DD270917A5 - Verfahren zur herstellung von 11beta,21-dihydroxy-16alpha,17-butilyden-bisoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion mit einem 22r/s isomerverhaeltnis von 1:1 - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11b,21-Dihydroxy-16a,17-butilydenbisoxy-1,4-dien-3,20-dion mit einem 22R/S-Isomerverhaeltnis von nahezu 1:1, dadurch gekennzeichnet, dass man 11b,16a,17-Trihydroxy-21-acetoxy-pregna-4-dien-3,20-dion-16,17-cycloorthoameisensaeuremethylester mit Butiraldehyd in Gegenwart eines Saeurekatalysators und gegebenenfalls in Gegenwart von Wasserbindemitteln in einem polaren aprotischen Loesungsmittel umsetzt und das erhaltene 21-Acetoxy-derivat in ueblicher Weise verseift.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 11 ß^i-Dihydroxy-iea^-butilydenbisoxy-pregna-M-dien-S^O-dion mit einem 22 R/S-Isomerverhältnis von nahezu 1:1.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Durch biologische Untersuchungen wurde in der Mitte der 50er Jahre nachgewiesen (J. Am. Chem. Soc, 78,1909 [1956)), daß 1 βα-Hydroxycorticoide eine ähnliche odei verbesserte antiflogistische Wirkung besitzen, wie die nativon Nebennierenrindenhormone, zum Beispiel Hydrocortison, wobei deren geringe nachteilige natriumrückhaltende Wirkung, die den Salzhaushalt des Organismus beeinflußt, praktisch vernachlässigt werden kann (J. Am. Chem. Soc, 81,1689 [1959]). Die aus 16a-Hydroxycorticoiden herstellbaren Corticoid-16,17-cycloaldehydacetale besitzen eine antiflogistische Wirkung, die die des Grundmoteküls übersteigt (US-PS 3197468, J. Am. Chem. Soc, 80,2338 [1958]). Unter diesen Derivaten befinden sich solche in der Therapie verwendbaren Wirkstoffe, wie (22RS)-11ß-21-Dihydroxy-16a,17-butilydertbisoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (im folgenden Budezonid genannt). Der in Therapie verwendete Wirkstoff ist ein Isomergemisch, enthaltend etwa jeweils 50% 22 R- und 50% 22S-lsomer (Arzneim. Forsch. 29(11), 1687 bis 1690 [1979]). In der pharmazeutischen Industrie wird dieses Isomergemisch hergestellt, da die für die Zulassung erforderlichen Untersuchungen mit diesem durchgeführt wurden. Die nachträgliche Änderung eines bestimmten Isomerverhältnisses ist mit erheblichen Stoffverlusten verbunden, weshalb das Bedürfnis besteht, ein Synthesevsrfahren auszuarbeiten, mit dem das Endprodukt mit einem gewünschten Isomerverhältnis hergestellt werden kann.

Steroid-ie.n-cycloaldehyd-, bzw. Kotonacetale (Ketale) kann man durch Umsetzung von entsprechenden 16,17-Dihydroxycorticoid-derivaten mit Aldohyden bzw. Ketonen in Gegenwart von Säurekatalysatoren herstellen (DE-PS 1131213; DE-OS 1118779; GB-PS 916996 und 933867; US-PS 3197469 und 3798216 und HU-PS 166680). Nach der Fachliteratur kann man Budezonid aus leicht zugänglichen 1 öa-Hydroxy-hydrocortison wie folgt herstellen:

1) Zunächst bildet man nach US-PS 3037914 durch mikrobielle Oxydation eine 1,2-Doppelbindung. Die Ausbeute der Umsetzung beträgt 10%. Aus dem gebildeten 16a-Hydroxyprednisolon erhält man nach dem o.e. Verfahren aus Arzneim. Forsch, mit Butiraldehvd durch Säurekatalyse das Budezonid. Aus diesem erhält man das rohe Budezonid mit einer sehr guten Ausbeute (94,4%). Aus diesem erhält man schließlich durch Säulenchromatographie das reine 1:1 Isomergemisch (Ausbeute: 83,8%). Die Gesamtausbeute des Syntheseverfahrens beträgt 0,10 χ 0,944 χ 0,838 = 0,079, d.h. nahezu 8%. Hieraus erfolgt, daß dieses Syntheseverfahren wegen der geringen Gesamtausbeute ökonomisch nicht vertretbar ist.

