DD268868A1 - Verfahren zur besseren herstellung lokal biologisch wirkender praeparate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf die bessere Herstellung von Pharmaka einschl. Immun- oder anderer Biopraeparate unter bes. Beruecksichtigung einer spezifischen lokalen biologischen Wirkung. - Die Reihenfolge der aseptischen Verfahrensstufen und der Zusatz von Substanzen werden so kombiniert, dass die Praeparate in eine verbesserte Wirkungsform gebracht werden. Das wird im Falle der Herstellung von Inaktivimpfstoffen u. a. durch optimale Einordnung der Inaktivierung, kombinatorische Zugabe komplexer Stabilisatoren/Traegerstoffe/Verschnittmittel/Antioxidantien und/oder p H- und rH-Korrektur, rechtzeitige Konservierung durch Lyophilisation, Einlagerung in luft-, wasser- und saeureresistente Schichten im Wechsel mit nichtresistenten Schichten und nicht zuletzt durch Detergenzien erreicht. Diese Verfahrensweise kann auf aktive Formen von Mikroorganismen einschl. Viren, Bakteriophagen und auch andere aktive Lebensformen uebertragen und auf die Ineinanderschichtung von Grenzschichten mit unterschiedlicher p H-, rH-, enzymatischer oder gegebenenfalls thermischer Stabilitaet ausgedehnt werden.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur besseren Herstellung lokal biologisch wirkender Präparate, und zwar durch Maßnahmen, daß unphysiologische Milieubedingungen bzw. Barrieren überwunden werden.
Die Anwendung bezieht sich auf die Herstellung von Bioprodukten in Form von Pharmaka einschl. Immunpräparaten oder anderen Biopräparaten für die Human- und Veterinärmedizin.
Die Anwendung ist möglich für Betriebe, die Produkte auf biotechnologischem oder chemischem Wege erzeugen.
Produkte mit hohen Werteigenschaften (·/. B. Antigene als Impfstoffe, empfindliche Pharmaka) sind im allgemeinen in ihrer Herstellung aufwendig und damit teuer. In Relation zu den hohen Herstellungskosten ist oft der gewünschte Wirkstoffeffekt zu gering, da eine vorzeitige Zerstörung bzw. zu früher Abbau vor Beendigung des Produktionsprozesses und darüber hinaus vor Erreichung des entsprechenden biologischen Lokalisationsortes durch das entsprechende Produkt erfolgt. Das liegt daran, daß bei der Herstellung unzureichend Maßnahmen angewendet werden, die den gesamten Herstellungsgang in Verbindung mit der vorgesehenen Applikationsbestimmung des Produktes komplex berücksichtigen.
Im DD-WP 229031 sind speziell für die Herstellung von Oralimpfstoffen Maßnahmen dargelegt und weitere Hinweise gegeben, die aber nicht die gegenseitig voneinander abhängigen Vorteile für die Herstellung lokal biologisch wirkender Präparate umfassen.
Ziel der Erfindung
Es ist das Ziel der Erfindung, solche Handlungsweisen anzuwenden, daß spezifisch lokal wirkende Biopräparate hergestellt werden können, die vom Beginn der biotechnologischen oder chemischen Produktion bis zur Endkonfektionierungsform auf eine maximale Wirkspezifität ausgerichtet sind und damit auch gute Appliktionseigenschaften besitzen und damit außerdem zum Beispiel der human· und veterinärmedizinischen Praxis Maßnahmen in die Hand geben, um eine gezielte Prophylaxe und Therapie durchzuführen.
-3- 268 868 Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur besseren Herstellung lokal biologisch wirkender Präparate zu entwickeln. Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß während des Herstellungsganges die Reihenfolge der Verfahrensstufen und der notwendige Zusatz von Substanzen so kombiniert wird, daß die natürlichen Eigenschaften der Endpräparate nicht nur erhalten, sondern auch in eine verbesserte Wirkungsform gebracht werden. Es wird hierbei auch auf eine multivalente Varianz orientiert, um gegenseitige Optimierungen bei uer Herstellung des Produktes mit den einzusetzenden Stoffen und anzuwendenden Maßnahmen von vornherein zu erreichen.
