PL148624B1 - Method of obtaining pharmaceutics with controllable release of active substance - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania srodków farmaceutycznych o kontrolo¬ wanym uwalnianiu substancji czynnej, W le-czeniu róznych chorób np. sercowo-naczyniowycht zoladkowo-jelitowych i z zakresu chemioterapeutycznego, zaleta jest istnienie stalego stezenia podawanego leku we krwi• Tak wiec pozadane jest kontrolowane uwalnianie leku z preparatu farmaceutycznego. Wazne jest, ze preparat o kontrolowanym uwalnianiu dostar¬ cza ilosci leku potrzebnej do utrzymania odpowiedniego i jednakowego dzialania podczas zamknietych przedzialów czasowych dozowania farmaceutycznego. Zwykle oznacza to, ze lek powinien byc dostarczany ze stala szybkoscia, dajac jednakowe stezenie podawanego leku we krwi,co jest szczególnie wazne w przypadku leków majacych maly wskaznik terepeutyczn^, to jest mala róznice pomiedzy stezeniem skutecznym i toksycznym. Opóznione i stale uwal¬ nianie leku bedzie takze wazne w przypadku leków miejscowo podrazniajacych, dajacych po¬ tencjalne ryzyko powodowania zaburzen zoladkowo-jelitowych, gdy wystepuja miejscowo w du¬ zych stezeniach lub w przypadku leków majacych krótki okres póltrwania. W tym ostatnim przypadku rzadsze podawanie i wieksze zadowolenie pacjenta /patrz Hayes r.3. i wspólpraco¬ wnicy, Clin, Pharm, Therap. /1977/, 22, strony 125-130/ mozna uzyskac za pomoca prepara¬ tów o kontrolowanym uwalnianiu, w porównaniu z konwencjonalnymi postaciami dozowania.Lek mozna dostarczac w sposób kontrolowany jakimkolwiek sposobem podania lecz najlepiej, aby preparaty posiadaly pewne wlasciwosci, np. dawania kontrolowanego i powtarzalnego uwa¬ lniania leku i przyczyniania sie do powtarzalnej absorpcji, nie mialy toksycznych ani po¬ drazniajacych skladników i nadawaly sie takze dla leków o wysokich dawkach. 148 6242 148 624 Przykladami systemów zasilania lekiem stosowanym doustnie o kontrolowanym uwalnianiu sa np. tabletki o podtrzymywanym uwalnianiu typu tabletek z nierozpuszczalna matryca takie jak durules i tabletki osmotycznie czynne OROS. System OROS zostal opisany w opisie pate¬ ntowym Stanów Zjednoczonych nr 4036227 i w suplemencie do British Journal of clinical Pharmacology /1985/, 19, 695-765 przez Theeuwes f. i wspólpracowników. Sklada sie on z rdzenia tabletki z substancji leczniczej jako glównego skladnika, otoczonego pólprzepu- szczalna blona poliraeryczna, w której jest wywiercony niewielki otwór. Dwa podane wyzej przyklady sa systemami pojedynczo-jednostkowymi, gdzie cala substancja lecznicza jest skoncentrowana w jednej jednostce, podczas, gdy podstawa niniejszego wynalazku jest wielo- jednostkowosc.Z opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 1542414 znana jest mieszanka zawierajaca organi¬ czny material nosnika, z którym zwiazana jest fizycznie lub chemicznie substancja czynny, oraz material szklany bedacy w kontakcie z materialem nosnika. Szklo zawiera rozpuszczal¬ ne jony metalu. Uwalnianie leku jest rzadzone przez rozpuszczanie jonów metalu z materia¬ lu szklanego w zwiazku z procesem wymiany jonowej. Na ogól szklo nie jest nierozpuszczalna obojetna substancja