JPS6056122B2 - 徐放性製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は徐放性製剤に係り、ことに胃液によつて分解す
るおそれのある医薬活性成分あるいは胃液・腸液に対す
る溶解が迅速である活性成分の溶出・吸収を効果的に制
御した徐放性製剤に関する。

ある種の医薬活性成分、とりわけ弱塩基性物質は胃内で
の溶解が迅速であり、したがつて活性成分の血中濃度の
上昇も速やかである。

このことは弱塩基性物質を酸付加温とした活性成分につ
いても、その付加した酸との解離が胃内で直ちに生じる
ものに関しては、本発明の意味において弱塩基性物質に
含まれるものとする。一方、一般に医薬活性成分の血中
濃度は速やかに所定の一定の水準準に上昇したのち、こ
れを長時間維持することが望ましい。

ことに、たとえば血圧降下剤、あるいは血糖降下剤など
の場合、一定水準を超える急激な上昇は当然回避すべき
危険の兆候である。医薬活性成分の徐放化のためには既
に数多くの提案がなされているが、胃内の低ＰＨ領域で
も安定した放出制御の目的をはたし、かつ胃通過後の高
ＰＨ領域において、胆汁による界面活性作用、および膵
酵素のリパーゼあるいはエステラーゼ作用に耐え長時間
にわたる放出制御の目的を効果的に達成したものは少な
い。

また既存の提案のうちには製造に際し、加熱溶融あるい
は有核打錠などの複雑な作業を必要とし、得られた製剤
の安定性が、たとえば残留有機溶媒の見地から満足すべ
き状態となつていないものが多い。本発明者らは上記の
放出制御の目的を簡単かつ容易に達成する手段を種々検
討した結果、医薬活性成分に高級脂肪酸および／または
その金属塩を比較的多量に添加することが効果的である
ことを見出し、冒頭の特許請求の範囲にその要旨を記載
のとおりの発明を完成した。

本発明を効果的に適用することのできる対象の医薬活性
成分は主として弱塩基性物質ないし、その酸付加塩であ
るが、とくにこれに限られることはない。

例示しうる薬剤は、たとえばピンドロールによつて代表
されるようなアリールアルカノールアミンおよびアリー
ルオキシアルカノールアミン、塩酸ク的レプロマジンに
よつて代表されるフェノチアジン誘導体あるいは三環系
抗うつ剤、メトロニダゾールの如きイミダゾール誘導体
、キニジン、あるいはフエナセチンなどの消炎鎮痛剤で
ある。本発明製剤に用いる高級脂肪酸としては炭素数１
６を超える長鎖脂肪酸たとえばステアリン酸またはパル
ミチン酸が挙げられ、その金属塩としてはマグネシウム
、カルシウムおよびアルミニウムの塩が挙げられるが、
このうちステアリン酸マグネシウムが最も普通のもので
あり、古くから衝撃型圧縮錠剤に滑剤として混入されて
来てものであるが、その使用量はきわめて微量であり錠
剤全重量に対して２％を超えることはないとされている
。

また、溶解条件が全く異なる口腔錠剤の崩壊遅延に用い
るという示唆もあるが、多量に用いれば圧縮成型が不能
となるとされており、これも単なる提案にとどまり実用
化されてはいない。またステアリン酸マグネシウムは、
その滑剤としての機能に着目され圧縮錠剤に利用されて
来たものだけに、非圧縮の顆粒に、しかも多量に用いる
という考えはこれまで全く存在しなかつた。

一方ステアリン酸は、滑剤としての使用以外に衝撃型圧
縮製剤において徐放化の目的で使用された例もあるが、
顆粒のような非圧縮製剤において効果的に利用されたこ
とがない。後記実施例から判るように、これらの高級脂
肪酸および／またはその金属塩は、これらのエステル（
モノおよびトリグリセライド）、水添ヒマシ油あるいは
カルナバロウなどの油脂ないしロウ類と比較して、徐放
性賦与の性能が高い。

これらの．うち、とくにステアリン酸マグネシウム（医
薬添加物として市販されているものは主としてステアリ
ン酸マグネシウムとパルミチン酸マグネシウムとの混合
物を指称している）は集塊を作り難く、超微粒子状とな
り得るという点でとくに好まし−い。この高級脂肪酸お
よび／またはその金属塩の添加量は、ステアリン酸マグ
ネシウムの場合、顆粒全重量に対し１０％から５０％の
範囲であつてよく、とくに１５％から４０％の範囲が本
発明の目的達成のために有利である。

１０％に満たない場合は効果が充分でなく、また５０％
を超えても５０％以内の添加で得られた効果を増強し得
ず、また製造上、種々の困難な問題をひき起こすことは
自明であり実用に供し得ない。しかしながら、この範囲
は必ずしも絶対的なものでなく薬剤の性質および生体内
での挙動に応じて、添加量を調整する必要があることは
勿論であ゛る。

一方、この高級脂肪酸および／はたはその金属塩と共に
用いる水溶性結合剤としては、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースな
どが使用できる。

