DD269621A1 - Verfahren zur herstellung von 21-brom-17 gamma-hydroxyprogesteronderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-17g-hydroxyprogesteronderivaten, die als Zwischenprodukte der RSS-Synthese eingesetzt werden koennen. Es ist dadurch charakterisiert, dass 3,3-Ethylendioxy-17g,20-bis-(trimethylsilylyxy)-pregnenderivate der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgeruestes durch die Teilstrukturen a und b dargestellt werden koennen undX Ethylendioxy, DimethoxyY OH, OSiMe3, H undR H, CH3 bedeuten,in inerten organischen Loesungsmitteln in Gegenwart von Basen bei niedrigen Reaktionstemperaturen mit Bromierungsreagenzien in die 21-Brom-3,3-ethylendioxy-17g-trimethylsilyloxypregnan-20-on-derivate der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgeruestes die oben dargelegte Bedeutung besitzen, umgewandelt, diese isoliert oder durch nachfolgende saure Hydrolyse in die 21-Brom-17g-hydroxyprogesteronderivate der allgemeinen Formel III, in der die Ringe A, B und C die oben angefuehrten Bedeutungen besitzen und X O darstellt, ueberfuehrt werden. Durch das neue Verfahren wird eine einfach durchzufuehrende Synthesevariante bereitgestellt, die in oekonomisch guenstiger Weise die C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkette gestattet.

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der RSS-Synthese, die besonders gut geeignet sind zur C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkette. Mit dem neuen Verfahren wird eine einfach durchzuführende Synthesevariante bereitgestellt, die in ökonomisch günstiger Weise die C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkette gestattet.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Für die C-21-Funktionalisierung der Pregnanseitenkette sind im — Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. Il S. 127 bis 236; J. Fried u. A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company—sine Reihe von Verfahren beschrieben worden, die denen von C-21 -Bromierung der 17a-Hydroxy-20-keto-pregnanderivate das Mittel der Wahl darstellt. Jedoch erfolgen nach dieser Methode bei Verbindungen, die eine 3-Ketogruppe im Molekül enthalten, zusätzliche Bromierungen in 2- und 4-Stellung des Steroidmoleküls.

Bei Verbindungen, die eine A⁶-Doppclbindung K Molekül enthalten, erfolgt bei der Bromierung die Bildung von 5,6,21-Tribrompregnanderivaten, was die Debromi' jng zu den 21 -Brom-A⁶-pregnanderivaten in einer zusätzlichen Operation ei orderlich macht. Für Verbindungen, die eine 3-Keto-A⁴-Gruppierung enthalten, wird vorgeschlagen, diese Gruppierung in das Eniminiumsalz zu überführen und dieses nach erfolgter C-21-Bromierung zur 3-Keto-A⁴-Gruppierung zurück zu spalten. Diese Operationen erfordern einen zusätzlichen Arbeitsaufwand, wodurch die Ökonomie dieser Verfahren zusätzlich belastet wird. Moderne Verfahren zur Synthese von RSS-Derivaten beziehen die C-21-Funktionalisierung in den Pregnanseitenkettenaufbau ein, so werden nach der Synthese von Upjohn DD-AP129332 A^w-20-Methoxypi egnenderivate und nach D. H. R. Barton; J.C.S. Chern. Commun, 774 (1981) A^M-20-Enamid-17-esterderivate zur C-21-Funktionalisierung erhalten, die eine selektive C-21-Funktionalisierung/Bromierung ermöglichen, ohne daß zusätzliche Schutr-iruppierungen zur Verhinderung der Bromierung in Nachbarstellung der C₃-Carbonylgruppe oder der A⁶-Doppelbindung erforc ii lieh sind, womit diese Verfahrensweise der C-21-Funktionalisierung der altbekannten Verfahrensweise überlegen ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein neues, allgemein anwendbares Verfahren zur C-21-Funktionalisierung bereitzustellen, nach dem in technologisch und ökonomisch günstiger Weise Produkte des Pregnanseitenkettenaufbaus in Zwischenprodukte der RSS-Synthese überführt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der RSS-Synthese aus Produkten des Pregnanseitenkettenaufbaus bereitzustellen, das die wesentlichen Vorteile der neueren Synthesen zur C-21-Funktionalisierung für eine einfache technische Anwendung nutzbar macht.

