DD267498A1 - Verfahren zur bindung von methotrexat an maleinsaeureanhydrid-copolymere - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von an Maleinsaeureanhydrid-Copolymere gebundenem Methotrexat mit verbesserten Wirkungseigenschaften. Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Bindung von Methotrexat an Maleinsaeureanhydrid-Copolymeren zu schaffen, dessen Produkte wasserloesliche untoxische polymere Cytostatika sind. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass ein wasserloesliches alternierendes Maleinsaeureanhydrid-Propen-Copolymeres in einem fuer Methotrexat geeignetes Loesungsmittel mit Methotrexat, gegebenenfalls unter Zusatz eines Acylierungskatalysators, zur Reaktion gebracht wird. Das Polymer-Wirkstoffkonjugat wird in einem geeigneten Faellungsmittel gefaellt, nach dem Trocknen in das Natriumsalz und anschliessend durch Neutralisation und p H-Werteinstellung auf 7,4 in die Saeureform ueberfuehrt. Die Polymere weisen in vivo gute cytotoxische Wirkung gegen das Melanom-B16-Tumor auf.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bindung von Methotroxat an Maleinsäureanhydrid-Copolymere, das zur Synthese neuer Cytostatika, welche verbesserte Wirkunpse-gcnschaften besitzen und in der Humanmedizin einsetzbar sind, verwendet werdon kann.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß das Cytostatikum Methotrexat (Formel I) on verschiedene natürliche oder synthetische Polymerträger kovalent gebunden werden kann, wodurch sich verschiedene appükative Vorteile ergeben.
COOH
Die Anknüpfung an die Makromo'dKüle ist dabei sowohl über die NH2-Gruppen des Pteridinringes wie auch über die COOH-Gruppen der Glutaminsäure das Methotrexats prinzipiell möglich.
Während durch die Verwendung von Dextranen und Polypeptiden ein Depoteffekt erzielbar ist, werden mit Poly (L-lysin) und Immunglobulinen gegen Methotrexat resistente Zellen bzw. bestimmte Gewebe spezifisch einer Buchhandlung zugänglich. J.M. WHITLEY; B.C.F.CHU und J.GALIVAN: Biomedical and dental applications of polymers S.41. Polymor Science and Technology Vol.14 Ed, by G. G. GEBELEIN ur.ci K. h KO0UTZ; Plenum Press, New York, London 1981 Die Bindung von Methotrexat an monoklonal Antikörper erlaubt dagegen die seluktive Behandlung bestimmter Krebszellen R.W.BALDWIN und M.GARNETT: UCLASymp.Mol.Cell.Biol.NewSer.27,215 (1985).
Der Nachteil der bisher bekanntgewordenen Lösungen besteht darin, daß sie bei guten vitro-Ercjebnissen einen deutlichen Aktivitätsverlust bei in vivo-Tests aufweisen. Außerdem sind die eingesetzten natürlichen Polymerträger in der Regel aufwendig in der Gewinnung und dadurch zum Teil sahr kostspielig.
Es wurde auch versucht, durch Verwendung leichter zugänglicher synthetischer Polymerer diese Mangel zu umgehen. Dabei ergaben Polyvinylalkohl und Polyethylenimin keine befriedigende Wirksamkeit der Polymer-Wirkstoff-Konjugate. DivinylethorrValeinsäureanhydrid-Copolymere erwiesen sich als zu toxisch, obwohl letzterer Polymerträger selbst antineoplastische Aktivität besitzt LGROS; H.RINGSDORF und H.SCHUPP: Angew. Chem.93,311 (1981).
Neben dem Wirkungsverlust in vivo und toxischen Nebenwirkungen ist die Erzielung einer Wasserlöslichkeit der Polymer-Wirkstoff-Konjugate ein weiteres noch nicht voll beherrschtes Problem. Die Wasserlöslichkeii der Polymerträger wird durch die Anbindung des wasserunlöslichen Methotrexats deutlich herabgesetzt, wodurch die Applikation der Substanzen erschwert ist.
Ziel der Erfindung ist es, eiri Verfahren zur Bindung vcn Methotrexat an Maleinsäureanhydrid-Copolymere zu schaffen, dessen Produkte wasserlösliche, untoxische polymere Cytostatika mit verbesserten Wirkungseigenschaften sein sollen.
-2- 267 498 Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Syntheseverfahren zu entwickeln, bei dem Methotrexat an Maleinsäureanhydrid-Copolymere direkt über die NHj-Gruppen des Pteridinringes gebunden wird und dessen Punkt ein wasserlöslicher Polymer mit antineoplastischer Wirkung sein soll.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß wasserlösliches Maleinsäureanhydrid-Propen-Copolymer in einem für Methotrexat geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylacetamid odor Dimethylformamid, gelöst und mit Methotroxat, gegebenenfalls unter Zusatz von 10~4 bis 10~e Mol eines Acylierungskatalysators pro Mol Methotrexat, zur Reaktion gebracht wird. Das Polymer-Wirkstoff-Konjugat wird in einem geeigneten Fällungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Ether oder Mischungen aus Chloroform und Ether, ausgefällt, abgesaugt unü getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Produkt in einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gelöst, mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 7,4 eingestellt und das Wasser sowie das nicht umgesetzte Methotrexat nach üblichen Methoden entfernt.