2) In einer ersten Stufe schützt man die Hydroxylgruppe in der 21 -Stellung durch Acetylierung. Das erhaltene 21 -Acetoxy-Derivat läßt sich mit Butiraldehyd z.B. nach Beispiel 4 in ein 16a,17-Butilydenbisoxy-Derivat überführen. In diesem kann man durch Dehydrierung z. B. nach Beispiel 5 eine 1 ^-Doppelbindung bilden und durch Hydrolyse die 21 -Acetoxygruppe abspalten. In der ersten Stufe kann man die Acetylierung mit einer Ausbeute von etwa '.00% durchführen. In der Ketalbildung (Beispiel 4) erhält man das Ketalzwischeriprodukt mit einem Epimerverhältnis von 70:30 und einer Ausbeute von 57,59%, und aus diesem nach Beispiel 5 acetytiertes Budezonid mit einem Epimerverhältnis von 84:16 und einer Ausbeute von 60,26%. Letzteres wird durch Verseifung nach Beispiel 2 in Budezonid mit einem unveränderten Epimerverhältnis und einer Ausbeute von 90,25% überführt. Die Gesamtausbeute des Syntheseverfahrens beträgt 31,32%, das Epimerverhältnis üc Endproduktes 84:16. Es ist ersichtlich, daß zur gewerblichen Vorwendung auch dieses Syntheseverfahren ungeeignet ist, da zur Hersteilung eines Produktes mit einem Epimerverhältnis von 1:1 eine nachträgliche Epimertrennung durchgefu t werden muß.

3) Eine weitere Möglichkeit besteht in der direkten Überführung von lea-Hydroxy-hydrocortison (z. B. nach der erwähnten Literaturstelle aus Arzneim. Forschung in ein 16a,17-Butilydenbisoxy-Derivat, das zur Bildung der 1,2-Doppelbindung dehydrogenisiert wird. Nach der Fachliteratur kann man jedoch die Ketalbildung mit einer Umwandlung von etwa 70%

durchführen. Durch Modifizierung der Reaktionsbodingungen nach Beispiel 6 wird jedoch das Eplmerverhältnis nach 71:29 verschoben. Die Ausbeute beträgt hier 78,7%. In diesem Produkt kann man nach Beispiel 7 eine zweite Doppelbindung bilden, das erhaltene Budezonid zeigt jedoch ein sehr schlechtes Epimerverhältnis von 87:14 neben einer Ausbeute von 58,97%. Die Gesamtausbeute beträgt 46,4%. Zur Herstellung eines Endproduktes mit einem Epimerverhältnis von 1:1 muß man eine Epirrmrtrennung durchführen.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung soll ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindung mit dem gewünschten Isomerverhältnis bereitgestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung Es wurde gefunden, daß Budezonid mit einem Epimerverhältnis von nahezu 1:1 nach folgendem Syntheseverfahren gewerblich

vorteilhaft und mit guter Ausbeute herstellbar ist:

Als erste Stufe wird 16a-Hydroxy-hydrocortison in der 21 -Stellung wie üblich acetyliert. Das Acetoxy-Derivat führt man mit Trimethyl-orthoformiat in le.^-Cycloorthoformiat über. In dem cyclischen Orthoformiat bildet sich eine 1,2-Doppnlbindung. Man versetzt das erhaltene Prednisolon-Derivat mit Butiraldehyd um und hydrolysiert das erhaltene Budezonid-21-auitat. Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß durch Umsetzung von 16,17-Cycloorthoformiat mit Butiraldehyd das Ketol, ii?s r*id

22 R- und 22 S-Epimeren in einem Verhältnis von nahezu 1:1 enthält, und das in der pharmazeutischen Industrie benötigt wird, erhalten werden kann. Das gute Epimerverhältnis wird durch die letzte Acetylierung nicht beeinflußt. Die wichtigste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist also die Umsetzung des cyclischen Orthoester mit Butiraldehyd. Durch Synthesen, die die obige erfindungsgemäße Umsetzung enthalten, kann man Budezonid mit einem Epimerverhältnis von nahezu 1:1 und mit einer

Ausbeute von 52% herstellen. Erfindi/hgsgemäß ?eht man so vor, daß man 11 ßjea.^-Trihydroxy^i-acetoxy-pregna-i^-dien-S^O-dion-ie,^-

cycloorthoameisen. jure-methylester mit Butiraldehyd in Gegenwart von Säulenkatalysatoren und gegebenenfalls in

Gegenwart von Wasserbindemitteln in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene 21-Acetoxy-Derivat

in üblicher Weise vorseift.

Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von cyclischem Orthoameisensäureester zu cyclischen Aldehydacetalen bleibt die Acetylgiuppe der 21-Hydroxygruppe und der D-Ring unbeschädigt und die R- und S-Isomeren bilden sich in der 22-Stellung in

einem Verhältnis von nahezu 1:1.

Als Säurekatalysator kann man eine Säure, z.B. Perchlorsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Pyridintosilat, Lutidintosilat, Coldidintosilat oder Schwefelsäure, vorzugsweise Perchlorsäure, Methansulfonsäure oder Pyridintosilat verwenden. Man verwendet 0,1 bis 2 Mol Katalysator pro Mol 11 ß,16a,17-Trihydroxy-21 -acetoxy-pregna-1,4-dien-

3.?0-dion-26,17-cycloorthomethyl-formiat. Man verwendet diese Stoffe vorzugsweise in äquimolaren Mengen.

Um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden, arbeitet man bei Verwendung von wäßriger Säure als Säurokatalysator in Gegenwart eines Wasserbindemittels. Als Wasserbindemittel verwendet man vorzugsweise Essigsäureanhydrid oder Phosphorpentoxyd. Als polares aprotisches Lösungsmittel kann man Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid verwenden. Als Lösungsmittel kann jedoch auch ein entsprechender Überschuß von Butiraldehyd dienen. Verwendet man als Lösungsmittel nicht den Überschuß von Butiraldehyd, so verwendet man 1,5 bis 10 Mol Butiraldehyd pro Mol Orthoameisensäureester. Es ist besonders vorteilhaft, das Aldehyd in 3- bis 5fachem Überschuß zu verwenden. Erfindungsgemäß arbeitet man bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise von 20 bis 40°C, insbesondere 3O⁰C. Der Verlauf der Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert werden. Zur Isolierung des Endproduktes

gießt man die Reaktionsmischung in eine 100- bis 200fache Menge Wasser (berechnet auf den als Ausgangsstoff verwendeten

Orthoameisensäureester), wobei das Wasser eine Base in geringem Überschuß äquivalent zum Katalysator enthalten kann. Als Base kann Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencaräonat verwendet werden. Das Endprodukt wird filtriert mittels eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat, extrahiert oder in üblicher Weise gereinigt. Das erhaltene 21 -Acetoxy-Derivat wird als letzte Stufe nach oder ohne Isolierung verseift. Dei den letztgenannten Methoden kann

eine Isolierungsstufe entfallen. Das Epimerverhältnis des Endproduktes wird durch die nachträgliche Verseifung nicht beeinflußt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese einzuschränken. Ausführungsbeispiele Beispiel 1

(22S)-21-Acetoxy-11ß-hydroxy-16a,17-butilydenbisoxy-preg/iii-1,4-dlen-3^0-dion Man vermischt 100ml stabilisiertes, peroxvdfreies Tetrahydrofuran mit 2,0ml (0,021 Mol) 70%iger wäßriger Perchlorsäurelösung, und tropft unter Rühren und Kühlen 5,7 ml (0,06 Mol) Essigsäureanhydrid zu. Dann rührt man die Lösung 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur und versetzt unter Stickstoffatmosphäre mit 1,8 ml (0,02 Mol) destilliertem Butiraldehyd. Sodann fügt man der Lösung 4,63g (0,01 Mol) 11 ß, lea.U-Trihydroxy^i-acetoxy-pregna-M-dien-S^O-dion-ie.i?- cycloorthomethylformiat in kleinen Portionen zu. Man rührt die Reaktionsmischung 9 Stunden lang und trennt den Lösungsmittelüberschuß bei vermindertem Druck ab. Man löst den öligen Rückstand in Ethylacetat, extrahiert mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und engt ein. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisation aus Ether/ Diisopropylether 4,40g (93,11 %) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 168 bis 171⁰C. Reinheit (Überdruckdünnschichtchromatographie): 97,1 %

Epimerverhältnis: 53/47.

