DD272998A5 - Verfahren zur herstellung von neuen arzneimitteln mit modifizierter wirkstoffabgabe in form von kuegelchen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen arzneimitteln mit modifizierter wirkstoffabgabe in form von kuegelchen Download PDF

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DD272998A5
DD272998A5 DD88319283A DD31928388A DD272998A5 DD 272998 A5 DD272998 A5 DD 272998A5 DD 88319283 A DD88319283 A DD 88319283A DD 31928388 A DD31928388 A DD 31928388A DD 272998 A5 DD272998 A5 DD 272998A5
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ace inhibitor
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Yatindra M Joshi
William R Bachmann
Nemichand B Jain
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E. R. Squibb U. Sons,Inc.,Us
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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit modifizierter Wirkstoffabgabe, in Form von Kuegelchen, aus denen der Arzneistoff mit gesteuerter Geschwindigkeit freigesetzt wird, wobei die Kuegelchen einen Arzneistoff umfassen, eine organische Carbonsaeure, die die Kugelformbildung erleichtert, den Kuegelchen Festigkeit verleiht und die Ausbildung der gewuenschten engen Teilchengroessenverteilung der Kuegelchen foerdert, und ein nicht-lipophiles, nicht aus einem Fett bestehendes Bindemittel, wobei der Arzneistoff in einer Menge von etwa 3 bis etwa 60 Gew.-% und die organische Carbonsaeure in einer Menge von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf die Kuegelchen, vorliegt.

Description

Titel der Erfindung
11 Verfahren zur Herstellung von neuen Arzneimitteln mit modifizierter Wirkstoffabgabe in Form von Kügelchen"
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Medizin und Pharmazie.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Ondetti et al., US-PS 4 105,776 beschreiben Prolinderivate, die Angiotensin Converting Enzym (ACE)-Hemmer sind und die die allgemeine Formel
Ч R H2C-(CH)m
R--S-(CH) -CH-CO-NCH-COR
haben. Diese allgemeine Formel umfaßt beispielsweise Captöpril der nachstehenden Formel
HSCH-CHC-N 2 H
COOH
Die US-PS 4,168,267 beschreibt Phosphinylalkanoylproline mit der allgemeinen Formel
H-C CH-
L. I *·
L -P
О Ji3
R2
CH COOR,
in der R1 einen Niederalkylrest, eine Phenylgruppe oder einen Phenyl-niederalkylrest darstellt; R2 ein Wasserstoffatom, einen Phenyl-niederalkylrest oder ein Metallion darstellt;
R-J ein Wasserstoff atom oder einen Niederalkylrest darstellt; R4 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Phenylniederalkylrest oder ein Metallion darstellt; und η den Wert 0 oder 1 hat.
Die US-PS 4,337,201 beschreibt phosphinylalkanoyl-substituierte Proline mit der allgemeinen Formel
0 R-OO Il I3 /I /I
R1-P-(CH2Jn-CH-C-R5-C-OR4
OR2
oder deren Salze. Diese allgemeine Formel umfaßt beispielsweise Fosinopril der nachstehenden Formel
(CH2J4-P-CH2CO-
0 OCOCH-CH
ha
CH3 ^ CH3
Die US-PS 4,432,971 beschreibt Phosphonsäureamid-substituierte Amino- oder Iminosäuren, die ACE-Hemmer sind und die allgemeine Formel
0 R1 R_ 0
haben, und Salze davon. Diese Formel umfaßt beispielsweise das 1-[N-[Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-L-alanyl]-L-prolin-dilithiumsalz
0 CH
и T J I
P—N—C C-N
ι ι 1 к _
OH H H 0 ^COOH
und das 1-[N2-[Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-L-lysyl] L-prolin-dilithiumsalz
NH-I 2 ^\
?, <f2>4 (^],^„p-H-i — c-N L
OH H H 0 ^COOH
Die US-PS 4,374,829 beschreibt Carboxyalkyldipeptid-Derivate, die als ACE-Hemmer bezeichnet werden und die allgemeine Formel
0 R1 R3 R4 R5 0 Ii > I I ι Il g
R-C-C-NH-CH-C-N—C-C-R0
1 ·> *' 1-7
R 0 R7
haben. Diese Formel umfaßt beispielsweise Enalapril
f°C2HS r3 ,
CH-CH- -C-N C С-І
22Il I Il
HH HO NCOOH
nämlich N-(l-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin.
Die US-PS 4,452,790 beschreibt Phosphonsäureester-substituierte Amino- oder Iminosäuren mit der allgemeinen Formel
0 R-O и ι ^ и R1-P-O-CH-C-X
OR3
und Salze davon. Diese Formel umfaßt beispielsweise die Verbindung mit der Bezeichnung SQ29,852
NH-ι 2
.(CH2J4-P-O-C-C-N
OH H 0 ^COOH
nämlich (S)-l-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-l-oxohexyl]-L-prolin.
