CH351599A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von Steroiden    In     Experientia    9, 333 (1953) ist über die Isolie  rung und     Reindarstellung    einer biologisch hochwirk  samen Verbindung aus Nebennieren berichtet wor  den. In den Schweiz. Patentschriften     Nrn.    324896 und  334136 ist die Herstellung von funktionellen Deri  vaten dieses Wirkstoffes beschrieben. Dabei hat es  sich gezeigt, dass er zwei     Hydroxylgruppen    aufweist,  von denen sich die eine leichter als die andere     ver-          estern    lässt.

      Auf Grund von Abbaureaktionen an diesem  Wirkstoff konnte nun dessen Konstitution aufgeklärt  werden, wobei sich herausstellte, dass es sich um ein       Steroid    mit einer     Aldehydgruppe    in     13-Stellung    han  delt, weswegen die Verbindung auch     Aldosteron    ge  tauft wurde.

   Die Konstitution des     Aldosterons    wird  durch die beiden folgenden, miteinander offenbar im  Gleichgewicht stehenden Formeln wiedergegeben, wo  bei bei den meisten Umsetzungen die     Halbacetalform          reagiert:     
EMI0001.0016     
    Wie daraus ersichtlich ist, stellen     Aldosteron    und  seine funktionellen Derivate     3,18-dioxigenierte        Pre-          gnanverbindungen    bzw. funktionelle Derivate davon  dar.  



  Es wurde nun gefunden, dass man gemäss dem  nachstehenden Verfahren Abbau- und     Umwandlungs-          produkte    des     Aldosterons    und ähnliche Verbindungen  auf synthetischem Wege herstellen kann, welche sich  in therapeutisch verwendbare Verbindungen, wie zum  Beispiel     Aldosteron    selber, umwandeln lassen. Damit  ist die Konstitution dieses Hormons eindeutig bewie  sen worden.

      Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man gesättigte oder ungesättigte  Verbindungen der Formel  
EMI0001.0025     
      worin     R1    und     R2    freie oder funktionell abgewandelte       Oxy-    oder     Oxogruppen,        R3    eine freie oder geschützte       Carbinol-,        Formyl-    oder     Carboxylgruppe    darstellen,       intramolekular    unter Reaktion der     Formylgruppe,     welche mit der einständigen     Methylgruppe    verbunden  ist,

   mit der     Methylengruppe    am     Kohlenstoffatom    2  kondensiert und in den erhaltenen Steroiden die Dop  pelbindung in     16,17-Stellung    mit Wasserstoff     absät-          tigt.    Wenn erwünscht, können funktionell abgewan  delte     Oxygruppen    in Freiheit gesetzt werden.  



  Unter Verbindungen mit funktionell abgewandel  ten     Oxy-    oder     Oxogruppen    versteht man zum Beispiel  Ester,     Lactone,    Äther,     Thioester,        Thioäther,        Thiol-          und        Thionester,        Acetale,        Mercaptale,        Ketale,        Enol-          derivate,    wie     Enolester,        Enoläther    oder     Enamine,     Hydrazone,     Semicarbazone    und dergleichen.

    



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten     Polyhydro-          phenanthrene    sind von beliebiger     sterischer    Konfigu  ration. Sie können eine Doppelbindung zum Beispiel  in 8-, 8a- oder     8a,9-Stellung    aufweisen.

   Die     Substi-          tuenten        R,    und     R3    können auch miteinander direkt  verbunden sein, indem zum Beispiel eine     Carboxyl-          oder        Formylgruppe    in     2-Stellung    mit einer     Hydroxyl-          gruppe    in     4-Stellung        laktonisiert    bzw.     acetalisiert    sein  kann.  



  Die verfahrensgemässe Kondensation wird vor  zugsweise mit Hilfe von     Kondensationsmitteln    unter  milden Bedingungen durchgeführt. Sie gelingt auch  schon beim blossen Erhitzen, z. B. in wässriger Lö  sung. Sonst kommen starke Alkalien, wie Alkali  metall-Alkoholate oder     -Amide,    ferner     Triäthylamin     oder     Piperidin    oder     quaternäre        Ammoniumbasen,    wie  Triton B, gegebenenfalls auch in Gegenwart von or  ganischen Säuren, z. B. als Acetate oder     Benzoate,     in Frage.  



