JPH1171276A - メラトニンを含む乳癌抑制剤および乳癌抑制用組合せ - Google Patents
メラトニンを含む乳癌抑制剤および乳癌抑制用組合せInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 乳癌の誘発を阻止できる物質を得る。
【解決手段】 メラトニンまたはメラトニン類似物を含
む乳癌抑制剤を人間の女性に対し一定期間毎日投与する
ことにより乳癌の誘発を阻止する。プロゲストーゲンお
よび／またはエストロゲンと組合わせて投与してもよ
い。体重７０Ｋｇの女性に対する一日のメラトニンの投
与量は２ｍｇ〜１０００ｍｇであり、プロゲストーゲン
の投与量は７．５μｇ〜２５００μｇであり、エストロ
ゲンの投与量は２μｇ〜１００μｇである。経口、生理
学的に適切なキャリヤーにおける静脈注射または皮下植
え込みにより投与する。
む乳癌抑制剤を人間の女性に対し一定期間毎日投与する
ことにより乳癌の誘発を阻止する。プロゲストーゲンお
よび／またはエストロゲンと組合わせて投与してもよ
い。体重７０Ｋｇの女性に対する一日のメラトニンの投
与量は２ｍｇ〜１０００ｍｇであり、プロゲストーゲン
の投与量は７．５μｇ〜２５００μｇであり、エストロ
ゲンの投与量は２μｇ〜１００μｇである。経口、生理
学的に適切なキャリヤーにおける静脈注射または皮下植
え込みにより投与する。
Description
【発明の詳細な説明】 【０００１】発明の分野 本発明は人間の女性における排卵を抑制する方法に関す
る。より詳細に、本発明は排卵抑制量のメラトニン（ｍ
ｅｌａｔｏｎｉｎ）を投与することにより排卵を抑制す
る方法に関する。場合によりメラトニンは卵着床（ｐｒ
ｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）剤および／または発情剤
（ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃａｇｅｎｔ）と組み合わせて投
与されるものとする。 発明の背景 人間に関する避妊の分野における研究および開発は精子
の移送に対する物理的および化学的バリヤー、たとえば
膣内発泡剤、隔膜、子宮内装置およびコンドームの領域
ならびに１種類以上のステロイドホルモンを含む経口避
妊薬の領域において為されてきた。経口避妊薬が開発さ
れたが、これは避妊の防止に非常に有効なものであり、
今日では世界中で五千万人以上の婦人が経口避妊薬を用
いている。典型的にこの経口避妊薬はエストロゲンおよ
びプロゲストーゲン（また、プロゲスチンとして知られ
る）の組み合わせの形を取るものである。組み合わせ投
薬計画として知られる、これら投薬計画の若干のものに
おいて、両立する投与量のエストロゲンおよびプロゲス
トーゲンが投与期間の全体を通じて毎日投与される。逐
次投薬計画と称される他の投薬計画においては、月経周
期の間エストロゲンまたはプロゲストーゲンあるいは両
者の分量が増加乃至減少されるものである。若干の逐次
投薬計画は二段階乃至二相制御を提供するものである
（たとえば、米国特許第３，９６９，５０２号を参照さ
れたい）。他のものは成分の三段階乃至三相組み合わせ
を提供する（たとえば、米国特許第４，６２８，０５１
号、米国特許第４，３９０，５３１号参照）。第三のタ
イプの投薬計画もまた知られており、これは１種類以上
のプロゲストーゲンが月経期間の全体を通じて毎日投与
されるものである。経口避妊薬中のホルモンは中枢神経
系および性尿器系の組織内の双方に作用して生殖機能を
抑制する。作用の主たる部位は視床下部および下垂体で
あって、黄体化ホルモン（ＬＨ）の周期中間のサージ
（ｓｕｒｇｅ）を抑制し、ひいては排卵を抑制するもの
である。ＬＨおよび卵胞刺激ホルモンの基礎的な濃度な
らびにエストラジオールおよびプロゲストロン（Ｐｒｏ
ｇｅｓｔｒｏｎｅ）のプラズマ（ｐｌａｓｍａ）レベル
が経口避妊薬の使用者においては抑制される。本質的
に、ホルモンレベルの変化を生じさせることによるこれ
ら避妊薬の成果は妊娠によってもたらされるものを模倣
している。この効果は投与量依存性である。これら従来
の経口避妊薬は婦人周期の最小２１日間に亙り、そして
或る場合には周期の全２８−３０日間に亙り投与され
る。経口避妊薬はまた、性尿器系に対し直接的な効果を
及ぼす。それらは子宮内膜の構造および物理的−化学的
組成ならびに子宮頚管粘液の稠度を変化させ、ひいては
卵子を着床させるための子宮容積を変化させることにな
る。経口避妊薬は妊娠の抑制以外にも利点を提供するこ
とを示してきた。非使用者と比較して、経口避妊薬を摂
取している婦人は骨盤炎症性疾病（ＰＩＤ）、子宮外妊
娠、子宮内膜癌および良性の乳房疾病についてより低い
危険性を有することを示して来た。最も際立っているの
は現在の組み合わせタイプの避妊薬もまた、卵巣癌発生
の度合いを減少させる能力を有していることである。経
口避妊薬はまた、不規則月経、月経前期緊張、過剰失血
および痙攣を含む一般的な月経障害の緩和をもたらすこ
とが出来るものである。しかし、従来の経口避妊薬の使
用はまた、或る種の危険を伴うものである。静脈血栓栓
塞症、虚血性心臓疾病、脳血管性疾病および高血圧症を
患う顕著な機会を包含するこれらの危険はその大部分が
避妊薬中のエストロゲン成分（代表的にはエチニルエス
トラジオールまたはメンストラノール）に起因するもの
と考えられる。これら条件の何れかの害を蒙る危険性は
第一に年齢３５歳を超える婦人に限られ、特に喫煙する
年齢３５歳を超える婦人に限られることが判明してい
る。エストロゲンを摂取する婦人はまた、胃腸障害、悪
心および体重増加を含むマイナスの副作用を受ける可能
性がある。エストロゲンを含有する経口避妊薬に伴って
派生するマイナスの副作用あるいは有り得べき副作用を
回避するための努カにおいて、その活性成分として１種
類以上のプロゲストーゲンのみを含有する経口避妊薬が
開発された。しかし、これらの避妊薬は一般にエストロ
ゲンおよびプロゲストーゲン双方を含有するものより効
果の乏しいことが判明している。プロゲストーゲンのみ
を含有する経口避妊薬を摂取する婦人の蒙る一つの共通
の副作用は月経周期中の出血の進展である。従来の経口
避妊薬の欠点ならびにマイナスの副作用に鑑みて、新し
い避妊薬が捜し求められている。従って、本発明の目的
は非常に効果的で、かつ利益を提供し、また現在使用さ
れている避妊薬に伴う悪影響を回避する避妊方法を提供
することにある。更に本発明の目的は婦人の乳癌の発生
の度合いを減少させる方法を提供することにある。 発明の要約 本発明によれば、排卵を抑制するのに有効な供与量でメ
ラトニンを投与することにより出産適齢の人間の女性に
おける避妊を達成する方法が開示される。場合によりメ
ラトニンはプロゲストーゲンおよび／またはエストロゲ
ンとの組み合わせにおいて投与されるものとする。好ま
しい実施態様において、本発明の避妊薬は経口投与形態
において投与される。本発明によれば、更にメラトニン
の有効供与量を投与することにより人間の女性における
乳癌を抑制する方法が開示されている。 発明の詳細な説明 メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミ
ン）は合成され、また松果腺により分泌されるホルモン
である。ホルモンの正確な役割は未だに決定されていな
い。研究は一日についての或る特定回数におけるシリア
ン・ゴールデン・ハムスターへのメラトニンの注射が生
殖腺、雄の場合の精巣の重量および雌の場合の排卵につ
いての進展に対する抑制効果を有していることを示して
いる。１日に関し或る回数でメラトニンを注射した雌ラ
ットもまた、排卵の抑制を示した。従って、メラトニン
は各種の齧歯種における生殖腺に対する主要な抑制効果
を有することを示している。しかし、同様な効果はメラ
トニンを注射した他の哺乳種においては示されていな
い。具体的には、羊に対するメラトニンの投与〔ケンウ
ェイ、ディー・ジェー他（Ｋｅｎｎｅｗａｙ，Ｄ．Ｊ．
ｅｔ ａｌ．）の「Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｆ
ｅｒｔｉｌｉｔｙ」７３：８５９（１９８５年）〕およ
び霊長類に対する投与〔レパート、エス・エム（Ｒｅｐ
ｐｅｒｔ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．）の「Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎ．」１０４：２９５（１９７９年）〕はそれらの生殖
