DD269557A5 - Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung zur wirksamen prephylaxe von brustkrebs bei frauen und zur empfaengnisverhuetung - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung zur wirksamen prephylaxe von brustkrebs bei frauen und zur empfaengnisverhuetung Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur wirksamen Prophylaxe von Brustkrebs bei Frauen und zur Empfaengnisverhuetung. Die erfindungsgemaesse Zusammensetzung wird hergestellt durch die Kombination einer kontrazeptiv wirksamen Menge von Melatonin mit einem Progestogen, einem Oestrogen oder einer Mischung daraus. Das Progestogen wird erfindungsgemaess aus der Norethindronnorgestrel, Chlormadinonacetat, Norethynodrel, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Lynestrenol, Quingestron, Norethindronacetat, Ethyndiolacetat, Levonorgestrel und Dimethisteron umfassenden Gruppe ausgewaehlt. Das Oestrogen wird erfindungsgemaess aus der Ethinyloestrodiol, Mestronol, Oestradiol, Oestron, Oestriol, Diethylstilbestrol, Quinoestradiol und Oestronsulfat umfassenden Gruppe ausgewaehlt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung oiner Zusammensetzung, die geeignet ist zur Empfängnisverhütung und zur wirksamen Prophylaxe von Brustkrebs bei Frauen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Forschungen und Entwicklungen auf dem Gebiet der Empfängnisverhütung bei Menschen befaßten sich mit Themen physikalischer und chemischer Schranken gegen den Samentransport wie Vaginalschäumen, Membranen, intraterinen Vorrichtungen und Kondomen sowie dem Thema von oralen Verhütungsmitteln, die ein oder mehrere Steroidhormone enthalten. Es sind orale Verhütungsmittel entwickelt worden, die die Empfängnis sehr wirksam verhüten, und heute wenden mehr als fünfzig Millionen Frauen in der ganzen Welt orale Verhütungsmittel an. Im allgemeinen liegen die oralen Verhütungsmittel in Form einer Kombination eines Östrogens mit einem Progestogen (auch als Progestin bekannt) vor. Bei ν ;.nigen dieser Dosierungssysteme, die als Kombinationssysteme bekannt sind, wird eine konstante Dosiä eines Östrogens und ei.'es Progestogens täglich während der Verabreichungsperiode angewandt. Bei anderen Dosierungssystemen, die als ββς1 ientielle Systemo bezeichnet werden, wird die Menge von Östrogen oder Progestogen oder beiden während des Men itruationszyklus erhöht oder verringert. Einige sequentielle Systeme ermöglichen Zwei-Stufen- oderzweiphasige Kontrolle (siehe beispielsweise US-PS 3.969.502). Andere bieten eine Drei-Stufen- oder dreiphasige Kombination von Bestandteilen (siehe zum Beispiel US-PS 4.628.051; US-PS 4.390.531). Eine dritte Art von Dosierungssystem ist ebenfalls bekannt, bei ihm werden mehrere Progestogene täglich während des Menstruationszyklus genommen.
Die Hormone in oralen Verhütungsmitteln wirken innerhalb des Zentralnervensystems und der Gewebe des Urogenitaltraktes und inhibieren die Fortpflanzungsfunktion. Die Hauptwirkun^sstellen sind der Hypothalamus und die Hypophyse, um den Ausstoß luteinisierender Hormone (LH) in der Zyklusmitte zu verhindern und dadurch die Ovulation auszuschalten. Die basalen Konzentrationen von LH und des Follikel-Stimulierungs-Hormons (FSH) sowie die Plasmamengen von Ös.radiol und Progestron werden bei Anwenderinnen oraler Verhütungsmittel unterdrückt. Im Prinzip wirken diese Verhütungsmittel dadurch, daß sie Veränderungen in den Hormonmengen hervorrufen, die die durch eine Schwangerschaft verursachten imitieren. Diese Wirkung ist dosisabhängi^. Diese herkömmlichen oralen Verhütungsmittel werden für eine Mindestdauer von 21 Tagen eines weiblichen Zyklus angewandt, und in gewissen Fällen über die gesamten 28 bis 30 Tage des Zyklus.
Orale Verhütungsmittel üben auch eine direkte Wirkung auf den Urogenitaltrakt aus. Sie verändern die Struktur und die phvsikalisch-chemische Zusammensetzung des Endometriums und die Konsistenz der Zervikalschleimhaut, wodurch die ü.-Tuskapazität ff r die Implantation des Ovulums verändert wird.
