DD271330A5 - Verfahren zur herstellung von rechtdrehender 3-(3-pyridyl)-2h,3h-pyrrolo[1,2-c]]-thiazol-7-carbonsaeure - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Saeure der Formel (I) durch Einwirkung eines Esters der 2-Chlor-acrylsaeure auf ein organisches Salz der cis- oder eines ueberwiegenden Teiles von cis-3-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsaeure in Anwesenheit eines Saeurechlorids und von Triethylamin, und anschliessende Verseifung des erhaltenen Esters der Formel (VII). Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen eignen sich fuer die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Allergien und Entzuendungen sowie zur Verhinderung der Blutplaettchen Aggregation. Formeln (I), (VII)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von rechtsdrehender 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-(1.2-c)-thiazol-7-carbonsäureder Formel I:
COOH
die brauchbar ist als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der physiologischen Rolle von PAF-Acether verbunden sind, insbesondere von Allergien und Entzündungen sowie zur Verhinderung der Blutplättchen-Aggregation.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Derartige Verbindungen sind bereits aus dam europäischen Patent Nr.C115979 bekannt.
Bis heute wurde die Säure der Formel I ausgehend von der entsprechenden racemischen Säure durch Spaltung mittels eifier optisch aktiven Base wie (+) a-Methylbenrylamin((+)-a-MBA) hergestellt, das heißt nach klassischen Methoden. Die recemische 3-(3-Pyridyl)-1 H^H-pyrrolo-d^-cl-thiazol^-carbonsäure wurde gemäß dem in dem europäischen Patent Nr. 0115979 beschriebenen Verfahren hergestellt, und zwar ausgehend von der 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-3-carbonsäure gemäß dem folgenden Schema:
CN
Chloracrylnitrilv // ~~\ 1 EssigsäureanhydrfdV /WWM-
Nl-CHO Essigsäureanhydi
Mischung der Produkte eis und trans
Mischung der Produkte rechtsdrehend und linksdrehend
(III)
KOH
Glycol
OOH
( +)
et
-MBA
(IV) racemisches Produkt
Diese Sythese weist drei grundlegende Nachteile auf:
— Wie das Verhältnis der Formen eis und trans des forrryliorten Produktes der Formel Il auch sein mag, man erhält niemals höhere Ausbeuten als 36% an Nitrit der Formel III;
— Die Kondensation des Chloracrylnitrils mit der Säure der Formel Il erfordert 5 Äquivalente Chloraorylnitril pro Mol Säure, was die Notwendigkeit des Sammelns und Wiederaufarbeitens der Reaktionspartner nach sich zieht, w >ηη man ein Verfahren im industriellen Maustab Ins Auge faßt;
— Wie das Verhältnis der Formen rechtsdrehend und linksdrehend des Nitrils der Formel III auch sein mag, die drastischen Bedingungen der Verseifung führen zu einer racemischen Säure der Formel IV, was notwendigerweise mit einer späteren Trennung durch Aufspaltung mittels einer optisch aktiven Base verbunden ist und zahlreiche Rekristallisationen sowie eine geringe Ausbeute nach sich zieht. Wegen dieser Umstände liegt die Ausbeute der gesamten Synthese zur Herstellung der Säure der Formel I nicht höher als etwa bei 10%, ausgehend von der formylierten Säure der Formel II.
Die genannten Nachteile wurden durch die Anwendung eines neuen Verfahrens vermieden bzw. verringert, das bei der vorstehenden Synthese die folgenden grundlegenden Veränderungen vorsieht:
— Verwendung einer eis- oder eines überwiegenden Teiles der cis-S-Formyl^-ß-pyridyO-thiazolidin-'l-carbonsäure;
— Ersetzen des Chloracrylnitrils durch einen Ester der 2-Chloracrylsäure, der auf diese Weise zu einem, unter nicht racemisierenden Bedingungen, einfach zu verseifenden Ester führt;
— Ersetzen des Essigsäureanhydrids durch ein Säurechlorid bei der Kondendationsreaktion mit der formylierten Säure und Verwendung eines Lösungsmittels mit niedrigem Siedepunkt, das die Durchführung der Reaktion unter milden Bedingungen ermöglicht, wobei erhöhte Ausbeuten unter Vermeidung einer Bildung von teeartigen Produkten erreicht werden.
pyrroloO .2-c)-thiazol-7-carbonsäure bereitzustellen.