生理機能の直接的変化をもたらさなかった。人間におけ
る外因的なメラトニン投与は、異常なメラトニン・リズ
ムが内因性の抑鬱症ならびに薬理動力学的（ｐｈａｒｍ
ｏｋｉｎｅｔｉｃ）目的に関して派生するという仮説
〔ウォールドハウサー、エフ（Ｗａｌｄｈａｕｓｅｒ．
Ｆ．，）の「神経内分泌学（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ）」３９：３０７、３１３（１９８４年）
および時間帯の変更を伴う航空機旅行に次いで起こる時
差ぼけ現象に関連して研究されてきた。本発明は、女性
に対し毎日投与されるメラトニンの薬理学的投与量が排
卵を阻止するに足る黄体化ホルモンにおける標準の月経
周期中間のサージを選択的に抑制するという発見に基づ
いている。本発明は、排卵を阻止するのに有効な供与量
のメラトニンを人間の女性に対し毎日投与することによ
り排卵に先立って生じ、またそのために必要とされる黄
体化ホルモンにおけるサージを抑制することにより出産
適齢の女性における避妊を達成する方法を指向してい
る。本発明はまた、婦人における乳癌の誘発を抑制する
方法を指向している。メラトニンの薬理学的投与は、各
種齧歯種の腺癌を誘発する７，１２−ジメチルベンズア
ンスラセン（ＤＭＢＡ）を阻止することが発見されてい
る。エストロゲンレセプター陽性乳癌を育する婦人は夜
間のメラトニン濃度が減少するということが見出された
〔タマーキン、ディー他（Ｔａｍａｒｋｉｎ，Ｄ．ｅｔ
ａｌ．）の「サイエンス」２１６：１００３−１００
５（１９８２年）〕。理論に拘束されることを望むわけ
ではないが、メラトニンの薬理学的供与量の投与は月経
周期中に生ずる可能性のある乳房組織内の紬胞の形成を
抑制することになるものと考えられる。この細胞の形成
は、もしそれが長い期間に亙って継続するものであれ
ば、腫瘍の発達をもたらす可能性があること、またメラ
トニンの投与は細胞の成長をして各生殖周期における乳
房組織のバランスの取れた細胞の数が存在するように安
定化させるものであることが理論づけられる。本明細書
中で使用されるように、用語「メラトニン」はまた、人
間の女性に投与したとき排卵抑制効果を有するメラトニ
ン類似体を包含するものとする。この種のメラトニン類
似体には６−フルオロメラトニン、５−ヒドロキシトリ
プタミン、５−メトキシインドールおよび５−メトキシ
トリプタミンが合まれる。その他のこの種メラトニン類
似体には、ここに参考として引用する米国特許第４，０
８７，４４４号、および米国特許第４，６１４，８０７
号中に開示されるものが包含される。このメラトニン
（またはメラトニン類似体）は黄体化ホルモンにおける
使用者の標準サージを抑制するに足る供与量をもって毎
日投与され、その結果排卵を阻止するものである。一般
にメラトニンは、そのメラトニンを摂取する婦人の体重
７０ｋｇ当たり１日当たり約２ｍｇ乃至１０００ｍｇの
範囲におよぶ分量が投与される。好ましいのはメラトニ
ン約３０ｍｇ乃至約５００ｍｇが毎日投与されることで
ある。メラトニンは婦人の周期全体を通じて毎日投与す
ることができる。しかし、婦人の排卵標準日の直前を先
行する周期内のほんの１乃至約７日間に亙るメラトニン
の投与が避妊効果を達成するのに十分であることが判明
した。排卵は典型的には１４日目周期日に、あるいは婦
人の周期の約９日目乃至１７日目に発生するものであ
る。この投薬計画はメラトニンを投与するためには好ま
しい。選択された投薬計画のタイプは毎日投与されるメ
ラトニンの量に影響を及ぼす可能性がある。選択された
投与法により一日量において提供される分量もまた、変
化する可能性がある。このメラトニンは婦人に対し、経
口的、非経口的あるいは皮下植え込み一の形態で投与す
ることがきる。メラトニンが経口投与形態、たとえばカ
プセル、錠剤、懸濁液または溶液である場合に、投与は
最も便利である。カプセルまたは錠剤が好ましい。カプ
セルは、その化合物を薬物学的に受容可能な賦形剤と混
合し、次いで従来の手順に従ってその混合物でゼラチン
カプセルを充填することにより調製することができる。
或いはメラトニンを１種類以上の潤滑剤、たとえばステ
アリン酸またはステアリン酸マグネシウム、フレーバー
改良剤、ジャガイモ澱粉およびアルギン酸を含む崩壊エ
レメント、バインダー、たとえばゼラチンおよびコーン
スターチおよび／またはラクトース、コーンスターチお
よびスクロースを含む錠剤べースと混含し、次いで錠剤
にプレスすることができる。経口投与の代わりに、メラ
トニンを非経口的にあるいは固形薬品皮下植え込みの形
態で投与することもできる。非経口投与に関して、メラ
トニンは製薬キャリヤーと共に生理的に受容可能な希釈
剤中のホルモンの溶液または懸濁液の注射可能薬品とし
て提供される。このキャリヤーは水または油を合んで構
成することができ、そして場合により更に表面活性剤ま
たは他の薬量もまた、変化する可能性がある。このメラ
トニンは婦人に対し、経口的、非経口的あるいは皮下植
え込みの形態で投与することがきる。メラトニンが経口
投与形態、たとえばカプセル、錠剤、懸濁液または溶液
である場合に、投与は最も便利である。カプセルまたは
錠剤が好ましい。カプセルは、その化合物を薬物学的に
受容可能な賦形剤と混合し、次いで従来の手順に従って
その混合物でゼラチンカプセルを充填することにより調
製することができる。或いはメラトニンを１種類以上の
潤滑剤、たとえばステアリン酸またはステアリン酸マグ
ネシウム、フレーバー改良剤、ジャガイモ澱粉およびア
ルギン酸を含む崩壊エレメント、バインダー、たとえば
ゼラチンおよびコーンスターチおよび／またはラクトー
ス、コーンスターチおよびスクロースを含む錠剤べース
と混合し、次いで錠剤にプレスすることができる。経口
投与の代わりに、メラトニンを非経口的にあるいは固形
薬品皮下植え込みの形態で投与することもできる。非経
口投与に関して、メラトニンは製薬キャリヤーと共に生
理的に受容可能な希釈剤中のホルモンの溶液または懸濁
液の注射可能薬品として提供される。このキャリヤーは
水または油を含んで構成することができ、そして場合に
より更に表面活性剤または他の薬物的に受容可能なアジ
ュバントを含んでいてもよい。適切な油には、動物、植
物、石油または合成起源の油が含まれ、それらには落花
生、大豆、トウモロコシ、ごま、ヒマの油および鉱油が
ある。好ましい液体キャリヤーには水、塩水、砂糖水溶
液およびグリコール類、たとえばプロピレングリコール
またはポリエチレングリコールが含まれる。更にメラト
ニンは皮下植え込みの形態で投与することができ、これ
は時間をかけてメラトニンの持続した放出を提供するよ
うに処方されるものである。植え込み体を調製するため
に、従来の植え込みテクノロジーに従ってメラトニンを
小さな円筒に圧縮し、そして生理学的に受容可能なシェ
ル材料、たとえばバイオ可崩壊性または多孔性ポリマー
の内側に配置すればよい。本発明の好ましい実施態様に
おいて、メラトニンはプロゲストーゲンと組み合わされ
て投与されるものとする。このプロゲストーゲンが添加
されて、周期的な月経出血に類似する周期的な出血を誘
発し、また従来の経口避妊薬におけるプロゲストーゲン
の投与に付随する現存の利益を提供するものである。あ
らゆる月経前期的活性化合物は本発明におけるプロゲス
トーゲン成分として使用するのに適切である。適切なプ
ロゲストーゲンにはプロゲストロンおよびその誘導体が
含まれる。現在好ましいプロゲストーゲンにはノルエチ
ンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）（すなわち、
１９−ノル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−
４−アンドロステン−３−オン）およびノルゲストレル
（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）（１３β−エチル−１７α−
エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オ
ン）がある。その他のプロゲストーゲンにはクロルマジ
ノン・アセテート（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ−ａｃ
ｅｔａｔｅ）（６−クロロ−１７−ヒドロキシ−プレグ
ナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンアセテート）、
ノルエチノドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）（１
７α−エチニル−１７−ヒドロキシエステレ−５（１
０）−エン）、メドロキシプロゲステロンアセテート
（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａ
ｔｅ）（１７α−アセトキシ−６α−メチル−プレグン
−４−エン−３，２０−ジオン）、メゲストロールアセ
テート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）（１７β
−アセトキシ−６−メチル−プレグナ−４，６−ジエン
−３，２０−ジオン）、ラインステレノール（ｌｙｎｅ
ｓｔｒｅｎｏｌ）（１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシ−エステレ−４−エン）、キンゲストロン（ｑｕｉ
ｎｇｅｓｔｒｏｎｅ）（３−シクロペンチロキシ−プレ
グナ−３，５−ジエン−２０−オン）、ノルエチンドロ
ンアセテート（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅａｃｅｔａ
ｔｅ）（１７β−アセトキシ−１７α−エチニル−エス
テレ−４−エン−３−オン）、エチノジオールアセテー
ト（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌａｃｅｔａｔｅ）（３β，１
７β−ジアセトキシ−１７α−エチニル−エステレ−４
−エン）、ジメチステロン（ｄｉｍｅｔｈｉｓｔｅｒｏ
ｎｅ）〔１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−１７−
（１−プロピニル）−アンドロスト−４−エン−３−オ
ン〕、およびレヴォノールゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒ
ｇｅｓｔｒｅｌ）がある。数多くの投薬計画がメラトニ
ンとプロゲストーゲンとの組み合わせを投与する場合に
適切である。たとえば、２８日周期を仮定すると、メラ
トニンおよびプロゲストーゲンの両者を約２１日間投与
し、引き続いて約７日間に亙りプロゲストーゲンを伴わ
ずにメラトニンの投与を行うことができる。第二の投薬
計画において、メラトニンおよびプロゲストーゲンを約
２１日間に亙って投与し、次いで両者を約７日間差し控
えるものとする。第三の投薬計画において、メラトニン
を約５−１４日間に亙り投与し、引き続いて組み合わせ
た含計約２１日間について約７−１４日間に亙りプロゲ
ストーゲンを投与するものとする。周期の残りの７日間
はメラトニンもプロゲストーゲンも投与しない。第四の
投薬計画は最初の５日間プラセボを投与し、次いでメラ
トニンを約３−７日間投与し、引き続き２１日目の終わ
りまでプロゲストーゲンを投与する工程を含んで構成さ
れる。再び、周期の残りの７日間ではメラトニンもプロ
ゲストーゲンも投与しないものとする。他の投薬計画に
おいて、プロゲストーゲンは約２１日間に亙り投与され
る。メラトニンはプロゲストーゲンとの組み合わせにお
いて周期の中間で、使用者の排卵標準日の直前に約１−
７日間（好ましくは約３−５日闇）投与される。約２１
日間の最後に、プロゲストーゲンは約７日間撤去され
る。上に述べたように、従来の２１−２８日間に及ぶプ
ロゲストーゲンのみの避妊薬は非常に効果的であるとい
うものではない。メラトニンの添加がプロゲストーゲン
のみの無効力を克服するものである。これら避妊薬のプ
ロゲストーゲン成分は通常約７．５μｇ乃至約２５００
μｇ／日の範囲で、好ましくは約７．５μｇ乃至約６０
０μｇ／日の範囲で投与される。最も好ましいのはプロ
ゲストーゲンが約７．５μｇ乃至２５０μｇ／日の範囲
で投与されることである。毎日の供与により提供されプ
ロゲストーゲンの実際の量は選択された特定プロゲスト
ーゲン、その相対的効力および選択された投与方法に左
右されることになる。たとえば、より効力のあるプロゲ
ストーゲンのより少量はより低い効力のプロゲストーゲ
ンのより大量と同様の結果を達成し得るものである。上
に述べたように、プロゲストーゲンの量はまた、投与の
態様と共に変化する可能性があり、より少ない供与量で
は経口投与についてよりも典型的に皮下植え込みまたは
静脈注射による投与を要するものである。上述の提案さ
れた投薬計画の何れにおいても、それらの日に関してメ
ラトニンおよびプロゲストーゲンの両者が投与されるも
のであって、二つの活性成分は便利よく組合わされ、共
に投与されるが、それらはまた別々に投与することもで
きる。本発明の別の実施態様において、少量のエストロ
ゲンを上述した何れのメラトニンまたはメラトニン−プ
ロゲストーゲン投薬計画に対し添加することもできる。
所望により、エストロゲンを添加して、もしエストロゲ
ンの不存在においてメラトニンを投与する場合に起こる
可能性のあるあらゆる排卵の逸出を阻止することによ
り、メラトニンを安定化させることができる。あらゆる
従来のエストロゲンを本発明の避妊薬組成物の適切な成
分として用いることができる。目下の好ましいエストロ
ゲンはエチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓ
ｔｒａｄｉｏｌ）（すなわち、１７α−エチニル−３，
１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン）・およびメストラノール（ｍｅｓｔｒａｎ
ｏｌ）（１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−
メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン）
である。他の適切なエストロゲンにはエストラジオール
（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）（３，１７β−ジヒドロキシ−
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン）、エストリ
オール（ｅｓｔｒｉｏｌ）（３，１６α、１７β−トリ
ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン）、エストロン（３−ヒドロキシ−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７−オン）、ジエチルス
チルベストロール（ｄｉ−ｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔ
ｒｏｌ）、キンエストラジオール（ｑｕｉｎｅｓｔｒａ
ｄｉｏｌ）（３−シクロペンチロキシ−１６α、１７β
−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン）、およびエストロンスルフェート（ｅｓｔｒｏｎ
ｅｓｕｌｆａｔｅ）がある。エストロゲンは上述した全
ての投薬計画における２８日周期の２１日間の全体を通
じて毎日投与することができるが、排卵標準日に先行し
てのみ投与するのが好ましい。エストロゲンは一般に約
２μｇ乃至１００μｇ／日の範囲で投与され、そして好
ましいのは約１０μｇ乃至約５０μｇ／日の範囲内で投
与されることである。プロゲストーゲンに関するよう
に、１日に使用されるエストロゲンの実際の量は選択さ
れた特定エストロゲンおよびその相対的効力に左右され
ることになる。エチニルエストラジオールは、たとえば
メストラノールよりも２倍の生物学的効力を有してい
る。エストロゲンの有害な副作用が与えられるので、メ
ラトニンを安定化させるのに要する最少量のエストロゲ
ンのみを用いるのが望ましい。上に提案された投薬計画
の何れにおいてもエストロゲンはメラトニンと、および
／またはプロゲストーゲンと組み合わせることができ
る。別の投薬計画において、エストロゲンは或る婦人の
周期の始まりにおいて約５−１３日間投与され、引き続
いて彼女の排卵標準日に先行する約１−７日間（好まし
くは約３−５日間）に亙りメラトニンを投与し、次いで
プロゲストーゲンを彼女の投薬の大体２１日目の終わり
まで投与するものとする。本発明の他の実施態様におい
て、メラトニンは「モーニングアフター・ピル」として
それ自体で、あるいはエストロゲンおよび／またはプロ