Die US-PS 4,248 883 beschreibt 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-prolylaminosäure-Derivate mit der allgemeinen Formel,
,.α
R1 -SCH0-CHCO-N 1— CON—CHCOOR
R2 R3
in der R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Phenylniederalkyl- oder einen substituierten Phenyl-niederalkylrest darstellt, R1 ein Wasserstoffatom, R4CO-, R5S- oder den Rest
darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, einen Niederalkyl- oder einen substituierten Niederalkylrest darstellt, wobei der Substituent eine Hydroxyl-, Phenyl-niederalkoxy-, Amino-, Guanidino-, N-Nitroguanidino-, Carboxyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Phenyl-niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Mercapto-, Niederalkylthio-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Indolyl- oder Imidazolylgruppe ist; oder R2 und R3 mit dem Stickstoff und den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden;
R4 einen Niederalkylrest, eine Niederalkoxy-, Phenyl-, oder eine substituierte Phenylgruppe, einen Phenyl-niederalkyl- oder einen substituierten Phenyl-niederalkylrest, eine Phe-
nyl-niederalkoxy-, eine substituierte Phenyl-niederalkoxy-, Phenoxy- oder eine substituierte Phenoxygruppe darstellt; R5 einen Niederalkylrest, eine Phenyl-, oder eine substituierte Phenylgruppe, einen Phenylniederalkyl-, einen substituierten Phenyl-niederalkyl- der Formel
-CH-CHCO-N 1 CON—CHCOOR
2 I I
R2 R3
oder einen Amino(-carboxy)-niederalkylrest darstellt, Rg ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt, Ry einen Niederalkylrest, eine Phenyl-oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt;
X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; und der Substituent in der substituierten Phenylgruppe ein Halogenatom, ein Niederalkylrest oder eine Niederalkoxygruppe ist; und Salze dieser Derivate.
Die US-PS 4,316,906 beschreibt Äther- und Thioäthermercaptoacylproline mit der allgemeinen Formel
X-R1
R4-S-(CH)n-CH-CO-N
H Diese Formel umfaßt beispielsweise Zofenopril
S 0 (O)—C-S-CH2-CH-C-N
CH3 L
Die JP-OS 61-36217 beschreibt Formulierungen mit verzögerter ACE-Hemmer-Abgabe, in denen der ACE-Hemmer in einer lipophilen (Öl oder Fett) Base zusammen mit mindestens einer der
folgenden Verbindungen suspendiert ist: Ascorbinsäure, Natriumsalz der Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Natriumsalz der Isoascorbinsäure, Natriumbisulfit, Natriumsulfit und Metabisulfit und einem die Viskosität verstärkenden Stoff wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Methylcellulose. Die lipophile Base liegt zu dem ACE-Hemmer in einem Gewichtsverhältnis von etwa 3 : 1 bis etwa 12 : 1 vor.
Die US-PS 3,365,365 beschreibt Arzneimittel in Form von Kügelchen, die in harte Kapselschalen gefüllt werden können. In einer Ausführungsform enthalten die Kügelchen getrennt zwei verschiedene Dosen eines Arzneistoffs und erlauben seine Freistellung. Dies wird zum Teil durch eine Beschichtung erreicht, die im Darm eine Freisetzung des Arzneistoffs erlaubt und die aus Zein und einem Harz des Abietinsäuretyps besteht. In einer zweiten Ausführungsform enthalten die Kügelchen einen wirksamen Arzneistoff und erlauben seine kontinuierliche Freisetzung. Dies wird durch eine Anzahl von Schichten erreicht, einschließlich einer Klebeschicht aus Gummi arabicum, in der der Wirkstoff dispergiert ist, und einem permeablen Film aus Schellack und Polyathylenglykol 4000 bis 20 000, der die Arzneistoff-Schicht überzieht.
Die EP-A 0122077 beschreibt eine verlängerte Freisetzung von Theophyllin-Mehrfachschichtkörnchen oder Pellets, die aus 3,59 g Theophyllin, einer organischen Säure wie Citronensäure (875 g) und einem löslichen Polymer mit einer äußeren Membran eines schwer löslichen Polymers gebildet werden.
Die EP-A 123470 beschreibt eine verzögerte Freisetzung von Propanolol. Diese Freisetzung wird durch sich abwechselnde Schichten von Propanolol, einer organischen Säure und einem größtenteils wasserlöslichen Polymer mit einer weniger löslichen äußeren Membran erreicht. Körnchen zur oralen Verabreichung umfassen einen Kern aus 1000 g Propanolol oder sein verträgliches Salz und eine organische Säure, wie Citronen-
säure (500 g), die in einem polymeren Material aus vielen Schichten mit einer äußeren Membran eingebettet sind.
Ziel der Erfindung:
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Arzneimittel, die eine kontrollierte Wirkstoffabgabe aufweisen und sich somit zur Freisetzung von Arzneistoffen im Magen und oberen Darm eignen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit modifizierter Wirkstoffabgabe in Form von Kügelchen aus denen der Arzneistoff mit gesteuerter Geschwindigkeit freigesetzt wird, wobei die Kügelchen einen Arzneistoff umfassen, eine organische Carbonsäure, die die Kugelformbildung erleichtert, den Kügelchen Festigkeit verleiht und die gewünschte enge Teilchengrö/Зеп-verteilung der Kügelchen begünstigt, und ein nicht-lipophiles, nicht aus Fett bestehendes Bindemittel, wobei der Arzneistoff in einer Menge von etwa 3 bis etwa 60 Gew.-% und die organische Carbonsäure in einer Menge von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf die Kügelchen, vorliegt, das dadurch gekennzeichnet ist, da/3 man eine feuchte Masse aus einem Arzneistoff, einer organischen Carbonsäure und einem Bindemittel formt, die feuchte Masse zu einem Extrudat preßt, das Extrudat zu Kügelchen mit einer durchschnittlichen Größenverteilung von etwa 0,8 bis etwa 2 mm Durchmesser formt und die Kügelchen trocknet.