CH0 = C - COOR
2I !V),
Cl
in der R ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder ein Benzyl- oder Aryl-Radikal darstellt, mit dem Salz einer organischen Base der 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure (2R, 4R) der Formel Vl
(Vl)
Ohne einschränkenden Charakter kann man s?„en, daß insbesondere vorteilhaft ist, als Säurechlorid das Paratoluensulfonylchlorid, das Methansulfonylchlorid oder das Oxalylchlorid zu verwenden, um einen rechtsdrehenden Ester der allgemeinen Formel VII
GOOR
(VIl)
zu erhalten, in der R wie vorsehend definiert ist, wonach man den Ester der Formel VII unter milden, nicht recemisierendon ßedindungen verseift. ,
In der Praxis arbeitet man im allgemeinen in einem chlorierten organischen Lösungsmittel, das fähig ist, das Salz der Säure Vl aufzulösen, wie in Dichlormethan oder in Dichlorethan, und bei Temperaturen zwischen 2O0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Als organise ie Base für die Bildung des Salzes der Säure Vl kann man ein Trialkylamin verwenden, wie Triethylamin, Tributylamin oder Pyridin.
Gemäß einer Variante der Erfindung stellt man den Ester der 2-Chloracrylsäure her, ohne ihn zu isolieren, und zwar durch Umsetzung einer organischen Base mit einem Ester der 1,2-Dichlorpropionsäure, der der allgemeinen Formel VIII
ClCH2 - CH - COOR m)
Cl
entspricht, in der R die vorstehend beim Ester der Formel V angegebene Bedeutung besitzt.
Als organische Base verwendet man im allgemeinen die Base, die zur Bildung des Säure-Salzes der Formel Vl dient, und wie schon vorstehend gesagt, vorzugsweise Triethylamin. Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie dem, das zur Kondensation des Esters der Formel V mit der Säure der Formel Vl dient, vorzugsweise in Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan.
Die Verseifung des Esters der allgemeinen For nel VII kann nach jeder dem Fachmann bekannten Methode durchgeführt werden, die geeignet ist, einen Eiter in eine Säure unt sr milden, nicht racemisierenden Bedingungen zu überführen.
Es ist insbesondere vorteilhaft, die Verseifung durch Einwirkung eines Alkaiimetallhydroxides, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einer hydroalkoholischen Mischung bei einer Temperatur zwischen 25° und 45°C durchzuführen.
Die Säure der Formel Vl kann gemäß der in dem europäischen Patent Nr. 0115979 beschriebenen Methode hergestellt werden, gefolgt von einer Rekristallisation, um die Säure der cis-Form zu erhalten.
Die Säure der Formel I sowie die Synthese-Zwischenprodukte könnon nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographie, Rekristallisation oder Destillation.
Man kennt bereits Cycloadditions-Reaktionen, die zu optisch aktiven Pyrrolothiazolen führen (H.T. NAGAJAWA, D. J. W. GOON undF.N.SHIRDTA.J.Heteror ;licChem., 18,1047 [1981)).
Die in dieser Publikation beschriebenen Reaktioner, wurden an verschiedenen Substraten und unter verschiedenen Bedingungen durchgeführt (Verwendung von Essigsäureanhydrid und Erhitzen auf eine Temperatur von 100° bis 105°C). Die Ester der 2-Chloracrylsäure (insbesondere der 2-Chloracrylsäureethylester) wurden jedoch wie zur Herstellung der Pyrrolothiazole verwendet. Es war daher nicht offenkundig, daß sio in stereoselektiver Weise zui Säure der Formel I führen würden. Außerdem führt die Übertragung der oben erwähnten Bedingungen von NAGAJAWA et col. im Fall von 2-Chloracrylsäureethylester und 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonspi j zu geringen Ausbeuten (in der Größenordnung von 20%, ausgehend von der Säure der Formel Vl). Die niedrigen Ausbeute- Verte sind hauptsächlich mit der Bildung von beträchtlichen Mengen an Teerprodukten verbunden.