ゲストーゲンとの組み合わせにおいて投与することがで
きる。この実施態様において、このメラトニンは性交後
期間１−５日に及び１日約１００ｍｇ乃至約１０，００
０ｍｇ、好ましくは少なくとも２０００ｍｇの供与量に
おいて投与されるものとする。もし、メラトニンがプロ
ゲストーゲンおよび／またはエストロゲンとの組み合わ
せにおいて投与されるとすれば、そのプロゲストーゲン
は約１０ｍｇ乃至２０ｍｇの範囲に及ぶ１日量をもって
投与されるのが好ましく、またそのエストロゲンは約
２．５乃至２５ｍｇの範囲に及ぶ１日量をもって投与さ
れるものとする。本発明の好ましい実施態様において、
本発明の避妊薬組成物は経口供与形態で投与され、好ま
しくはピルまたはカプセルの形態で投与される。ピルま
たはカプセルは適切なデリバリーおよび使用に適するあ
らゆる方法でパッケージすることができる。好ましいの
はそれらを薬剤的キットまたはパッケージの形態で容器
に入れることであり、この場合１日の単位供与量が連続
的、逐次的順序において提供されるか、あるいはアレン
ジされるものとし、これはピルを摂取しているその婦人
をして彼女の生殖周期における適当な時に適切な処方を
採用できるものにする。適切なキットまたはパッケージ
には従来のバブルプラスチック・パッケージ（ｂｕｂｂ
ｌｅ ｐｌａｓｔｉｃ ｐａｃｋａｇｅ）があり、これ
は可携性プラスチックのシート中に、選択された投薬計
画によって２１個あるいは２８個の個別のバブルを含有
するものである。これらのバブルはプラスチックのシー
トによりシールされるが、これはバブルを押圧すると破
くことができ、そしてピルを取り出すことができる。彼
女の最後の月経周期から休止後の通常最初の日である彼
女の投薬第１日目には、それが避妊薬を含むにせよ、プ
ラセボを含むにせよ、順序において第一のピルがその個
々のスロットから取り出され、かつ摂取される。順序に
おいて次のピルはその翌日取り出される等々、その後の
ディスペンサーが空になるまで継続される。新しいディ
スペンサーは彼女の次の周期の７日目に開始される。適
切な表示または指示をディスペンシング・キット上に配
置して、使用者に経口避妊薬の適切な使用を案内または
指示することができる。上記したように、上に開示され
た投薬計画の分量をもってメラトニンを投与することが
乳癌を抑制するのに有効であることも発見されている。
この発見はメラトニンまたは避妊薬としてメラトニンを
含有する本発明の組成物を摂取する出産適齢の人間の女
性にとって重要な利益を提供するものである。更に、メ
ラトニンまたは本発明のメラトニン含有組成物を閉経期
後の婦人に対して、乳癌抑制方法として投与することも
可能である。メラトニンは閉経期後の婦人に対し、上で
言念述したように１日量約２ｍｇ乃至約１０００ｍｇを
もって投与するのが望ましい。プロゲストーゲンおよび
／またはエストロゲンはメラトニンと組み含わせること
ができ、そして上述の量と投薬計画をもって投与して乳
癌の、誘発を阻止することができる。以下の実施例によ
り本発明を更に説明し、例示するものとするが、それら
は惰報目的のために提供されるものであって、限定と解
釈されるべきものではない。 実施例 メラトニンの避妊薬効果を、１９５０年９月２１日生ま
れのここではイニシャルＳ．Ｂ．で示される患者につい
て検討した。第ＩＡ，ＩＢ，ＩＣおよびＩＤ図のそれぞ
れにおいて、５回の連続した周期におよぶ平均である彼
女の周期の各日の黄体化ホルモン（ＬＨ）についての彼
女の出血、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロゲストロ
ンおよびエストラジオールの濃度が示されている。これ
らの図中に示されるように、この患者は標準ＬＨ排卵前
サージおよびＦＳＨピークを有し、これに排卵後のプロ
ゲストロン上昇が続いていた。図中、記号説明ＰＨＣは
プラズマホルモン濃度を表わしている。三つの周期のそ
れぞれについて患者は、彼女の周期の６連続日の９目目
から塩水中のグルコースから成る生理的溶液中のメラト
ニン３００ｍｇを静脈的に与えた。第ＩＩＡ、ＩＩＢ、
ＩＩＣおよびＩＩＤは第一の周期（１９８３年１月）中
のメラトニン投与の効果を示している。これらの図は注
射に続く無排卵周期を示している。第ＩＩＩＡ−ＩＩＩ
Ｄ図は第二周期（１９８３年５月）中のメラトニン投与
の結果を示し、また第ＩＶＡ−ＩＶＤ図は第三周期（１
９８４年１１月）中のメラトニン投与の結果を示してい
る。これらの図はまた、メラトニン注射に続く無排卵周
期を示している。これらのデータは三つの周期を示して
おり、この場合メラトニンの投与は患者のＬＨについて
の標準排卵前サージの抑制をもたらした。これらのデー
タはまた、ＦＳＨおよび排卵前エストラジオールの限界
的な抑制ならびにプロゲストロン・レベルの顕著な減少
を示している。ＬＨの抑制は、メラトニンが投与された
３か月の何れにおいてもその患者が排卵しなかったこと
を十分に示している。 実施例ＩＩ 患者のプラズマ中のＬＨ，ＦＳＨ、プロゲストロンおよ
びエストラジオールの濃度を三つの患者の月経周期の全
体を通じて毎日測定した。その周期の各目についての各
ホルモンの平均濃度を測定した。患者のＬＨピークの平
均濃度は２９５ｎｇ／ｍｌであり、また彼女のＦＳＨピ
ークは４１０ｎｇ／ｍｌであった。彼女の周期の黄体相
のピークにおける平均プロゲストロン・レベルは１４．
５ｎｇ／ｍｌであり、また彼女のエストラジオール・ピ
ークの平均濃度は０．６ｎｇ／ｍｌであった。ＬＨにお
ける患者のピークは彼女の周期の１５日目に生じた。患
者は彼女の周期の７乃至１２日の各日に関して塩水溶液
中のグルコースにおけるメラトニン５００ｍｇの静脈注
射を受けた。彼女のプラズマ中の４種類のホルモンの濃
度を前のようにこの周期全体を通じて測定したメラトニ
ンの投与が以下のようにホルモン濃度に影響することが
判明した。 ピーク ＰＨＣ ＬＨ １１０ｎｇ／ｍｌ ＦＳＨ ２９５ｎｇ／ｍｌ エストラジオール ０．４ｎｇ／ｍｌ プロゲストロン ０．３ｎｇ／ｍｌ これらのデータは患者がこの周期の間排卵しなかったこ
とを示しており、一方研究はＬＨ濃度のピークが排卵に
関して少なくとも２５０ｎｇ／ｍｌ必要であることを示
している。 実施例ＩＩＩ 標準月経周期２８日間と共に３−５日間の中程度の月経
出血（失血±５０ｍｌ）を有する婦人に対し、彼女の周
期の８日目に開始される７連続日について塩水溶液中の
グルコースにおけるメラトニン３５０ｍｇの静脈注射を
行った。彼女の周期１４−２８日間について、彼女はノ
ルエチンドロン０．７５ｍｇ／日の経口投与を受けた。
彼女の血液中のＬＨ，ＦＳＨ、プロゲストロンおよびエ
ストラジオールの濃度を彼女の周期中ずっと毎日測定し
た。この周期の間（ピークＰＨＣＬＨは１１５ｎｇ／ｍ
ｌ）、彼女は排卵しなかった。彼女には最少月経失血
（±１５ｍｇ）があった。 実施例ＩＶ 標準月経周期３０日（１２日目排卵）を有する婦人に対
し、彼女の周期７−１０日の各日について塩水溶液中の
グルコースにおけるメラトニン２００ｍｇの静脈注射を
施した。この周期中彼女は排卵しなかったけれども、彼
女の血液中のＬＨレベルは均一に抑制されず、この周期
中レベルは５０ｎｇ／ｍｌ乃至１８０ｎｇ／ｍｌで不規
則であった。この周期中の彼女のＦＳＨ ＰＨＣは彼女
にとっては正常であり、彼女のプロゲストロンＰＨＣは
幾分低下し、そして該周期全体を通して彼女のエストラ
ジオールＰＨＣは正常であった。 実施例Ｖ 継続中の研究において、４人の婦人がゼラチンカプセル
中のメラトニンを摂取している。このメラトニンは１日
量３０ｍｇ乃至１０００ｍｇの範囲内で投与されてい
る。予備評価はマイナスの副作用（たとえば、下痢また
は悪心）を伴うことなく胃腸管からのメラトニンの満足
すべき吸収を示している。
る。より詳細に、本発明は排卵抑制量のメラトニン（ｍ
ｅｌａｔｏｎｉｎ）を投与することにより排卵を抑制す
る方法に関する。場合によりメラトニンは卵着床（ｐｒ
ｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）剤および／または発情剤
（ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃａｇｅｎｔ）と組み合わせて投
与されるものとする。 発明の背景 人間に関する避妊の分野における研究および開発は精子
の移送に対する物理的および化学的バリヤー、たとえば
膣内発泡剤、隔膜、子宮内装置およびコンドームの領域