Von den oralen Verhütungsmitteln konnte nachgewiesen werden, daß sie ' jßer der Schwangerschaftsverhütung noch andere Vorteile bieten. :m Vergleich mit Nichtanwsnderinnen konnte bei Frauen, die orale Verhütungsmittel benutzen, festgestellt werden, daß bei ihnen die Gefahr von Beckenentzündung (PID), ektopischer Schwangerschaft, Gebärmutterkrebs und gutartigen Bn- «erkrankungen geringer ist. Am wichtigsten ist jedoch, daß der heutige Kombinationstyp von Verhütungsmitteln ein Grund fü. ^ as geringere Auftreten von Eierstockkrebs ist. Orale Verhütungsmittel können auch Erleichterungen bei den üblichen
Menstruationsbeschwerden, z.B. unregelmäßiger Mensis, vormenstrualem Druck, übermäßigem Blutverlust und Krämpfen, schaffen.
Die Anwendung herkömmlicher oraler Verhütungsmittel ist jedoch auch von gewissen Gefahren begleitet. Diese Gefahren, die das verstärkte Auftreten von Venenthromboemboiien, ischämischen Horzerkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen und Bluthochdruck einschließen können, werden hauptsächlich auf die östrogenkomponente (praktisch Ethinylöstradiol oder Menstranol) in den Verhütungsmitteln zurückgeführt. Die Gefahr, unter einem dieser Zustände zu leiden, war nach den Forschungen hauptsächlich auf Frauen über 35 (vor allem auf Frauen über 35, die rauchen) beschränkt. Bei Frauen, die Östrogen einnehmen, können sich auch andere Nebenwirkungen zeigen, so gastrointenstinale Störungen, Brechreiz und Gewichtszunahme.
In dem Bestreben, die negativen Nebenwirkungen oder möglichen Nebenwirkungen, die bei oralen Verhütungsmitteln, die Östrogen enthalten, auftreten können, zu beseitigen, sind orale Verhütungsmittel entwickelt worden, die nur ein oder mehrere Progestogene als aktive Komponente enthalten. Von diesen Verhütungsmitteln wurde jedoch allgemein festgestellt, daß sie weniger wirksam sind als diejenigen, die ein Östrogen und ein Progestogen enthalten. Eine allgemeine Nebenwirkung, die bei Frauen auftritt, die nur Progestogen enthaltende orale Verhütungsmittel anwenden, ist Zwischenblutung während des Menstruationszyklus. Wegen der Nachteile und negativen Nebenwirkungen herkömmlicher oraler Verhütungsmittel wird nach neuen Verhütungsmitteln gesucht. Daher besteht die Aufgabe der Erfindung darin, eine Verhütungsmethode zur Verfügung zu stellen, die sehr wirksam ist und die Vorteile der zur Zeit angewandten Verhütungsmittel bietet, aber die damit verbundenen nachteiligen Wirkungen ausschaltet. Der Erfindung liegt die weitere Aufgabe zugrunde, eine Methode zu schaffen, durch die das Auftreten von Brustkrebs bei Frauen verringert wird.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuartigen Zusammensetzung, die geeignet ist zur wirksamen Prophylaxe von Brustkrebs bei Frauen sowie zur Empfängnisverhütung, welche die unerwünschten Nebenwirkungen bekannter Mittel nicht verursacht.
Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aul jiabe zugrunde, geeignete Komponenten und ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung
mit den gewünschten Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verfugung gestellt, die geeignet ist zur
wirksamen Prophylaxe von Brustkrebs bei Frauen und zur Empfängnisverhütung bei Frauen im Gebäralter. Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird eine den Brustkrebs verhindernde und kontrazeptiv wirksame Menge von
Melatonin mit einem Progestogen, einem Ostrogen oder einer Mischung daraus kombiniert. Erfindungsgemäß wird das Progestogen aus der Norethindronnorgestrel, Chlormadinonacetat, Norethynodrel, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Lynestrenol, Quingestron, Norethindronacetat, Ethyndiolacetat, Levonorgostrel
und Dimethisteron umfassenden Gruppe ausgewählt. Das Östrogen wird erfindungsgemäß aus der Ethinylöstrodiol, Mestranol,
Östradiol, Östron, Östriol, Diethylstilbestrol, Quinöstradiol und Ostronsulfat umfassenden Gruppe ausgewählt. Die Zusammensetzung ist erfindungsgemäß eine Einzeldosisform und enthält etwa 2mg bis etwa 1000mg Melatonin und etwa
7,5 Mg bis etwa 2 500 pg Progestogen.
Nach einer weiteren Ausbildung der Erfindung enthält die Einfachdosis etwa 5mg bis etwa 500 mg Melatonin und etwa 7,5pg bis
etwa 800Mg Progestogen.
