DD267727A5 - Verfahren zur herstellung von arylcyclobutylalkylamin-derivaten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arylcyclobutylalkylamin-Derivaten der allgemeinen Formel I in der die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen. Die neuen Verbindungen koennen als therapeutische Mittel zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden. Formel (I)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen therapeutischen Mitteln« bei denen es sich Um Arylcyclobutylalkylamin-Derivate handelt und die zur Behänd· lung von Depressionen nützlich sind*
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Angaben zum Stand der Technik können z. Z. nicht erfolgen« insbesondere nicht zur Herstellung der neuen Verbindungen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharraakologischen Eigenschaften» die zur Behandlung von Depressionen verwendet werden können*
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
17 28.8- 495844
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
CHNR1R2
(I)
und deren pharmazeutisch akzeptable Salze hergestellt« in der NR1R2 eine Dimethylamine-, Diethylamino-, N-Butyl-N-methylamino-j N-Methyl-N-(2-morpholinoethyl)amino-, N-Cyclohexyl-N-methylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe ist;
in der R, Phenyl, Naphthyl oder Phenyl ist, das durch eine oder mehrere Halogen-, Trifluorraethyl-, Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, oder Phenylgruppen substituiert ist;
in der R. eine Gruppe der Formel II ist
- C(OH)R6R7 . (II)
in der Rg H, Kohlenstoffatome und R7 eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I ist Rß H und R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, oder Pentenyl. In ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I ist die Gruppe R4 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, l-Hydroxy-2-methylpropyl, l-Hydroxy-3-methylbutyl, l-Hydroxy-5-hexenyl.
Verbindungen der Formel I können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren vorhanden sein. Beispiele von derartigen Salzen umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Borate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Taτι rate, Succinate, Ascorbate, Benzoate und Salze mit sauren Aminosäuren wie Asparagin- und Glutaminsäuren. Derartige Salze können in der Form von Solvaten (zum Beispiel Hydraten) vorkommen.
Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff atom(e) und sind in unterschiedlich optischen Wirkformen vorhanden. Wenn die Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum enthalten, existieren die Verbindungen in zwei enantiomeren Formen, und die Erfindung umfaßt sowohl enantiomere Formen als auch Gemische davon. Wenn die Verbindungen der Formel I mehr als ein chirales Zentrum enthalten, können die Verbindungen in diastereoisomeren Formen vorhanden sein· Die Erfindung umfaßt jede dieser diastereoisomeren Formen und die Gemische davon.
Einige Verbindungen der Formel I können in der Form von geometrischen Isomeren vorhanden sein, und die Erfindung umfaßt alle diese geometrischen Isomere und deren Gemische.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in Zusammensetzungen verwendet werden, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Trägermittel enthalten. Bei therapeutischer Anwendung kann die wirksame Verbindung oral, rektal, parenteral oder äußerlich, vorzugsweise je-
doch oral« verabreicht werden.
Therapeutische Zusammensetzungen können die Form irgendeiner der bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für orale, rektale« parenterale oder äußere Verabreichung aufweisen. Pharmazeutisch annehmbare Trägermittel« die für die Verwendung in derartigen Zusammensetzungen geeignet sind, sind den Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt«
Verbindungen der Formel I werden durch Reduktion eines Ketons von Formel IV hergestellt, in der R10 eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, zum Beispiel durch Lithiumaluminiumhydrid-, Natriumborhydrid- oder Borandimethylsulfitkomplex, um einen sekundären Alkohol zu ergeben.
Verbindungen der Formel I, in der eines oder beides von R1 oder R2 etwas anderes als H ist, können aus Verbindungen der Formel I, in der beide R1 und R2 H sind, durch im Fachgebiet gut bekannte Methoden für die Umwandlung von primären in sekundäre oder tertiäre Amine hergestellt werden. Im folgenden werden Beispiele für geeignete Verfahren gegeben:
a) Reaktion eines primären Amins der Formel I mit Natriumborhydrid und Carbonsäure der Formel R12COOH, um ein sekundäres Arain. der Formel I zu ergeben, in der R2 eine Gruppe der Formel -CH3R12 und R1 H ist, oder ein tertiäres Amin der Formel I ist« in der beide R1 und R2 eine
Gruppe der Formel -CHgR12 sind;
b) Reaktion eines primären Amins der Formel I mit Formaldehyd und einem reduzierenden Mittel wie Ameisensäure oder Natriumphosphit, um ein tertiäres Amin der Formel I zu ergeben* in der beide R1 und R2 Methyl sind;
c) Formylierung eines primären Amins der Formel I, zum Beispiel durch Reaktion mit Methylforraiat, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben« an die sich zum Beispiel die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriurabis(2-methoxyethoxy^aluminiumhydrid anschließt, um ein sekundäres Amin der Formel I zu ergeben, in der R1 Methyl und R2 H ist;
d) Acylierung eines primären Amins der Formel I, zum Beispiel durch Reaktion mit einem Acylchlorid der Formel R13COCl und Reduktion des entstandenen Araids, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem Borankomplex, zum Beispiel Borantnethylsulf it komplex, um ein sekundäres Amin der Formel I zu ergeben, in der R1 -CH2R13 und R2
H ist.