ならびに１種類以上のステロイドホルモンを含む経口避
妊薬の領域において為されてきた。経口避妊薬が開発さ
れたが、これは避妊の防止に非常に有効なものであり、
今日では世界中で五千万人以上の婦人が経口避妊薬を用
いている。典型的にこの経口避妊薬はエストロゲンおよ
びプロゲストーゲン（また、プロゲスチンとして知られ
る）の組み合わせの形を取るものである。組み合わせ投
薬計画として知られる、これら投薬計画の若干のものに
おいて、両立する投与量のエストロゲンおよびプロゲス
トーゲンが投与期間の全体を通じて毎日投与される。逐
次投薬計画と称される他の投薬計画においては、月経周
期の間エストロゲンまたはプロゲストーゲンあるいは両
者の分量が増加乃至減少されるものである。若干の逐次
投薬計画は二段階乃至二相制御を提供するものである
（たとえば、米国特許第３，９６９，５０２号を参照さ
れたい）。他のものは成分の三段階乃至三相組み合わせ
を提供する（たとえば、米国特許第４，６２８，０５１
号、米国特許第４，３９０，５３１号参照）。第三のタ
イプの投薬計画もまた知られており、これは１種類以上
のプロゲストーゲンが月経期間の全体を通じて毎日投与
されるものである。経口避妊薬中のホルモンは中枢神経
系および性尿器系の組織内の双方に作用して生殖機能を
抑制する。作用の主たる部位は視床下部および下垂体で
あって、黄体化ホルモン（ＬＨ）の周期中間のサージ
（ｓｕｒｇｅ）を抑制し、ひいては排卵を抑制するもの
である。ＬＨおよび卵胞刺激ホルモンの基礎的な濃度な
らびにエストラジオールおよびプロゲストロン（Ｐｒｏ
ｇｅｓｔｒｏｎｅ）のプラズマ（ｐｌａｓｍａ）レベル
が経口避妊薬の使用者においては抑制される。本質的
に、ホルモンレベルの変化を生じさせることによるこれ
ら避妊薬の成果は妊娠によってもたらされるものを模倣
している。この効果は投与量依存性である。これら従来
の経口避妊薬は婦人周期の最小２１日間に亙り、そして
或る場合には周期の全２８−３０日間に亙り投与され
る。経口避妊薬はまた、性尿器系に対し直接的な効果を
及ぼす。それらは子宮内膜の構造および物理的−化学的
組成ならびに子宮頚管粘液の稠度を変化させ、ひいては
卵子を着床させるための子宮容積を変化させることにな
る。経口避妊薬は妊娠の抑制以外にも利点を提供するこ
とを示してきた。非使用者と比較して、経口避妊薬を摂
取している婦人は骨盤炎症性疾病（ＰＩＤ）、子宮外妊
娠、子宮内膜癌および良性の乳房疾病についてより低い
危険性を有することを示して来た。最も際立っているの
は現在の組み合わせタイプの避妊薬もまた、卵巣癌発生
の度合いを減少させる能力を有していることである。経
口避妊薬はまた、不規則月経、月経前期緊張、過剰失血
および痙攣を含む一般的な月経障害の緩和をもたらすこ
とが出来るものである。しかし、従来の経口避妊薬の使
用はまた、或る種の危険を伴うものである。静脈血栓栓
塞症、虚血性心臓疾病、脳血管性疾病および高血圧症を
患う顕著な機会を包含するこれらの危険はその大部分が
避妊薬中のエストロゲン成分（代表的にはエチニルエス
トラジオールまたはメンストラノール）に起因するもの
と考えられる。これら条件の何れかの害を蒙る危険性は
第一に年齢３５歳を超える婦人に限られ、特に喫煙する
年齢３５歳を超える婦人に限られることが判明してい
る。エストロゲンを摂取する婦人はまた、胃腸障害、悪
心および体重増加を含むマイナスの副作用を受ける可能
性がある。エストロゲンを含有する経口避妊薬に伴って
派生するマイナスの副作用あるいは有り得べき副作用を
回避するための努カにおいて、その活性成分として１種
類以上のプロゲストーゲンのみを含有する経口避妊薬が
開発された。しかし、これらの避妊薬は一般にエストロ
ゲンおよびプロゲストーゲン双方を含有するものより効
果の乏しいことが判明している。プロゲストーゲンのみ
を含有する経口避妊薬を摂取する婦人の蒙る一つの共通
の副作用は月経周期中の出血の進展である。従来の経口
避妊薬の欠点ならびにマイナスの副作用に鑑みて、新し
い避妊薬が捜し求められている。従って、本発明の目的
は非常に効果的で、かつ利益を提供し、また現在使用さ
れている避妊薬に伴う悪影響を回避する避妊方法を提供
することにある。更に本発明の目的は婦人の乳癌の発生
の度合いを減少させる方法を提供することにある。 発明の要約 本発明によれば、排卵を抑制するのに有効な供与量でメ
ラトニンを投与することにより出産適齢の人間の女性に
おける避妊を達成する方法が開示される。場合によりメ
ラトニンはプロゲストーゲンおよび／またはエストロゲ
ンとの組み合わせにおいて投与されるものとする。好ま
しい実施態様において、本発明の避妊薬は経口投与形態
において投与される。本発明によれば、更にメラトニン
の有効供与量を投与することにより人間の女性における
乳癌を抑制する方法が開示されている。 発明の詳細な説明 メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミ
ン）は合成され、また松果腺により分泌されるホルモン
である。ホルモンの正確な役割は未だに決定されていな
い。研究は一日についての或る特定回数におけるシリア
ン・ゴールデン・ハムスターへのメラトニンの注射が生
殖腺、雄の場合の精巣の重量および雌の場合の排卵につ
いての進展に対する抑制効果を有していることを示して
いる。１日に関し或る回数でメラトニンを注射した雌ラ
ットもまた、排卵の抑制を示した。従って、メラトニン
は各種の齧歯種における生殖腺に対する主要な抑制効果
を有することを示している。しかし、同様な効果はメラ
トニンを注射した他の哺乳種においては示されていな
い。具体的には、羊に対するメラトニンの投与〔ケンウ
ェイ、ディー・ジェー他（Ｋｅｎｎｅｗａｙ，Ｄ．Ｊ．
ｅｔ ａｌ．）の「Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｆ
ｅｒｔｉｌｉｔｙ」７３：８５９（１９８５年）〕およ
び霊長類に対する投与〔レパート、エス・エム（Ｒｅｐ
ｐｅｒｔ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．）の「Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎ．」１０４：２９５（１９７９年）〕はそれらの生殖
生理機能の直接的変化をもたらさなかった。人間におけ
る外因的なメラトニン投与は、異常なメラトニン・リズ
ムが内因性の抑鬱症ならびに薬理動力学的（ｐｈａｒｍ
ｏｋｉｎｅｔｉｃ）目的に関して派生するという仮説
〔ウォールドハウサー、エフ（Ｗａｌｄｈａｕｓｅｒ．
Ｆ．，）の「神経内分泌学（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ）」３９：３０７、３１３（１９８４年）
および時間帯の変更を伴う航空機旅行に次いで起こる時
差ぼけ現象に関連して研究されてきた。本発明は、女性
に対し毎日投与されるメラトニンの薬理学的投与量が排
卵を阻止するに足る黄体化ホルモンにおける標準の月経
周期中間のサージを選択的に抑制するという発見に基づ
いている。本発明は、排卵を阻止するのに有効な供与量
のメラトニンを人間の女性に対し毎日投与することによ
り排卵に先立って生じ、またそのために必要とされる黄
体化ホルモンにおけるサージを抑制することにより出産
適齢の女性における避妊を達成する方法を指向してい
る。本発明はまた、婦人における乳癌の誘発を抑制する
方法を指向している。メラトニンの薬理学的投与は、各
種齧歯種の腺癌を誘発する７，１２−ジメチルベンズア
ンスラセン（ＤＭＢＡ）を阻止することが発見されてい
る。エストロゲンレセプター陽性乳癌を育する婦人は夜
間のメラトニン濃度が減少するということが見出された
〔タマーキン、ディー他（Ｔａｍａｒｋｉｎ，Ｄ．ｅｔ
ａｌ．）の「サイエンス」２１６：１００３−１００
５（１９８２年）〕。理論に拘束されることを望むわけ
ではないが、メラトニンの薬理学的供与量の投与は月経
周期中に生ずる可能性のある乳房組織内の紬胞の形成を
抑制することになるものと考えられる。この細胞の形成
は、もしそれが長い期間に亙って継続するものであれ
ば、腫瘍の発達をもたらす可能性があること、またメラ
トニンの投与は細胞の成長をして各生殖周期における乳
房組織のバランスの取れた細胞の数が存在するように安
定化させるものであることが理論づけられる。本明細書
中で使用されるように、用語「メラトニン」はまた、人