mieszanki. W literaturze opisano wiele zalet wiazacych sie z prepara¬ tami zbiornikowymi zawierajacymi duza liczbe malych jednostek. Jest nia, na przyklad, mo¬ zliwosc uzyskania powtarzalnego oprózniania jednostek z zoladka do jelita malego, gdy cza¬ stki sa mniejsze niz 1-2 mm /patrz Bogentoft C. i wspólpracownicy: Wplyw jedzenia na ab¬ sorpcje kwasu acetylosalicylowego z powlekanych jelitowo form dozowania. Europ. J.Clin.Pharmacol. /1987/, H, 351-355/. Rozpad na duzej przestrzeni w przewodzie zoladkowo-jeli¬ towym pozwala uzyskac bardziej powtarzalny calkowity czas przejscia, co jest zaleta w przy¬ padku procesu absorpcji /patrz Edgar B. i wspólpracownicy: Porównanie dwóch powlekanych jelitowo preparatów kwasu acetylosalicylowego przez obserwacje stalosci poziomów kwasu sa¬ licylowego i jego metabolitów w plazmie i moczu. Biopharmaceutics and drug Dis-position, /1984/, 5, 251-260/. Poza tym preparat wielojednostkowy jest korzystniejszy od leku poje- dynczo-jednostkowego, gdyz dawka rozprzestrzenia sie w jelicie. Ryzyko wystapienia miejsco¬ wego podraznienia i nagromadzenia sie wielu dawek w zwiazku z przewezeniem w przewodzie pokarmowym takze uwaza sie za nizsze /patrz McMahn P.G. i wspólpracownicy: Uszkodzenia gór¬ nej czesci przewodu zoladkowo-jelitowego po dodawaniu chlorku potasu: Kontrolowana próba kliniczna. The lancet, listopad 13, 1059-1061/. Dalsza zaleta preparatu wielojednostkowe- go jest to, ze mozna go podzielic na male porcje majace wszystkie takie same wlasciwosci absorpcyjne. Umozliwia to uzyskanie wiekszej elastycznosci w wyborze - rozmiaru dawki.Sposób wytwarzania srodków farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu, w którym na rdzen w postaci kulek nanosi sie co najmniej jedna substancje farmaceutycznie czynna rozpusz¬ czona w rozpuszczalniku, po czym tak otrzymana zwarta warstwe po odpedzeniu rozpuszczalni¬ ka powleka sie blona poliraeryczna kontrolujaca uwalnianie, wedlug wynalazku, polega na tym, ze stosuje sie rdzenie nierozpuszczalne. Korzystnie stosuje sie material rdzenia o wymiarach 0,1-2 mm, który po pokryciu rdzenia substancja farmaceutycznie czynna wynosi 0,2 - 3,0 mm. Korzystnie stosuje sie material rdzenia o wymiarach 0,1 - 0,5 mm, który po pokryciu rdzenia substancja farmaceutycznie czynna wynosi 0,3 - 1,0 mm. Korzystnie jako material rdzenia stosuje sie dwutlenek krzemu. Korzystnie jako material rdzenia stosuje sie male czastki szkla.Dzieki rozwiazaniu wedlug wynalazku, produkt posiada wiele zalet np. czastki maja wysoka zawartosc procentowa czynnego skladnika i nie sa zanieczyszczone przez obojetne rozpuszcza¬ lne substancje, jak jest w przypadku, gdy rdzenie np. z laktozy lub cukru pokryte sa sub¬ stancja terapeutycznie czynna. Jest to szczególnie wazne, gdy preparat stosuje sie do po¬ dawania pozajelitowego. Stosujac jako material rdzenia czastki o malej gestosci np. dwu-148 624 3 tlenek krzemu, mozliwe jest uzyskanie kulek /granulek/ o wysokim stezeniu substancji czynnej, co jest zaleta w przypadku preparatów o duzych dawkach np. chlorku magnezu* Zaleta nowego preparatu w porównaniu z preparatami majacymi powlekany rdzen z rozpusz¬ czalnej substancji