h. freivon löslichen verunreinigenden Verbindungen ist.
Die pharmazeutisch aktive Verbindung wird auf dom Kornmatorlal vorzugsweise durch Aufsprühen aus einer Lösung
aufgebracht. Die aktive Verbindung bildet dabei eine kompakte Schicht auf dom unlöslichen Korn. Verwendete pharmazeutischaktive Verbindungen r.ind solche, die Horzgefä,ß-, Magen-Darm- oder chemotherapeutische Wirkung haben, besondersadrenorglsche beta-Blocker und Antibiotika. Beispiele geeigneter pharmazeutisch aktiver Verbindungen, die auf dom
Kernmaterial aufgebracht worclon können, sind Salze von Alprenolol, Motoprolol, Chinidin, Magnesium und Ampicillin. Die
resultierenden Teilchen sind Körner bzw. Perlen mit oiner Größe von 0,2 bis 3,0mm, vorzugsweise 0,3 bis 1,0mm. Es ist jodochmöglich, Präparate mit gesteuerter Wirkstoffabgabe nach dem obigen Verfahren für dio meisten Arzneimittel herzustellen, fürdie solche Präparate orwünscht sind, vorausgesetzt, daß sie in einem Lösungsmittel gelöst werden können, das während der
Behandlung weggotrocknot worden kann. Die Körner nach der Erfindung sind kompakt, was bedeutet, daß die Porosität geringer als 15% ist. Die Körner sind mit einer Polymormembran überzogon, die die Arzneimittelabgabe modifiziert und steuert. Die Polymermembranm kann das Arzneimittel nach verschiedenen Freisetzungsprofilen abgeben, z. B. pH-abhängig, als Darmüberzug, pH-unabhängig, mit oder ohne Verzögorungszelt. Die wichtigste Verwendung ist die pH-unabhängige gesteuerte Abgabe im Bereich im pH 1 bis 8. Beispiele geeigneter Polymermaterialion sind Ethylcollulosa, Hydroxypropylm tthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylphthalat (z.B. HP 55), Cellulosoacetatphthalat, Eudragit"" RL, Eudragit"" RS. Ethylcellulose kann allein oder in Kombination beispielsweise mit einem wasserlöslichen Polymer, wie Hydroxypropylmethylcellulose, verwendet werden, um dio Permeabilität der Überzugsschicht einzustellen. Ethylcellulose ist in Qualitäten mit unterschiedlichen Viskositäten erhältlich. In den nachfolgend aufgeführten Beispielen werden Ethylcelluloeequalitäton mit einer Viskosität von 10,50 oder 10Ocps verwendet, doch sind auch andere Typen von Ethylcellulose
geeignet.
Eudragit"" ist dor Hsnilelsnahmo für eine Anzahl von Filmüberzugssubstanzen auf oiner Acrylharzbasis und wird von aer Röhm Pharma hergestellt, Beispielsweise Eudragit RL und RS sind Copolymere, die aus Acryl- und Mothacrylsäureostern mit einem
,liodrigen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen synthetisiert worden. Das Molverhältnis dieser Ammoniumgruppen zuden rostlichen neutralon (Meth)acrylsäureostern ist 1:20 für Eudragit"11 RL und 1.40 für Eudragit"1' RS, was zu unterschiedlichen
Pormoabilitätseigonschafton führt. Andere Varianten von Eudragit, die verwendet worden können, sind Eudragit L, Eudragit S
und Eudragit E.
Pigmente und/oder Weichmacher können zu der Polymerlösung zugesetzt worden, um die technischen Eigenschaften der Membran zu verbosse, η oder dio Freisotzungseigenschaften zu modifizieren. Beispiele von Weichmachern, die vorwendet
werden können, sind Citratester, aceiyliorte Monoglyceride und Glycerintriacetat.
Das neue Präparat hat mehrere Vorteile. Beispielsweise enthalten die Teilchen einon hohen Prozentsatz an aktivem Bestandteil und sind nicht durch lösliche inerte Verbindungen verunreinigt, was der Fall ist, wonn Kerne beispielsweise von Lactose oder Zucker mit einer therapeutisch aktiven Verbindung überzogen werden. Dies ist besonders wichtig, wenn das Präparat für parenteral Verabreichung benutzt wird.