Die nach dem erfindungsgemä/Зеп Verfahren hergestellten Kügelchen ermöglichen die kontrollierte Abgabe von Arzneistoffen, z.B. von ACE-Hemmern wie Captopril, Zofenopril oder Fosinopril, von Betabiockern, wie Nadolol, Propanolol oder Atenolol, von Calciumkanalblocker, wie Diltiazem oder Nifedipin, oder von irgendwelchen weiteren in dieser Anmeldung erwähnten Arzneistoffen oder deren Kombinationen, die man in pharmazeutische, harte Kapselschalen füllen oder zu Tabletten verpressen kann. Mit den erfindungsgemä/? hergestellten Arzneimitteln hat man einen ausgezeichneten Mechanismus in der Hand, um Arzneimittel im Magen und oberen Darm in einem Zeitraum bis zu 12 Stunden kontrolliert freizusetzen, der mindestens bioäquivalent mit den gegenwärtig erhältlichen Tabletten der gleichen Arzneistoffe zu sein scheint.
Die erfindungsgemä/3 hergestellten Kügelchen, die Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe bilden, setzen sich jeweils aus einem Arzneistoff, einem nicht-lipophilen Bindemittel-Trägerstoff (Excipiens) und einer organischen Carbonsäure, wie Citronensäure, zusammen. Die organische Carbonsäure wird in Mengen von mindestens etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise von mindestens etwa 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels eingesetzt. Die erfindungsgemä/3 hergestellten Kügelchen können gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsbindemittel, Füllmittel, Trägerstoffe oder Gleitmittel, sowie Wasser und/oder andere übliche Zusatzmittel enthalten. Die Kügelchen müssen jedoch aus den nachstehend aufgeführten Gründen, ungeachtet der anderen Komponenten, die organische Säure in der vorstehend genannten Menge (Gew.-%) enthalten. Die erfindungsgemä/3 hergestellten Kügelchen, die sich aus den vorstehend genannten Bestandteilen zusammensetzen, können unbeschichtet sein oder aus einem Kern bestehen, der mit einer pharmazeutisch verträglichen Beschichtung überzogen ist. Diese Beschichtung umfaßt etwa 60 bis etwa 95 % von mindestens einem Filmbildner, etwa 5 bis etwa 40 gew.-% von mindestens einem Flie/3mittel, mindestens ein Lösungsmittel und/oder andere übliche Bestand-
272 9 9
teile. Die vorstehend angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf das Gesamtgewicht der Beschichtung.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zur Ausbildung einer feuchten Masse der Arzneistoff, beispielsweise ein ACE-Hemmer, mit einem Bindemittel-Trägerstoff und einer organischen Säure in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel gemischt. Die feuchte Masse wird dann zu einem Extrudat gepreßt, aus dem schließlich die Kügelchen gewonnen werden. Die Kügelchen können dann getrocknet und gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben beschichtet werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß große Mengen, beispielsweise mindestens etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise mindestens etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Endgewicht der Kügelchen, einer organischen Carbonsäure, wie Citronensäure, die Herstellung der Kügelchen erleichtern, indem sie der feuchten Masse die für eine wirksame und gute Extrusion und Kugelformbildung notwendige Formbarkeit verleihen, den Wasserbedarf senken und die Herstellungszeit verkürzen. Ferner bewirken große Mengen von organischen Carbonsäuren, daß die Kügelchen eine sehr große Festigkeit erlangen.Die Festigkeit beträgt dabei etwa 2 bis etwa 5 Strong-Cobb-Einheiten im Vergleich zu der Festigkeit von weniger als 1 Strong-Cobb-Einheit, die für unterschiedliche Perlen mit vergleichbarer Größe bestimmt wurde. Die Sprödigkeit der erhaltenen erfindungsgemäß hergestellten Kügelchen ist extrem niedrig, nämlich geringer als 0,03 % gegenüber 6 bis 7 % bei unterschiedlichen Perlen. Zusätzlich werden wegen der vorhandenen organischen Säure die Kügelchen während der Kugelformbildung nicht gemahlen, so daß die gewünschte enge Größenverteilung von etwa 0,8 bis etwa 2 mm Durchmesser erhalten wird.
Die erfindungsgemäß hergestellten Kügelchen enthalten etwa 3 bis etwa 60 Gew.-%, vorzugsweise etwa б bis etwa 50 Gew.-% eines Arzneistoffs. Als bevorzugter Arzneistoff werden er-
findungsgema/3 ein ACE-Hemmer oder ein Calciumkanalblocker oder Kombinationen davon verwendet.
Erfindungsgemä/3 können als ACE-Hemmer beispielsweise substituierte Prolinderivate, wie jene aus der vorstehend angegebenen US-PS 4,105,77 6 verwendet werden, wobei Captopril, nämlich l-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropionyl]-L-prolin bevorzugt ist. Als ACE-Hemmer können erfindungsgemä/3 beispielsweise auch Carboxyalkyldipeptid-Derivate, wie jene aus der vorstehend genannten EP-A 0012401 verwendet werden, wobei Enalapril, nämlich N-(l-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, bevorzugt ist.
Weitere erf indungsgemä/3 verwendbare ACE-Hemmer sind beispielsweise die phosphonsäureestersubstituierten Amino- oder Iminosäuren oder deren Salze aus der vorstehend genannten US-PS 4,452,790, wobei (S)-1-[б-Атіпо-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-l-oxohexyl]-L-prolin bevorzugt ist. Ferner können erf indungsgemä/3 als ACE-Hemmer beispielsweise die Phosphinylalkanoylproline aus der vorstehend genannten US-PS 4,168,267 verwendet werden, wobei Fosinopril bevorzugt ist. Erf indungsgemä/3 können beispielsweise auch Mercaptoacylderivate von substituierten Prolinen, vorzugsweise Zofenopril, beliebige phosphinylalkanoylsubstituierte Proline aus der vorstehend genannten US-PS 4,337,201 und phosphonsaureamidsubstituierte Amino- oder Iminosäuren aus der US-PS 4,432,971 als ACE-Hemmer verwendet werden.