Daher bringt die vorliegende Erfindung in unerwarteter Weise eine Lösung für das gesuchte Problem, nämlich die Herstellung der Säure der Formel I mit verbesserten Ausbeuten ohne eine Trennung der Diastereoisomeren.
Die folgenden Beispiele zeigen in mehr detaillierter Weise, wie die Erfindung in der Praxis realisiert werden kann.
Ausführt (igsbeispiele
a) Herstellung des Esters (Formel VII mit R = C2Hs) in Anwesenheit von Tosylchlorid
In einen Reaktor von 100 Litern trägt man 8169g Tosylchlorid, 16,5 Liter Dichlormethan und 7781 g 2,3-Dichlorpropionsäureethylester ein. Man bringt diese Mischung zum Rückfluß (4Ο-42Ό und fügt dann innerhalb von 1 Stunde 45 Minuten eine zuvor hergestellte Lösung von 9350g des cis-Piastereoisomeren der 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäurein 13,8 Litern Dichlormethan und 4375g Triethylamin hinzu. Nach 20 Minuten zusätzlichem Rühren setzt man innerhalb von 1 Stunde 15 Minuten 13126g Triethylamin hinzu. Dann läßt man unter Rückfluß (40-42°C) IV2 Stunden lang reagieren. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 20°C und nimmt sie dann in 12 Litern destilliertem Wasser auf. Die organische Phase wird dekantiert, dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen (insgesamt 20 Liter) und anschließend über 6 kg Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 14030g der rohen Mischung, die 8135g (HPLC-Bestimmung, Titer 58%) 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-[1 ^-cl-thiazol^-carbonsäuro-ethylester enthält (Ausbeute = 75,6% in bezug auf das eingesetzte Thiazolidin).
Die Enantiomeren-Reinheit des erhaltenen Produktes ist höher als 99,4% an dem d-Enantiorneren, bestimmt durch HPLC-Analyse mittels einer chiralen Pirkle-Kolonne vom Typ 1-A (Eluent Hexan/lsopropancl:90/10, Durchsatz 0,3 ml/min, P = 4 bar).
b) Herstellung der Säure der Formel I
Man löst 84,35g des zuvor erhaltenen rohen Esters in 134cm3 Ethanol und gibt dann bei einer Temperatur von 25°C innerhalb von 20 Minuten eine Lösung hinzu, die 35,3g Kaliumhydroxid in Pastillen und 214cm3 Wasser enthält. Man bringt die Mischung auf 40°C und hält diese Temperatur 18 Stunden lang. Dann gibt man 8,34g Entfärbungskohle hinzu und setzt das Erhitzen auf 400C für zusätzliche 2 Stunden fort. Man filtriert warm in Anwesenheit von Diatomeeneräe. Nach Abkühlung auf 2O0C wird das Filtrat durch Zugabe vo;i 40cm3 konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht. Die erschienenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, anschließend dreimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; ?,8kPa) bei einer Temperatur von 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 41,9g (Ausbeute 95,3%) 3-(3-Pyrid/l)-1H,3H-pyrrolo (1,2-c]· thiazol-7-carbonsäure in Form von ockerfarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 214°C und mit einem Drehvermögen von +151° (c = 2, N-NaOH). Die Gesamtausbeute 'iegt somit bei 72% in bezug auf die eingesetzte 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure.