Bei Verwendung kleiner dichter Teilchen, wie beispielsweise von Siliciumdioxid, als das Kornmatorial ist es möglich, hochkonzentrierte Körner oder Perlen (Granalien) der aktiven Verbindung zu erhalten, was ein Vorteil für Präparate hoher Dosierung, wie beispielsweise von Magnesiumchlorid, Ist.
Ein Vorteil mit dem neuen Präparat besteht darin, daß im allgemeinen weniger Polyme-rnaterlol benötigt wird, um eine verzögerte Arzneimittelabgabe zu erhalten, wenn die mit einer aktiven Verbindung versehenen unlöslichen Kerne überzogen werden, im Vergleich dazu, wenn Präparate mit einem löslichen Kornmaterial überzogen werden (siehe Fig. 1). Das Präparat nach der Erfindung kann auf verschiedenen Wegen, wie beispielsweise oral oder parenteral, verabreicht werden. Ein Beispiel intravenöser Verabreichung ist die Arzneimittel-Vorabreichungseinrichtung, die in der EP-PI-59694 beschrieben ist.
Bei Verwendung der überzogenen Körner von aktiver Verbindung gemäß der Erfindung für ora. Verabreichung ist es möglich, das Präparat als in harte Gelatinekapseln gefüllte, in kleine Beutel gefüllte oder zu Tabletten gepreßte Granalien herzustellen und doch das erwünschte Plasmakonzentrationsprofil und die erwünschte Dauer der Wirkung nach Verabreichung zu erhalten.
Wenn die kleinen Körner tablettiert werden, werden sie mit Additiven vermischt, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose, wie Avlcel"" enthalten, was Ihre Tablettierungseigenschaften verbessert und das Zergehen der Tablette, um die einzolnen Körner freizugeben, erleichtert.
Die Erfindung macht es möglich, eine verminderte Dosierungsfrequenz zu erhalten und dennoch eine fast konstante Konzentration des Arzneimittels Im Plasma während der gesamten Periode bis zur Verabreichung der nächsten Dosis zu haben.
Ei.ie einzelne Dosis pro Tag ist oftmals ausreichend mit dom neuen Präparat.
r.in Verfahren zur Herstellung eines Präparates mit gesteuerter Wirkstoffabgabe stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar, Die pharmazeutisch aktive Verbindung wird In einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Ethanol, Isopropylalkohol
oder Wasser, aufgelöst und auf das unlösliche Kernmaterial in einem Überzugsteller oder vorzugsweise in einer fluidlsierton Schicht aufgesprüht, und das Lösungsmittel wird weggotrocknet. Die erhaltenen Körner werden dann mit einer obon beschriebenen Polymerschicht überzogen. Das Polymergemisch wird in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropylalkohol und/oder Methylenchlorid gelöst. Das Besprühen kann in einem Beschichtungsteller erfolgen, erfolgt jedoch vorzugswr' einer Wirbelschicht. Ethylcellulose kann auch aus einer wäßrigen Dispersion (Latex) aufgebracht werden.
Das Präparat nach der Erfindung ist besonders vorteilhaft, wenn eine gesteuerte und konstante Freisetzung einer therapeutisch aktiven Verbindung erwünscht ist, Eine Methode zur gesteuerten Abgabe therapeutisch aktiver Verbindungen stellt oinon weiteren Aspekt der Erfindung dnc
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Kerne 1440 g
Metopiololfumarat 9618g
Methylenchlorid 3888 g
Ethanol 95%ig 375g
SiO2(0,15bls0,25mm)
Polymerschicht 265,6g
Ethylcollulose, 10cps 68,4 g
Hydroxypropylmethylcellulose 36,0g
Acetyltributylcitrat 6141g
Methylenchlorid 1544 g
Isopropylalkohol
In einem Wirbelschichtpranulator wurde Metoptololfumarat auf die Silciumdioxidkerne aus einer Lösung von 95%igem Ethanol aufgesprüht. 400g der s D gebildeten Körner (Fraktion 0,4 bis 0,63mm) wurden mit der Polymerlösung überzogen, die Ethylcellulose von 10cps, Hydroxypropylmethylcellulose und Acetyltributylcitrat enthielt, indem eine Lösung der erwähnten Substanzen in Methylenchlorid und Isopropylalkohol aufgesprüht wurde. Pie überzogenen Körner wurden dann in harte Gelantinekapseln gefüllt.