jest to, ze na ogól potrzeba mniej substancji polimerycznej do po¬ wlekania, aby uzyskac opóznione uwalnianie leku gdy na nierozpuszczalne rdzenie nanosi sie substancje czynna /patrz Figura 1/.Freparat wedlug niniejszego wynalazku moze byc podany w rózny sposób np. doustnie lub pozajelitowe. Przyklad podania dozylnego za pomoca urzadzenia do podawania leku opisano w opisie patentowym Europejskiego Urzedu Patentowego nr 59694. Gdy stosuje sie powlekane kulki z substancji czynnej wedlug niniejszego wynalazku do podawania doustnego, mozliwe jest wyprodukowanie preparatu w postaci kapsulek z twardej zelatyny, napelnionych granul¬ kami, saszetek napelnionych granulkami lub tabletek i nadal uzyskiwac sie bedzie zadany profil stezenia w plazmie oraz przebieg dzialania po podawaniu. Podczas tabletkowania ma¬ lych kulek miesza sie je ze srodkemi pomocniczymi zawierajacymi np. mikrokrystaliczna celuloze, taka jak Acivel, która polepsza wlasciwosci tabletkowania i ulatwia rozpad ta¬ bletki w celu uwolnienia poszczególnych kulek. Niniejszy wynalazek umozliwia mniejsza czestotliwosc dawkowania i ciagle utrzymywanie prawie stalego stezenia leku w plazmie pod¬ czas calego okresu az do podania nastepnej dawki. W przypadku nowego preparatu pojedyncza dawka dzienna jest czesto wystarczajaca.Przyklad wykonania wynalazku zostal przedstawiony na rysunku, na którym fig. 1 - przedsta¬ wia skumulowane uwalnianie /%/, gdzie jako material rdzenia zastosowano dwutlenek krzemu, szklo oraz chlorek sodu, fig. 2 - skumulowane uwalnianie, gdy jako material rdzenia zasto¬ sowano chlorek potasu; fig. 3 - skumulowane uwalnianie bursztynianu metoprololu w czasie 20 godzin. Preparat sklada sie z duzej liczby malych nierozpuszczalnych czastek, rdzeni, pokrytych substancja farmaceutycznie czynna. Rdzenie maja rozmiar 0,1 -2mm, najlepiej 0,1- 0,5 mm i skladaja sie z nierozpuszczalnego obojetnego materialu. Nierozpuszczalny oznacza, ze material ten nie jest rozpuszczalny w wodzie, plynach fizjologicznych lub cieczach sto¬ sowanych do wlewów dozylnych. Przykladami nierozpuszczalnego obojetnego materialu moga byc dwutlenek krzemu, szklo lub czastki zywic - tworzyw sztucznych. Odpowiednimi rodzajami ma¬ terialów z tworzyw sztucznych sa dopuszczalne farmaceutycznie sztuczne tworzywa takie jak polipropylen lub polietylen, najlepiej polipropylen. Material rdzenia powinien miec stan¬ dardowy rozmiar i ksztalt, najlepiej kulisty o równej powierzchni. Najlepiej, aby mater¬ ial rdzenia mial wystarczajaco wysoka gestosc co umozliwia, ze nadaje sie do procesu na lozu fluidalnym. Ponadto wazne jest, aby material rdzenia mial wysoki stopien czystosci, to znaczy byl wolny od rozpuszczonych substancji zanieczyszczajacych.Substancje farmaceutycznie czynna nanosi sie na rdzen przez rozpylenie z roztworu. Substa¬ ncje farmaceutycznie czynne stosowane Jako takie maja dzialanie sercowo-naczyniowe, zolad- Y kowo-jelitowe lub chemioterapeutyczne, szczególnie srodki blokujace betaadrenaline i anty¬ biotyki. Przykladami odpowiednich substancji farmaceutycznie czynnych, które mozna nano¬ sic na material rdzenia sa sole alprenololu, metoprololu, chinidyny, magnezu i