間の女性に投与したとき排卵抑制効果を有するメラトニ
ン類似体を包含するものとする。この種のメラトニン類
似体には６−フルオロメラトニン、５−ヒドロキシトリ
プタミン、５−メトキシインドールおよび５−メトキシ
トリプタミンが合まれる。その他のこの種メラトニン類
似体には、ここに参考として引用する米国特許第４，０
８７，４４４号、および米国特許第４，６１４，８０７
号中に開示されるものが包含される。このメラトニン
（またはメラトニン類似体）は黄体化ホルモンにおける
使用者の標準サージを抑制するに足る供与量をもって毎
日投与され、その結果排卵を阻止するものである。一般
にメラトニンは、そのメラトニンを摂取する婦人の体重
７０ｋｇ当たり１日当たり約２ｍｇ乃至１０００ｍｇの
範囲におよぶ分量が投与される。好ましいのはメラトニ
ン約３０ｍｇ乃至約５００ｍｇが毎日投与されることで
ある。メラトニンは婦人の周期全体を通じて毎日投与す
ることができる。しかし、婦人の排卵標準日の直前を先
行する周期内のほんの１乃至約７日間に亙るメラトニン
の投与が避妊効果を達成するのに十分であることが判明
した。排卵は典型的には１４日目周期日に、あるいは婦
人の周期の約９日目乃至１７日目に発生するものであ
る。この投薬計画はメラトニンを投与するためには好ま
しい。選択された投薬計画のタイプは毎日投与されるメ
ラトニンの量に影響を及ぼす可能性がある。選択された
投与法により一日量において提供される分量もまた、変
化する可能性がある。このメラトニンは婦人に対し、経
口的、非経口的あるいは皮下植え込み一の形態で投与す
ることがきる。メラトニンが経口投与形態、たとえばカ
プセル、錠剤、懸濁液または溶液である場合に、投与は
最も便利である。カプセルまたは錠剤が好ましい。カプ
セルは、その化合物を薬物学的に受容可能な賦形剤と混
合し、次いで従来の手順に従ってその混合物でゼラチン
カプセルを充填することにより調製することができる。
或いはメラトニンを１種類以上の潤滑剤、たとえばステ
アリン酸またはステアリン酸マグネシウム、フレーバー
改良剤、ジャガイモ澱粉およびアルギン酸を含む崩壊エ
レメント、バインダー、たとえばゼラチンおよびコーン
スターチおよび／またはラクトース、コーンスターチお
よびスクロースを含む錠剤べースと混含し、次いで錠剤
にプレスすることができる。経口投与の代わりに、メラ
トニンを非経口的にあるいは固形薬品皮下植え込みの形
態で投与することもできる。非経口投与に関して、メラ
トニンは製薬キャリヤーと共に生理的に受容可能な希釈
剤中のホルモンの溶液または懸濁液の注射可能薬品とし
て提供される。このキャリヤーは水または油を合んで構
成することができ、そして場合により更に表面活性剤ま
たは他の薬量もまた、変化する可能性がある。このメラ
トニンは婦人に対し、経口的、非経口的あるいは皮下植
え込みの形態で投与することがきる。メラトニンが経口
投与形態、たとえばカプセル、錠剤、懸濁液または溶液
である場合に、投与は最も便利である。カプセルまたは
錠剤が好ましい。カプセルは、その化合物を薬物学的に
受容可能な賦形剤と混合し、次いで従来の手順に従って
その混合物でゼラチンカプセルを充填することにより調
製することができる。或いはメラトニンを１種類以上の
潤滑剤、たとえばステアリン酸またはステアリン酸マグ
ネシウム、フレーバー改良剤、ジャガイモ澱粉およびア
ルギン酸を含む崩壊エレメント、バインダー、たとえば
ゼラチンおよびコーンスターチおよび／またはラクトー
ス、コーンスターチおよびスクロースを含む錠剤べース
と混合し、次いで錠剤にプレスすることができる。経口
投与の代わりに、メラトニンを非経口的にあるいは固形
薬品皮下植え込みの形態で投与することもできる。非経
口投与に関して、メラトニンは製薬キャリヤーと共に生
理的に受容可能な希釈剤中のホルモンの溶液または懸濁
液の注射可能薬品として提供される。このキャリヤーは
水または油を含んで構成することができ、そして場合に
より更に表面活性剤または他の薬物的に受容可能なアジ
ュバントを含んでいてもよい。適切な油には、動物、植
物、石油または合成起源の油が含まれ、それらには落花
生、大豆、トウモロコシ、ごま、ヒマの油および鉱油が
ある。好ましい液体キャリヤーには水、塩水、砂糖水溶
液およびグリコール類、たとえばプロピレングリコール
またはポリエチレングリコールが含まれる。更にメラト
ニンは皮下植え込みの形態で投与することができ、これ
は時間をかけてメラトニンの持続した放出を提供するよ
うに処方されるものである。植え込み体を調製するため
に、従来の植え込みテクノロジーに従ってメラトニンを
小さな円筒に圧縮し、そして生理学的に受容可能なシェ
ル材料、たとえばバイオ可崩壊性または多孔性ポリマー
の内側に配置すればよい。本発明の好ましい実施態様に
おいて、メラトニンはプロゲストーゲンと組み合わされ
て投与されるものとする。このプロゲストーゲンが添加
されて、周期的な月経出血に類似する周期的な出血を誘
発し、また従来の経口避妊薬におけるプロゲストーゲン
の投与に付随する現存の利益を提供するものである。あ
らゆる月経前期的活性化合物は本発明におけるプロゲス
トーゲン成分として使用するのに適切である。適切なプ
ロゲストーゲンにはプロゲストロンおよびその誘導体が
含まれる。現在好ましいプロゲストーゲンにはノルエチ
ンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）（すなわち、
１９−ノル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−
４−アンドロステン−３−オン）およびノルゲストレル
（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）（１３β−エチル−１７α−
エチニル−１７β−ヒドロキシゴン−４−エン−３−オ
ン）がある。その他のプロゲストーゲンにはクロルマジ
ノン・アセテート（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ−ａｃ
ｅｔａｔｅ）（６−クロロ−１７−ヒドロキシ−プレグ
ナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンアセテート）、
ノルエチノドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）（１
７α−エチニル−１７−ヒドロキシエステレ−５（１
０）−エン）、メドロキシプロゲステロンアセテート
（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａ
ｔｅ）（１７α−アセトキシ−６α−メチル−プレグン
−４−エン−３，２０−ジオン）、メゲストロールアセ
テート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ）（１７β
−アセトキシ−６−メチル−プレグナ−４，６−ジエン
−３，２０−ジオン）、ラインステレノール（ｌｙｎｅ
ｓｔｒｅｎｏｌ）（１７α−エチニル−１７β−ヒドロ
キシ−エステレ−４−エン）、キンゲストロン（ｑｕｉ
ｎｇｅｓｔｒｏｎｅ）（３−シクロペンチロキシ−プレ
グナ−３，５−ジエン−２０−オン）、ノルエチンドロ
ンアセテート（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅａｃｅｔａ
ｔｅ）（１７β−アセトキシ−１７α−エチニル−エス
テレ−４−エン−３−オン）、エチノジオールアセテー
ト（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌａｃｅｔａｔｅ）（３β，１
７β−ジアセトキシ−１７α−エチニル−エステレ−４
−エン）、ジメチステロン（ｄｉｍｅｔｈｉｓｔｅｒｏ
ｎｅ）〔１７β−ヒドロキシ−６α−メチル−１７−
（１−プロピニル）−アンドロスト−４−エン−３−オ
ン〕、およびレヴォノールゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒ
ｇｅｓｔｒｅｌ）がある。数多くの投薬計画がメラトニ
ンとプロゲストーゲンとの組み合わせを投与する場合に
適切である。たとえば、２８日周期を仮定すると、メラ
トニンおよびプロゲストーゲンの両者を約２１日間投与
し、引き続いて約７日間に亙りプロゲストーゲンを伴わ
ずにメラトニンの投与を行うことができる。第二の投薬
計画において、メラトニンおよびプロゲストーゲンを約