Beispiele 2 und 3 und Verglelchsbelsplel 1 Korne
Metoprololsuccinat Methylenchlorid Ethanol 95%lg SiO2 (0,15 bis 0,25 mm) Glas (0,2 mm)
NaCI (0,15 bis 0,25mm)
3 Vergleichs
2 1440g beispiel 1
1440g 9618g 1440 g
9618g 3888 g 9618g
3888g 3888g
375 g
375g
375g
Polymerschicht
400g der obigen Granalien (Fraktion 0,4 bis 0,5mm) wurden mit der folgenden Zusammensetzung überzogen:
Ethylcelluloso 10cps 52,3g
Acetyltributylcitrat 8,6g
Methylünchlorid 1111 g
lsopropylalkohol 218 g
Metoprololsuccinat wurde auf die Siliciumdloxidkerne, Qlas bzw. Natriumchlorid aus einer Lösung von 95%igem Ethanol und Methylenchlorid aufgesprüht. DIo so gebildeten Körner wurden mit der Polymerlösung, die Ethylcellulose von 10cps und A ;etyltributylcitrat gelöst in Methylenchlorid und lsopropylalkohol enthielt, durch Besprühen überzogen. Fig. 1 erläutort die kumulative Freisetzung von Metoprololsuccinat während 20h. Wie aus der Figur ersichtlich ist, wurde eine gesteuerte und fast konstante Freisetzung der aktiven Verbindung erhalten, wenn die aktive Verbindung auf Siliciumdioxid oder Glas aufgebracht wurde, während ein Kern von löslichem Natriumchlorid zu einer beachtlich höheren Anfangsabgabegeschwindigkeit führte, was auch in Fig. 2 erläutert ist (folgendes Vergleichsbeispiel 2), wo lösliches Kaliumchlorid als Kernmaterial verwendet wurde.
Verglolchsbelsplel 2 Kerne
Metoprololsuccinnt 2000g
KCI(O1I bls0,2mm) 400g
MethylenchloriJ 13360g
Ethanol 95%lg 7900g
400g der Granalien gemäß dam Verglolchsbelsplel 2 wurden mit folgender Zusammensetzung überzogen:
Polymerschicht
Ethylcellulose, 10cps 115,3g
Eudragit'n)RS 27,4g
Acetyltributylcitrat 27,4 g
Methylenchlorld 4469 g
lsopropylalkohol 661 g
Die Granallen wurden wie in den vorausgehenden Beispielen beschrieben hergestellt.
Beispiele 4 bis β Kerne
Metroprololsuccinat Mothylenchlorid Ethanol 95%lg
5101 (0,15 bis 0,2 mm)
5102 (0,25 bis 0,3 mm) 375g
SIO2 (0,4 bis 0,6 mm) 375g
400g der Granalien gemäß den Beispielen 4 bis 6 wurden mit der folgenden Zusammensetzung überzogen: Polymerschicht
Ethylcellulose, 10cp8 Hydroxypropylmothylcellulose Acetyllributylcitrat Methylenchlorid lsopropylalkohol
Die Präparate wurden wie oben beschrieben hergestellt. Ir, der beigefügten Tabelle 1 ist die Abgabe von Metoprololsuccinat während 20h angegeben. Alle Präparate ergaben eine gesteuerte Abgabe von Arzneimittel während einer langen Zeitdauer.