Die 1 H-NMR-Analyse in Anwesenheit von l(-)-a-Methylbenzylamin bestätigt nur das d-Enantiomeren-Salz der beschriebenen Säure (Enantic merer.Reinheit > 95%).
r) Herstellung des Esters (Formel VII mit R = C2H6) In Anwesenheit von TosylchloridIn einen Reaktor von 100 Litern trägt man 9562g Paratoluensulfonylchlorid, 20 Liter Dichlormethan und 9108g 2,3-Dich.orpropionsäureethylester (95%ige Reinheit) ein. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluß von Dichlormethan (4O0C) und giot dann innorhalb von 1 Siunde bei dieser Temperatur die zuvor hergestellte Mischung von 10990g cis-3-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, 5120g Triethylamin und 16,2 Litern Dichlormethan hinzu. Dann rührt man 15 Minuten lang und setzt anschließend innerhalb von 1 Vj Stunden 21336 Liter Triethylamin bei der Rückflußtemperatur des Dichlormethans hin;:u. C ie Reaktion wird dann noch f'Jr ί stunde bei der gleichen Temperatur verlängert. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur nimmt man die Reaktionsmischung in 15 Litern Wasser auf, dekantiert die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 6 Litern Dichlormethan. Die organischen Extrakte werden vereinigt und dann dreimal mit insgesamt 24 Litern Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 15028g eines braunen Öls, das bei Ruhigstellung kristallisiert. Die HPLC-Analyse dieses Produktes ergibt 10670g 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-carbonsäureethylester, das sind 84,6% Ausbeute in bezug auf die eingesetzte Säure.
b) Reinigung ds erhaltenen Esters
Man löst 1-14g des zuvor erhaltenen rohen Esters in 470cm3 Ethanol. Dann bringt man die Mischung zum Rückfluß und setzt anschließend 10g Entfärbungskohle hinzu. Man rührt 1 Vj Stunden lang untor Rückfluß. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur filtriert man über Diatomeenerde. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand mit 275g Kieselerde (0,063-0,2 mm) in Anwesenheit von 600cm5 Dichlormethan behandelt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels rührt man den Rückstand in Anwesenheit von 100cm3 Pentan. Das Produkt fällt aus. Man erhält au diese Weise 69,3g 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyi roloM^-cI-thiazol-carbonsäure-ethylester in Form eines hellgelben Pulvers vom Schmelzpunkt 640C (HPLC-Titer = 95,5%).
c) Herstellung der Säure der Formel I
Zu einer Lösung von 40g des zuvor gereinigten Esters in 110cm3 Ethanol gibt man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 29g Kaliumhydroxid in 175cm3 destilliertem Wasser. Man erhitzt die Mischung 17 Stunden lang auf eine Temperatur von 40°C und setzt anschließend 4 g Entfärbungskohle hinzu. Nach 2 Stunden zusätzlichem Erhitzen auf 400C kühlt man auf eine Temperatur von 2O0C und filtriert dann über Diatomeenerde. Danach bringt man die Mischung durch Zugabe von 30cm3 konzentrierter Salzsäure (37%ig) auf einen pH-Wert von 4. Die erschienenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,8kPa) bei einer Temperatur von HO0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 31,4 g 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-7-<:arbonsäure in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 2150C. Die 1 H-NMR-Analyse des erhaltenen Produktes in Anwesenheit von ί =(-)a-Methylbenzylamin bestätigt nur die Anwesenheit des d-Enantiomeren-Salzes der beschriebenen Säure (Enantiomeren-Reinheit > 95%). Die Ausbeute der Reaktion beträgt 88% in bezug auf den eingesetzten Ester. Das ist eine Gesamtausbeuie von 63,6% in bezug auf die 3-Formyl-thiazolidin-4-carbonsäure.