Ferner können in den erf indungsgemä/3 hergestellten Kügelchen beispielsweise die folgenden ACE-Hemmer verwendet werden: Beecham's BRL 36,378 (EP-PS 80822 und 60 668); Chugai's MC-838 (CA. 102:72588V und Jap. J. Pharmacol. 40 (1986), 373); Ciba-Geigy's CGS 14824, nämlich 3-([l-Äthoxycarbonyl-3-phenyl-(lS)-propylj-amino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l-(3S)-benzazepin-1-essigsäure HCl) (GB-PS 2103614) und CGS 16,617, nämlich (3(S)-[[(IS)-5-Amino-l-carboxypentyl]-amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-essigsäure) (US-
PS 4,473,575); Cetapril (Alacepril, Dainippon) (Eur. Therap. Res. 39 (1986), 671; 40 (1986), 543); Ramipril (Hoechst) (EP-PS 79-022 und Curr. Ther. Res. 40 (1986), 74); Ru 44570 (Hoechst) (Arzneimittelforschung 35 (1985), 1254); Cilazapril (Hoffman-LaRoche) (J. Cardiovasc. Pharmacol. 9 (1987), 39); R0 31-2201 (Hoffman-LaRoche) (FEBS Lett. 165 (1984), 201); Lisinopril (Merck) (Curr. Therap. Res. 37 (1985), 342 und EP-A 12-401); Indalapril (Delapril) (US-PS 4,385,051); Rentiapril (Fentiapril, Santen) (Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10 (1983), 131); Indolapril (Schering) (J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643 (1983), 655); Spirapril (Schering) (Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5) (1983), 173); Perindopril (Servier) (Eur. J. Clin. Pharmacol. 31 (1987), 519); Quinapril (Warner-Lambert) (US-PS 4,344,949) und CI 925 (Warner-Lambert), nämlich ([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(Äthoxycarbony1)-3-phenylpropy1]-amino-[1-oxopropy1]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure-HCl) (Pharmacologist 26:243 (1984), 266); WY-44221 (Wyeth) (J. Med. Chem. 26 (1983), 394).
Als Beta-Blocker können erfindungsgejnä/3 beispielsweise Nadolol, Propanolol, Atenolol, Timolon, Metoprolol-tartrat, Acebutolol'HCl oder Pindolol verwendet werden.
Beispiele von Calciumkanalblocker oder Calciumantagonisten, die erfindungsgemä/3 verwendet werden können sind beispielsweise Diltiazem, wie auch andere Calciumantagonisten aus der US-PS 3,562,257, ferner Verapamil, Tiapamil oder 4-Phenyl-1,4-dihydropyridine wie nachfolgend erwähnt (einschließlich Nifedipin).
4-Phenyl-l,4-dihydropyridin-Calciumantagonisten, die erfindungsgemä/3 verwendet werden können, haben die Struktur
R2OOC ^"\^^ COOR1 (А)
N0.
in der Rn und R2 gleich oder verschieden sein können und einen Niederalkyl- oder Niederalkoxy (niederalkyl)-Rest darstellen, wobei die Niederalkyl- und Niederalkoxyreste 1 bis 4 C-Atome enthalten.
Die vorstehend angegebenen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den US-PS 3,644,627; 3,485,847; 3,488,359; 3,574,843; 3,799,934; 3,932,645 und 4,154,839 beschrieben.
Der in den erfindungsgemä/3 hergestellten Kügelchen bevorzugt verwendete Dihydropyridincalciumantagonist istNifedipin, nämlich die Verbindung der vorstehend genannten Formel A, in der R^ und R2 CH^ sind und NO2 die Position 2 hat. Nifedipin weist die nachstehende Formel B auf.
H3COOC ^\/^ COOCH3 (В)
(US-PS 3,644,627 und 3,485,847)
Andere erfindungsgemäß bevorzugte 4-Phenyl-l,4-dihydropyridin-Calciumantagonisten sind beispielsweise: Niludipin, näm-
lieh die Verbindung der vorstehenden Formel A, in der R1 und R2 -(CH2J2OC3H7 sind und NO2 in der 3-Stellung ist (US-PS 3,488,359 und 3,574,843); Nimodipin, nämlich die Verbindung der vorstehenden Formel A, in der R1 -(CH2)2OCH3 ist, R2 CH(CH3)2 ist und NO2 in der 3-Stellung ist (US-PS 3,799,934 und 3,932,645);Nitrendipin, nämlich die Verbindung der Formel A, in der R1 -CH3CH3 ist, R2 -CH3 ist und NO2 in der 3-Stellung ist (US-PS 3,799,934 und 3,932,645); und Nisoldipin, nämlich die Verbindung vorstehenden der Formel A, in der R1 -CH3 ist, R2 -CH2CH(CH3)2 ist und NO2 in der 2-Stellung ist (US-PS 3,799,934; 3,932,645 und 4,154,839).
Andere Calciumkanalblocker, die erfindungsgemä/3 verwendet werden können, sind beispielsweise die Benzothiazepin-Derivate aus der US-PS 4,654,335 und der US-PS 4,584,131, die Benzodiazepinderivate aus den US-PS 4,650,797 und 4,647,561 und Pyrimidinderivate, wie jene aus den US-PS 4,684,656, 4,689,414 und 4,684,655.