Die Herstellung eines lokal biologisch wirkenden Influenzavirus-Oralimpfstoffes (inaktiviert) erfolgt iii Reinen Räumen mit Laminar-flow-Einrichtung und von der Beimpfung der Bruteier bis zum Finalbulk unter aseptischen Bedingungen.
Nur Hühnereier aus Beständen, die sich unter regelmäßiger veterinärmedizinischer Überwachung befinden, werden für die Impfstoff herstellung eingesetzt. Die Eier werden 10-11 d bei 37,5-380C und 60-70% rel. Feuchte bei ausreichender Belüftung bebrütet. Beim Schieren der Eier sind die Luftsackgrenzen zu markieren.
Die Schalen der Bruteier werden mit 0,5VoI.-% Wofasteril desinfiziert und mit einer sterilen Präpariernadel punktförmig oberhalb der Luftsackgrenze geöffnet. 0,1 ml einer Virusverdünnung, die mind, die lOOfache EID60 enthält, wird verimpft. Die Bereitung der Verdünnungsstufen erfolgt unter Zusatz von 0,1 mg/ml Neomycin.
Die gemäß Stammpaß nachbebrüteten Eier werden (20 ± 4)h bei (4 ±)°C gekühlt, um die Embryonen abzutöten und Blutungen in die virushaltige Allantoisflüssigkeit bei der Entnahme zu vermeiden. Die desinfizierten Eischalen werden oberhalb des Luftsackes mit einer sterilon Schere entfernt und die klare Allantoisflüssigkeiten mittels einer Pumpe in 500-ml-lnfusionsflaschen abgesaugt. Die Allantoisflüssigkeit wird in diesen Flaschen in einer Kühlzentrifuge 30min bei etwa 1000g zentrifugiert und durch Dekantieren von groben Verunreinigungen befreit. Vor der Zugabe von Thiomersal bis zu einer Konzentration von mind.
0,025 mg/ml wird von jeder Infusionsflasche eine Probe zur Prüfung der Sterilität und des Hämagglutinintiters entnommen. Die Lagerung der Allantoisflüssigkeit erfolgt bei Temperaturen zwischen (2-5)°C.
Die Inaktivierung erfolgt durch Einwirkung von HCHO 1:15/20000 bei 2-30C über 2d und Gammastrahlen bis 1OkGy bei Raumtemperatur.
Der Inhalt jeder Infusionsflasche wird zu 3 χ 150ml auf weitere Flaschen aufgeteilt. Als Stabilisator dient ein Gemisch aus 5Vol.-% H-Milch (TGL 35812) und 3,3Vol.-% Gelatinelösung (5%ig).
Vor der Lyophilisation ist durch k mtinuierliches Drehen der Behältnisse ein gleichmäßiges Einfrieren bei etwa -400C zu gewählleisten.
Die Lyophilisation wird in einer kommerziellen Anlage entsprechend den Bedingungen für empfindliche Wirkstoffe bzw. Nährmedien bei -25 bis max. +250C durchgeführt.
Die Lyophilisation verlief normal, wenn nach dem Schütteln ein pulvriges, gelbweißes Produkt entsteht. Je 150ml Allantoisflüssigkeit + Stabilisator ergeben 2,5-3,Og Lyophilisat.
Die resultierenden Lyophilisate werden zu einem „Monobulk" zusammengefügt und bei 2-5°C vor Licht geschützt aufbewahrt.
Die berechneten Mengen des Monobulks werden unter aseptischen Bedingungen gemischt, verrieben und in Gelatinekapseln eingebracht (soweit notwendig unter Zumischung eines sterilisierten Ballaststoffgemisches, bestehend aus lyophilisierter H-Milch und Gelatine).