a) Herstellung des Esters (Forme! VII mit R = C2H5) in Anwesenheit von Methansulfonylchlorid
Zu einer gerührten Lösung von 3,54 cm3 Methansulfonylchlorid in 47 cm3 Dichlormethan gibt man innerht Ib von einer Stunde bei einer Temperatur von etwa 2O0C eine Lösung, die 10g des cis-Diastereoisomeren der 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, 6,45cm3 Triethylamin und 38,5cm3 Dichlormethan enthält. Man rührt 15 Minuten lang und setzt dann innerhalb von 35 Minuten bei einer Temperatur von 200C eina Lösung hinzu, die 6,21 g 2-Chlor-acrylsäure-ethylester, 13cm3 Triethylamin und 21 cm3 Dichlormethan enthält. Man rünrt 30 Minuten lang und erhitzt dann die Mischung ebenso lange unter Rückfluß (4O0C). Anschließend kühlt man die Mischung auf 200C ab und nimmt sie dann in 100cms destilliertem Wasser auf. Die wäßrige Phase wird mit 25er»-,"' Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht mit einer wäßrigen, halb-gf. sättigten Natriumchlorid-Lösung gewachem. Nach Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels <. 'hält man 10,75g des rohen Produktes. Dieses Produkt wird durch Flüssigchromatographie über eine Kolonne von 50 mm Durchmesser, die 100g Kieselerde (0,063-0,2 mm) enthält, gereinigt, indem man mit Ethylacetai eluiert. Man erhält auf diese Wp'3ö 7 c; reinen 3(3-Pyridyl)-1H, 3H-pyrrolo[1,2-cl-thiazol-7-carbonsäure-ethylester in Form eines gelben Öls, das bei Ruhigstellung kristallisiert (Ausbeute 60,8% in bezug auf die eingesetzte Säure).
b) Herstellung der Säur- der Formel I
Zu einer Lösung von 6,13g des zuvor erhaltenen Esters in 17cn3 Ethanol gibt man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 4,43g Kaliumhydroxid in 27cm3 destilliertem Wasser. Man erhitzt die Mischung 18 Stunden lang auf eine Temperatur von 40°C und gibt dann 0,617g Entfärbungskohle hinzu. Nach einer Stu - Ie zusätzlichem Erhitzen auf eine Temperatur von 40°C kühlt man auf 20'C ab und filtriert anschließend. Dann bringt man die Mischung durch Zugaba von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wart von 4. Die erschienen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dann dreimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,55g 3-(3-PyridyO-1 H,3H-pyrrolol1,2-c)-tliiazol-7-carbonsäure in Form von cremefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2140C und einem Drehvermögen = >. 158°(c = ?; NaOH), was einer Gesamtausbeute von 50,3% in bezug auf die eingesetzte 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure entspricht.
Belsp'ei 4
α) Herstellung des.Esf.ers. (Formel VII mit R = C2H5) In Anwesenheit von Oxalylchlorld f
4-carbonsäure und 63,bcma Dk-'-lormethan ein. Anschließend gibt man tropfenweise innerhalb von 14 Minuten bei
innerhalb von 48 Minuten bei einer temperatur von 240C eine Lösung von 5,90g Oxalylchlorid in 22cm3 Dichlormethan hinzu. Im Verlauf der Zugabe wird dio Mischung nach und nach heterogen und nimmt unter Gasentwicklung von Kohlenmonoxid und Kohlendioxid eine orangegelbe Färbung an. Man rührt noch 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und setzt dann innerhalb von 34 Minuten eine Lösung hinzu, die 6,20g 2-Chloracrylsäure-ethylesttr, 9,44g Triethylamin und 21 cm3 Dichlormethan enthält. Man beobacntet von neuem eine Entwicklung von Kohlendioxid und die braune Mischung wird nach und nach homogen. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 40°C. Man kühlt auf 2O0C und nimmt die Mischung in 100cm3 Wasser auf. Dann dekantiert man die organische Phase, e rtrahiert die wäßrige Phase anschließend mit 100cm3 Dichlormethan und trocknet die organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter νarmindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei e;ner Temperet jr von 20°C erhält man 11g des rohen Produlaes. Dieses Produkt wird durch Flüssig-Chromatographie über eine Kolonne von 50 mm Durchmesser, die 100g Kiesolorda (0,063-0,2 mm) enthält, gereinigt, indem man mit Ethylacetat eluiert. Man erhält auf diese Weise 5,78g reinen 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1 ,/;-c]-thiazol-7-carbonsäureethylester in Form eines gelben Öls, das bei Ruhigstellung k ristallisiert (Ausbeute 50,2% in bezug auf die eingesetzte Säure)