Erfindungsgemäß wird weiterhin eine Zusammensetzung hergestellt, die eine Einfachdosisform ist und etwa 2 mg bis etwa
1000mg Melatonin und etwa 2μπ bis etwa 100pg Östrogen enthält und eine Zusammensetzung, bei der die Einfachdosisform etwa 5mg bis etwa 500mg Melatonin und etwa W\ig bis etwa 50μς Östrogen enthält sowie eine Zusammensetzung, bei der die
Einfachdosiöform außerdem 7,5pg bis etwa 800μς eines Progestogens enthält. Sei einer bevorzugten Ausfüh'ungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer oralen Dosis eingenommen. Die Verabreichung einer wirksamen Menge Melatonin zur Empfängnisverhütung bewirkt auch die Verhütung von Brustkrebs bei Frauen. C : Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytriptamin) handelt es sich um ein synthetisiertes und von der Zirbeldrüse ausgeschiedenes Hormon. Die eigentliche Rolle des Hormons wurde bisher noch nicht ermittelt. Untersuchungen haben gezeigt, daß, wenn Syrische Goldhamster zu verschiedenen spezifischen Tageszeiten Injektionen von Melatonin erhalten, eine inhibierende Wirkung auf die Entwicklung der Geschlechtsdrüsen, das Gewicht der Hoden bei männlichen Tieren und die Ovulation bei
weiblichen Tieren erzielt wird. Bei weiblichen Ratten, denen Melatonin zu bestimmten Tageszeiten injiziert wurde, war ebenfalls eine Inhibition der Ovulation festzustellen. Es wurde dadurch bewiesen, daß Melatonin eine primäre Inhibitionswirkung auf die
Geschlechtsdrüsen verschiedener Nagetiere ausübt. Eine ähnliche Wirkung konnte allerdings bei anderen Säugetieren, denen Melatonin injiziert worden war, nicht fustgestollt werden. Die Verabreichung von Melatonin speziell an Schafe (Kenneway, D. J.,
u.a., J. Reproductive Fertility 73:859 [1985]) und an Primaten (Reppert, S. M., u. a., Endocrin, 104:295 [1979]) hat keine direkte
Veränderung ihrer Fortpflanzungsphysiologie ergeben. Die exogene Verabreichung von Melatonin wurde bei Menschen in Verbindung mit einer Hypothese, daß ein anormaler Melatoninrhythmus mit endogener Depression einhergeht, sowie für
pharmakinetische Zwecke (Waldhauser, F., Neuroendocrlnology, 39:307,313 [1984]) und im Zusammenhang mit Schlaf-Wach-
Rhythmen und dem Phänomen von „Jet-Verzögerung" nach Flugreisen, die mit einem Wechsel von Zeitzonen verbunden sind,
untersucht.
Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß eine täglich selektiv an eine Frau vei abreichte pharmakologische Melatonindosis
den normalen Ausstoß von luteinisierendem Hormon in der Mitte des Menstruationszyklus so ausreichend unterdrückt, daß die
Ovulation verhindert wird. Die Erfindung betrifft auch eine Methode, mit deren Hilfe eine Empfängnisverhütung bei einer Frau im Gebäraltsr dadurch erzielt wird, daß die Frau täglich Melatonin in Mnngen erhält, die die Ovulation verhindern, weil der Ausstoß
von luteinisierendem Hormon, der vor der Ovulation erfolgt und für diese erforderlich ist, unterdrückt wird. Die Erfindung betrifft außerdem eine Methode, durch die die Induktion von Brustkrebs bei Frauen verhindert wird. Es wurde entdeckt, daß die pharmakologische Veinhreichung von Melatonin das durch 7,12-Dimethylbenzanthracen (DMBA) induzierte Adenokarzinom bei verschiedenen Nagetierarten verhindert. Es wurde außerdem entdeckt, daß Frauen mit Östrogen-Rezeptor prositivem Brustkrebs eine verringere nächtliche Melatoninkonzentration aufweisen (Tamarkin, D., u.a., Science 216:1003-1005 [1982)). Obwohl man nicht von der Theorie abhängig sein möchte, nimmt man doch an, daß das Wachstum von Zellen im Brustgewebe, das während des Menstruationszyklus erfolgen kann, durch die Verabreichung von pharmakologischen Melatoninmengen verhindert werden kenn. Theoretisch könnte dieses Wachstum von Zellen, wenn es sich über längere Zeit fortsetzt, zur Entstehung eines Tumors führen, und durch die Anwendung von Melatonin könnte das Zellwachstum so stabilisiert werden, daß eine ausgewogene Anzahl von Zellen bei jedem Fortpflanzungszyklus im Brustgewebe vorhanden ist. In der hier gebrauchten Bedeutung umfaßt der Begriff Melatonin auch Melatoninanaloga, die bei der Verabreichung an Frauen eine die Ovulation inhibierende Wirkung haben. Solche Melatoninanaloga umfassen 6-Fluormelatonin, 5-Hydroxytryptamin, 5-Methoxyindol und S-Methoxytryptamin. Andere derartige Melatoninanaloga sind die in den US-PS 4.087.444 und US-PS 4.614.807 beschriebenen, die hier unter Bezugnahme einbezogen werden.