  In den bei der Kondensation erhaltenen Produk  ten können funktionell abgewandelte     Oxygruppen     nach bekannten Methoden in freie     Gruppen    über  geführt werden. So lassen sich zum Beispiel     Enol-          äther    oder     Tetrahydropyranyläther    durch Behand  lung mit Mineralsäuren oder     Sulfonsäuren    bei Zim  mertemperatur spalten.     Benzyläther    können ausser  dem leicht in Gegenwart eines Katalysators, z. B.  Palladium, auf     Trägersubstanzen,    wie Tierkohle oder       Erdalkalicarbonaten,    mit Wasserstoff gespalten wer  den.  



  Verwendet man als Ausgangsstoffe Verbindungen,  in denen     R3    eine     Formylgruppe    bedeutet, so wird  diese vorteilhaft vor der verfahrensgemässen Konden  sation     geschützt.    Dies gelingt überraschenderweise  sehr einfach, da der Aldehyd äusserst leicht mit einer       Hydroxylgruppe    in     4-Stellung        Lactole        (Hemiacetale)     bildet. Diese können mit aktiven Halogeniden, z. B.       Benzylhalogeniden,    oder mit     Dihydropyran    zu     Aceta-          len    umgesetzt werden.

   Es gelingt auch, das gebildete       Lactol    zu     acylieren;    so können zum Beispiel unter  milden Bedingungen mit     Acetanhydrid    und     Pyridin          Lactolacetate    erhalten werden. Die Acetate können  mit wässriger Säure wieder gespalten werden. Beim       Benzyläther    des     Lactols    gelingt die Spaltung auch    durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart  eines Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle.  



  Die .bei der Kondensation entstehenden Produkte  sind     16,17-ungesättigte    Steroide, welche in     17-Stel-          lung    eine     Formylgruppe    aufweisen. Die     Absättigung     der mit einer     Carbonylgruppe    konjugierten     16,17-          Doppelbindung    mit Wasserstoff lässt sich zum Bei  spiel mit Hilfe eines     Palladium-Katalysators    in alko  holischer Lösung durchführen.  



  In den Verfahrensprodukten, welche gesättigte  oder ungesättigte Steroide der nachstehenden Formel  darstellen  
EMI0002.0095     
    können freie     Hydroxylgruppen    in     Oxogruppen    über  geführt werden, z. B. durch oxydierende Mittel, wie  Erhitzen mit Kupferpulver, Einwirkung von     Metall-          alkoholaten    oder     -phenolaten    in Gegenwart von     Kz-          tonen,    wie Aceton oder     Cyclohexanon.     



       Oxy-    oder     Oxogruppen    kann man auch funktio  nell abwandeln, wie dies zum Beispiel in den oben  genannten Patentschriften     Nrn.    324896 und 334136  beschrieben ist.  



  In im Ring A gesättigten     3-Ketoverbindungen     kann eine Doppelbindung in     4,5-Stellung    in üblicher  Weise eingeführt werden, z. B. durch     Halogenierung     und nachträgliche     Halogenwasserstoffabspaltung.     



  Erhaltene     Racemate    lassen sich auf beliebiger  Stufe nach an sich bekannten Methoden in ihre Anti  poden spalten.  



  Aus den durch Oxydation der Verfahrensprodukte  erhältlichen     17-Carbonsäuren    kann zum Beispiel       Aldosteron    gemäss dem Verfahren der Schweiz. Pa  tentschrift Nr. 343392 hergestellt werden.  



  Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Ver  fahrens sind neu. Ihre Herstellung erfolgt nach an  sich bekannten Methoden.  