Zur Herstellung eines magensaftresistenten Überzuges auf den Kapseln wird eine Lösung auf 8asis von Celluloseacetatphthalat (CAP) benutzt.
| Filmbildner | Celluloseacetatphthalat | 18,0 g |
| Weichmacher | Propylenglycol | 24,0g |
| Lösungsmittel | Aceton | 120,0g |
| Dichlormethan | 240,0g |
Das Besprühen der Kapseln mit dieser Lösung geschieht unter ständiger Bewegung und gleichmäßigem Luftstrom.
Die Kapseln werden in geschlossenen Behältern vor Licht geschützt bei 2-50C gelagert.
Die Zusammensetzung der Arzneifertigware (= Gelatinekapseln) ist dann wie folgt:
Kapselinhalt
Hämagglutinin (Influenzavirus): 0.050-0,100mg
Gelatine: weniger als 50mg
H-Milch (lyophilisiert): weniger als 100mg
Thiomersal: weniger als 0,200mg
Neomycinsulfat: weniger als 0,03mg
Kapsolhülle
Gelatine: 70-80mg
Celluloseacetatphthalat/Propylenglycol: 0,03O-O,200mg
Die Sterilisation der Kapselhülle erfolgt vor der Befüllung unter Einsatz von Gammastrahlen (Kobalt-60) bis max. 25 kGy.
Die beschriebene Herstellung ist anwendbar auf alle Influenzaviren der Typen A, B und C; beispielsweise A/Chile/1 /83, A/ Philippines/2/82, B/USSR/100/83, C/Berlin/1/81.
In Anlehnung an die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 werden Influenzaviren, beispielsweise A/Singapore/6/86, noch zusätzlich mit 0,065% (= Endkonzentration) ß-Sulfopropyl-dimethyl-n-hexadecyl-ammoniumbetain behandelt. Die Konzentration an Hämagglutinin in Mg/ml beträgt bei dieser Einwirkung 150. Die entsprechende Einstellung des Kapselinhalts erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben.
Es wird wie im Beispiel 2 verfahren. Nach der Spaltung der Influenzaviren mit 3-Sulfopropyl-dimethyl-n-hexadecylammoniumbetain werden die Hüllproteine durch Ultrazentrifugation (bis 90000g; 10°C, 100min) gewonnen und diese zu Oralimpfstoff weiterverarbeitet.
Es wird wie im Beispiel 1 verfahren. Anstelle der Inaktivierung durch HfiHO/Gammastrahlen werden die Influenzaviren jedoch mit Natriumdesoxycholat (= 0,20% Endkonzentration) bei 155 μg HA/ml iespalten und das anfallende Material nach Zugabe von Stabilisatoren und nach Lyophilisation entsprechend Beispiel 1 zu einem Impfstoff in Gelatinekapseln endkonfektioniert.
Die Herstellung des Oralimpfstoffes wird wie in den Beispielen 1,2,3 oder 4 angegeben vorgenommen. Die Kapsel wird in einer weiteren Gelatinekapsel ohne magensaftresistenten Überzug untergebracht; zusätzlich erhält der zweite Kapselinhalt ein Gemisch aus sauren Proteasen.
Die Impfstoffpräparation orfolgt in Anlehnung an die Beispiele 1,2,3,4 oder 5. Nach der Ernte der Viren wird den Suspensionen jedoch noch zusätzlich !-Ascorbinsäure (10mg/l) zugegeben.
Es wird wie in den Beispielen 1,2,3,4 oder 5 vorgegangen. Simultan mit der Zugabe der Stabilisatoren vor der Lyophilisation wird zusätzlich noch !-Ascorbinsäure (10mg/l) eingesetzt.
Die Impfstoffherstellung erfolgt nach den Beispielen 1,2,3,4 oder 5. Als weitere Maßnahme wird der pH-Wert in der entsprechenden Suspension vor der Lyophilisation auf 6,8-7,1 gebracht.
Impfstoff wird nach den Angaben in den Beispielen 6 oder 7 hergestellt. Zusätzlich wird der pH-Wert in der entsprechenden Suspension vor der Lyophilisation auf 6,8-7,1 gebracht.