Das Melatonin (oder Melatoninanalogen) wird täglich in Mengen verabreicht, die zur Unterdrückung des normalen Ausstoßes von luteinisierendem Hormon bei der Anwenderin reichen und dadurch die Ovulation verhindern. Im allgemeinen wird das Melatonin in Mengen angewandt, die zwischen etwa 2mg und etwa 1000mg pro Tag pro 70Kilogramm Körpergewicht der das Melatonin erhaltenden Frau betragen. Vorzugsweise werden etwa 5mg bis etwa 500mg, besonders bevorzugt 7,5 bis etwa 300mg täglich verabreicht.
Das Melatonin kann jeden Tag während des Menstruationszyklus angewandt werden. Es wurde jedoch gefunden, daß die Verabreichung von Melatonin für eine Periode von nur 1 bis etwa 14 Tagen während des Zyklus, die dem normalen Ovulationstag der Frau unmittelbar vorausgeht, ausreicht, um eine empfängnisverhütende Wirkung zu erzielen. Die Ovulation erfolgt im allgemeinen am 14. Zyklustag oder alternativ zwischen etwa dem neunten und siebzehnten Tag des weiblichen Zyklus. Dieses Dosierungssystem wird für die Verabreichung von Melatonin bevorzugt. Die Art des gewählten Dosierungssystems kann die täglich verabreichte Melatoninmenge beeinflussen. Die durch jede tägliche Docis zur Verfügung stehende Menge kann auch mit der gewählten Verabreichungsmethode variieren.
Das Melatonin kann von Frauen entweder oral, parenteral oder in Form eines Implantats angewendet werden. Am zweckmäßigsten ist die Verabreichung von Melatonin in oraler Dosisform, z. B. als Kapseln, Tabletten, Suspensionen oder Lösungen. Kapseln oder Tabletten werden bevorzgut. Kapseln können durch Vermischen der Verbindung mit einem pharmazeutisch-annehmbaren Arzneimittelträger und anschließendes Füllen der Kapseln mit dem Gemisch nach herkömmlichen Verfahrensweisen hergestellt werden. Alternativ kann das Melatonin mit einem oder mehreren Gleitmitteln, wio Stearinsäure oder Magnesiumstearat, Geschmacksverbesserungsmitteln, Desintegrationselementen, zu denen Kartoffelstärke und Alginsäure gehören, Bindemitteln wie Gelatine und Maisstärke und/oder Tablettenausgangsstoffen wie Lactose, Maisstärke und Saccharose vermischt und danach zu Tabletten gepreßt werden.
Als Alternative zur oralen Verabreichung kann das Melatonin parenteral oder in Form eines festen Implantats angewandt werden. Zur parenteralen Verabreichung wird das Melatonin in injiziorbaren Dosen einer Lösung oder Suspension des Hormons in einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Trägermittel zur Verfügung gestellt. Bei dem Trägermittel kann es sich um Wasser oder ein öl handeln, und wahlweise kann es auch ein oberflächenaktives Mittel oder andere pharmazeutisch annehmbare Adjuvanzien enthalten. Geeignete Öle sind von Tieren, Pflanzen und Erdöl stammende oder solche synthetischen Ursprungs, wie Erdnuß-, Sojabohnen-, Mais-, Sesam-, Rhizinus- und Mineralöl. Bevorzugte flüssige Trägermittel sind Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wäßrige Zuckerlösungen und GIycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol.
Das Melatonin kann auch in Form eines Implantats angewandt werden, das so formuliert wird, daß es eine anhaltende Freisetzung des Melatonins über längere Zeit ermöglicht. Zur Herstellung des Implantats kann das Melatonin zu kleinen Zylindern gepreßt werden und in einem physiologisch annehmbaren Hüllenmaterial wie einem bioabbaubaren oder porösen Polymer gemäß der herkömmlichen Implantattechnologie untergebracht werden.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispie' der Erfindung wird das Melatonin in Kombination mit einem Progestogen verabreicht. Die Zugabe von Progestogen hat den Zweck, eine zyklische Blutung, die einem zyklischen Menstruationsbluten ähnelt, zu induzieren und die Vorteile zu schaffen, die sich aus der Verabreichung von Progestogenen in herkömmlichen oralen Empfängnisverhütungsmitteln .-.,geben. Jede prämenstruellaktive Verbindung ist für den Einsatz als Progestogenkomponente bei der Erfindung geeignet. Geeignete Progestogene umfassen Progesteron und Derivate davon. Das gegenwärtig bevorzugte Progestogen ist Norethindron (d.h. 19-Nor-17oethynyl-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on) und Norgestrel (13ß-Ethyl-17a-ethynyl-17ß-hydroxygon-4-en-3-on). Andere Progestogene umfassen das Chlormadinonacetat (e-Chlor-n-hydroxy-pregna^.e-dien-3,20-dionacetat), Norethynodrel (17a-Ethynyl-17-hydroxy-estr5(10)-en), Medroxyprogesteronacetat (17a-Acetoxy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dion), Megestrolacetat (^a-Acetoxy-e-methyl-pregna^.e-dien-S^O-dion), Lynestrenol (17a-Ethynyl-17ßhydroxy-estr-4-en), Quingestron (S-Cyclopentyloxy-pregna-S.ö-dien^O-on), Norethindronacetat (17ß-Acetoxy-17a-ethynyl-estr-4-en-3-on), Ethynodiolacetat (3ß, 17ß-Diacetoxy-17a-ethynyl-estr-4-en), Dimethiyteron (17ß-Hydroxy-6a-methyl-17-(1-propynyl)-androst-4-en-3-on) und Levonorgestrol.