ampicyliny.Powstajace czastki lub kulki maja rozmiar 0,2 - 3»0 mm, najlepiej 0,3 - 1»0 mm. Jednakze jest mozliwe tworzenie preparatów o kontrolowanym uwalnianiu wedlug sposobu powyzej dla wiekszosci leków, dla których tego typu preparaty sa pozadane pod warunkiem, ze mozna je rozpuscic w rozpuszczalniku, który podczas procesu mozna odpedzic. Kulki wytworzone sposo¬ bem wedlug niniejszego wynalazku sa zwarte co oznacza, ze ich porowatosc jest nizsza od 15 procent.Kulki powleka sie blona polimeryczna modyfikujaca uwalnianie leku. Blona polimeryczna mo¬ ze uwalniac lek wedlug róznych profili uwalniania np. zaleznie od pH, powlekajac jelitowo, niezaleznie od pH albo z lub bez opóznien w czasie. Najwazniejszym zastosowaniem jest nie-4 148 624 zalezne od pH kontrolowane uwalnianie u zakresie pH 1-8. Przykladami odpowiednich substan¬ cji polimerycznych sa etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropylocelulo- za, ftalen hydroksypropylometylowy /np. HP 55/, ftalan octanu celulozy, Eudragit RL9 Eudragit RS. Etyloceluloze mozna stosowac sama lub w polaczeniu z rozpuszczalnym w wodzie polimerem takim jak hydroksypropylometyloceluloza, w celu odpowiedniego dopasowania prze¬ puszczalnosci warstwy powlekajacej* Dostepne gatunki etylocelulozy maja rózna lepkosc* W podanych ponizej przykladach stosuje sie etyloceluloze o lepkosci 0,01 Pas, 0,05 Pas lub 0,1 Pas, lecz inne rodzaje etylocelulozy takze sa odpowiednie* Eudragit jest nazwa handlowa wielu substancji powlekajacych warstewke na bazie zywicy akry¬ lowej, produkowanych przez ROhra Pharma. Np. Eudragit RL i RS sa kopolimerami syntetyzowany¬ mi z estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartosci czwartorzedowyoh grup amoniowych* Stosunek molowy tych grup amoniowych do pozostalych obojetnych estrów kwasu /met/akrylowego wynosi 1:20 dla Eudragitu RL i 1:40 dla Eudragitu RS wplywajac na rózne wlasciwosci przepuszczalnosci* Innymi odmianami eudragitu, które mozna stosowac sa Eudra¬ git S 1 Eudragit E* W celu polepszenia wlasciwosci technicznych blony lub modyfikacji uwa¬ lniania do roztworu polimerycznego mozna dodac pigmenty i/lub plastyfikatory. Przykladami plastyfikatorów, które mozna stosowac sa estry cytrynianowe acetylowanych monoglicerydów i trójoctan gliceryny* Substancje farmaceutycznie czynna rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku np* chlorku metylenu, etanolu, alkoholu lzopropylowym lub wodzie i rozpyla na nierozpuszczalny mater¬ ial rdzenia w bebnie do powlekania lub najlepiej na lozu fluidalnym, a rozpuszczalnik odpe¬ dza* Uzyskane kulki sa wówczas powlekane opisana powyzej warstwa polimeryczna* Mieszanine polimeryczna rozpuszcza sie w rozpuszczalniku takim jak etanol, alkohol izopropylowy l/lub chlorek metylenu* Rozpylanie mozna prowadzic w bebnie do powlekania, lecz najlepiej jest prowadzic je na lozu fluidalnym* Etyloceluloze mozna takze nanosic z zawiesiny wodnej /lateks/* Sposób kontrolowanego uwalniania substancji terapeutycznie czynnych stanowi dalszy aspekt niniejszego wynalazku. Niniejszy wynalazek zostal opisany szczególowo w nastepujacych przy¬ kladach: Przyklad 1 Rdzenie i Pumaran metopralolu j Chlorek metylenu i Etanol 95 * J Si02 /O,15-0,25 mm/ j 1440 g | 9618 g j 3888 g | 375 g Warstwa polimeryczna i Etyloceluloza 0,01 Pas i Hydroksypropylometyloceluloza | Acetylotrójbutylocytrynian i Chlorek metylenu j Alkohol izopropylowy 265,6 g 58,4 g 36,0 g i 6141 g 1544 g -I148 624 5 W granulatorze z lozem fluidalnym rozpylano z roztworu 35% etanolu, fumaran metoprololu na rdzenie z dwutlenku krzemu. 