Erfindungsgemäß wird dies dadurch gelöst, daß 3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis-(trimethylsilyioxy)-20-pregnensteroide der allgemeinen Formel I, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes durch die Teilstrukturen a oder b dargestellt sind.

X = Ethylendioxy, Dimethoxy Y = OH, OSiMe₃, H und R = H, CH₃ bedeuten,

in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen bei niedrigen Reaktionstemperaturen mit Bromierungsreagenzien und/oder elementarem Brom in die 21 -Brom-3,3-ethylendioxy-17α-trimethylsilyloxypregnan-20-onderivate der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die oben dargestellte Bedeutung haben, überführt und die — so erhaltenen Derivate isoliert oder direkt durch nachfolgende saure Hydrolyse der Ketal- und Silylethergruppen in die 21 -Brom-'. 7a-hydroxyprogesteronderivate der allgemeinen Formel III, in der die Ringe A, B und C die oben angeführten Bedeutungen besitzen und X = O darstellt, überführt werden. Dieser Syntheseweg ist nicht in der Literatur beschrieben worden.

Die Bromierungsreaktion wird in inerton organischen Lösungsmitteln wie halogenieren aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid; in aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Hexan, Heptan odor Petrolether; in Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran sowie Aminen, wie Pyridin, Koüidin, Trimethylamin, a-Picolin u.a. oder auch in Gemischen der angeführten Lösungsmittelgruppen durchgeführt und zur hydrolytischen Spaltung der Ketal- und Silylethergruppen werden bevorzugt mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol sowie Aceton, Essigsäure, Tetrahydrofuran oder auch Gemische dieser Lösungsmittel eingesetzt. Nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise können zur Bromierung der C-20-Enolsilylethergruppierung sowohl elementares Brom als auch Bromierungsreagenzien des TypsAminhydrobromidperbromid, wie Pyr HBr · Br₂, Kollidinium HBr · Br₂,a-PicoliniumHBr · Br₂; 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinium · HBr · Br₂ oder des Typs Amin-N-Alkylbromidporbromid wie PyrMeBr · Br₂, Kollidinium-Me3r · Br₂ oder des Typs Polyvinylpyridinium · HBr · Br₂ eingesetzt werden. Als vorteilhaft hat sich auch die Verfahrensweise erwiesen, daß zur Bromierungsreaktion katalytische Mengen der oben genannten Bromierungsreagenzien bzw. diese in Form ihrer Aminhydrobrcmid- bzw. Amin-N-Alkylbromidsalze zum Reaktionsgemisch zugesetzt und die Bromierung durch Zugabe elementaren Broms über die in situ dargestellten Amin-perbromidverbindungen durchgeführt wird. Da bei dieser Reaktion weitere im Molekül enthaltene C-C-Doppelbindungen nicht angegriffen werden, können die in hoher Reinheit anfallenden Reaktionsprodukte auch ohne Zwischenisolierung durch saure hydrolytische Spaltung der Ketal- und Silylethergruppierung direkt in die 21-Brom-17a-hydroxyprogesteronderivate der allgemeinen Formel III überführt werden, in der X = O bedeutet. Für diese hydrolytische Spaltung werden verdünnte Säuren, vorteilhaft Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder auch katalytische Mengen p-Toluensulfonsäure eingesetzt. Die Durchführung der Reaktion erfolgt in ausgewählten Temperaturbereichen, so wird die Bromierungsreaktion bei Temperaturen < + O⁰C, bevorzugt bei -1O⁰C bis -25⁰C, durchgeführt, wobei bei Verwendung bei Bromierungsreagenzien gute Ergebnisse auch schon im Bereich um -1O⁰C erhalten werden können, die saure hydrolytische Spaltung der Ketal- und Silylethergruppierung kann sowohl bei Raumtemperatur aber günstiger bei erhöhter Temperatur von etwa +35⁰C bis zu Temperaturen nahe des Siedebereiches der eingesetzten wässernen Lösur"«mittel durchgeführt werden. Die Isolierung der 21-Brom-3,3-ethylendioxy-17α-trimethylsilyloxy-pregnan-20-onderivate erfolgt duiöh wässerige Aufarbeitung im neutralen bis leicht saurem Milieu (pH 3,5), Extraktion und Kristallisation. Bei Verwendung der oben genannten Bromierungsreagenzien ist es jedoch vorteilhaft, vor der Aufarbeitung die im Reaktionsgemisch vorliegenden Aminhydrobromid- bzw. Amin-N-Alkylbromidsalze durch Filtration abzutrennen. Bei Anwendung katalytischer Mengen der Bromierungsreagenzien ist diese Abtrennung nicht erforderlich.