Mehrere Dosierungssysteme sind für die Verabreichung einer Kombination von Melatonin und Progestogen geeignet. Nimmt msn zum Beispiel einen Zyklus von 28 Tagen an, so können das Melatonin und Progestogen etwa 21 Tage lang verabreicht werden, worauf die Einnahme von Melatonin ohne das Progestogen etwa 7 Tage lang erfolgt. Bei einem zweiten Dosierungssystem werden das Melatonin und Progestogen etwa 21 Tage lang genommen, dann wird mit beiden etwa 7 Tage ausgesetzt.
Bei einem dritten Dosierungssystem wird das Melatonin etwa 5 bis 14 Tage lang angewandt, worauf die Einnahme von Progestogen über etwa 7 bis 14 Tage folgt, so daß sich kombiniert etwa 24, und vorzugsweise etwa 21 Tage ergeben. Weder das Melatonin noch das Progestorjen werden in den übrigen 7 Tagen des Zyklus angewandt. Ein viertes Dosierungssystem sieht die Verabreichung von einem Placebo in den ersten 5 Tagen vor, dann folgt die Einnahme von Melatonin für etwa 3 bis 7 Tage und danach die Verabreichung von Progestogen bis zum einundzwanzi/isten Tag der Medikation. Wieder werden weder Maltonin noch Progestogen in den restlichen 7 Tagen des Zyklus angewandt.
Bei einem anderen Dosierungssystem wird ein Progestogen etwa 21 Tage lang genommen. Maltonin wird in Kombination mit dom Progestogen etwa 1 bis 12 Tage lang (vorzugsweise etwa 3 bis 5 Tage) in der Zyklusrnittel, unmittelbar vor dem normalen Ovulationstag der Anwenderin, verabreicht. Nach Ablauf von etwa 21 Tagen wird das Progestogen etwa 7 Tage abgesetzt. Wie oben festgestellt wurde, waren die herkömmlichen, nur auf Progestogen beruhenden Empfängnisverhütungsmittel in der über 21 bis 28 Tage reichenden Dosis nicht sehr wirksam. Durch den Zusatz von Melatonin wird die Wirkungslosigkeit beseitigt, die bei der alleinigen Einnahme von Progestogen zu verzeichnen ist.
Die Progestogenkomponente dieser Empfängnisverhütungsmittel wird im allgemeinen Bereich von etwa /,5Mg bis etwa 2500μρ pro Tag, vorzugsweise im Bereich von etwa 7,5 bis etwa 800 \ig pro Tag angewandt. Am besten wird Progestogen im Bereich von etwa 7,5 \ig pro Tag genommen. Die tatsächliche, in jeder täglichen Dosis bereitgestellte Progestogenmonge wird von dem jeweils gewählten Progestogen, seiner relativen Stärke und der gewählten Verabreichungumethode abhängig sein. Zum Beispiel kann eine geringere Menge eines stärkeren Prcgestogens zu den gleichen Ergebnissen führen wie eine größere Menge eines schwächeren Progostogens. Wie oben erwähnt wurde, kann auch die Menge des Progestogens je nach der Verabreichungsart variieren, wobei geringere Mengen praktisch für die Anwendung eines Implantats oder die intravenöse Injektion erforderlich sind als für eine orale Verabreichung.
Bei jedem der oben erläuterten vorgeschlagenen Dosierungssysteme werden in den Tagen, an denen Melatonin und Progestogen verabreich it werden, die beiden aktiven Bestandteile am besten kombiniert und zusammen verabrei ht, obwohl sie auch getrennt angewandt werden könnten.