Eine Vielfalt von Arzneistoffen, die oral in Tablettenform verabreicht werden, kann ebenfalls in Form der erfindungsgemä/3 hergestellten Kügelchen verwendet werden. Diese Arzneistoffe umfassen beispielsweise Adrenergika, wie Ephedrin, Desoxyephedrin, Phenylephrin und Epinephrin; Cholinergika, wie Physostigmin und Neostigmin; Spasmolytika, wie Atropin, Methanthelin und Papaverin; Curarimimethika, wie Chlorisondamin; Sedativa und Muskelrelaxantien, wie Fluphenazin, Chlorpromazin, Triflupromazin, Mephenesin und Meprobamat; Antidepressiva, wie Amitriptylin und Nortriptylin; Antihistamine, wie Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Tripelenamin, Perphenazin, Chlorprophenazin, Chlorprophenpyridamin, Chlorpheniraminmaleat, Brompheniraminmaleat und Terfenadin; blutdrucksenkende Mittel, wie Rauwolfia, Reserpin, Spironolacton, Methyldopa, Hydralazin HCl, Clonidin HCl, Prazosin HCl und Amilorid HCl, Herzmittel, wie Bendroflumethiazid, Flumethiazid, Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Chlorothalidon, Aminotrat und Procainamid;
Decongestionsmittel wie Phenylpropanolamin HCl und Pseudoephedrin; entzündungshemmende Mittel, wie Indomethacin, Ibuprofen, Naproxen und Piroxicam; Reninhemmer; Bronchodialatoren wie Theophyllin; Steroide, wie Testosteron und Prednisolon; antibakteriell wirksame Mittel, beispielsweise Sulfonamide, wie Sulfadiazin, Sulfamerazin, Sulfamethazin und SuIfisoxazol; Antimalariamittel, wie Chloroquin; Antibiotika, wie Tetracycline, Nystatin, Streptomycin, Cephradin und andere Cephalosprine, Penicillin, halbsynthetische Penicilline und Griseofulvin; Sedativa, wie Chloralhydrat, Phenobarbital und andere Barbiturate und Glutethimid; Tuberkulosemittel, wie Isoniazid; Analgetika, wie Aspiring Acetominophen, Propoxyphen, und Meperidin; und Vitamine. Diese Substanzen werden oft als freie Verbindung oder in einer Salzform verwendet, beispielsweise als Säureadditionssalze, basische Salze, wie Alkalimetallsalze. Andere therapeutische Mittel mit gleicher oder unterschiedlicher physiologischer Aktivität können ebenfalls in den erfindungsgemä/3 hergestellten Präparaten verwendet werden.
Die erfindungsgemä/3 hergestellten Kugelchen können einen der vorstehend angegebenen Arzneistoffe oder eine Kombination aus zwei oder mehrerer dieser Arzneistoffe enthalten. Als Arzneistoff sind folgende besonders bevorzugt: ein ACE-Hemmer wie Captopril, ein Calciumkanalblocker, wie Diltiazem, Nifedipin oder Verapamil, eine Kombination aus einem ACE-Hemmer und einem Calciumkanalblocker in einem Gewichtsverhältnis zueinander von etwa 0,1 : 1 bis etwa 10 : 1, wie eine Kombination aus Captopril, Enalapril, Zofenopril, Fosinopril oder irgendeinem der anderen offenbarten ACE-Hemmer und Diltiazem, oder aus Captopril oder irgendeinem anderen der offenbarten ACE-Hemmer und Nifedipin; eine Kombination aus einem Beta-Blocker und einem Calciumkanalblocker in einem Gewichtsverhältnis zueinander von etwa 0,1 : 1 bis etwa 10 : 1, wie eine Kombination aus Nadolol, Propanolol oder Atenolol und irgendeinem der hier offenbarten Calciumkanalblocker; eine Kombination aus einem der hier of-
272 9 9S
fenbarten ACE-Hemmer und einem Diuretikum, wie Hydrochlorothiazid, Bendrof lumethiazid oder Chlorthalidon in einem Gewichtsverhältnis zueinander von etwa 0,1 : 1 bis etwa 10 : 1.
Die erfindungsgemäß hergestellten Kügelchen, die ein oder mehrere Arzneistoffe enthalten, können mit anderen Kügelchen, die ein oder mehrere unterschiedliche Arzneistoffe enthalten, physikalisch in einer einzigen Kapselschale gemischt sein oder zu einer Tablette verpreßt sein.
Die organische Carbonsäure ist wesentlich für die gute Ausbildung der Kügelchen im Wege der Extrusions-Kugelformbildung verantwortlich. Die organische Carbonsäure verleiht nämlich der feuchten Masse Formbarkeit und ermöglicht somit die Ausbildung von harten Kügelchen, die eine gewünschte enge Teilchengrößenverteilung von etwa 0,8 bis etwa 2 mm Kugeldurchmesser aufweisen. Die organische Säure liegt in den erfindungsgemä/3 hergestellten Kügelchen in einer Menge von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 40 Gew.-% vor.
Beispiele von organischen Carbonsäuren, die erfindungsgemä/3 verwendet werden können sind Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure, wobei Citronensäure bevorzugt ist.