Es wird nach Beispiel 1 vorgegangen. Als Stabilisatoren wird ein Gemisch von Glutamin (1 %), Glutathion (0,5%) und Mannit (2%) genommen.
Zellen von Saccharomyces cerevisiae Stamm HA-FLT1, die auch Proteine mit Hämagglutinineigenschaften synthetisieren und expressieren, werden unter sterilen aeroben Bedingungen kontinuierlich bei pH4,7-5,0 und einer Verweilzeit zwischen 4 und 5 Stunden gezüchtet. Das Medium enthält 35g Glucose bzw. Saccharose, 7 g (NH4)] SO4,0,8ml H3PO4 (85%ig), 0,0g MgSO4 7 H2O,
1.1 g NaCI, 1,1 g CaCI2,0,23mg Riboflavin, 0,6mg Thiaminhydrochlorid, 0,33mg Pantothenol, 0,21 mg Pyridoxinhydrochlorid,
2.2 mg Nie. ti'-amid, 2 Mg Biotin, 2,15mg Inosit und diverse Spurenelemente im Liter Aqua dest. Zusätzlich wird dem Züchtungsmedium noch 2,5g Hefeextrakt (sprühgetrocknet) zugesetzt. Die pH-Wert-Regulierung erfolgt durch automatischen Zulauf von KOH. Die Abläufe (entsprechend der Verweilzeit) werden gesammelt. Die Hefe erhält man durch Zentrifugation bis 5000g. Anschließend werden die Zellen mit Hilfe von Ultraschall (Frequenz 2OkHz und einer Schalleistungsdichte von 50 Watt/ cm2) bei 3°C aufgeschlossen. Gleichzeitig werden aus dem Filtrat die Proteine einschließlich der Proteine mit Hämagglutinin· Antigerieigenschaften nach konventionellen Methoden ausgefällt. Die aufgeschlossenen Hefezellen und die ausgefällten Proteine werden lyophilisiert und entsprechend Beispiel 1 in Gelatinekapseln gebracht und mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.
Zusätzlich kann vor der Lyophilisation eine Inaktivierung mit Cobalt-60-Gammastrahlen mit 9,8kGy vorgenommen werden.
Die Präparation des Impfstoffes erfolgt in Anlehnung an Beispiel 11. Anstelle des synthetischen Nährmediums wird jedoch Bierwürze (mit 10,5% Stammwürze) eingesetzt, der pH-Wert bei der Züchtung auf 5,7 gebracht, der gesamte Ablauf gesammelt, direkt lyophilisiert und in magensaftresistente Kapseln gebracht.
Zusätzlich zur Verfahrensweise in den Beispielen 11 oder 12 wird Kinetin in einer Konzentration zwischen 10"3 bis 10'9g/l bei der Vermehrung der Biomasse eingesetzt.
Es wird wie in den Beispielen 11 oder 12 verfahren. Zusätzlich werden bei der Fermentation Substanzen mit cytokininähnlichen Effekten, wie z. B. ein DNS-RNS-Hydrolysat aus untergäriger Bierhefe, eingesetzt; bezogen auf die Trockensubstanz in einer Konzentration von 10"6g/l.
In Anlehnung an Beispiel 11 wird als Mikroorganismus Candida spec, utilis eingesetzt. Für die Fermentation dient folgendes Substrat: 20g Glucose oder Saccharose, 4,5g (NH4I2 SO4,0,75ml H3PO4 (85%ig), 0,3g MgSO4 · 7 H2O; mit Leitungswasser ad 11. Die pH-Wert-Regulierung erfolgt über einen separaten Zulauf mit KOH, wodurch gleichzeitig der Kaliumbedarf gedeckt wird. Die Fermentation verläuft bei optimaler Belüftung unter sterilen Bedingungen. Der durchschnittliche pH-Wert liegt bei 4,7, und die Verweilzeit beträgt 5 Stunden. Die Temperatur wird auf 280C gehalten. Die Verarbeitung zu magensaftresistenten Gelatinakapseln erfolgt wie bei Beispiel 11. — Zusätzlich wird in eine zweite äußere Kapselhülle (nicht magensaftresistent) ein Gemisch wasserlöslicher Vitamine in lyophilisierter Form gebracht.