400g tak utworzonych kulek /frakcja 0,4-0,63 ram/ powlekano ro¬ ztworem polimerycznym zawierajacym etyloceluloze 0,01 Pas hydroksypropylometyloceluloze i acetylotrójbutylocytrynian przez rozpylenie roztworu wymienionych substancji w chlorku metylenu i alkoholu izopropylowym. Tak powlekanymi kulkami napelniano kapsulki z twardej zelatyny." Przyklady 2-3 i Odnosnik 1 | 2 | ___________ --J. -1 Bursztynian metoprololu Chlorek metylenu Etanol 95 % Si02 /O,15-0,25 mm/ Szklo /0f2 mm/ NaCl /0f15-0,25 mm/ 1440 g | 9618 g j 3888 g | 375 g j 3 ! _--_—____. 1440 g ! 9618 g j 3888 g | 375 g | Odnosnik 1 1440 g 9618 g 3888 g 375 g i Warstwa polimeryczna 400 g powyzszych granulek /frakcja 0,4-0,5 mm/ powlekano mieszanina zawierajaca ! etyloceluloza 0,01 Pas [ Acetylotrójbutylocytrynian i Chlorek metylenu i Alkohol izopropylowy 52,3 g 8,6 g 1111 g 218 g Bursztynian metoprololu rozpylano odpowiednio na rdzenie z dwutlenku krzemu, szkla i chlor¬ ku sodu z roztworem 95 % etanolu i chlorku metylenu. Tak utworzone kulki powlekano przez rozpylanie roztworu polimerycznego zawierajacego etyloceluloze 0,01 Pas i acetylotrójbuty¬ locytrynian rozpuszczone w chlorku metylenu i alkoholu izopropylowym. Figura 3 ilustruje skumulowane uwalnianie bursztynianu metoprololu podczas 20 godzin. Jak mozna zobaczyc na figurze, uzyskuje sie kontrolowane i prawie stale uwalnianie substancji czynnej, gdy substa¬ ncje czynna nanosi sie na dwutlenek krzemu lub szkla, natomiast rdzen z rozpuszczalnego chlorku sodu powodowal znacznie wyzsza poczatkowa szybkosc uwalniania, co równiez zilus - trowano na Figurze 2 /Odnosnik 2 ponizej/ gdy jako material rdzenia zastosowano rozpusz - czalny chlorek potasu.Odnosnik 2 Rdzenie ___ _-—_- __-._ . —_— Bursztynian metoprololu i KC1 /O,1-0,2 mm/ j Chlorek metylenu i Etanol 95 % \ 2000 g 400 g 13360 g 7900 g148 624 400 g granulek wedlug odnosnika 2 powlekano mieszanina zawierajaca Warstwa polimeryczna j Etyloceluloza 0,01 Pas ! Eudragit RS • Acetylotrójbutylocytrynian j Chlorek metylenu i Alkohol izopropylowy . L- 135,3 g | 27,4 g i 27,4 g j 4469 g | 661 g j Granulki wytworzono jak opisano w poprzednich przykladach.Przyklad 4-6 Rdzenie I . iBursztynian metoprololu j Chlorek metylenu i Etanol 95 % j Si02 /0,15-0,2 mm/ L }Si0? /0, 25-0,3 mm/ | Si02 /0,4-0,5 mn/ i --L.- 1 1 Przeklad .4 L-5 1440 g | 1440 g 9618 g j 9618 g 3888 g j 3888 g 375 g j 1 j 375 g -L-s—. ! 1440 | 9618 | 3888 _l i •— | 375 g ! 6 i g i s ! 400 g granulek wedlug Przykladów 4-6 powlekano mieszanina zawierajaca Warstwa polimeryczna r~"• •—"~ i Etyloceluloza 0,01 Pas | Hydroksypropylometylo- i celuloza j Acetylotrójbutylocytry- i nian [ Chlorek metylenu ! Alkohol izopropylowy j Granulat i 4 i • 187,2 g • 46,8 g ! 26,0 g | 4428 g ! 1114 g yedlug Przykladu i i -1- t ..._5 J. ,-j- 144,0 g j 36,0 g ! 