Das Gemisch aus nicht-lipophilem Bindemittel-Trägerstoff liegt in einer Menge von etwa 3 bis etwa 70 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Kügelchen vor. In den erfindungsgemä/3 hergestellten Kügelchen ist als Bindemittel-Trägerstoff mikrokristalline Cellulose bevorzugt. In einem solchen Fall dient das Bindemittel ebenso als Trägerstoff. Es können jedoch auch andere Bindemittel, allein oder zusammen mit bekannten Trägerstoffen verwendet werden.
272993
Solche Bindemittel können hydrophile Polymere oder Hydrokolloide sein, die aus mit Wasser quellbaren polymeren Substanzen, wie Cellulosepolymere und Gummiharze, gebildet werden. Das erfindungsgemä/? als Bindemittel verwendete Hydrokolloid enthält vorzugsweise ein oder mehrere Cellulosepolymere. Solche Cellulosepolymere sind Celluloseether, wie Methylcellulose, Cellulosealkylhydroxylate, wie Hydroxypropylmethylcellulose (niedrige Viskosität von 0,002 - 0,2 Pa's), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose oder Hydroxyäthylcellulose, Cellulosealkylcarboxylate, wie Carboxymethylcellulose oder Carboxyäthylcellulose, Alkalimetallsalze von Cellulosealkylcarboxylaten, wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Natriumcarboxyäthylcellulose, oder Acrylsäurehomo- oder -mischpolymere oder Alkalimetallsalze davon.
Andere bekannte Hydrokolloide können ebenfalls erfindungsge- raäß verwendet werden. So beispielsweise Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Pectin, Gummi arabicum, Carrageen, Guargummi, Tragacanthgummi, Xanthangummi, Alginsäure, Ammonium- oder Na-alginat sowie Gemische davon.
Andere Beispiele von geeigneten Hydrokolloiden gehen aus der US-PS 4,140,755 hervor.
Die Beschichtung, mit der gegebenenfalls die erfindungsgemä/3 hergestellten Kügelchen überzogen werden, kann eine übliche Beschichtungsformulierung umfassen. Die Beschichtung kann ferner folgendes enthalten: Ein oder mehrere Filmbildner oder Bindemittel, z.B. ein hydrophiles Polymer, wie Hydroxypropylmethylcellulose, und ein hydrophobes Polymer, wie Äthylcellulose, ferner Celluloseacetat, Polyvinylalkohol-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymere, Acrylsäurepolymere, wie Acrylsäure-Methacrylsäureester-Mischpolymere, Polyvinylalkohole, /3-Pinenpolymere, Glycerinester von Holzharzen und ein oder mehrere Fließmittel, wie Triäthylcitrat, Tributylcitrat, Diäthylphthalat, acetylierte Monoglyceride, Propylenglykol, Glycerin, Butylphthalat oder Rizinusöl.
Eine bevorzugte Beschichtung umfaßt zunächst eine Versiegelungsschicht aus Hydroxypropylmethylcellulose, die mit PoIyäthylenglykol plastifiziert ist. Auf dieser Schicht befindet sich sodann eine geschwindigkeitsteuernde Grenzschicht aus Äthylcellulose, die mit acetylierten Monoglyceriden (Myvacer&) 9-40) plastifiziert ist.
Die Anwendung der Filmbildner erfolgt aus einem Lösungsmittelsystem, das ein oder mehrere Lösungsmittel enthält, einschließlich Wasser, Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol oder Isopropylalkohol, Ketone, wie Aceton oder Äthylmethylketon, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichloräthan oder 1,1-Trichloräthan.
Bei Verwendung von Farbe wird diese zusammen mit dem Filmbildner, dem Fließmittel und der Lösungsmittelzusammensetzung zugegeben.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäß hergestelltes Kügelchen umfaßt einen Kern, der entweder etwa 5 bis etwa 40 Gew.-% eines ACE-Hemmers, wie Captopril, etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% Diltiazem oder Nifedipin oder Kombinationen von Captopril mit Diltiazem oder Nifedipin in den vorstehend genannten Mengen enthält. Der Kern enthält ferner 15 bis etwa 60 Gew.-% eines Bindemittels, wobei mikrokristalline Cellulose bevorzugt ist, und gegebenenfalls etwa 3 bis etwa 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose sowie etwa 10 bis etwa 35 Gew.-% einer organischen Säure, wobei Citronensäure bevorzugt ist. Die vorstehend genannten Prozentangaben beziehen sich dabei auf das Gewicht des Kerns. Ein bevorzugtes erfindungsgemäß hergestelltes Kügelchen umfaßt gegebenenfalls auch eine Beschichtung, die ein oder mehrere Filmbildner, wie etwa 20 bis etwa 75 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose oder etwa 5 bis etwa 60 Gew.-% Äthylcellulose und ein oder mehrere Fließmittel wie etwa 5 bis etwa 2 5 Gew.-% Polyäthylenglykol oder etwa 5 bis etwa 4 0 Gew.-% acetylierte
Monoglyceride enthält. Die vorstehend genannten Gewichtsprozente beziehen sich dabei auf das Gesamtgewicht der Beschichtung.
Spezielle Beispiele für gegebenenfalls vorhandene inerte Füllmittel sind Lactose, Sucrose, Mannitol und Xylitol.
Erfindungsgemäß wird ungeachtet dessen, ob Bestandteile der freien Wahl vorhanden sind, zur Ausbildung harter Kügelchen mit einer engen Größenverteilung die organische Säure auf eine Menge von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-% eingestellt und dieser Wert beibehalten.