  Im nachfolgenden Beispiel besteht zwischen Ge  wichtsteil und     Volumteil    die gleiche Beziehung wie  zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tem  peraturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  0.250 Gewichtsteile des nachstehend unter a) be  schriebenen     Laktons    des     1ss,2a-Di-(formylmethyl)-2ss-          carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,          6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-4ss-ols    wird  in 30     Volumteilen    Benzol gelöst, mit 0,06     Volum-          teilen    Eisessig und 0,04     Volumteilen        Piperidin    ver  setzt und unter Verwendung eines     Wasserabschei-          ders    eine Stunde in einer Stickstoffatmosphäre ge  kocht.

   Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit  Äther verdünnt und mit Wasser, Natriumbikarbonat-           lösung    und Wasser gewaschen, getrocknet und im  Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 10  Gewichtsteilen Aluminiumoxyd     chromatographiert.     Aus den mit     Benzol-Äther-Gemischen        eluierten    Frak  tionen gewinnt man das     (18@    1     lss)-Lakton    der d,l       -,1'"ic-3-Äthylendioxy-11ss-oxy-17-formyl-androstadien-          18-säure.     



  Diese Verbindung lässt sich wie folgt weiter um  wandeln:  Durch Hydrierung mit einem     Palladium-Cal-          ciumcarbonatkatalysator    in Äthanol wird bei  Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre gerührt.  Nach einer Gasaufnahme von 1,05 Äquivalenten  kommt die Hydrierung praktisch zum Stillstand. Man  putscht alsdann vom Katalysator ab und destilliert  das Lösungsmittel im Vakuum ab. Zur Reinigung  wird eine Lösung des Rückstandes in Benzol durch  eine Schicht Aktivkohle filtriert und     das.    Filtrat im  Vakuum eingedampft.

   Aus dem Rückstand gewinnt  man durch     Umkristallisieren    aus Äther unter Ver  wendung von     Methylenchlorid    als Lösungsvermittler  in guter Ausbeute die entsprechende, in     16,17-Stel-          lung    gesättigte Verbindung.  



  Kocht man dieses     Lakton    zunächst etwa 30 Mi  nuten mit wenig konzentrierter Salzsäure in Ace  ton, so erhält man nach üblicher Aufarbeitung das       (18-@        11f)-Lakton    der     d,1-J4-3        -Oxo-llss-oxy-17-for-          myl-androsten-18-säure.     



  Wenn man diese Substanz mit     Natriumdichromat     behandelt und mit     Diazomethan    verestert, erhält man  das (18     -@        11,B)-Lacton    der     d,l-J4-3-Oxo-1        lss-oxy-          ätiensäure-methylester-18-säure,    dessen     Infrarotspek-          trum    mit demjenigen des aus     Aldosteron    bereiteten  Esters identisch ist.  



  Die Ausgangsstoffe für die verfahrensgemässen       Cyclisierungen    lassen sich wie folgt herstellen:  a) 0,306 Gewichtsteile     Äthylbromid    in 10     Volum-          teilen        abs.    Äther (über     Phosphorpentoxyd    destilliert)  werden unter     Feuchtigkeitsausschluss    langsam zu  0,068 Gewichtsteilen aktivierten     Magnesiumspänen     gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird 1 Ge  wichtsteil     Athoxyacetylen    in 20     Volumteilen    Benzol  innerhalb 10 Minuten unter Schütteln     zugetropft    und  anschliessend 1 Stunde weitergeschüttelt.

   Dann wird  mit der Lösung von 0,5 Gewichtsteilen (2<B>_></B>     4ss)-Lak-          ton    des     2a-Allyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylen-          dioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,        l0ass-dodeca-hydro-          phenanthren-l-on-4ss-ols    vom F. 185-189  in 20       Volumteilen    Benzol versetzt und 4 Stunden bei etwa  20" stehengelassen. Anschliessend giesst man auf Eis  und schüttelt mit Äther aus. Die Emulsionen werden  mit einer gesättigten Lösung vom     Ammoniumchlorid     zerstört. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Das  erhaltene Rohprodukt (0,65 Gewichtsteile) wird an  16 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd     chromatographiert.     Die mit Benzol     eluierten    Fraktionen geben     0-,14    Ge  wichtsteile Ausgangsmaterial. Aus den mit     Benzol-          Äther-Gemischen    bis zu 50 % Äthergehalt abge  lösten Anteilen gewinnt man durch Kristallisation aus         Äther-Petroläther    0,265 Gewichtsteile     (2.-->    4ss)  Lakton des     1-Äthoxyäthinyl-2a-allyl-2ss-carboxy-4bss-          methyl    - 7 -     äthylendioxy-        1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,