b) Herstellung der 3Sui β der Formel I
Zu einer Lösung von 5,26g des zuvor erhaltenen Esters in 14,6crr3 Ethanol gibt .nan innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 3,8g Kdliumhydroxicl in 25cm3 destilliertes Wasser. Man erhitzt die Mischung 18 Stunden lang auf eine Temperatur von 400C. Dann setzt man 0,526g Entfärbungskohle hinzu. Nach einer Stunde zusäUii.. m Erhitzen auf 4O0C kühlt man auf 2O0C ab und filtriert dann. Man bringt die Mischung durch Zugabe von konzentrierter Sal/bo ,ire auf einen pH-Wert von 4. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, anschließend dreimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einerTernperatur von 200C getrocknet. Man erhält auf cliess Weise 4,32g 3-(3-Pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-cl-thiazol-7-carbonsäure in Form von cremefarbenen Kristallen mit einem Schmel ipunkt von 215°C und einem Drehvermögen = +1 ö$i,7o (c = 2, N-NaOH), was einer Gesamtausbeute von 45,9% in bezug auf die eingesetzte 3-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure entspricht.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von rechtsdrehender 3-(3-Pyriddyl)-2H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-7-carbons <iure, der Formel I
GOOH
(D
dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der 2-Chloracrylsäure der allgemeinen Formel V CH2 = C - COOR (v) f
Cl
in der R ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder ein Benzyl- oder Ar/I-Radikal darstellt, mit einem organischen Salz der eis- oder eines überwiegenden Teiles von cis-S-Formyl^-O-pyridyD-thiazolidin^-carbonsäure der Formel Vl
in Anwesenheit eines Säurechlorides und von Triethylamin umsetzt, um einen Ester eier allgemeinen Formel VII
COOR
zu erhalten, in der R wie vorstehend beim Ester der Formel V definiert ist, daß man a> . aßend den genannten Ester der allgemeinen Formel VII unter milden, nicht racemisierenden Bedingungen verseift und das erhaltene Produkt isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Säurechlorid, das zur Kondensation des Esters der Formel V mit dem organischen Salz der Säure der Formel Vl verwendet wird, das Paratoluensufonyl-chlorid ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Säurechlorid, das zur Kondensation des Esters der Formel V mit dem organischen Salz der Säure der Formel Vl verwendet wird, das Methansulfonyl-chlorid ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Säurechlorid, das zur Kondensation des Esters der Formel V mit dem organischen Salz der Säure der Formel Vl verwendet wird, das Oxalyl-chlorid ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Base, die zur Herstellung des organischen Salzes der Säure der Formel Vl verwendet wird, Triethylamin ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der 2-Chlor-acrylsäure der 2-Chlor-acrylsäure-ethylester ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung des Esters der allgemeinen Formel VII mit Hilfe einer hydro-? koholischen Lösung von Kaliumhydroxid bei °iner Temperatur zwischen etwa 25 und 45°C erf
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester der 2-Chlor-acrylsäure der allgemeinen Formel V in situ durch Umsetzung einer Baso mit einem Ester der 2,3-Dichlorpropionsäure der Formel VIII
-2- 27Ϊ330
CICH2-CH-COOR (VIII)
Cl
hergestelltwird, inderReinAlkyl-Radikalmiti bis 4 Kohlenstoffatomen in geraderoder verzweigter Kette oder ein Benzyl- oder Aryl-Radikal dargestellt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Base, die zur Herstellung des Esters der 2-Chlorocrylsäure verwendet wird, Triethylamin ist.
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