Ketone nach Formel IV können durch Reaktion eines Aminonitrile der Formel VI mit einem lithiumorganischen Reagens der Formel R1QLi hergestellt werden, an die sich Hydrolyse anschließt, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
Die Aminonitrile der Formel VI können durch die Reaktion eines Alkalimetallcyanids (zum Beispiel Natriumcyanid) und
eines Amins der Formel R1R2NH mit einem Aldehyd der Formel XI hergestellt werden. Aminonitrile der Formel VI können auch durch die Reaktion eines Cyanohydrins (gebildet durch die Reaktion eines Aldehyds der Formel XI mit einem Cyanidsalz) mit einem Amin der Formel R1RpNH hergestellt werden»
Die Herstellung der Aldehyde nach Formel XI wurde in der GB-PS 2098602 beschrieben.
Die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde aufgezeigt» indem die Fähigkeit der Verbindungen, die hypothermischen Wirkungen des Reserpins in der folgenden Weise umzukehren, beurteilt wurde. Männliche Mäuse der Rasse Charles River CDI mit einem Gewicht zwischen 18 und 30 Gramm wurden in Gruppen von fünf Tieren eingeteilt und mit Nahrung sowie Wasser beliebiger Menge versorgt. Nach fünf Stunden wurde die Körpertemperatur jeder Maus oral gemessen, und dann wurde den Mäusen intraperitoneal Reserpin (5 mg/kg) in Lösung in deionisiertem Wasser, das Ascorbinsäure (50 mg/ ml) enthielt, injiziert. Die injizierte Flüssigkeitsmenge betrug 10 ml/kg des Körpergewichtes. Neun Stunden nach Beginn des Tests wurde die Nahrung entfernt, Wasser stand jedoch weiterhin beliebig zur Verfugung. Vierundzwanzig Stunden nach Beginn des Tests wurde die Temperatur der Mäuse erneut gemessen, und den Mäusen wurde die Testverbindung in einer Dosismenge von 10 mlg/kg des Körpergewichtes zugeführt. Die Verbindung wurde in einer der folgenden Weisen verabreicht: (a) in wäßriger Lösung, (b) in Lösung verdünnte Essig- oder Chlorwasserstoffsäure, (c) aufgeschlämmt in Akaziengummi oder (d) aufgeschlämmt in einer 0,25 %igen
Lösung von Hydroxyethyl-cellulose (Cellulosize QP 15000) in deionisiertem Wasser. Drei Stunden später wurden wiederum die Temperaturen von allen Mäusen gemessen· Die prozentuale Umkehr des reserpininduzierten Verlustes der Körpertemperatur wurde dann durch die folgende Formel berechnet:
(Temperatur nach 27 h - Temperatur nach 24 h) χ 100 (Temperatur nach 5h - Temperatur nach 24 h)
Von jeder aus 5 Mäusen bestehenden Gruppe wurde der Mittelwert genommen. Alle Verbindungen» die Endprodukte der nachfolgenden Beispiele sind« ergaben mindestens eine Umkehr von 50 %, wenn je Versuch 30 mg/kg angewandt wurden. Unter den Fachleuten ist allgemein bekannt« daß dieser Versuch auf Verbindungen hinweist» die eine antidepressive Wirkung beim Menschen haben.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele beschrieben, die nur als Beispiele gelten sollen. Alle Verbindungen wurden durch herkömmliche analytische Verfahren charakterisiert und ergaben zufriedenstellende Elementaranalysen. Alle Schmelz- und Siedepunkte wurden in Grad Celsius ausgedruckt. Die Beispiele A + B beschreiben die Herstellung von Verbindungen der Formel V, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet wurden« In der anschließenden Beschreibung wurde der Terminus "Flash-Chromatographie" verwendet« um das von Still u. a. (3. Org. Chem, 4_3 2923-5 (1987)) beschriebene Reinigungsverfahren zu beschreiben
Bei diesem Verfahren wird eine Siliciumdioxidsäule verwendet« und das Eluierungsmittel wird in einem relevanten Bei-
spiel beschrieben. Beispiel A
Eine IM Lösung von Diisobutylalurainiumhydrid in Hexan (100 ml) wurde unter Stickstoff bei -30 0C tropfenweise zu einer gerührten Lösung von l-(4-Chlorphenyl)cyclobutancarbonitril (19,1 g) in Trockenether (50 ml) zugesetzt· Oas Gemisch konnte sich auf 0 C erwärmen und wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten gehalten» Oas Gemisch wurde dann auf -30 0C abgekühlt und 5N Chlorwasserstoffsäure wurden tropfenweise unter Rühren zugesetzt* Oas Gemisch wurde filtriert, um einen Feststoff abzuscheiden, und das Filtrat wurde mit Ether extrahiert. Der Feststoff wurde zu den Etherextrakten zugegeben» die mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Nach Entfernung des Lösungsmittels ergab sich l-(4-Chlorphenyl)cyclobutancarbaldehyd in Form eines gelben DIs.