２１日間に亙って投与し、次いで両者を約７日間差し控
えるものとする。第三の投薬計画において、メラトニン
を約５−１４日間に亙り投与し、引き続いて組み合わせ
た含計約２１日間について約７−１４日間に亙りプロゲ
ストーゲンを投与するものとする。周期の残りの７日間
はメラトニンもプロゲストーゲンも投与しない。第四の
投薬計画は最初の５日間プラセボを投与し、次いでメラ
トニンを約３−７日間投与し、引き続き２１日目の終わ
りまでプロゲストーゲンを投与する工程を含んで構成さ
れる。再び、周期の残りの７日間ではメラトニンもプロ
ゲストーゲンも投与しないものとする。他の投薬計画に
おいて、プロゲストーゲンは約２１日間に亙り投与され
る。メラトニンはプロゲストーゲンとの組み合わせにお
いて周期の中間で、使用者の排卵標準日の直前に約１−
７日間（好ましくは約３−５日闇）投与される。約２１
日間の最後に、プロゲストーゲンは約７日間撤去され
る。上に述べたように、従来の２１−２８日間に及ぶプ
ロゲストーゲンのみの避妊薬は非常に効果的であるとい
うものではない。メラトニンの添加がプロゲストーゲン
のみの無効力を克服するものである。これら避妊薬のプ
ロゲストーゲン成分は通常約７．５μｇ乃至約２５００
μｇ／日の範囲で、好ましくは約７．５μｇ乃至約６０
０μｇ／日の範囲で投与される。最も好ましいのはプロ
ゲストーゲンが約７．５μｇ乃至２５０μｇ／日の範囲
で投与されることである。毎日の供与により提供されプ
ロゲストーゲンの実際の量は選択された特定プロゲスト
ーゲン、その相対的効力および選択された投与方法に左
右されることになる。たとえば、より効力のあるプロゲ
ストーゲンのより少量はより低い効力のプロゲストーゲ
ンのより大量と同様の結果を達成し得るものである。上
に述べたように、プロゲストーゲンの量はまた、投与の
態様と共に変化する可能性があり、より少ない供与量で
は経口投与についてよりも典型的に皮下植え込みまたは
静脈注射による投与を要するものである。上述の提案さ
れた投薬計画の何れにおいても、それらの日に関してメ
ラトニンおよびプロゲストーゲンの両者が投与されるも
のであって、二つの活性成分は便利よく組合わされ、共
に投与されるが、それらはまた別々に投与することもで
きる。本発明の別の実施態様において、少量のエストロ
ゲンを上述した何れのメラトニンまたはメラトニン−プ
ロゲストーゲン投薬計画に対し添加することもできる。
所望により、エストロゲンを添加して、もしエストロゲ
ンの不存在においてメラトニンを投与する場合に起こる
可能性のあるあらゆる排卵の逸出を阻止することによ
り、メラトニンを安定化させることができる。あらゆる
従来のエストロゲンを本発明の避妊薬組成物の適切な成
分として用いることができる。目下の好ましいエストロ
ゲンはエチニルエストラジオール（ｅｔｈｉｎｙｌｅｓ
ｔｒａｄｉｏｌ）（すなわち、１７α−エチニル−３，
１７β−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン）・およびメストラノール（ｍｅｓｔｒａｎ
ｏｌ）（１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−３−
メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン）
である。他の適切なエストロゲンにはエストラジオール
（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）（３，１７β−ジヒドロキシ−
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン）、エストリ
オール（ｅｓｔｒｉｏｌ）（３，１６α、１７β−トリ
ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン）、エストロン（３−ヒドロキシ−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７−オン）、ジエチルス
チルベストロール（ｄｉ−ｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔ
ｒｏｌ）、キンエストラジオール（ｑｕｉｎｅｓｔｒａ
ｄｉｏｌ）（３−シクロペンチロキシ−１６α、１７β
−ジヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン）、およびエストロンスルフェート（ｅｓｔｒｏｎ
ｅｓｕｌｆａｔｅ）がある。エストロゲンは上述した全
ての投薬計画における２８日周期の２１日間の全体を通
じて毎日投与することができるが、排卵標準日に先行し
てのみ投与するのが好ましい。エストロゲンは一般に約
２μｇ乃至１００μｇ／日の範囲で投与され、そして好
ましいのは約１０μｇ乃至約５０μｇ／日の範囲内で投
与されることである。プロゲストーゲンに関するよう
に、１日に使用されるエストロゲンの実際の量は選択さ
れた特定エストロゲンおよびその相対的効力に左右され
ることになる。エチニルエストラジオールは、たとえば
メストラノールよりも２倍の生物学的効力を有してい
る。エストロゲンの有害な副作用が与えられるので、メ
ラトニンを安定化させるのに要する最少量のエストロゲ
ンのみを用いるのが望ましい。上に提案された投薬計画
の何れにおいてもエストロゲンはメラトニンと、および
／またはプロゲストーゲンと組み合わせることができ
る。別の投薬計画において、エストロゲンは或る婦人の
周期の始まりにおいて約５−１３日間投与され、引き続
いて彼女の排卵標準日に先行する約１−７日間（好まし
くは約３−５日間）に亙りメラトニンを投与し、次いで
プロゲストーゲンを彼女の投薬の大体２１日目の終わり
まで投与するものとする。本発明の他の実施態様におい
て、メラトニンは「モーニングアフター・ピル」として
それ自体で、あるいはエストロゲンおよび／またはプロ
ゲストーゲンとの組み合わせにおいて投与することがで
きる。この実施態様において、このメラトニンは性交後
期間１−５日に及び１日約１００ｍｇ乃至約１０，００
０ｍｇ、好ましくは少なくとも２０００ｍｇの供与量に
おいて投与されるものとする。もし、メラトニンがプロ
ゲストーゲンおよび／またはエストロゲンとの組み合わ
せにおいて投与されるとすれば、そのプロゲストーゲン
は約１０ｍｇ乃至２０ｍｇの範囲に及ぶ１日量をもって
投与されるのが好ましく、またそのエストロゲンは約
２．５乃至２５ｍｇの範囲に及ぶ１日量をもって投与さ
れるものとする。本発明の好ましい実施態様において、
本発明の避妊薬組成物は経口供与形態で投与され、好ま
しくはピルまたはカプセルの形態で投与される。ピルま
たはカプセルは適切なデリバリーおよび使用に適するあ
らゆる方法でパッケージすることができる。好ましいの
はそれらを薬剤的キットまたはパッケージの形態で容器
に入れることであり、この場合１日の単位供与量が連続
的、逐次的順序において提供されるか、あるいはアレン
ジされるものとし、これはピルを摂取しているその婦人
をして彼女の生殖周期における適当な時に適切な処方を
採用できるものにする。適切なキットまたはパッケージ
には従来のバブルプラスチック・パッケージ（ｂｕｂｂ
ｌｅ ｐｌａｓｔｉｃ ｐａｃｋａｇｅ）があり、これ
は可携性プラスチックのシート中に、選択された投薬計
画によって２１個あるいは２８個の個別のバブルを含有
するものである。これらのバブルはプラスチックのシー
トによりシールされるが、これはバブルを押圧すると破
くことができ、そしてピルを取り出すことができる。彼
女の最後の月経周期から休止後の通常最初の日である彼
女の投薬第１日目には、それが避妊薬を含むにせよ、プ
ラセボを含むにせよ、順序において第一のピルがその個
々のスロットから取り出され、かつ摂取される。順序に
おいて次のピルはその翌日取り出される等々、その後の
ディスペンサーが空になるまで継続される。新しいディ
スペンサーは彼女の次の周期の７日目に開始される。適
切な表示または指示をディスペンシング・キット上に配
置して、使用者に経口避妊薬の適切な使用を案内または
指示することができる。上記したように、上に開示され
た投薬計画の分量をもってメラトニンを投与することが
乳癌を抑制するのに有効であることも発見されている。
この発見はメラトニンまたは避妊薬としてメラトニンを
含有する本発明の組成物を摂取する出産適齢の人間の女
性にとって重要な利益を提供するものである。更に、メ