Die in den Beispielen 11 bis 15 dargelegten Verfahrensschritte sind neben dem Einsatz von modifizierten Hefezellen der Gattungen Saccharomyces und Candida auch auf Hefezellen weiterer Gattungen, beispielsweise Pichia, Kansenula, Torulopsis oder Rhodotorula, anwendbar.
SHIGA-Phagen (Bilaudelle), die durch Ultrazentrifugation (bis 100000g) aus Phagenfiltrat angereichert wurden (etwa 50% Protein, 5% Lipide, 15% Kohlenhydrate), v/erden dickbreiig in ein Gemisch von Milchpulver-Gelatine (90:10) aufgenommen, zu Granula verarbeitet und mit einem magensaftresistenten Überzug überzogen. Die überzogenen Granula mit den aktiven Phagen werden in einer zweiten Hüllet= Gelatinekapsel ohne magensaftresistenten Überzug) untergebracht; zusätzlich kommen in die äußere Hülle noch Phagen, aber ohne Einschluß in eine magensaftresistente Schicht. — Vor oraler Anwendung der Kombi-Kapsel kann die Magensäure durch Natriumhydrogenkarbonat kompensiert werden.
Es wird gemäß Beispiel 1 verfahren, jedoch ohne Inaktivierung. Als Stabilisator wird nur Milch mit 2% Fett genommen. Der Kapselinhalt wird ansonsten entsprechend Beispiel 1 eingestellt. Die EID50ZO1I ml beträgt minimal 1CT6'0.
Die Verfahrensweise ist wie im Beispiel 18. Zusätzlich wird der Virussuspension vor der Lyophilisation noch Cystein (0,1 %) und Glutathion (red.) (0,12%) beigegeben.
Claims (9)
1. Verfahren zur besseren Herstellung lokal biologisch wirkender Präparate, gekennzeichnet dadurch, daß während des Herstellungsganges die Reihenfolge und die äußeren Bedingungen der Verfahrensstufen so kombiniert/variiert werden, daß die natürlichen Eigenschaften der Präparate nicht nur erhalten, sondern in eine verbesserte Wirkungsform gebracht werden, und zwar durch veränderte Maßnahmen mit biologischen/chemischen/biochemischen/physikalischen/ physikochemischen Mitteln in der Weise, daß beispielsweise im Falle der Herstellung von oral anzuwendenden Virusimpfstoffen, so unter anderem Oralimpfstoffen gegen Influenza, die nach bekannten Methoden aseptisch gewonnenen Virussuspensionen mitThiomersal zwischen 1:10000 bis 1:40000 versetzt werden, durch Einordnung des Inaktivierungsschrittes bei 2-50C mit Chemikalien, zum Beispiel mit minimal 1:40000 HCHO über einen Tag, und zusätzlich mit Gammastrahlen bei max. 1OkGy und bei Temperaturen bis max. 20cC oder durch andere physikalische, chemische oder biochemische Maßnahmen, beispielsweise mit Mikrowellen, mit mehrwertigen Aldehyden, Alkoholen oder mit Enzymen, durch kombinatorische Zugabe komplexer Stabilisatoren, beispielsweise 5Vol.-% Milch mit 2% Fett und 3,5Vol.-% Gelatine (5%ig), und/oder durch pH-Wert-Verschiebung des virushaltigen Mediums auf 6,8-7,1, durch gezielte Beeinflussung der Redoxverhältnisse des virushaltigen Mediums durch z. B. !-Ascorbinsäure (bis 30mg/l), Cystein (bis 0,3%), Gluathion (red.) (bis 0,5%), schweflige Säure (bis 5 mg/l) oder durch spezifische Beschwerungsstoffe aus den Viruszüchtungssubstraten oder andere natürliche Quellen (z. B. Malzwürze), durch zusätzliche Spaltung der Influenzaviren mit Chemikalien, z. B. Salze der Desoxycholsäure (bis 0,25%) oder Sulfobetaine (bis 0,2%), in Verbindung mit einer rechtzeitigen Konservierung der Präparate durch Lyophilisation bei -25°C bis max. +250C und durch Einlagerung (Kapseln, Preßlinge, Granulat) in eine luft-, wasser- und säureresistente Schicht, aus beispielsweise Celluloseacetatphthalat mit Hilfe eines Weichmachers und organischen Lösungsmitteln unter ständiger Bewegung bei gleichmäßigem Luftstrom vorgenommen, verfahren wird, oder in Anlehnung an die obigen Maßnahmen auch andere Viren oder andere native oder gentechnisch modifizierte Mikroorganismen wie zum Beispiel Zellen der Gattungen Saccharomyces, Endomyces, Endomycopsis, Pichia, Hansenula, Debaryomyces, Candida, Torulopsis, Kloeckera oder Rhodotorula oder der Gattungen Methanomonas, Acetobacter, Lactobacillus, Microbacterium, Propionibacterium, Escherichia, Aerobacter, Achromobacter, Flavobacterium, Pediococcus oder Bacillus, die Hämagglutinine oder andere Biopolymere bzw. Substanzen mit antigenen/ immunogenen bzw. anderen Wirkstoffeigenschaften synthetisieren und/oder expressieren, eingesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspr. 1, gekennzeichnet dadurch, daß als weitere Träger- und Schutzstoffe oder als Verschnittmittel und zum Teil als Antioxidantien in flüssigen Ansätzen bzw. Trockenprodukten Albumine oder Hydrolysate daraus wie Humanserumalbumin (0,02-2%), Lactalbumin (0,02-7,5%), Pferdeserumalbumin (0,02-2%) oder Rinderserumalbumin (0,02-2,5%), Aminosäuren-Peptid-Zucker-Gemische, wie ?.. B. Glutamat als Mononatrium-L-Glutamat (bis 2%) in Saccharose-Glucose-Lösungen oder in Maltose-Glucose-Lösungen bzw. in v.eiteren Lösungen mit Glutamin (bis 5%) und Glutathion (bis etwa 1 %), oder Aminosäuren allein oder in Gemischen wie Alanin, Arginin, Asparaginsäure, Cystin, Glycin, Histidin, Hydroxyprolin und Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin und/oder Valin (in Anteilen von 0,05-15%), Alkali- und Erdalkaliionen bis zur 50%igen Sättigungskonzentration, mehrwertige Alkohole wie z. B. Galactit, Glucit, Mannit (bis 5%), Gelatine bzw. Hydrolysate oder Teilhydrolysate, zum Teil auch in Gemischen mit Zucker oder Aminosäurenzubereitungen (in Anteilen bis zu 7,5 Gewichtsanteilen), Phosphate, z. B. als Monokalium- oder Dikaliumphosphate (bis 1 %), Natriumphosphate bzw. entsprechende Phosphatpuffer, Glutaminphosphat oder Gemische von Phosphaten mit Aminosäuren, Peptiden bzw. Polypeptiden oder Proteinen oder Kohlenhydraten oder auch Verwendung weiterer Pufferlösungen wie z. B. Acetatni.iffer (pH 5.8-7,2). Citratpuffer oder spezifische Polypeptid-Gemische (mit Mol.-Gew. zwischen 5000->250000) in differenzierten Anteilen bis zu 10%, weitere Proteine wie Caseine (0,01-5%) bzw. Casein-Hydrolysate (0,1-5%), Lactglobuline, Mono-, Di-, Tri-, Tetra-, Polysaccharide oder in Gemischen in Anteilen bis zu 15%, wie z.B. Fructose, Galactose, Glucose, Lactose, Maltose, Mannose, Saccharose und Dextrane mit unterschiedlichen Mol.-Gew. (bis 10%) oder andere Polysaccharide (bis 5%) oder diese Substanzen in entsprechenden Mischungen bzw. Kombinationen untereinander, einschließlich des Einsatzes von Polyalkylenglycolen und von Alkalimetallsalzen von Ethylendiamintetraessigsäure,
Polyvinylpyrrolidon bis 12Gew.-%, polyhydrischem Alkohol, polymerisiertem Polyoxyethylenglycol oder Hydrolysaten oder Extrakten aus Mikroorganismen, besonders von Hefen, oder von Teil- oder Vollextrakten aus anderen Naturprodukten oder chemisch synthetisierten Substanzen.