Ein Gemisch von l-(4-Chlorphenyl)cyclobutancarbaldehyd (13#7 g), trockenem Diraethylaminhydrochlorid (6,6 g) und trockenem Dimethylsulfoxid (50 ml) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus Natriumcyanid (3,9 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 66 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser entleert. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Etherlösung wurde anschliessend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde basisch gestellt und mit Ether extrahiert. Nach Entfernung des Ethers ergab sich 2-(l-(4-ChlorphenylJcyclobutylJ-S-dimethylarainoacetonitril (Schmelzpunkt
90 bis 91 °C).
In gleicher Weise wie der zuvor in Beispiel A beschriebenen wurden die Verbindungen der Formel VI (in der beide R1 und R„ Methyl sind), die in Tabelle I aufgeführt sind« hergestellt.
Tabelle I R, Bemerkungen A(a) 4-Bromphenyl Schmelzpunkt 94 bis 96 °C (2)(5)
A(c) 3,4-Dichlorphenyl Schmelzpunkt 67 bis 69 0C A(e) 4-Methoxyphenyl (1)
A(g) 4-Methylphemyl (1) A(h) 3-Trifluormethylphenyl (1) A(i) 2-Naphthyl Schmelzpunkt 78 bis 81 0C (4) Anmerkungen zu Tabelle I
(1) Das Produkt bestand aus einem 01, dessen Siedepunkt nicht ermittelt wurde.
(2) Die Röckextraktion in eine Säure und das anschließende Basischstellen sowie die Etherextraktion wurden nichs durchgeführt.
(4) Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und das Produkt ergab ein 01, das mit Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) trituriert wurde, um einen Feststoff zu ergeben.
(5) Das Produkt wurde aus Petrolether (Siedepunkt 40 bis 60 0C) wieder auskristallisiert.
Beispiel B
Eine Lösung von Natriumcyanid (19,5 g) in Wasser (50 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer Lösung von l-(3,4-Dichlorphenyl)cyclobutancarbaldehyd ((62,16 g) zugesetzt, die in der gleichen Weise hergestellt wurde wie die in Beispiel A beschriebene für l-(4-Chlorphenyl)cyclobutancarbaldehyd) in Methanol (70 ml), während die Temperatur durch Kühlen bei 20 °C aufrechterhalten wurde. Eine gesättigte wäßrige Natriutndisulfitlösung (81 ml) wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 20 C zugesetzt* Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt und anschlxessend in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Das entstandene Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden gewaschen und getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 2-(l-(3,4-Dichlorphenyl)cyclobutyl)-2-hydroxyacetonitril in Form eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
4-Methylpiperidin (4,8 g) wurde zu einer Lösung von 2-(l-(3,4-Dichlorphenyl)cyclobutyl)-2-hydroxyacetonitril (12 g) in Toluen (50 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und zwei Stunden bei einer Temperatur von 100 bis 105 0C gehalten, dann gekühlt und mit Wasser (100 ml) und Ether (60 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein 01, das sich, wenn stehen ge-
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lassen, verfestigte» um einen Feststoff zu ergeben, der mit Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) trituriert wurde, um 2-(l-(3,4-Dichlorphenyl)cyclobutyl)-2-(4-methylpiperidino)-acetonitril (Schmelzpunkt 76 bis 78 0C) zu ergeben.
In gleicher Weise wie zuvor beschrieben, wurden die Verbindungen der Formel VI (in der R3 für die Beispiele B(a) bis B(h) 3,4-Dichlorphenyl, für Beispiel B(i) 4-Chlorphenyl und für Beispiel B(j) 3-Trifluormethylphenyl ist), die in Tabelle II aufgeführt sind, hergestellt.