Die 21-Brom-17a-hydroxyprogesteronderiv9te können ebenfalls durch wässerige Aufarbeitung/Extraktion und Kristallisation isoliert werden, hier ist jedoch auch die Fällung der Reaktionsprodukte besonders vorteilhaft, bei dieser Verfahrensweise wird das Reaktionsgemisch nach erfolgter saurer Hydrolyse auf pH 4 bis 6 eingestellt, dann das Lösungsmittel unter Vakuum weitestgehend entfernt, wobei durch kontinuierlichen Zusatz von Wasser das Volumen des Gemisches beibehalten wird.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

21-Brom-3,3-ethylendioxy-17a-trimethylsilyloxy-5-pregnen-20-on

13g 3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis(trimethylsilyloxy)-5,20-pregnadien werden unter Argon in einem Gemisch von 130ml

Tetrachlorkohlenstoff, 13 mi Dichlormethan und 10,4 ml Pyridin gelöst. Das Gemisch wird unter Rühren auf eine Temperatur "on

-25°C eingestellt und bei dieser Temperatur innerhalb 45 Min. mit einer Lösung von 1,35ml Brom in 52ml Tetra versetzt. Nachder Bromzugabe läßt man noch 1 Stunde nachreagieren, läßt dann auf Raumtemperatur erwärmen und gibt das Gemisch inleicht basisches Wasser. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässerige Phase mehrfach mit Tetrachlorkohlenstoffnachextrahiert und dann verworfen. Die Extrakte werden vereinigt, dann nacheinander mit verdünnter

Natriumdihydrogenphosphatlösungt (5%ige Lösung) und Wasser gewaschen. Die Tetralösung wird da.in über Na₂SO₄

getrocknet, unter Vakuum weitestgehend eingeengt und der erhaltene Rückstand zur vollständigen Entfernung des Restpyridinsmehrfach mit Toluen unter Zusatz von einigen ml Wasser trocken gezogen.

Ausbeute: 12,6g = 95,5% d. Th. Umkristallisation des Rohproduktes aus Isopropanol ergibt ein Produkt mit Fp.: 157 bis 158"C

[a]g°° +23° (c= 1,CHCI₃)

Beispiel 2 Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Kollidiniumhydrobromidperbromid als Bromierungsreagenz wurde 21-Brom-3,3-ethylendioxy-17a-trimethylsilyloxy-5-pregnen-20-on hergestellt. Das bei dieser Reaktion anfallende Kollidiniumhydrobromid wurde nach erfolgter Bromierung abgesaugt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgomisches erfolgte dann wie unter Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute: 93% d. Th. Beispiel 3

21-Brom-3,3-ethylendioxy-17α-trimethylsilyloxy-5-pregnerι·20-on

In einem mit Argon gespülten Sulfierkolben werden 28g 3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis(trimethylsilyloxy)-5,20-pregnadien in

einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin (Pyridin) gelöst und auf eine

Temperatur von -15⁰C eingestellt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren 17,79g Pyridiniumhydrobromidperbromid

(21,53g 2,2,6,6-Tetramethylpiperidiniumhydrobrpmidperbromid) innerhalb 45Min. portionsweise zugegeben, man läßt dannnoch 30Min. nachreagieren, wobei die Reaktionstemperatur bis auf O⁰C ansteigen kann. Vom Aminhydrobromid wird abfiltriertund das Filtrat in leicht basisches Wasser (pH 7,5 bis 8) gegeben. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässerige

Phase mehrfach mit Tetrachlorkohlenstoff nachextrahiert und dann verworfen. Die Extrakte werden vereinigt, dann

nacheinander mit Natriumdihydrogenphosphatlösung (5%ige Lösung) und Wasser gewaschen. Die Tetralösung wird dann über

Na₂SO₄ getrocknet, unter Vakuum weitestgehend eingeengt und der erhaltene Rückstand unter Zusatz von Aceton mehrfach

trocken gezogen.