20,0 g | 3408 g j 858 g | 6 i 92,2 g ! 23,0 g J 12,8 g | 2168 g j 546 g | Preparaty wytworzono jak opisano powyzej• W zalaczonej Tablicy 1 podano uwalnianie bur- sztynianu metroprololu w ciagu 20 godzin. Wszystkie preparaty dawaly kontrolowane uwol¬ nienie leku w ciagu dlugiego okresu czasu.Przyklad 7 148 624 Rdzenie Chlorek magnezu, szesciowodzian Etanol 99,5 % Dwutlenek krzemu /O,15-0,30 mm/ 1100 g 6200 g 400 g -— . J „. Warstwa polimeryczna ! 1 Etyloceluloza 0,05 Pas j Chlorek metylenu j Alkohol izopropylowy 533 g j 14107 g | 5481 g | Chlorek magnezu /MgCl2/ rozpylano z roztworem 99,5 % etalonu na rdzenie z dwutlenku krze- mu. 400 g tak wytworzonych kulek powlekano etyloceluloza 0,05 Pas z roztworu chlorku me¬ tylenu i alkoholu izopropylowego, co dawalo granulki zawierajace 347 mg/g chlorku magnezu /MgCl?/. Uwalnianie leku in vitro wynosilo 38 % po 1 godzinie, 58 % po 2 godzinach i 82 % po 6 godzinach.Przyklad 8 Rdzenie i Ampicylina - Na J Etanol 95% i Woda oczyszczona [ Szklo /O,5 mm/ 600 g | 894 % ! 1020 g | 500 g ! Warstwa polimeryczna T Etyloceluloza 0,1 Pas Chlorek metylenu Alkohol izopropylowy 15 g 600 g 150 g i J Ampicyline - Na rozpylano na rdzenie szklane z roztworu etanol/woda. 500 g kulek ampicyli¬ ny - Na powlekano wówczas roztworem polimerycznym etylocelulozy 0,1 Pas w chlorku metylenu/ alkoholu izopropylowym. W ciagu 40 minut uwolnilo sie 50 % zawartosci leku. rzyklad 9 Rdzenie Bursztynian metoprololu chlorek metylenu Etanol 95 % Si02 /0f15-0,25 mm/ 1440 g 9618 g 3888 g 375 g8 148 624 Warstwa polimeryczna 1 ! 1^1 i 39« ! 22, i 3889 j 978 2 0 8 g g g g g Etyloceluloza N-10 Hydroksypropylometyloceluloza Acetylotrójbutylocytryniaa Chlorek metylenu Alkohol izopropylowy Srodki pomocnicze do tabletkowania i Celuloza mikrokrystaliczna J Skrobia kukurydziana i Laktoza sproszkowana j Poliwidon /polimer 1-etenylo- ! 2-pirolidyny/ J Woda oczyszczona ! Stearynian magnezu 1 429,3 g 67,1 g 40,3 g 55,5 g 314,7 g 1.2 g Otoczka tabletki /12 500 tabletek/ i Hydroksypropylometyloceluloza ! 0t006 Pas i Glikol polietylenowy 6000 [ Barwnik dwutlenek tytanu i Woda oczyszczana j Parafina L 159,6 g 39,9 g 39,9 g 1356 g 1,6 g Bursztynian metoprololu rozpylono na rdzenie z dwutlenku krzemu wedlug procesu opisanego w poprzednich przykladach, 400 g tak uzyskanych kulek /frakcja 0,4-0,63 mm/ powlekano opisanym powyzej roztworem polimerycznym. Powlekane kulki bursztynianu metoprololu mie¬ szano ze srodkami pomocniczymi w róznych czesciach i po dodaniu 0,1 JS stearynianu magnezu, sucha mieszanine sprasowywano w tabletki. Na koniec tabletki powlekano opisanym powyzej roztworem polimerycznym w bebnie do powlekania. Bardzo male czastki 0,15-0,25 mm gestego SiOp stosowane jako material rdzenia, przyczyniaja sie do wysokiej zawartosci leku w wy¬ tworzonych malych kulkach /0,4-0,6ram/ i w ten sposób do obnizenia rozmiaru preparatu kon¬ cowego. Tablica 1 podsumowuje dane dotyczace uwalniania leku dla mieszanin wedlug przykla¬ dów 1-6 i 9 oraz przykladów odnosnikowych 1 i 2, Doustne stosowanie niniejszego wynalazku /Przyklad 9/ zilustrowano na Figurze 3» W przypa¬ dku bursztynianu metoprololu zastosowano