3. Verfahren nach den Anspr. 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß bei oralen Impfstoffen auch zusätzlich noch Detergenzien, wie zum Beispiel Desoxycholate, in das Lyophilisat eingebracht werden können.
4. Verfahren nach Anspr. 1, gekennzeichnet dadurch, daß durch Milchinhaltsstoffe bei Impfstoffen eine besondere stabilisierende und wirkstoffverstärkende Funktion im Herstellungsgang und nach Verabreichung erreicht wird, z. B. höhere Antigenausbeuten und Auslösung zusätzlicher unspezifischer Abwehrmechanismen.
5. Verfahren nach den Anspr. 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß im Falle der Anwendung aktiver Formen von Mikroorganismen einschl. Viren alle inaktivierenden Maßnahmen einschl. des Einsatzes von Detergenzien zu l mgehen sind, die Stabilisierungs- und sonstigen Maßnahmen ober beizubehalten sind.
6. Verfahren nach Anspr. 1, gekennzeichnet dadurch, daß neben luft-, wasser- und säureresistenten Grenzschichten auch Grenzschichten mit unterschiedlicher rH-, enzymatischer oder bedingt thermischer Stabilität Verwendung finden können und für deren Herstellung sowohl anorganische als auch organische Substanzen eingesetzt werden und in diese Grenzschichten sowohl inaktive Antigene, entsprochende Wirkstoffgemische, Biostatika usw. als auch lebende Mikroorganismen einschl. Viren bzw. Bakteriophagen oder andere aktive Lebensformen oder zum Beispiel Enzyme und die daraus sich ergebenden Kombinationen eingebracht werden können.
7. Verfahren nach den Anspr. 1,2,3,5 und 6, gekennzeichnet dadurch, daß durch Ineinanderschichtung von Grenzschichten mit unterschiedlicher pH-, rH-, enzymatischer oder ggf. thermischer Stabilität unterschiedliche Barrieren überwunden werden und damit unterschiedliche lokale Freisetzungen für die Wirkstoffe erreicht werden.
8. Verfahren nach Anspr. 6, gekennzeichnet dadurch, daß im Falle von Bakteriophagen vorrangig eine Lyse von pathogenen Bakterien erreicht werden soll.
9. Verfahren nach den Anspr. 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß von den Mikroorganismen synthetisierte Substanzen aus den Gemischen gewonnen und gereinigt und z. B. zu Impfstoffen in stabilisierter Form für subcutane oder intramuskuläre Applikationen konfektioniert werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30146587A DD268868A1 (de) | 1987-04-03 | 1987-04-03 | Verfahren zur besseren herstellung lokal biologisch wirkender praeparate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30146587A DD268868A1 (de) | 1987-04-03 | 1987-04-03 | Verfahren zur besseren herstellung lokal biologisch wirkender praeparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD268868A1 true DD268868A1 (de) | 1989-06-14 |
Family
ID=5588003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD30146587A DD268868A1 (de) | 1987-04-03 | 1987-04-03 | Verfahren zur besseren herstellung lokal biologisch wirkender praeparate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD268868A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996007426A1 (en) * | 1994-09-06 | 1996-03-14 | Auspharm International Limited | Enteral vaccine for vaginal infections |
| US5639461A (en) * | 1994-09-30 | 1997-06-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Influenza machine |
-
1987
- 1987-04-03 DD DD30146587A patent/DD268868A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996007426A1 (en) * | 1994-09-06 | 1996-03-14 | Auspharm International Limited | Enteral vaccine for vaginal infections |
| US5639461A (en) * | 1994-09-30 | 1997-06-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Influenza machine |
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