Zur Ausbildung der Kügelchen wird erfindungsgemäß der Arzneistoff oder die Kombination aus Arzneistoffen gründlich mit einer organischen Carbonsäure, wie Citronensäure, und mit Bindemittel-Trägerstoffen gemischt und zur Ausbildung einer feuchten Masse mit Wasser geknetet, wobei beispielsweise ein üblicher Mischer verwendet wird. Die feuchte Masse wird dann zu einem Extrudat gepreßt, wobei beispielsweise ein Nica- oder Luwa- oder anderer Typ eines Extruders verwendet wird. Das Extrudat wird dann zur Ausbildung von Kügelchen eines geeigneten Größenbereichs durch einen "Spheronizer" von Nica oder Luwa gegeben. Die Kügelchen werden dann in einem Trockenofen oder in einem Fließbettrockner getrocknet. Gegebenenfalls können die Kügelchen beschichtet werden. Beispielsweise können die Kügelchen mit einer Lösung oder Dispersion aus Filmbildner und Fließmittel in einem Trog oder in einem Fließbett beschichtet werden.
Die so hergestellten Kügelchen können zur Bereitstellung von Arzneimitteln in harte Kapselschalen gefüllt oder zu einer Tablette verpreßt werden. Die erhaltenen Arzneimittel können in einer Einzeldosis oder in mehrfachen Dosen und in einer Menge von etwa 2 bis etwa 2 00 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 150 mg 1 bis 4 mal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, werden sämtliche Temperaturen in °C angegeben.
Ausführunqsbeispiele
Beispiel 1
Herstellung eines Arzneimittels in Form von Kügelchen mit modifizierter Wirkstoffabgabe, das den ACE-Hemmer Captopril über einen Zeitraum von 6 Stunden freisetzen kann. Das Arzneimittel hat die nachstehende Zusammensetzung:
Bestandteil Menge in Gew.-%
Captopril 27
Citronensäure 30
Mikrokristalline Cellulose* 43
* Mengen können variieren je nach der chemischen Reinheit von Captopril
Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt und mit Wasser in einem Planetenmischer zu einer feuchten Masse geknetet. Die feuchte Masse wird durch einen Nica E140 Extruder zu einem Extrudat (ca. 1 mm Durchmesser) gepreßt. Das Extrudat wird dann durch einen Nica "Spheronizer" gegeben, um Kügelchen zu erhalten. Die Kügelchen werden dann 12 bis 18 Stunden bei 40°C in einem Trockenofen oder 2 bis 4 Stunden in einem Flie/Sbettrockner getrocknet. Ein Teil der so erhaltenen Kügelchen wird in harte pharmazeutische Kapselschalen gefüllt.
Beispiel 2
Herstellung eines Arzneimittels in Form von beschichteten Kügelchen mit modifizierter Wirkstoffabgabe. Das Arzneimittel hat die nachstehende Zusammensetzung:
2/2 9 98
mq/Dosis
100
159,1
37,
74,1
ca. 8,3
ca. 2,8
Bestandteil i) Kern Captopril Mikrokristalline Cellulose Citronensäure Lactose
ii) Versieqelunqsschicht Hydroxypropylmethylcellulose Polyäthylenglykol
iii) Sperrschicht
Äthylcellulose (als Aguacoat-^
Feststoffe) ca. 4,2
Acetylierte Monoglyceride
(Myvacet® 9-40) ca. 1,3
Die Kügelchen werden gemäß Beispiel 1 hergestellt. Nach der Herstellung der getrockneten Kügelchen werden diese durch ein Zweistufenverfahren folgendermaßen beschichtet: Eine wäßrige Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (7,5 Gew.-%) und Polyäthylenglykol (2,5 Gew.-%) wird hergestellt und zur Ausbildung einer Versiegelungsschicht auf die Kügelchen gesprüht. Die Kügelchen werden dann unter Verwendung einer handelsüblichen wäßrigen Dispersion von Äthylcellulose (z.B. Aquacoac2>) (30 Gew.-%), die mit acetylierten Monoglyceriden (9,5 Gew.-%) vermischt ist, mit einer Sperrschicht beschichtet. Die Kügelchen werden dann in harte pharmazeutische Kapseln gefüllt.
Beispiel 3
Herstellung eines Arzneimittels in Form von beschichteten Kügelchen mit modifizierter Wirkstoffabgabe. Das Arzneimittel hat die nachstehende Zusammensetzung:
Bestandteil
Captopril
Citronensäure
Mikrokristalline Cellulose
Gew.-I der beschichteten Kügelchen
26,2 29,1 41,8
Filmüberzuq
Äthylcellulose
Triäthylcitrat
ca. ca.
2,6 0,3
Die Kügelchen werden gemä/3 Beispiel 1 hergestellt.
9 Anteile Äthylcellulose und 1 Anteil Triäthylcitrat werden in 90 Anteilen Äthanol gelöst und dann zur Ausbildung des beschichteten Produkts auf die Kügelchen gesprüht. Die so erhaltenen Kügelchen werden dann in harte pharmazeutische Kapseln gefüllt.
Beispiele
4-8
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3, jedoch unter Verwendung der nachstehend aufgeführten ACE-Inhibitoren, organischen Säuren und Bindemittel-Trägerstoffe, können die nachstehenden Kügelchenzusammensetzungen hergestellt werden.
Bei- ACE-Inhibitor spiel
Organische Säure
Bindemittel
N-(1-Äthoxycarbonyl- Citronen-3-phenylpropyl)-L-säure prolin
Mikrokristalline Cellulose
7 2 9
(S)-l-[6-Amino-2-[[hydroxy(4-phenylbutyl)-phosphinyl] oxy)-1-oxohexyl]-L-prolin
Äpfelsäure
Mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylmethy!cellulose
Lisinopril Weinsäure Na-carboxymethyl
cellulose
Zofenopril Bernstein Gelatine, Pectin
säure und Na-carboxy-
methylcellulose
Fosinopril Malein Mikrokristalline
säure Cellulose
Beispiel 9
Es werden Arzneimittel in Form von Kügelchen gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei anstelle von 27 Teilen Captopril 20 Teile Diltiazem verwendet werden.