NR1R2 Tabelle II II 1 ,Bemerkungen (2)
Morpholine 76 bis 78 0C (1) (5)
B(a) N(Me)Bu Schmelzpunkt (1)
B(b) N(Me)Cyclohexyl (2)
B(g) Piperidino (2) (7)
B(h) NEt2 45 bis 51 0C (6)
B(i) Schmelzpunkt (2)
B(J) N(Me) (2-Morpholinoethyl)
Anmerkungen zu Tabelle
(1) Ein Überschuß des Amins der Formel R^R-NM und 2-Hydroxyacetonitril wurden zusammen erwärmt, ohne daß ein Lösungsmittel zugegen war.
(2) Das Produkt war ein öl, dessen Siedepunkt nicht ermittelt wurde.
- 13 - £67
(5) Oas Aoin der Formel R^R-NH und 2-Hydroxyacetonitril wurden in Dichlormethan gelöst und unter Rühren zwei Stunden bei 90 bis 95 0C gehalten.
(6) Ein Oberschuß des Amins der Formel R1R-NH und 2-Hydroxyacetonitril wurden in Toluen, das M SO4 enthielt» gelöst und 5 Tage bei 45 0C gehalten. .
Beispiele 1 bis 44
Die Verbindungen der Formel I, in der R4 eine Gruppe der Formel IV (aufgeführt in Tabelle III) ist» wurden aus Aminonitrilen der Formel VII nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt.
Eine Lösung einer lithiumorganischen Verbindung der Formel LiR^0 in einem Lösungsmittel A(I= Ether» 2 = Hexan» 3 .= Pentan) wird unter Stickstoff oder Argon bei Umgebungstemperatur tropfenweise zu einer Lösung des Aminonitrile zugesetzt» die wie beschrieben in dem Beispiel unter der mit SM bezeichneten Spalte in einem Lösungsmittel D (1 = Toluen, 2 - Ether, 3 =» Pentan/Toluen) hergestellt wurde. Das Gemisch wurde dann Ober einen Zeitraum von C Stunden gerührt» und das entstandene Zwischenprodukt wurde durch wäßrige Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert« Das gewünschte Produkt wurde aus dem Reaktionsgemisch isoliert und entsprechend den in der mit PM bezeichneten Spalte angegebenen Ziffern, die die folgende Bedeutung haben« gereinigt:
(1) durch Destillation - der Siedebereich des Produktes ist
in der letzten Spalte angegeben
(2) durch Destillation in einem Buchi-Kugelrohr-Apparat -die Betriebstemperatur ist in der letzten Spalte angegeben .'" .-
(4) durch Bildung von Hydrochloridsalz - der Schmelzpunkt des Salzes ist in der letzten Spalte angegeben
4(a) durch Bildung von Hydrochloridsalz, um einen hygroskopischen Feststoff zu gewinnen* dessen Schmelzpunkt nicht ermittelt werden konnte.
(6) durch Bildung von Oxalatsalz - der Schmelzpunkt des Salzes ist in der letzten Spalte angegeben
(8) die freie Base wurde als Feststoff gewonnen -der Schmelzpunkt ist in der letzten Spalte angegeben
(9) das Produkt wurde als ein 01 isoliert, das nicht weiter gereinigt wurde - der Siedepunkt wurde nicht ermittelt
(10) durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat
(10a) ein 95:5-Gemisch von Petrolether (Siedepunkt 40 bis 60 0C) und Ether (10b) wurde nicht ermittelt.