Bei einem alternativen Ausführungsbeispiel der Erfindung kann eine geringe Menge eines östrogene zu jedem der oben erläuterten Melatonin· oder Melatonin-Progestogen-Dosierungssysteme hinzugefügt werden. Das Östrogen kann auf Wunsch zur Stabilisierung des Melatonins zugegeben werden, so daß jede Ausströmovulation verhindert wird, die möglicherweise stattfinden könnte, wenn das Melatonin ohne ein Östrogen angewandt würde. Jedes herkömmliche Östrogen kann als geeignete Komponente der erfindungsgemäßen empfängnisverhütenden Zusammensetzungen verwendet werden. Die zur Zeit bevorzugten Östrogene sind Ethinylöstradiol (d.h. 17a-Ethynyl-3,17ß-dihydroxy-estra-1,3,5-(10)trien) und Mestronol (17a-Ethynyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5-(10)trien). Andere geeignete Östrogene sind Östradiol (3,17ß-dihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien), Östriol (3,17a, 17ß-trihydroxy-östra-1,3,5(10)-trien), Östron (3-Hydroxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-on), Diethylstilbestrol, Quinöstradiol (3-Cyclopentyloxy-16a, 17ß-dihydroxy-estra-1,3,5(10)trien) und Östronsulfat. Das Östrogen kann täglich 21 Tage lang des 28-Tage-Zyklus nach jedem der oben erläuterten Dosierungssysteme verabreicht werden, aber vorzugsweise wird es nur vor dem normalen Ovulationstag genommen. Das Östrogen wird im allgemeinen im Bereich von etwa 2 Mg bis etwa 100 Mg pro Tag und vorzugsweise im Bereich von etwa 10 Mg bis etwa üO Mg pro Tag angewandt. Wie bei Progestogen wird auch die tatsächliche Menge des in einer täglichen Dosis angewandten Östrogens von dem jeweils gewählter. Östrogen und seiner relativen Stärke abhängig sein. Zum Beispiel besitzt Ethinylöstradiol die doppelte biologische Stärke im Vergleich zu Mestranol. Zieht man die schädlichen Nebenwirkungen von Östrogen in Betracht, so sollte nur die zur Stabilisierung des Melatonins erforderliche Mindestmenge von Östrogen angewandt werden. Das Östrogen kann mit dem Melatonin und/oder Progestogen in jedem der oben erläuterten Dosierungssysteme kombiniert werden. In einem alternativen Dosierungssystem wird ein Östrogen zu Beginn eines weiblichen Zyklus etwa 5 bis 13 Tage lang angewandt, worauf die Verabreichung von Melatonin über etwa 1 bis 7 Tage (vorzugsweise etwa 3 bis 5 Tage) vor dem normalen Ovulationstag folgt, dann wird ein Progestogen bis etwa zum 21.Tag der Medikation verabreicht.
Bei einem anderen erfindungsgemäßen Ausführungsbeispiel kann Melatonin als eine „Am-Morgen-danach"-Pille entweder als solche oder in Kombination mit einem Östrogen oder Progestogen genommen werden. Bei dieser Ausführungsform wird das Melatonin in täglichen Dosen von etwa 100 mg bis etwa 10000mg, vorzugsweise in einer Dosis von mindestens 2000 mg, während einer nachkoitalen Periode von 1 bis 5 Tagen genommen. Wenn das Melatonin in Kombination mit einem Progestogen und/oder einem Östrogen verabreicht wird, dann wird das Progestogen vorzugsweise in einer zwischen etwa 10mg und 20mg liegenden täglichen Dosis genommen, und das Östrogen wird in einer zwischen etwa 2,5 und 25mg liegenden täglichen Menge angewandt.
Bei dem bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsbeispiel werden die empfängnisverhütenden Zusammensetzungen der Erfindung in oraler Dosisform verabreicht, vorzugsweise in Form von Pillen oder Kapseln. Die Pillen oder Kapseln können in einer für die richtige Abgabe und Verwendung geeigneten Art und Weise abgepackt werden. Vorzugsweise werden sie in Form eines pharmazeutischen Kästchens oder einer pharmazeutischen Packung abgepackt, in dem (der) die täglichen Einheitsdosisformen ir· einer sequentiellen Reihenfolge nebeneinander angeordnet sind, wodurch es der diu Pille einnehmenden Frau möglich ist, die rchtige Formulierung zu dem angemessenen Zeitpunkt in ihrem Fortpflanzungszyklus einzunehmen. Geeignete Kästchen oder Packungen enthalten die herkömmliche Tiefziehplastepackung, die einzelne Kissen für 21 oder 28 Pillen je nach dem gewählten Dosierungssystem in einei flexiblen Plastefolie enthalten. Die Tiefziehpackungen sind durch eine Plastefolie verschlossen, die beim Drücken der Packung zerbricht und eine Pille freigeben kann. Am ersten Tag ihrer Medikation, bei dem es sich im allgemeinen um den ersten Tag nach dem Aufhören der Blutung der letzten Menstruationsperiode handelt, wird die erste Pille der Reihe, gleich ob sie das Empfängnisverhütungsmittel oder ein Placebo enthält, aus dem entsprechenden Schlitz herausgedrückt und eingenommen. Die nächste Pille in der Reihe wird am nächsten Tag genommen und so weiter, bis die Packung leer ist. Mit einer neuen Packung wird am siebenten Tag des nächsten Zyk'us begonnen. Entsprechende Hinweise oder Anweisungen können auf der Packung angebracht werden, damit die Anwenderin auf den richtigen Gebrauch der oralei Empfängnisverhütungsmittel hingewiesen oder darüber informiert wird.