ラトニンまたは本発明のメラトニン含有組成物を閉経期
後の婦人に対して、乳癌抑制方法として投与することも
可能である。メラトニンは閉経期後の婦人に対し、上で
言念述したように１日量約２ｍｇ乃至約１０００ｍｇを
もって投与するのが望ましい。プロゲストーゲンおよび
／またはエストロゲンはメラトニンと組み含わせること
ができ、そして上述の量と投薬計画をもって投与して乳
癌の、誘発を阻止することができる。以下の実施例によ
り本発明を更に説明し、例示するものとするが、それら
は惰報目的のために提供されるものであって、限定と解
釈されるべきものではない。 実施例 メラトニンの避妊薬効果を、１９５０年９月２１日生ま
れのここではイニシャルＳ．Ｂ．で示される患者につい
て検討した。第ＩＡ，ＩＢ，ＩＣおよびＩＤ図のそれぞ
れにおいて、５回の連続した周期におよぶ平均である彼
女の周期の各日の黄体化ホルモン（ＬＨ）についての彼
女の出血、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロゲストロ
ンおよびエストラジオールの濃度が示されている。これ
らの図中に示されるように、この患者は標準ＬＨ排卵前
サージおよびＦＳＨピークを有し、これに排卵後のプロ
ゲストロン上昇が続いていた。図中、記号説明ＰＨＣは
プラズマホルモン濃度を表わしている。三つの周期のそ
れぞれについて患者は、彼女の周期の６連続日の９目目
から塩水中のグルコースから成る生理的溶液中のメラト
ニン３００ｍｇを静脈的に与えた。第ＩＩＡ、ＩＩＢ、
ＩＩＣおよびＩＩＤは第一の周期（１９８３年１月）中
のメラトニン投与の効果を示している。これらの図は注
射に続く無排卵周期を示している。第ＩＩＩＡ−ＩＩＩ
Ｄ図は第二周期（１９８３年５月）中のメラトニン投与
の結果を示し、また第ＩＶＡ−ＩＶＤ図は第三周期（１
９８４年１１月）中のメラトニン投与の結果を示してい
る。これらの図はまた、メラトニン注射に続く無排卵周
期を示している。これらのデータは三つの周期を示して
おり、この場合メラトニンの投与は患者のＬＨについて
の標準排卵前サージの抑制をもたらした。これらのデー
タはまた、ＦＳＨおよび排卵前エストラジオールの限界
的な抑制ならびにプロゲストロン・レベルの顕著な減少
を示している。ＬＨの抑制は、メラトニンが投与された
３か月の何れにおいてもその患者が排卵しなかったこと
を十分に示している。 実施例ＩＩ 患者のプラズマ中のＬＨ，ＦＳＨ、プロゲストロンおよ
びエストラジオールの濃度を三つの患者の月経周期の全
体を通じて毎日測定した。その周期の各目についての各
ホルモンの平均濃度を測定した。患者のＬＨピークの平
均濃度は２９５ｎｇ／ｍｌであり、また彼女のＦＳＨピ
ークは４１０ｎｇ／ｍｌであった。彼女の周期の黄体相
のピークにおける平均プロゲストロン・レベルは１４．
５ｎｇ／ｍｌであり、また彼女のエストラジオール・ピ
ークの平均濃度は０．６ｎｇ／ｍｌであった。ＬＨにお
ける患者のピークは彼女の周期の１５日目に生じた。患
者は彼女の周期の７乃至１２日の各日に関して塩水溶液
中のグルコースにおけるメラトニン５００ｍｇの静脈注
射を受けた。彼女のプラズマ中の４種類のホルモンの濃
度を前のようにこの周期全体を通じて測定したメラトニ
ンの投与が以下のようにホルモン濃度に影響することが
判明した。 ピーク ＰＨＣ ＬＨ １１０ｎｇ／ｍｌ ＦＳＨ ２９５ｎｇ／ｍｌ エストラジオール ０．４ｎｇ／ｍｌ プロゲストロン ０．３ｎｇ／ｍｌ これらのデータは患者がこの周期の間排卵しなかったこ
とを示しており、一方研究はＬＨ濃度のピークが排卵に
関して少なくとも２５０ｎｇ／ｍｌ必要であることを示
している。 実施例ＩＩＩ 標準月経周期２８日間と共に３−５日間の中程度の月経
出血（失血±５０ｍｌ）を有する婦人に対し、彼女の周
期の８日目に開始される７連続日について塩水溶液中の
グルコースにおけるメラトニン３５０ｍｇの静脈注射を
行った。彼女の周期１４−２８日間について、彼女はノ
ルエチンドロン０．７５ｍｇ／日の経口投与を受けた。
彼女の血液中のＬＨ，ＦＳＨ、プロゲストロンおよびエ
ストラジオールの濃度を彼女の周期中ずっと毎日測定し
た。この周期の間（ピークＰＨＣＬＨは１１５ｎｇ／ｍ
ｌ）、彼女は排卵しなかった。彼女には最少月経失血
（±１５ｍｇ）があった。 実施例ＩＶ 標準月経周期３０日（１２日目排卵）を有する婦人に対
し、彼女の周期７−１０日の各日について塩水溶液中の
グルコースにおけるメラトニン２００ｍｇの静脈注射を
施した。この周期中彼女は排卵しなかったけれども、彼
女の血液中のＬＨレベルは均一に抑制されず、この周期
中レベルは５０ｎｇ／ｍｌ乃至１８０ｎｇ／ｍｌで不規
則であった。この周期中の彼女のＦＳＨ ＰＨＣは彼女
にとっては正常であり、彼女のプロゲストロンＰＨＣは
幾分低下し、そして該周期全体を通して彼女のエストラ
ジオールＰＨＣは正常であった。 実施例Ｖ 継続中の研究において、４人の婦人がゼラチンカプセル
中のメラトニンを摂取している。このメラトニンは１日
量３０ｍｇ乃至１０００ｍｇの範囲内で投与されてい
る。予備評価はマイナスの副作用（たとえば、下痢また
は悪心）を伴うことなく胃腸管からのメラトニンの満足
すべき吸収を示している。
【図１】 メラトニンの避妊薬効果を示すグラフ図であ
る。
る。
【図２】 第一の周期中のメラトニン投与の効果を示す
グラフ図である。
グラフ図である。
【図３】 第二の周期中のメラトニン投与の効果を示す
グラフ図である。
グラフ図である。
【図４】 第三の周期中のメラトニン投与の効果を示す
グラフ図である。
グラフ図である。
Claims (12)
- 【請求項１】 メラトニンまたはメラトニン類似物を含
む人間の女性に対する乳癌抑制剤。 - 【請求項２】 体重７０Ｋｇの女性に対する一日のメラ
トニンの投与量が２ｍｇ〜１０００ｍｇである請求項１
記載の乳癌抑制剤。 - 【請求項３】 投与方法が、経口、生理学的に適切なキ
ャリヤーにおける静脈注射または皮下植え込みである請
求項１または請求項２記載の乳癌抑制剤。 - 【請求項４】 プロゲストーゲンとメラトニンまたはメ
ラトニン類似物からなる人間の女性に対する乳癌抑制用
組合わせ。 - 【請求項５】 体重７０Ｋｇの女性に対する一日のメラ
トニンの投与量が２ｍｇ〜１０００ｍｇであり、体重７
０Ｋｇの女性に対する一日のプロゲストーゲンの投与量
が７．５μｇ〜２５００μｇである請求項４記載の乳癌
抑制用組合わせ。 - 【請求項６】 プロゲストーゲンが、ノルエチンドロ
ン、ノルゲストレル、クロルマジノン−アセテ−ト、ノ
ルエチノドレル、メドロキシプロゲステロンアセテー
ト、メゲストロールアセテート、ラインステレノール、
キンゲストロン、ノルエチンドロンアセテート、エチノ
ジオールアセテート、レヴォノールゲストレルまたはジ
メチステロンである請求項４または請求項５記載の乳癌
抑制用組合わせ。 - 【請求項７】 メラトニンまたはメラトニン類似物とエ
ストロゲンからなる人間の女性に対する乳癌抑制用組合
わせ。 - 【請求項８】 エストロゲンが、エチニルエストラジオ
ール、メストラノール、エストラジオール、エストロ
ン、エストリオール、ジエチルスチルベストロール、キ
ンエストラジオールまたはエストロンスルフェートであ
る請求項７記載の乳癌抑制用組合わせ。 - 【請求項９】 体重７０Ｋｇの女性に対する一日のメラ
トニンの投与量が２ｍｇ〜１０００ｍｇであり、体重７
０Ｋｇに対する一日のエストロゲンの投与量が２μｇ〜
１００μｇである請求項８記載の乳癌抑制用組合わせ。 - 【請求項１０】 メラトニンまたはメラトニン類似物、
プロゲストーゲン、エストロゲンとからなる人間の女性
に対する乳癌抑制用組合わせ。 - 【請求項１１】 体重７０Ｋｇの女性に対する一日のメ
ラトニンの投与量が２ｍｇ〜１０００ｍｇであり、体重
７０Ｋｇの女性に対する一日のプロゲストーゲンの投与
量が７．５μｇ〜２５００μｇであり、体重７０Ｋｇに
対する一日のエストロゲンの投与量が２μｇ〜１００μ
ｇである請求項１０記載の乳癌抑制用組合わせ。 - 【請求項１２】 エストロゲンが、エチニルエストラジ
オール、メストラノール、エストラジオール、エストロ
ン、エストリオール、ジエチルスチルベストロール、キ
ンエストラジオールまたはエストロンスルフェートであ
る請求項１０から請求項１１のいずれか１項記載の乳癌
抑制用組合わせ。
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