wielojednostkowy system w celu znalezienia prepa¬ ratu do dawkowania raz dziennie, dajacego równy profil stezenia w plazmie w ciagu 24 go - dzin. Pojedyncza dawke bursztynienu metoprololu /równowazna 200 mg winianu metoprololu/ w preparacie o kontrolowanym uwalnianiu wedlug niniejszego wynalazku podawano 10 zdrowym mezczyznom. Stezenie metoprololu w plazmie porównywano ze stezeniem w plazmie po pojedyn¬ czej dawce tabletek o podtrzymywanym uwalnianiu /Durules/ opartych na zasadzie nierozpusz¬ czalnej matrycy.148 624 9 Tablica 1 Skumulowane uwalnianie metoprololu in vitro w buforze fosforanowym o pH 6,8 Metoda: Aparat USP nr II, lopatkowe mieszadlo obrotowe, 100 obrotów/minute 1 J j Przyklad J i Nr ! i . • i J — T^ 1 1 i 2 : i 3 i j Odnosnik 1 j i Odnosnik 2 ! ! \ I i 6 i 9 | ¦ 1 1 I L L Figuri Nr 1 1 1 2 3 hr~l i Material rdzenia Si02 Si02 Szklo Na Cl KC1 Si02 SiO? Si02 Si02 Stezenie metoprolol w kulkach . K/g 434 703 686 1 686 619 513 1 565 1 620 ! 533 i ul j 1 J 2 j 1 j 2 j 9 ! 15 •12 j 20 { 5 ! 32 i 8 ! 23 ! 1 } 2 j 1 i 2 I 4 i 8 i 7 J13 Procent uwalniania m czasie 3 ! 4} 6} 8 10} tZj 14 S 16! 18 ! 20 5 | 1.11 25 | 39 j 52 J 62 | 69 ! 74 ! 78 ! 81 22 ! 27i 38! 47j 56 j 64 j 71 j 78 | 84 j 88 28 [34J 45 J 55 J 63 J 71 | 77 ', 84 | 89 ! 92 51 ! 65i 81 ! 89 ! 93 i 96 I 98 i 99 IlOO SlOO 32 j 40j53 i 63 | 73 j 79 | 84 J 87 | 90 { 92 3 ! 8| 21! 34 ! 48 ! 61 ! 72 S 80 ! 84 ! 88 4 j 8j 19J 29 j 40 j 51 j 62 j 71 j 78 j 83 12 J17! 28 J 37 j 46 } 54 i 62 | 68 ' 74 i 79 18 123 ¦ 33 j 43} 52 j 61 i 69 j 76 } 82 j 86 zawierajacy 200 mg winianu metoprololu. Jak mozna zobaczyc, preparat wedlug niniejszego wynalazku daje prawie staly profil stezenia metoprololu w plazmie, podczas gdy tabletki matrycowe daja niepozadany wysoki pik stezenia w plazmie podczas pierwszej godziny po po¬ daniu. Za najlepszy sposób wykonania niniejszego wynalazku uwaza sie obecnie przyklad 9* Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania srodków farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu, w którym na rdzen w postaci kulek nanosi sie co najmniej jedna substancje farmaceutycznie czynna rozpuszczona w rozpuszczalniku, po czym tak otrzymana zwarta warstwe po odpedzeniu rozpu¬ szczalnika powleka sie blona polimeryczna kontrolujaca uwalnianie, znamienny tym, ze stosuje sie rdzenie nierozpuszczalne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1f znamienny tym, ze stosuje sie material rdze¬ nia o wymiarach 0,1 - 2mmv który po pokryciu rdzenia substancja farmaceutycznie czynna wynosi 0,2-3,0 mm. 3* Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie material rdze¬ nia o wymiarach 0,1 - 0,5 mm, który po pokryciu rdzenia substancja farmaceutycznie czynna wynosi 0,3 - 1,0 mm. 4. Sposób wedlug zastrz. 1f znamienny tym, ze jako material rdzenia sto¬ suje sie dwutlenek krzemu. 5* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material rdzenia sto¬ suje sie male czastki szkla.148 624 .cr (%) OiuojupoNn MONOjnatr)^148 624 o o o 00 o CD O ^t- O C\J o (%) Oiuoiu/UNn 9UDNO/nountf§148 624 (j/jOU4Uj WUTOfd M OjUdZZfS Pracownia Poligraficzna UP RP.Naklad 100 egz.Cena 1500 zl PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.