Beispiel 2

(22 RS)-11 p-1 β Q,17-21 -Tetrahydroxy-1 β a,17-hutllydenbisoxy-pregna-1,4-dlen-3,20-dlon

Man löst 4,4g (22RS)-21-Acetoxy-11 ß-hydroxy-iea.n-butllydecbisoxy-progna-M-dien-S^O-dion, hergestellt nach Beispiel 1,

unter Sticks'of^imosphäre in 66 ml Methanol, fügt 4,40ml 70%lge wäßrige Perchlorsäurelösung zu und läßt das Gemisch 8 Stunden lang stehen. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 080ml Wasser, röhrt eine Stunde lang und filtriert. Man löst die erhaltene rohe Titelverbindung (3,98g) in Mathylenchlorid und tropft die Lösung unter Rühren in η-Hexan. Das ausgefallene gersinigte Produkt kristallisiert man aus wasserfreiem Ethanol um. Man erhält 3,62 g (90,25%) reine Titelverbindung.

Schmelzpunkt: 239 bis 242⁰C.

(a)J⁶ = 99,8^s (c = 1 %, Methylenchlorid).

Epimerverhältnis: 51,65:48,45.

Reinheit: 98,2%.

Beispiel 3

(22RS)-11ß,16a,17,21-Tetrahydroxy-16 i,17-butllydenblsoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion

Mar. geht analog Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, daß man den das Endprodukt enthaltend an Rückstand anstelle der Umkristallisation und der Nitrogenatmosphäre bei Zimmertemperatur in 66ml Methanol löst, mit 4,40ml 70%iger wäßriger Perchlorsäurelösung vermischt und 8 Stunden lang stehen läßt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 880 ml Wasser, rührt

eine Stunde lang und filtriert. Die erhaltene roheTitolverbindung löst man in Methylenchlorid und tropft die Lösung unter Rühren in η-Hexan. Das ausgefallene gereinigte Produkt kristallisiert man aus wasserfreiem Ethanol um. Man erhält 3,68 g (91,74%) reine

Titelverbindung. Schmelzpunkt: 239 bis 242⁰C.

(a)S⁶ = 99,8° (c = 1 %, Methylenchlorid).

Epimerverhältnis: 51,55:48,45.

Reinheit: 98,2%.

Beispiel 4

(22RS)-11ß,16a,17^1-Tetrahydroxy-16a,17-butllydenbisoxy-pregna-4-dlen-3,20-dion-21-acetat Man vermischt 92ml Acetonitril, 2,0ml 70%ige wäßrige Perchlorsäurelösung und 1,21 ml destilliertes Butiraldehyd unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur. Nach 20minütigem Rühren fügt man 4,0g 16a-Hydroxy-hydrocortison-21-acetat in kleinen Portionen innerhalb von 30 Minuten zu. Die Umsetzung läuft innerhalb von 30 Minuten ab. Man vermischt die Reaktionsmischung mit 50ml 5%iger wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung unter Stickstoffatmosphäie, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht das Extrakt mit Wasser neutral, trocknet auf Natriumsulfat und befreit unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel. Nach Umkristallisierung des erhaltenen Öls (Epimerverhältnis 65:35) zuerst aus Methanoi und dann aus Ether erhält man 2,6g (57,59%) reine Titelverbindung mit einem Epimerverhältnis von 70:30.