Es entsteht ein weißes bis gelbes Pulver, welches gut wasserlöslich ist und in vivo antineoplastische Wirksamkeit aufweist.
Der Gehalt des Produktes an Methotrexat wird durch das Molverhältnis Anhydrid zu Methotrexat in der Reaktionslösung durch die Reaktionstemperatur sowie -zeit festgelegt und kann in üblicher Weise über diese Größen gezielt eingestellt werden.
Es ist für die Aufarbeitung und Anwendung des Produktes von Vorteil, wenn die Reaktion so durchgeführt wird, daß der Umsetzungsgrad des Methotrexats über 50%, vorzugsweise über 80% liegt. So erwiesen sich für das erfindungsgemäße Verfahren bei Anhydrid-Methotrexat-Mol-Verhältnissen von 20:1 bis 1:1 Reaktionslemperaturen zwischen 70 und 1000C und Reaktionszeiten von 8 bis 20h als günstig für die Erzielung von Wirkstoffgehalten des Produktos zwischen 5 und 45Ma.-%. Die Konzentration des Methotrexats in der Reaktionslösung wird durch seine Löslichkeit in dem verwendeten Lösungsmittel bestimmt und kann in weiten Grenzen variiert werden. Bei Verwendung von Dimethylacetamid werden gute Ergebnisse mit Konzentrationen von 1 · 10"J bis 3 · 10""2 Mol/l erreicht.
Die Molmassen der Maleinsäureanhydrid-Propen-Copolymere können zwischen 20000 und 10OOOOOg/Mol liegen, ihr Methotrexat-Gehalt kann zwischen 5 und 45Ma.-%, vorzugsweise aber 20-30 Ma.-%, betragen.
Es ist ein wesentliches Merkmal der Erfindung, daß nach der Umsetzung mit Müthotrexat das Polymer zunächst in das Natriumsalz und durch anschließende Neutralisation in die freie Säure überführt werden muß.
Erfolgt die Salzbildung nicht, reichen die Wasserlöslichkeit und damit verbunden die in vivo-Wirksamkeit nicht aus. Zwar zeigt das Natriumsalz eine gute antineoplastische Aktivität, jedoch werden in allen Tests vorzeitige Todesfälle der Versuchstiere beobachtet, die eine gewisse Toxizität der Verbindung anzeigen. Dies wird mit der Säureform der Polymeren vermieden.
Es muß als überraschend gewertet werden, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Polymer-Wirkstoff-Konjugate in vivo verglichen mit freiem Methotrexat eine bessere Wirkung gegenüber dem soliden Modelltumor B16-Melanom aufweisen.
Dagegen wird gegenüber der Leukdmie P388 eine dem freien Wirkstoff angonäherte Wirkung beobachtet.
Die Wirkung der Methotroxat enthaltenden Maleinsäureanhydrid-Copolymere ist völlig unerwartet, da die Verbindung mit monomerem Maleinsäureanhydrid keine antineoplastische Aktivität aufweist. Es ist der besondere Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß gleichzeitig mit Methotre>.at andere Verbindungen, wi.iche geeignete funktioneile Gruppen besitzen, gebunden worden können. Solche Verbindungen können weitere Pharmaka oder Suchgruppen zur Erhöhung der Organ- bzw. Gewebespezifität sein.
Die folgenden Ausfülirungsbeispiele erläutern die Erfindung ohne sie einzuschränken.
Ausführungsbeispiele
Durchführung der Tests
Als Tiermaterial wurden MDF-1-Mäuseböckchen aus der Zucht des Zentralinstituts für Krebsforschung der AdW der DDR, Berlin-Buch, verwendet. Als Testtumoren wurden die Leukämie P388 und das Molanom B16 gewählt.
Bei P388 bekam jedes Tier etwa b χ 10s Zellen ο. p. gespritzt und beim B16-Melanom 0,1 ml eines homogenisierten Tumorbreies.
Das B 16-Melanom wächst auch bei i.p.-Applikation in soliden Zellverbänden.
Als Parameter zur Einschätzung der Wirksamkeit der Substanzen wurde die Verlängerung der Überlebenszeit gegenüber Tumorträgern ohne Substanzgabe gewählt. Als Vergleichspräparat diente Methotrexat der Fa.Lachema, Brno, CSSR.