Beispiel
10
Es werden Captoprilkügelchen gemäß Beispiel 2 und Diltiazemkügelchen gemäß Beispiel 2 hergestellt (wobei anstelle von Captopril 25 Teile Diltiazem verwendet werden) und gleiche Mengen der erhaltenen Kügelchen in harte Gelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel
11
Es werden Arzneimittel in Form von Kügelchen gemäß Beispiel 2 hergestellt, wobei anstelle von 27 Teilen Captopril 12 Teile Captopril und 10 Teile Nifedipin oder 10 Teile Diltiazem verwendet werden.
27 Beispiel 12
Es werden Arzneimittel in Form von Kügelchen gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei anstelle von 27 Teilen Captöpril 27 Teile Nadolon verwendet werden.
Beispiel 13
Es werden Arzneimittel in Form von Kügelchen gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei anstelle von 27 Teilen Captöpril 13,5 Teile Nadolol und 13,5 Teile Nifedipin verwendet werden.
Die in den Beispielen 1 bis 13 erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel in Form von Kügelchen können in Kapseln gefüllt werden oder unter Verwendung üblicher pharmazeutischer Verfahren zu Tabletten zusammengepreßt werden.

Claims (27)

  1. Erfindunasanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit modifizierter Wirkstoffabgabe, in Form von Kügelchen, aus denen der Arzneistoff mit gesteuerter Geschwindigkeit freigesetzt wird, wobei die Kügelchen einen Arzneistoff umfassen, eine organische Carbonsäure, die die Kugelformbildung erleichtert, den Kügelchen Festigkeit verleiht und die gewünschte enge Teilchengrößenverteilung der Kügelchen begünstigt, und ein nicht-lipophiles, nicht aus einem Fett bestehendes Bindemittel, wobei der Arzneistoff in einer Menge von etwa 3 bis etwa 60 Gew.-% und die organische Carbonsäure in einer Menge von etwa 5 bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf die Kügelchen, vorliegt, dadurch gekennzeichnet, da/3 man eine feuchte Masse aus einem Arzneistoff, einer organischen Carbonsäure und einem Bindemittel formt, die feuchte Masse zu einem Extrudat preßt, das Extrudat zu Kügelchen mit einer durchschnittlichen Größenverteilung von etwa 0,8 bis etwa 2 mm Durchmesser formt und die Kügelchen trocknet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Carbonsäure Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Bernsteinsäure ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Carbonsäure Citronensäure ist.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/? der Arzneistoff ein Angiotensin Converting Enzym (ACE)-Hemmer ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der ACE-Hemmer ein substituiertes Prolinderivat, ein Äther- oder Thioathermercaptoacylprolin, ein Carboxyalkyldipeptid-Derivat, ein Phosphinylalkanoylprolin-Derivat, ein Phosphonsäureamid^Derivat, ein Phosphonsäureester-Derivat oder ein Prolylaminosäure-Derivat ist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, da/? der ACE-Hemmer Captopril ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der ACE-Hemmer Zofenopril oder Fosinopril ist.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, da/? der ACE-Hemmer Enalapril ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel mikrokristalline Cellulose ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/3 das Bindemittel ein Hydrokolloid ist.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrokolloid ein Celluloseether ist.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Celluloseether Hydropropylmethylcellulose ist.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff Captopril und das Bindemittel mikrokristalline Cellulose ist.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/3 der Arzneistoff Captopril, die organische Carbonsäure Citronensäure und das Bindemittel mikrokristalline Cellulose ist.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Captopril in einer Menge von etwa 5 bis etwa 4 0 Gew.-% und die Citronensäure in einer Menge von etwa 10 bis etwa 35 Gew.-% vorliegt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein /3-Blocker oder eine Kombination aus diesem mit einem Calciumkanalblocker ist.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der ß-Blocker Nadolol, Propanolol oder Atenolol und der Calciumkanalblocker Diltiazem, Nifedipin, Verapamil oder Tiapamil ist.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff ein Calciumkanalblocker oder eine Kombination aus diesem mit einem ACE-Hemmer ist.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Calciumkanalblocker Diltiazem, Nifedipin oder Verapamil und der ACE-Hemmer Captopril, Enalapril, Zofenopril oder Fosinopril ist.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Calciumkanalblocker Diltiazem und der ACE-Hemmer Captopril ist.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneistoff eine Kombination aus einem ACE-Hemmer und einem Diuretikum ist.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der ACE-Hemmer Captopril, Enalapril, Zofenopril oder Fosinopril und das Diuretikum Hydrochlorthiazid ist.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da/3 mindestens zwei Arzneistoffe in jedem Kügelchen vorliegen.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet da/? ein Gemisch von Kügelchen vorliegt, wobei jedes Kügelchen zumindest einen Arzneistoff enthält, der gleich oder verschieden von einem in einem anderen Kügelchen vorliegenden Arzneistoff ist.
  25. 25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Vielzahl von Kügelchen in einer Kapsel vorliegt.
  26. 26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel zu einer Tablette zusammengepreßt ist.
  27. 27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß auf die trockenen Kügelchen eine Filmschicht aufgetragen wird.
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