60 0C) und Ether (10b) - der Siedepunkt des Produktes
SM R10 Tabelle III V NR1R2 N(Me) (cyclo hexyl) A B C PM Schmelzpunkt/ Siedepunkt •
Lspiel A(a) Et 4-Bromphenyl NMe2 N(Me) (2-roorph- olinoethyl) 1 1 2 8 53-54 0C I l-a Ml
3 A(e) Et 4-Methoxyphenyl NMe2 Piperidino 1 1 18 10a Wt I
6 A(h) Et 3-Trifluormethyl- phenyl NMe2 NEt9 1 1 16 2 160 °C/0»4 mm Hg
8 A(i) Et 2-Naphthyl NMe2 1 1 6 4 215 0C
9 A(h) Pr 3-Trifluormethyl- phenyl NMe2 1 1 1.5 4 110-115 0C
13 A(g) Pr 4-Methylphenyl NMe2 1 1 18 6 96-105 0C
16 A(C) Bu1 3»4-Dichlorphenyl NMe2 1 1 3 4 75-80 0C
21 A(C) 4-Pentenyl 3,4-Dichlorphenyl NMe2 1 1 0,5 10b
23 A(C) 3-Methoxybutyl 3»4-Dlchlorphenyl NMe2 1 1 1 9
33 B(b) Me 3,4-Dichlorphenyl N(Me)Bu 1 1 1.5 1 190-200 °C/0,2 mm Hg
35 B(a) Me 3»4-Dichlorphenyl Morpholino 1 1 5 4 105-110 0C
36 B(g) Et 3»4-Dichlorphenyl 1 1 1 4 180-183 0C
41 B(J) Et 3-Trifluormethyl- phenyl 1 1 1 4a
42 B(h) Et 3,4-Dichlorphenyl 1 1 1 4 77-85 0C
43 B(I) Et 4-Chlorphenyl 1 1 1.5 4 115 0C (Zersetzung)
44
Beispiel 47
Eine 1.55M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (129 ral) wurde zu einer geröhrten Lösung von Diisopropylamin (22*3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (90 ml) zugesetzt« und das sich ergebende Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 0C gerührt. Das Gemisch wurde anschließend in einem Aceton/Trockeneisbad gekühlt und eine Lösung von 2-(l-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl)-2-dimethylaminoacetonitril (30 g hergestellt wie in Beispiel A) in trockenem Hydrofuran (100 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 50 Minuten unter Stickstoff bei -70 0C zugesetzt und anschließend bei einer Raumtemperatur unter 5 0C 1/2 Stunden gerührt· Das Gemisch wurde dann auf -70 0C gekühlt und mit einer Lösung von Acetaldehyd (13,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) behandelt. Nachdem das Gemisch eine Stunde unter Stickstoff bei -70 C gerührt worden war, wurde das Gemisch mit überschüssiger gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und zwecks Erwärmung auf 0 C stehen gelassen. Die wäßrige Schicht wurde dann abgetrennt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Phase des Reaktionsgemische zusammen genommen, getrocknet und die Lösungsmittel wurden durch Eindampfen entfernt, um ein 01 zu ergeben, das destilliert wurde (Entfernen von Cyanwasserstoffsäure) (154 bis 160 °C/5 ram Hg) um l-(l-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl)-l-dimethylaminopropan-2-on zu ergeben.
Beispiel 48
In gleicher Weise wie der in Beispiel 47 beschriebenen
wurde !-(l-^-ChlorphenylJcyclobutylJ-l-diraethylaminbutan-2-on hergestellt. Die im Siedepunktbereich 136 bis 140 0C/ 2 mm Hg gesammelten Fraktionen wurden durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie auf einer Siliciumdioxidsäule gereinigt, an die sich Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Geraischs von gleichen Teilen Ethylacetat und Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) als Eluierungsmittel anschloß. Das Produkt wurde dann in Propan-2-ol gelöst, und es wurde überschüssige konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Oie Lösungsmittel wurden durch Eindampfen entfernt» und der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation mit Propan-2-ol getrocknet» um einen Feststoff zu ergeben, der wieder aus Propan-2-ol auskristallisiert wurde, um l-(l-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl)-i-diraethylaminobutan-2-onhydrochlorid (Schmelzpunkt 174 bis 176 0C) zu ergeben.
Beispiel 49
l-(l-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl)-l-dimethylamino-3-methylbutan-2-on (Ig hergestellt in gleicher Weise wie der in Beispiel 47 beschriebenen mit einem Siedepunktbereich von 144 bis 148 °C/2 mm Hg) wurde 20 Minuten mit einem Gemisch von 30 %iger wäßriger Oxalsäurelösung (9 ml) und Methanol (90 ml) unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen« und das wäßrige Gemisch wurde mit Ether gewaschen, basisch eingestellt und extrahiert mit Ether. Das Lösungsmittel wurde aus dem getrockneten etherischen Extrakt entfernt, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus überschüssiger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Propan-2-ol behandelt. Die Entfernung der Lösungsmittel
- 18 - 26172Ί-
ergab einen Rückstand« der durch azeotrope Destillation mit Propan-2-ol getrocknet wurde* Anschließend wurde der Rückstand mit Aceton trituriert, um einen Feststoff zu ergeben» der zweimal aus Propan-2-ol auskristallisiert wurde« um !-(l^-ChlorphenylJcyclobutylJ-l-dimethylamino-S-methylbutan-2-onhydrochlorid (Schmelzpunkt 202 bis 204 0C) zu ergeben.