Beispiel 6
4 5 1440 g
1440g 1440 g 9618g
9618g 9618g 3888 g
3888g 3888 g
376g
187,2g Granulat nach Beispiel 144,0g 6 92,2g
4 46,8g 5 36,0 g 23,0 g
26,0 g 20,0 g 12,8g
4428 g 3408 g 2168 g
1114 g 858 g £46 g
Beispiel 7 Kerne 1100g
Magnesiumchloridhexahydrat 6200 g
Ethanol, 99,5 %ig 400 g
Siliciumdioxid (0,15 bis 0,30 mm)
Polymerschicht 533 g
Ethylcellulose, 50 cps 14107g
Methylenchlorid 5481g
lsopropylalkohol
Magnesiumchlorid (MgCI2) wurde auf die Siliciumdioxidkerne aus einer Lösung von 99,5%igom Ethanol aufgesprüht. 400g der so gebildeten Körner wurden mit Ethylcellulose von 50cps aus einer Lösung von Methylenchlorid und lsopropylalkohol überzogen, um Granalion zu ergeben, die 347mg/g Magnesiumchlorid (MgCI2) enthalten. Die Freisetzung "on Arzneimittel in
vitro war 38% nach 1h, 58% nach 2h und 82% nach 6h.
Beispiel 8
• Kerne
Ampicillin-Ne 600g
Ethanol, 95 %lg 894 g
gereinigtes Wasser 1020g
Glas (0,5mm) 500g Polymerschicht
Ethylcellulo8e,100cps 15g
Methylenchlo-id 600g
Isopropylalkohol 160g
Ampicillin-Na wurde auf die Glaskerne aus der Lösung von Ethanol und Wasser aufgesprüht. 500 g Ampicillin-Na-Körnor wurden dann mit einer Polymerlösung von Ethylcellulose von lOOcps in Methylenchlorid und Isopropylalkohol überzogen. Nnch 40min Auflösung in vitro waren 50% des Arzneimittelgehaltes aus dun Körnorn freigegeben.
Beispiel 9 Kerne 1440 g
Metoprololsuccinat 9618 g
Methylenchlorid 3888 g
Ethanol, 95%ig 375 g
SIOj(0,15bis0,25mm)
.Polymerschicht 166,2 g
EthylcelluloseN-IO 39,0 g
Hydroxypropylmethylcellulose 22,8 g
Acetyltrlbutylcltrat 3889 g
Methylenchlorid 978 g
Isopropylalkohol
Tablettenadditive 429,3 g
Microkristalline Cellulose 67,1g
Malsstärke 40,3 g
Lactosepulver 55,5 g
Polyvidon 314,7g
gereinigtes Wasser 1,2g
Magnesiumstearat
TablettenQbsrzug (12500Tabletton) 159,6g
Hydroxypropylmethylcellulose, 6cps 39,9 g
Polyethylenglycol 6000 39,9 g
Titandioxid-Pigment 1356 g
gereinigtesWasser 1,6g
Paraffin
Metoprololfiuccinat wurde auf die Siliciumdioxidkerne gemäß dem in den vorausgehenden Beispielen beschriebenen Verfahren äuiyosprühi. 400g der so erhaltenen Körner (Fraktion 0,4 bis 0,63mm) wurden mit der oben beschriebenen Polymerlösung überzogen. Die überzogenen Körner von Metoprololsuccinat wurden mit den Additiven in gleichen Mengenverhältnissen vermischt, und nach Zugabe von 0,1 % Magnesiumstearat wurde das trockene Gemisch zu Tabletten verpreßt. Schließlich wurden d'i6 Tabletten in einem Beschichtungsteller mit der oben beschriebenen Polymerlösung überzogen.
Dio sehr kleinen Teilchen von 0,15 bis 0,25mm aus dichtem SiO2, die als das Kernmaterial verwendet wurden, tragen zu einem hohen Gehalt an Arzneimittel in den gebildeten kleinen Körnern (0,4 bib 0,63 mm) und somit zu einer verminderten Größe des Endpräparates boi.
Die Tabelle 1 summiert die Arzneimittelfreisetzungswerte für die Zusammensetzungen nach den Beispielen 1 bis 6 und 9 und die Vergleichsbeispiele 1 und 2.
Biopharmazeutische Studien
Eine orale Verabreichung des Präparates nach der Erfindung (Beispiel 9) ist in Fig. 3 erläutert. Das System mit mehreren Einheiten wurde auf Metoprololsuccinat angewendet, um ein Präparat für eine einmalige Tagesdosis mit einem gleichmäßigen Plasmakonzentrationsprofil über 24h zu finden.