Wie oben erwähnt wurde, ist auch entdeckt worden, daß die Verabreichung von Melatonin in den Mengen der oben erläuterten Dosierungssysteme wirksam zur Verhütung von Brustkrebs beitragen kann. Diese Entdeckung stellt einen wichtigen Vorteil für Frauen im gebärfähigen Alter dar, die Melatonin oder die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die Melatonin als ein Empfängnisverhütungsmittel enthalten, nehmen. Außerdem können Melatonin oder melatoninhaltige erfindungsgemäße Zusammensetzungen von Frauen nach dem Klimakterium eingenommen werden, um möglichen Brustkrebs zu verhindern. Das Melatonin wird am besten in täglichen Dosen von etwa 2 mg bis etwa 1000mg an Frauen nach dem Klimakterium verabreicht, wie oben erläutert wurde. Ein Progestogen und/oder Östrogen kann mit dem Melatonin kombiniert werden und in den oben angegebenen Mengen und Dosierungssystemen angewandt werden, um eine mögliche Induktion von Brustkrebs zu verhindern.
IVi/ Si
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter beschrieben und erläutert, die nur informativen Zwecken dienen und nicht als Einschränkungen anzusehen sind.
Beispiel I
Die empfängnisverhütende Wirksamkeit von Melatonin wurde bei einer Patientin untersucht, die anschließend durch die Anfangsbuchstaben S. B., geboren am 21. September 1950, bezeichnet wird. In den Fig. I A, IB, IC bzw. ID werden die Konzentration von luteinisierendem Hormon (LH), Follikelstimulierungshormon (FSH), Progestron und Östradiol für jeden Tag ihres Zyklus gezeigt, gemittelt über 5 aufeinanderfolgende Zyklen. Wie in den Fig. gezeigt wird, hatte diese Patientin einen normalen vorovulatorischen LH Ausstoß und ein FSH-Maximum, worauf ein nachovulatorischer Progestronanstieg folgte. In den Fig. steht die Legende PHC für Plasma-Horn^ Konzentration.
In jedem der drei Zyklen erhielt die Patientin an 6 aufeinanderfolgenden Tagen vom 9.Tag ihres Zyklus an intravenös 300 mp Melatonin in einer physiologischen Lösung von Glucose in physiologischer Kochsalzlösung. Die Fig. Il a, Il B, Il C und Il D zeigen die Wirkungen der Melatoninverabreichung während des ersten Zyklus (Januar 1983). Die Fig. zeigen einen anovulatorischen Zyklus nach den Injektionen. Die Fig. Ill A-IIID zeigen die Ergebnisse der Melatoninverabreichung im zweiten Zyklus (Mai 1983), und die Fig. IV A-IVD zeigen die Ergebnisse der Melatoninverabreichung im dritten Zyklus (November 1984). Diese Fig. zeigen auch einen anovulatorischen Zyklus nach der Melatonininjektion.
Die Daten zeigen drei Zyklen, in denen die Verabreichung von Melatonin zu einer Unterdrückung des normalen vorovulatorischen Ausstoßes von LH bei der Patientin führte. Die Daten zeigen auch, daß eine geringfügige Unterdrückung von FSH und vorovulatorischem Östradiol und eine erhebliche Verringerung in den Progestronspiegeln erfolgte. Die LH-Unterdrückung ist ein ausreichendes Anzeichen dafür, daß bei der Patientin in keinem der drei Monate, in denen Melatonin verabreicht wurde, Ovulation erfolgte.
Beispiel Il Die Konzentrationen von LH, FSH, Progestron und Östradiol im Plasma einer P .entin wurden täglich im Laufe von drei Menstruationszyklen der Patientin gemessen. Es wurde die durchschnittliche Konzentration jedes Hormons für jeden Tag des Zyklus bestimmt. Die durchschnittliche Konzentration des LH-Maximums der Patientin betrugt 295ng/ml und der Durchschnitt
ihres FSH-Maximums 410ng/ml. Ihr durchschnittlicher Progestron-Spiegel bei dem Maximum der lutealen Phase ihres Zyklus betrug 14,5 ng/ml und die durchschnittliche Konzentration ihres Östradiol-Maximums 0,6ng/ml. Das LH-Maximum der Patientin trat am fünfzehnten Tag ihres Zyklus auf.