Ausbeute: 26,78g = 93,5% d. Th. Beispiel 4

21 -Brom-17a-hydroxyprogesteron

13,5g 3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis(trimethylsilyloxy)-5,20-pregnadien werden in einem Gemisch von Chloroform/Hexan unter

Zusatz von Kollidin gelöst und die Lösung auf -2O⁰C abgekühlt. Zu dem Gemisch werden 0,6g Kollidinium-N-Methylbromid und

dann eine Lösung von 1,36g Brom in 50ml Chloroform innerhalb von 45Min. zugegeben. Zur Nachreaktion läßt man noch 1 hrühren, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bis auf O⁰C ansteigen kann. Das Reaktionsgemisch wird dann in leichtbasisches Wasser gegeben, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Pns? a dann mehrfach mit Chloroformnachextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, Natriumdihydrogenphosphatlösung (etwa5%ige Lösung) und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt.

Der erhaltene Rückstand wird in 39ml Methanol 3,9ml Wasser gelöst, mit 0,52ml Salzsäure versetzt und 1,5h bei etwa 60°C

gehalten, wobei nach etwa 1 h bereits die Kristallisation des gespaltenen Produktes einsetzen kann. Nach erfolgter Spaltung(DC-Kontrolle) wird mit NaHCO₃ neutralisiert, dann unter Vakuum vorsichtig etwas Lösungsmittel abdestilliert und dann zur

Kristallisation gestellt. Ausbeute: 9,35g = 87,7% d. Th.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-iya-hydroxyprogesteronderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß 3,3-Ethylendioxy-17a,20-bis-(trimethylsilyloxy)-20-pregnensteroide der allgemeinen Formel I₁ in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes durch die Teilstrukturen a oder b dargestellt sind und

X = Ethylendioxy, Dimethoxy

Y = OH, OSiMe₃, H und

R = H, CH₃ bedeuten,

in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen mit Bromierungsreagenzien in die 21-Brom-3,3-ethylendioxy-17a-trimethylsilyloxypregnan-20-on-derivate der allgemeinen Formel II, in der die Ringe A, B und C des Steroidgrundgerüstes die oben dargelegte Bedeutung besitzen, umgewandelt, diese isoliert oder durch nachfolgende saure Hydrolyse in die 21-Biom-17ahydroxyprogesteronderivate der allgemeinen Formel III, in der die Ringe A, B und C die oben angeführten Bedeutungen besitzen und X = O darstellt, überführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bromierungsreaktion eingesetzte inerte organische Lösungsmittel halogenierte aliphatischo Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Me'chylenchlorid; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan oder Petrolether; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran sowie Amine wie Pyridin, Kollidin, Trimethylamin, a-Picolin und andere oder auch Gemische der angeführten Lösungsmittelgruppen darstellen und zur hydrolytischen Ketal- bzw. Silyletherspaltung bevorzugt mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol sowie Aceton, Essigsäure, Tetrahydrofuran und andere oder auch Gemische dieser Lösungsmittel eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bromierung elementares Brom oder Bromierungsreagenzien des Typs: Aminhydrobromidperbromid, wie PyrHBr · Br₂, Kollinidium HBr · Br₂, a-Picolinium HBr · Br₂; 2,2,6,6,-Tetramethylpiperidinium · HBr · Br₂ oder des Typs Amin-N-Alkylbromidperbromid wie PyrMeBr · Br₂, Kollidinium-MeBr · Br₂ oder des Typs Polyvinylpyridinium · HBr · Br₂ eingesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bromierungsreaktion katalytische Mengen der im Anspruch 3 genannten Bromierungsreagenzien in Form ihrer Aminhydrobromid- bzw. Amin-N-Alkylbromidsalze bzw. ihrer Perbromidverbindungen zugesetzt werden und die Bromierung durch Zugabe elementaren Broms über die in situ dargestellten Perbromidverbindungen erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß zur hydrolytischen Spaltung der Ketal- und Silylethergruppierung Säuren wie z. B. verdünnte Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Ameisensäure, p-Toluensulfonsäure eingesetzt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Bro.nierungsreaktion bei Temperaturen unterhalb von O⁰C, bevorzugt bei -10⁰C bis -25°C, durchgeführt wird und die saure hydrolytische Spaltung der Ketal- und Silylethergruppierung bei Raumtemperatur oder bevorzugt bei erhöhter Temperatur von +35⁰C bis zu Temperaturen nahe des Siedebereiches der eingesetzten Lösungsmittel durchgeführt wird.