            l0ass-dodecahydrophenanthren-1,4j3-diols    in dicken  Plättchen vom F. 149-l52 .  



  Die weitern mit     Benzol-Äther-Gemischen    und  reinem Äther     eluierten    Fraktionen (0,057 Gewichts  teile) liefern aus Äther die am Kohlenstoff 1     epimere     Verbindung in farblosen Prismen vom F. 180 bis  182 .  



  0,099     Gewichtsteile    der oben beschriebenen     Äth-          oxy-äthinylverbindung    vom F. 149-152  werden in  2     Volumteilen        abs.    Alkohol und 0,5     Volumteilen     reinstem     Pyridin    mit 0,060 Gewichtsteilen     2proz.          Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator    in einer  Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach 5 Minuten  setzt die Reaktion ein und ist nach 12 Minuten be  endet. Es werden 8     Volumteile    Wasserstoff aufge  nommen. Man     filtriert    das Reaktionsgemisch, ver  dünnt mit Äther und wäscht mit Wasser.

   Die über  Natriumsulfat getrocknete und eingedampfte Lösung  liefert 0,099 Gewichtsteile- Rückstand, aus welchem  durch Kristallisation aus     Äther-Petroläther    0,075  Gewichtsteile des     (2->        4ss)-Laktons    des     1-(2'-Äth-          oxy-vinyl)-2a-allyl-2ss        carboxy-4bss-methyl-7-äthylen-          dioxy-1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass    -     dodecahydro-          phenanthren-1,4ss-diols    in farblosen Prismen vom  F. 120-122  isoliert werden.  



  0,094 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in       6.Volumteilen        Dioxan    gelöst, mit 1     Volumteil    Was  ser und 0,8     Volumteilen    0,2n. Schwefelsäure versetzt  und 16 Stunden bei etwa 20  stehengelassen. Dann  wird mit Äther verdünnt, mit Wasser,     Kaliumbikarbo-          nat-Lösung    und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung  wird getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand  (0,092 Gewichtsteile) liefert aus     Äther-Petroläther     kristallisiert 0,073 Gewichtsteile Ausgangsmaterial,  welches nochmals 3 Tage mit verdünnter Schwefel  säure in     wässrigem        Dioxan    bei     20     stehengelassen  wird. Die     Aufarbeitung    liefert 0,069 Gewichtsteile  Rohprodukt, aus welchem wiederum 0,021 Gewichts  teile Ausgangssubstanz zurückgewonnen werden.  



  Die Mutterlaugen von beiden Ansätzen werden  an 3 Gewichtsteilen     alkalifreiem    Aluminiumoxyd       chromatographiert.    Aus den mit     Benzol-Petroläther-          Gemischen        eluierten    Fraktionen gewinnt man noch  mals 0,03 Gewichtsteile     Ausgangsmaterial    und aus  den mit Benzol und     Äther-Benzol-Gemischen    bis zu  50     %    Äthergehalt     eluierten    Fraktionen durch Kristal  lisation aus     Aceton-Petroläther    0,014     Gewichtsteile     des     (2-@        4ss)

  -Laktons    des     1,1-Formyl-methylen-2a-          allyl-2ss-carboxy-4bss-methyl-7-äthylen-dioxy-1,2,3,4,          4aa,4b,5,6,7,8,10,1        Oass-        d'odecahydrophenanthren-4ss-          ols    in flachen Nadeln vom F.162-164 .