Beispiel 5,3
Ein Teil (10 ml) einer Lösung von 2-(3-Brompropyl)-2-methyl-1,3-dioxolan (27,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) und ein Oodkristall wurden zu einem Gemisch aus Magnesium (3«5 g) und Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben· Das Gemisch wurde unter Rückfluß erwärmt« und es wurde ein weiterer Teil (10 ml) zugesetzt. Sobald die Reaktion einsetzte« wurde die restliche Lösung über einen Zeitraum von 40 Minuten zugesetzt und der Rückfluß wurde aufrechterhalten. Dann wurde l-(3«4-Dichlorphenyl)cyclobutancarbonitril (18 g) und anschließend trockenes Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt, und die entstandene Lösung wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, eine Aufschlämmung von Natriuraborhydrid (5 g) und Propan-2-ol (50 ml) wurde zugegeben, und dann wurde das Gemisch 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Propan-2-ol (100 ml) wurde zugesetzt« und das Gemisch wurde 2,75 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurde es gekühlt und in Eis/Wasser (1000 g) gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, um 1-(1-(3 »4-Dichlorphenyl)cyclobutyl)-4-(2-methyl-l«3-dioxolan-
2-yl)butylamin zu ergeben.
Ein Gemisch der obigen Verbindung (20 g), 37 bis 40 %iges wäßriges Formaldehyd (20 ml)« Methanol (750 ml) und IN Lösung von Natriumdihydrogenphosphit (hergestellt durch die Reaktion von Phosphorsaure (26,6 g) in Wasser (50 ml) mit Natriumhydrogencarbonat (26,9 ml) und anschließender Zugabe von Wasser, um ein Volumen von 350 ml zu ergeben) wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Methanol wurde durch Eindampfen unter Vakuum bei 50 0C entfernt. Der Rückstand wurde zu Eis zugesetzt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und eingedampft, um N,N-Oimethyll-(l-(3,4-dichlorphenyl)cyclobutyl)-4-(2-methyl-l>3-dioxolan· 2-yl)butylamin als ein Dl zu gewinnen, das zu einem Gemisch von Wasser (200 ml) und 5N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) zugesetzt wurde* Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde auf einem Dampfbad erwärmt· Das gekühlte Gemisch wurde mit Petrolether und Ether gewaschen, basisch eingestellt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet und eingedampft, um 6-(l-(3»4-Dichlorphenyl)cyclobutyl)-6-methylaminohexan-2-on als ein 01 zu gewinnen, dessen Siedepunkt nicht ermittelt wurde.
Beispiel 54 und 55
In gleicher Weise wie der in Beispiel 53 beschriebenen wurde 2-(5-Bromopentyl)-2-methyl-l,3-dioxolan verwendet, um 8-(l-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl)-8-dimethylaminooctan-2-on und 8-(l-(3,4-Dichlorphenyl)cyclobutyl)-8-dimethylaminooctan-2-on herzustellen, die als Die isoliert und deren
- 20 - <2&ϊ 727
Siedepunkte nicht ermittelt wurden* Beispiel 62
Eine Lösung von !-(l-^-ChlorphenylJcyclobutylJ-l-dimethylaminopropan-2-on (1,9 g hergestellt wie in Beispiel 47 beschrieben) in Ethanol (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von Natriumborhydrid (0,4 g) in Ethanol (20 ml) zugesetzt» und das Geroisch wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden gerührt« 5N Schwefelsäure (10 ml) wurde zugegeben« und anschließend wurde das azidifizierte Gemisch basisch eingestellt. Das entstandene Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein öl, das durch die Behandlung mit einem Gemisch von überschüssiger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Propan-2-ol in ein Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Nach der Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Propan-2-ol getrocknet, um 1-(1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl)-l-dimethylaminopropan-2-olhydrochlorid (Schmelzpunkt 255 0C) zu ergeben.
Beispiel 63
Eine Lösung von l-(l-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl)-l-dimethylaminobutan-2-on (3 g hergestellt wie in Beispiel 48 beschrieben) in technischem methyliertera Spiritus (15 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumborhydrid (0,6 g) in technischem methyliertem Spiritus (30 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur
zwei Stunden gerührt· Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erwärmt* gekühlt und in Wasser gegossen· Konzentrierte Schwefelsäure wurde zugesetzt, und das azidifizierte Geroisch wurde in einem Eisbad gekühlt und basisch eingestellt· Das wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert» und der Extrakt wurde getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen ergab ein öl, das mit einem Gemisch von überschüssiger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Propan-2-ol behandelt wurde« und anschließend wurden die Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt· Der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation mit Propan-2-ol getrocknet , um einen Feststoff zu gewinnen, der aus Propan-2-ol wieder auskristallisiert wurde, um l-(l-(4-Chlorphenyl)cyclo· butyl)-l-dimethylaminobutan-2-olhydröchlorid (Schmelzpunkt 224 bis 227 0C) zu ergeben.