Die Patientin erhielt eine intravenöse Injektion von SOOmg Melatonin in einer Glucocelösung in physiologischer Kochsalzlösung
an jedem der Tage 7 bis 12 ihres Zyklus. Die Konzentration der vier Hormone in ihrem Plasma wurde während dieses Zyklus wie zuvor gemessen. Es wurde ermittelt, daß die Verabreichung von Melatonin die Hormonkonzentration wie folgt beeinflußte:
Maximum PHC LH 110 ng/ml FSH 295 ng/ml Östradiol 0,4 ng/ml Progestron 0,3 ng/ml.
Diese Angaben zeigen, daß bei der Patientin in diesem Zyklus keine Ovulation stattfand; Untersuchungen haben ergeben, daß ein Maximum der LH-Konzentration von mindestens 250 ng/ml für die Ovulation erforderlich ist.
Beispiel IM
Eine Frau mit einem normalen Menstruationszyklus von 28 Tagen, wobei an 3 bis 5 Tagen eine mäßige Menstruationsblutung (± 50ml Blutverlust) zu verzeichnen war, erhielt an sieben aufeinanderfolgenden Tagen, wobei am 8.Tage ihres Zyklus begonnen wurde, intravenöse Injektionen von 350mg Melatonin in einer Glucoselösung in physiologischer Kochsalzlösung. An den Tagen 14 bis 28 ihres Zyklus erhielt sie oral 0,75mg Norethindron pro Tag. Die Konzen' <ttion von LH, FSH, Progestron und östradiol in ihrem Blut wurde täglich während des Zyklus gemessen. In diesb. Zyklus fand bei ihr keine Ovulation statt (Maximum PHC LH war 115ng/ml). Sie hatte einen minimalen Menstruationsblutverlust.
Beispiel IV
Eine Frau mit einem normalen Menstruationszyklus von 30 Tagen (Ovulation 12.Tag) erhielt intravenöse Injektionen von 200mg Melatonin in einer Glucoselösung in physiologischer Kochsalzlösung an jeweils den Tagen 7 bis 10 ihres Zyklus. In diesem Zyklus fand bei ihr keine Ovulation statt, obwohl festgestellt wurde, daß die LH-Menge in ihrem Blut nicht gleichmäßig unterdrückt worden war, sondern eher sprunghaft ι .lit zwischen 50 ng/ml und 180 ng/ml liegenden Werten während des Zyklus war. Ihr FSH PHC während dieses Zyklus war für sie normal, ihr Progesteron PHC war etwas gesenkt und ihr Östradiol-PHC war im gesamten Zyklus normal.
Beispiel V
Bei einer weiterführenden Untersi ichung nahmen vier Frauen Melatinon in Gelatinekapseln. Das Melatonin wird dabei in täglichen Dosen zwischen 30mg und 1000mg eingenommen. Eine vorausgehende Beurteilung zeigt eine zufriedenstellende Aufnahme des Melatonins durch den Hagen-Darmtrakt ohne negative Nebenwirkungen (wie Durchfall oder Brechreiz).

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzu ig zur wirksamen Prophylaxe von Brustkrebs bei Frauen und zur Empfängnisverhütung, gekennzeichnet durch die Kombination einer kontrazeptiv wirksamen Menge von Melatonin mit einem Progestogen, einem Östrogen oder einer Mischung daraus.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Progestogen aus der Norethindronnorgestrel, Chlormadinonacetat, Norethynodrel, Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Lynestrenol, Quingestron, Norethindronacetat, Ethyndiolacetat, Levonorgestrel und Dimethisteron umfassenden Gruppe ausgewählt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Östrogen aus der Ethinylöstrodiol, Mestronol, Östradiol, Östron, Östriol, Diethylstilbestrol, Quinöstradiol und Östronsulfat umfassenden Gruppe ausgewählt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Zusammensetzung eine Einzeldosisform ist und etwa 2mg bis etwa 1000mg Melatonin und etwa 7,5μg bis etwa 2500Mg Progestrogen enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Einfachdosis etwa 5mg bis etwa 500mg Melatonin und etwa 7,5Mg bis etwa 800Mg Progestogen enthält.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Zusammensetzung eine Einfachdosisform ist und etwa 2 mg bis etwa 1000mg Melatonin und etwa 2Mg bis etwa 100Mg Östrogen enthält.
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Einzeldosisform etwa 5mg bis etwa 500mg Melatonin und etwa 10Mg bis etwa 50Mg Östrogen enthält.
8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Einfachdosisform außerdem etwa
bis etwa 800Mg eines Progestogens enthält.
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PH26709A (en) 1992-09-15

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