   Das     IR-Spek-          trum    dieser     Verbindung    in     KBr    gepresst, zeigt die  Banden des     y-Laktons    (5,66     y),    des     a,ss-ungesättigten     Aldehyds (6,0     ,cc)    und der     Ketalgruppe    (9,1     ,u).     



  Aus den mit Chloroform     eluierten    Anteilen kann  eine kleine Menge einer aus     Petrol4ther    in farblosen      Nadeln vom F. 188-192  kristallisierenden Verbin  dung isoliert werden.  



  Eine Lösung von 0,40 Gewichtsteilen der oben  beschriebenen     Formylmethylen-Verbindung    vom F.  l62-164  in 10     Volumteilen    Feinsprit wird in Ge  genwart von 1 Gewichtsteil     l0proz.        Palladium-Cal-          ciumcarbonat-Katalysator    unter     Wasserstoff    geschüt  telt. Nach einer Aufnahme von 1,1     Moläquivalenten     wird die Hydrierung unterbrochen.

   Die vom Katalysa  tor durch Filtration getrennte Lösung wird im Va  kuum zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt  an Aluminiumoxyd     chromatographiert.    Aus den alka  lische     Silberdiamminlösung    stark reduzierenden Frak  tionen wird durch Kristallisation aus     Äther-Petrol-          äther    das (2<B>--></B>     4P)-Lakton    des     lss-Formylmethyl-2a-          allyl-2,B-carboxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,          4aa,4b,5,6,7,8,10,10ass-dodecahyd'rophenanthren-4ss-          ols    gewonnen.  



  0,502 Gewichtsteile dieser Verbindung werden in  20     Volumteilen    essigsäurefreiem Essigester gelöst und       unter        starkem        Rühren        bei        -60         mit        einem        etwa    3     %     Ozon enthaltenden Sauerstoffstrom behandelt. Nach  dem etwa 1,5     Mol    Ozon verbraucht sind, wird die  Ozonzufuhr unterbrochen und Stickstoff eingeleitet.

    Man lässt langsam auf -10  erwärmen, setzt 5     Vo-          lumteile    Eisessig zu und anschliessend     portionenweise     5,0 Gewichtsteile Zinkstaub und     rührt    weitere 15 Mi  nuten bei -10 bis 0 . Dann saugt man das Gemisch  vom unverbrauchten Zink ab und giesst das Filtrat  auf 100     Volumteile    eiskalte     Bikarbonat-Lösung.    Man  schüttelt gut durch und wäscht die     Essigesterlösung          anschliessend    noch mit     Bikarbonatlösung    und Wasser,  trocknet und dampft sorgfältig bei 25      Badtemperatur     im Vakuum ein.

   Man erhält einen amorphen Rück  stand, welcher durch     Chromatographie    an neutralem  Aluminiumoxyd gereinigt wird. Aus den alkalische       Silberdiamminlösung    stark reduzierenden,     kristallisier-          ten    Fraktionen gewinnt man das (2     --*        4ss)-Lakton     des     lss,2a-Di-(formylmethyl)-2,B-carboxy-4bss-methyl-          7    -     äthylendioxy        -1,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,    8,10,     lOaf    -     do-          decahydrophenanthren-4ss-ols.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten Steroiden der Formel EMI0004.0051 worin R1 und R2 freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, R3 eine freie oder geschützte Carbinol-, Formyl- oder Carboxylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man gesättigte oder un gesättigte Verbindungen der Formel EMI0004.0060 intramolekular unter Reaktion der Formylgruppe, welche mit der einständigen Methylgruppe verbunden ist,

   mit der Methylengruppe am Kohlenstoffatom 2 kondensiert und in den gebildeten Steroiden die Dop pelbindung in 16,17-Stellung mit Wasserstoff absät- tigt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in erhaltenen Steroiden funk tionell abgewandelte Oxygruppen in Freiheit setzt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Aus gangsstoffe verwendet, in denen R1 eine ketalisierte Oxogruppe bedeutet und die in 8a,9-Stellung eine Doppelbindung aufweisen.