Beispiel 64
Eine Lösung von l-(l-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl)-l-dimethylamino-3-methylbutan-2-on in Form seiner freien Base (4 g hergestellt wie in Beispiel 49 beschrieben) in technischem methyliertem Spiritus (18 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung von Natriumborhydrid (0,7 g) in technischem methyliertem Spiritus (40 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt. Natriumborhydrid (0,7 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit konzentrierter Schwefelsäure azidifiziert. 5N Natriumhydroxidlösung wurde unter Kühlen zugesetzt, und die basischen wäßrigen Flüssigkeiten wurden
rait Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewascnen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt. Das übriggebliebene Dl wurde durch Be-~ handlung mit einem Gemisch von überschüssiger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Propan-2-ol in ein Hydrochloridsalz umgewandelt. Der Rückstand wurde durch azeotrope Destillation mit Propan-2-ol getrocknet, um 1—·(l-(4~ Chlorphenyl)cyclobutyl)-l-dimethylamino-3-methylbutan-2-olhydrochlorid (Schmelzpunkt 229 bis 231 0C) zu ergeben.
Beispiel 65
Eine Lösung des Produktes von Beispiel 53 (2g) in Propan-2-ol (50 ml) und Natriumborhydrid (1 g) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen und dann in Wasser (500 ml) gegossen. Das entstandene Gemisch wurde mit Ether extrahiert und die Etherextrakte wurden getrocknet und eingedampft, um 6-(l-(3,4-Dichlorphenyl)cyclobutyl)-6-dimethylaminohexan-2-ol in Form eines DIs zu ergeben, dessen Siedepunkt nicht ermittelt wurde.
Beispiel 66
In gleicher Weise wie der in Beispiel 65 beschriebenen wurde das Produkt von Beispiel 55 zu 8-(l-(3>4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl)-8-dimethylaminohexan-2-ol reduziert, das als öl gewonnen wurde, dessen Siedepunkt nicht ermittelt wurde.
Beispiel 67
Oas Produkt von Beispiel 23 (1,1 g) wurde zu einem Gemisch von Natriumborhydrid (0,5 g) und Propan-2-ol (20 ml) zugesetzt und zehn Stunden unter Rückfluß erhitzt. Oas Gemisch wurde gekühlt und zu Wasser zugegeben. Oas wäßrige Gemisch wurde mit Ether extrahiert» und der Ether wurde eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der mit Hilfe von Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gemische von 95 %igem Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) und 5 %igera Triethylamin als Eluierungsmittel gereinigt wurde, um l-(l-(3,4-Dichlorphenyl)cyclobutyl-l-diraethylamino-6-hepten-2-ol in Form eines farblosen DIs zu ergeben, dessen Siedepunkt nicht ermittelt wurde.
Beispiel 68
Ein Gemisch des Produktes von Beispiel 13 in Form seiner freien Base (2,66 g)t Natriumborhydrid (0,772 g) und Ethanol (50 ml) wurde 2/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Orel weitere Teile von Natriumborhydrid (jeweils 0,772 g) wurden über einen Zeitraum von 3,25 Stunden zugegeben, und das Gemisch wurde 2/2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Oas Reaktionsgemisch wurde eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, zu dem Wasser und anschließend 2,5N Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wurden. Oas Gemisch wurde basisch eingestellt und mit Ether extrahiert, der Extrakt wurde gewäsehen, getrocknet und eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst wurde. Borandimethylsulfidkomplex (2 ml) wurde unter Stickstoff bei
Umgebungstemperatur tropfenweise zugesetzt« und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und dann auf O C gekühlt· Wasser (25 ml) und anschließend 5N Chlorwasserstoffsäure (25 ml) wurden zugegeben, und dann wurde das Gemisch basisch eingestellt und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt und die organische Phase des Reaktionsgemische wurden zusammengenommen« mit Wasser gewaschen« getrocknet und eingedampft* um ein öl zu ergeben« das in Ether gelöst wurde* Chlorwasserstoff wurde in die Lösung eingeleitet, um l-Dimethylamino-l-(i-(3-trifluormethylphenyl)-cyclobutyl)pentan-2-olhydrochlorid (Schmelzpunkt 202 bis 205 0C) zu ergeben.