Beispiel 5

(22RS)-11ß,16a,17^1-Tetrahydroxy-16a,17-butilydenblsoxy-pregna-4-dlen-3,20-dlon

Man vermischt 46ml Acetonitril, 1,21 ml (2,4 Moläquivalent) 70%ige wäßrige Perchlorsäurelösung und 0,69 ml

(1,4 Moläquivalent) destilliertes Butiraldehyd unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur. Nach 20minütigem Rühren fügt man 2,0g (0,0053 Mol· 16a-Hydroxy-hydrocortison in kleinen Portionen innerhalb von 30 Minuten zu. Die Reaktion läuft in 1,5 Stunden ab. Man vermischt die Reaktioromischung mit 28ml 5%iger wäßriger Kaliumhydrogencarbonatlösung unter

Stickstoff atmosphäre, extrahiert mit Ethylacütat, wäscht den Extrakt mit Wasser neutral, trocknet auf Natriumsulfat und befreit

unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel. Man kristallisiert das erhaltene Öl (2,2g) (Epimerverhältnis 75:25) aus Ether um und so erhält man 1,8g (78,7%) reine Titelverbindung mit einem Epimerverhältnis von 70,7:29,3.

Schmelzpunkt: 191 bis 198⁰C. Beispiel 7

(22 RS)-11 ß,16 a,17,21 -Tetrahydroxy-16a,17-butilydenblsoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion

Man vermischt 80ml Benzol mit 0,92 g (0,0021 MoIJI (22 RS)-I iß-iöa.^^i-Tetrahydroxy-iea.^-butilydenbisoxy-pregna^-dien-

3,20-dion (Verbindung nach Beispiel 6 mit einem Epimerverhäitni? von 70,7:29,3), 0,46g Benzoesäure und 0,72g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon bei Zimmertemperatur. Man kocht die Reaktionsmischung 27 Stunden lang unter Rückfluß, wäscht nach Kühlen zunächst mit Wasser, dann mit 4%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung und dann wieder mit Wasser. Nach

Einengen kristallisiert man den öligen Rückstand aus Methylenchlorid/n·Hexan im Verhältnis von 1:5 um. Man erhält 0,54g

(58,97%) Titelverbindung mit einem Epimerverhältnis von 86,5-13,5.

Reinheit: 94,2%.

Schmelzpunkt: 240 bis 243°C (Zei Setzung). Beispiel 8 Hß.iea.^-Trihydroxy^i-acetoxy-pregna^-dle'i-S^O-dlon-ie.^-cycloorthomethylformiat Man löst 5g (0,0119 Mol) 1 ea-Hydroxy-hydrocortison-21 -acetat und 1,3g (0,00582 Mol) Pyridintosilat in 75ml Dimethylformamid

(Wassergehalt nach Karl Fischer: 0,05%) unter Rühren und Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur. Man fügt 6,3 ml

Trimethylorthoformiat zu und rührt die Lösung 1,5 Stunden lang. Dann gießt man die Reaktionsmischung in 115%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und rührt eine Stunde lang. Man kristallisiert nach Filtrierung das Rohprodukt aus

wasserfreiem Alkohol und E\her (2:5) um und erhält 5,95g (90%) Titelverbindung.

Schmelzpunkt: 110 bis 114⁰C.

Reinheit: 95,03%.

Beispiel 9

Man vermischt 300ml Benzol mit 4,63g (0,01 Mol)(22RS)-21-Acetoxy-11ß,16a,17-trihydroxy-pregna-4-en-3,20-dion-16,17-cycloorthomethylformiat, 3,02g (0,0248 Mol) Benzoesäure und 3,13g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon bei Zimmertemperatur. Man kocht die Reaktionsmischung 14 Stunden lang untor Rückfluß und arbeitet analog Beispiel 5 auf. Man erhält 3,18g (69%) Dienderiva; als Titelverbindung.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von iiß^i-Dihydroxy-IBa.U-butilydenbisoxy-pregna-IAdien-S^O-dion mit einem 22 R/S-Isomerverhältnis von nahezu 1:1, dadurch gekennzeichnet, daß man 11 ß,16a,17-Trihydroxy-21-acetoxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion 16,17-cycloorthoameisensäuremethylester mit Butiraldehyd in Gegenwart von Wasserbindemitteln in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene 21-Acetoxy-derivat in üblicher Weise verseift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurekatalysator Perchlorsäure verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, da.j man als Wasserbindemittel Essigsäureanhydrid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als aprotisches polares Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,5 bis 10 Mol Butiraldehyd pro Mol 11 ß, lea.U-Trihydroxy^i-acetoxy-pregna-IAdien-S^O-dion-ie.U-cycloorthoameisensäure-methyloster verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 20 bis 50⁰C arbeitet.