0,7g (5m Mol) Maleinsäureanhydrid-Propen-Copolymer und 0,45g (1 m Mol) Methotrexat werden in 50ml Dimethylacetamid gelöst, 0,1 g Dimothylaminopyridin als Acylierungskatalysator zugesetzt und die homogene Lösung 16h bei 80cC gerührt.
Anschließend wird in 500ml trockenes Chloroform gefällt, abgesaugt und in Vakuum bei 50°C getrocknet.
1,0p des Produktes wird in 10%iger NaHCOj-Lösung gelöst und tropfenweise mit 0,1 N HCI-Lsg. der pH-Wert der Lösung auf 7,4 eingestellt. Das Wasser wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
Der Wiricstoffgehalt des Produktes ist 28Ma.-%.
Tabelle 1 ^eigt eine dem Methotrexat analoge Wirkung bei der Leukämie P388. Aus Tabelle 2 geht die gute Wirkung dos Produktes gegenüber dem Molanom B16 hervor, die über der des Methotrexats liegt.
Die Umsetzung wird wie in Beispiel 1 durchgeführt, jedoch nach der Auflösung in NaHCOyLösung ohne Neutralisation eingeengt und getrocknet.
Wio aus den Tabellen 1 und 2 hervorgeht, iret.in bei der Testung vorzeitige Todesfälle auf, die auf eine höhere Toxizität hinweisen.
Die Umsetzung wird wie in Beispiel 1 durchgeführt, aber das nach dem Fällen in Chloroform isolierte Produkt für den Test verwendet. Es ist nicht wasserlöslich und weist im Test deutlich toxische Nebeneffekte auf.
Die Reaktion wird wie in Beispiet 1 durchgeführt, aber anstelle des Copoiymeren das monomere Maleinsäureanhydrid eingesetzt. Wie aus den Tabellen 1 und 2 ersichtlich, weist dieses niedermolekulare Produkt keine antineoplastische Wirkung auf.
Tabelle 1 Mittlere Überlebenszeit (in Tagen) von BDFrMäusen nach i.p. Injektion von P 388 und Behandlung
| Dosis | 2,5 | 15 | 20 | 40 |
| mg/MTX/kg/lnjektion | ||||
| Tag der Applikation | 1-4 | 1 | 1 | 1 |
| nach Tumorinkubation | ||||
| Probe | ||||
| Kontrolle | 9 | 10 | 10 | 10 |
| MTX·' | 16 | 12 | 13 | 14 |
| 1 | 16 | 12 | 15 | — |
| 2 | 16 | 10b | 14 | 4b |
| 3 | 14 | 12 | 5b | 5b |
| 4 | 10 | 11 | 10 | 10 |
a) MTX: Methotrexat
b) vorzeitige Todesfälle
Tabolle 2 Mittlere Überlebenszeit (in Tagen) von BDF,-Mäusen nach B16— Melanom — Inkubation und Behandlung
| Dosis | 2,5 | 10 | 10 | 20 |
| mg MTX/KG/Injektion | ||||
| Tag der Applikation | 1,3,4,7-10 | 1,5,9 | 1 | 1 |
| nach Tumorinkubation | ||||
| Probe | ||||
| Kontrolle | 25 | 18 | 21 | 21 |
| MTX'1 | 20 | 21 | 24 | 22 |
| 1 | 26 | 29 | 42 | 29 |
| 2 | 28 | 32"' | 27"» | |
| 3 | 5"' | 27 | • 3"» | |
| 4 | — | 18 | — | — |
a) MTX: MothoUexat
b) vorzeitige Todesfälle
Claims (4)
1. Verfahren zur Bindung von Methotrexat an Maleinsäureanhydrid-Copolymere, dadurch gekennzeichnet, daß 1 bis 20 Mol wasserlösliches Maleinsäureanhydrid-Propen-Copolymer mit Molmassen 20000 bis 1000000g ΜοΓ1 in für Methotrexat geeigneten organischen Lösungsmitteln mit 1 Mol Methotrexat, wobei die Methotrexat-Konzentration 1 · 10"2bis3- 10"2MoIT1 beträgt, bei Temperaturen von 343K bis 373K und in einer Zeit von 8 bis 20 Stunden zur Reaktion gebracht, isoliert, in das Natriumsalz und anschließend durch Neutralisation in die Säureform überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer nach der Reaktion mit Methotrexat in einem geeigneten Fällungsmittel, vorzugsweise Chloroform und/oder Diethylether gefällt, getrocknet, in wäßriger NaHCOa-Lösung gelöst, mit 0,1 N wäßriger Salzsäure der pH-Wert auf 7,4 eingestellt und anschließend das Wasser entfernt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel für Methotrexat Dimethylacetamid und/oder Dimethylformamid eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungskatalysator Dimethylaminopyridin in Konzentrationen von 10"4 bis 10~6 Mol ΜοΓ1 Methotrexat angewendet wird.
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