Beispiel 69
Borandimethylsulfidkomplex (3 ml) wurde unter Stickstoff über einen Zeitraum von 20 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von l-Oimethylamino-l-(l-(4-toyl)cyclobutyl/pentan-2-on (1,35 g hergestellt wie in Beispiel 16 beschrieben) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Tage gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 0C gekühlt, und es wurden Wasser (25 ml) und anschließend 5N Chlorwasserstoffsäure (25 ml) zugesetzt, Das Gemisch wurde basisch eingestellt, und Tetrahydrofuran wurde durch Eindampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein öl zu ergeben, das in Petrolether gelöst (Siedepunkt 80 bis 100 C) und auf einer mit Magnesiumoxid-Siliciumdioxidgel gefüllten Säule unter Verwendung von Petrolether (Siede-
- 25.-
punkt 80 bis 100 0C) als Eluierungsmittel gereinigt wurde· Das Eluierungsmittel wurde eingedampft, um ein Dl zu gewinnen, das destilliert wurde (215 °C/1,5 mm Hg), um 1-Dimethylainino-l-il-^-tolylJcyclobutylJpentan-a-ol zu ergeben·
Beispiele 70 bis 80
In gleicher Weise wie der in Beispiel 69 beschriebenen wurden die Verbindungen der Formel I, die in Tabelle IV aufgeführt sind, aus Ketonen hergestellt, die wie in den in Tabelle IV angegebenen Beispielen hergestellt wurden und durch Methoden, die durch Ziffern in der mit PM bezeichneten Spalte angegeben sind, isoliert.
Tabelle IV Beispiel
70 71
72 73
74 75
76 77 78
79 80
Ausgangsketon Beispiel
36 21
35 41
9 8
43
42
44 3
NR1R2
Morpholino NMe0
N(Me)Bu
N(Me)cyelohexyl
NMe2 NMe2
NMe2 Piperidino
N(Me)(2-morpnolinoethyl)
NEt2 NMe„
R3
3,4-Dichlorphenyl 3,4-Dichlorphenyl
3,4-Dichlorphenyl 3,4-Dichlorphenyl
2-Naphthyl
3-Trifluormethylphenyl
4-Methoxyphenyl 3,4-Dichlorphenyl
3-Trifluormethylphenyl
4-Chlorphenyl 4-Bromphenyl
CH(OH)Me CH(OH)CH2CHMe2
CH(OH)Me CH(OH)Et
CH(OH)Et CH(OH)Et
CH(OH)Et CH(OH)Et CH(OH)Et
CH(OH)Et CH(OH)Et
Schmelzpunkt 0C
130-135 (1) I
71-80 (1) IV)
(Zer er» I
setzung) I
123-128 (1)
156-161 (1)
163-164 (2) So
(3) OO
(4)
110-115 (1)
(5)
(3)
81,5-82,5 (6)
Anmerkungen zu Spalte PM in Tabelle IV
(1) Isoliertes Produkt in Form seines Hydrochloridsalzes, dessen Schmelzpunkt angegeben ist·
(2) Isoliertes Produkt in Form seines Oxalatsalzes, dessen Schmelzpunkt angegeben ist. Oas Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt.
(3) Isoliertes Produkt in Form der freien Base, deren Siedepunkt nicht ermittelt wurde.
(4).Das Produkt wurde auf einem Kugelrohr-Apparat (240°/ 1 mm) destilliert.
(5) Isoliertes Produkt in Form von Dihydrochloridsalz, dessen Schmelzpunkt nicht ermittelt werden konnte.
(6) Isoliertes Produkt in Form seiner freien Base als Feststoff, dessen Schmelzpunkt angegeben ist.
Beispiel 81
In gleicher Weise wie der in Beispiel 69 beschriebenen wurde !-(!-(3,^-DichlorphenylJcyclobutylZ-l-piperidinopropan-2-on, das in gleicher Weise wie in Beispiel 43 beschrieben hergestellt wurde, reduziert zu l-(l-(3,4-Dichlorphenyl)-cyclobutyl)-l-piperidinopropan-2-ol, das als dessen Hydrochloridsalz (Schmelzpunkt 90 bis 100 0C) isoliert wurde.

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Arylcyclobutylalkylarain-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe NR1R2 aus Dimethylamine, Diethylamino, N-Butyl-N-methylamino, N-Methyl-N-(2-morpholinoethyl)amino, N-Cyclohexyl-N-methylamino, Piperidino oder Morpholines ausgewählt ist; R, Phenyl« Naphthyl oder Phenyl ist, das durch eine oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Phenylgruppen substituiert ist, und R4 eine Gruppe der Formel II ist, in der Rg H und R7 eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die Reduktion der Verbindungen von Formel IV, in der R10 eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, durch Natriumborhydrid in Anwesenheit eines aus Ethanol, technischem raethyliertem Spiritus, Propan-2-ol ausgewählten Lösungsmittels, oder durch Boranmethylsulfidkomplex in Anwesenheit von Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und Siedepunkt des Lösungsmittels über einen ausreichenden Zeitraum zur Vervollständigung der Reduktion umfaßt.
    Hierzu 2
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