Eine einzelne Dosic von 190mg Metoprololsuccinat (äquivalent zu 200mg .Meter rololtartrat) in einem Präparat mit gesteuerter Wirkstoffabgabi) nach der vorliegenden Erfindung wurdo zehn gesunden männlichen Personen verabreicht. Die Plasmakonzenträiionen an Metoprolol wurden mit den Plasmakonzentrationen nach einer einzelnen Dosis einer Tablette mit verzögerter Wirkstoffabgabe (Durules1"1) auf der 3asls des Prinzips eines unlöslichen Grundmaterials mit einem Gehalt von 200mg Metoprololtartrat verglichen. Wie ersichtlich, ergab dos Präparat nach der Erfindung ein fast konstantes Plajmakonzentratlonsprofil von Metoprolol, während dio Grundmaterialtabl6tte eine unerwünscht hohe Spitze in der Plasmakonzentration während der ersten Stunden nach der Verabreichung ergab.
Die beste Ausfühmngswoise nach der Erfindung ist nach der derzeitigen Auffassung diejenige gemäß Beispiel 9.
Tabelle 1 Kumulative Motoprololabgabe in vitro In einem Phosphatpuffur pH 6,8 Methode: (JSP-Apparatur Nr. II, rotierender Flügolrührer mit 100 U/min
Beisp. Flg. Kernma- Metoprololkonzon- Prozentuale Freisetzung während einer Zeit (h) von 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Nr. No. torial tretionlnden 2 6 11 25 39 52 62 69 74 78 81
Körnern, mg/g 1 16 22 27 38 47 56 64 71 78 84 88
1 SiO2 434 1 20 28 34 45 55 Θ3 71 77 84 89 92
? 1 SiO2 703 9 32 61 65 81 89 93 96 98 99 100 100
3 1 Glas 688 12 23 32 40 53 63 73 79 84 87 90 92
Vgl. Bsp. 1 1 NaCI 686 5 2 3 8 21 34 48 61 72 80 04 83
Vgl. Bsp. 2 2 KCI 619 8 2 4 e 19 29 40 51 62 71 78 83
4 SiO, 513 1 8 12 17 28 37 46 54 62 68 74 79
5 SiO, 66b 1 13 18 23 33 43 52 61 69 76 82 86
6 SiO, 620 4
9 3 SiO, 633 7

Claims (9)

1. Ve*· fahren zur Herstellung von Körnern mit gesteuerter Wirkstoffabgabe, gekennzeichnet dadurch, daß eine in einem Lösungsmittel gelöste pharmazeutisch aktive Verbindung auf unlöslichem Kernmaterial mit einer Größe von 0,1 bis 2 mm aufgebracht wird, das Lösungsmittel weggetrocknet wird und mit einer kompakten Schicht aktiver Verbindung überzogene Körner mit einer Größe von 0,2 bis 3,0 mm erhalten werden, worauf die so erhaltenen Körner weiter mit einer die Wirkstoffabgaba steuernden Polymermembran üborzojen werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Kernmaterial mit einer Größe von 0,1 bis 0,5 mm verwendet und das mit pharmazeutisch aktiver Verbindung überzogene Kernmaterial mit einer Größe von 0,3 bis 1,0mm erhält.
3. v/erfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als das Kernmaterial •Siliciumdioxid verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als das Kernmaterial kleine Glasteilchen verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis4, gekennzeichnet dadurch, daß man als pharmazeutisch aktive Verbindung oine solche verwendet, für die eine nicht augenblickliche Freisetzung erwünscht ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 his 5, gekennzeichnet dadurch, daß man als pharmazeutisch al.tive Verbindung eine solche verwendet, die oral oder parenteral zu verabreichen ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet dadu' laß man als pharmazeutisch akiivo Verbindung eine solche verwendet, die auf dem Herzgefäß\ dt, Magen-Darm-Gebiet oder chemotherapeutischen Gebiet verwendet wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man als pharmazeutisch aktive Verbindung ein Salz eines adrenergischen beta-Blockers verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man als pharmazeutisch aktive Verbindung ein Antibiotikumjverwendet.
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