なお、有機溶媒の使用が許される場合は、たとえばエチ
ルセルロース、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの
共重合体も好適な結合剤として使用しうる。その他の添
加物としては通常の増量・賦型剤たとえば微結晶セルロ
ース、乳糖、澱粉、マンニット、ソルビツト、硫酸カル
シウム、リン酸カルシウムが挙げられる。

このうち親水性であるが非水溶性であるもの、たとえば
微結晶セルロースが本発明の目的から好都合である。ま
た、本発明の徐放性製剤は、以上のようにして打錠工程
のような衝撃的圧縮によらず、たとえば、水性スラリー
の押出し造粒によつて作られた顆粒または細粒の表面に
公知の材料、たとえばセラミック、酢酸フタル酸セルロ
ース（ＣＡＰ）、ヒドロキシメチルフタル酸セルロース
（ＨＰＭＣＰ）、２−メチルー５−ビニルピリジン、ア
クリル酸メチルとメタクリル酸との共重合体（ＭＰＭ）
メチルメタクリレートとメタクリル酸との共重合体（商
品名オイドラキツドＬまたはＳ）による腸溶性被覆を施
したものであつてよい。

こうしたものは胃通過後始めて医薬活性成分の放出を開
始するものであるが、その放出は添加した上記の高級脂
肪酸および／またはその金属塩によつて有効に制御され
る。なお本発明の徐放性製剤は速溶性製剤との組合せで
用いることにより、投与後の医薬活性成分の血中濃度に
おける立上り特性も良好にすることができる。

組合せは単なる混合でもよいが、徐放性顆粒表面を医薬
活性成分を含む速溶性の層でコーティングしたものであ
つてもよい。組合せ比率は薬剤の性質によつても異なる
が、たとえば後述のピンドロールの場合、徐放成分１に
対して速溶成分０．２５〜０．７飄ことに０５程度が適
当であることが判つた。後述の実施例によつて明らかに
されるように、本発明製剤で用いる高級脂肪酸および／
またはその金属塩は他の撥水性物質との比較においても
膵酵素の接触分解作用を受け難く、かつ胆汁の界面活性
作用に影響され難いことが判明した。

すなわち、ステアリン酸のトリグリセライド（トリステ
アリン）、水素添加ヒマシ油、カルナバロウなどの油脂
ないしロウ類は、得られたものが酵素の接触分解作用や
胆汁の界面活性作用を受け易く、医薬活性成分の溶出を
効果的に制御できなかつた。

また、ステアリン酸は酵素作用を受けることはないが、
胆汁酸の関与のもとに小腸粘膜細胞内にとり込まれるた
め、腸内での放出制御の目的は充分に果し得ないもので
あつた。

ただし胃内での放出制御には有効である。ステアリン酸
マグネシウムの上記以外の有利性は、それが他の代替物
質に比べ、きわめて微細な粉末となし得ることにある。

また非圧縮の顆粒としたことにより、上記のとおりの多
量のステアリン酸マグネシウムの添加が始めて可能とな
り、また胃通過速度分布に対する生体間個体差および食
餌の影響を少なくして安定な徐放化をはかることができ
た。

以下、本発明を実施例によつてより詳細に説明する。

なお各実施例は対照例と対比して記述されている。実施
例１ 次の第１表に記載の処方例を常法（水性スラリーの押出
し）に従つて１．０ｗｎφ通過の顆粒とした。

こうして得られた顆粒の溶出試験をＪＰ（日本薬局方
第９版）第２液およびＪＰ第２液にリパーゼを添加（０
．８ｍ９／ｍｌ）ちた試験液を用い、米国薬局方 第加
版（ＵＳＰ．ＸＸ）記載のパドル法（１００ｒ．ｐ．ｍ
）に準じ、１時間までと４時間までとの間に試験液に溶
出するピンドロールを定量（ＵＮ．；λ１＝２９５，λ
２＝２８７における吸光度差）して、次の第２表に示す
結果を得た。

また、１〜４時間までの溶出曲線を、それぞれ第１図Ａ
（ＪＰ第２液）およびＢ（ＪＰ第２液＋リパーゼ）に示
す。

これから、トリステアリン、カルナバロウおよび水添ヒ
マシ油を添加した顆粒はＪＰ第２液における放出遅延の
効果が十分でなく、またリパーゼ″添加によつて溶出が
促進されることが判明した。

ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムを添加し
た顆粒はいずれも大きな放出遅延効果があり、かつリパ
ーゼの影響を受け難いことが判明した。しかし乍らステ
アリン酸はステアリン酸マグネシウムにくらべて微粒子
とし難いことから、ステアリン酸マグネシウムの方が製
造上好ましい。またステアリン酸は胆汁の界面活性作用
を受け易いことは既に知られており、生体内では両者の
薬動力学的特性の差がより以上顕著となると推論される
が、胃内での放出制御にはステアリン酸も有効である。

実施例２ 実施例１中で製造した処方Ａの顆粒に腸溶性コーティン
グ（オイドラキツドＬ）を施したものを、一夜絶食後（
実線）と、食餌３０分後（破線）のビークル犬（各４頭
）に投与（イ）．５ｍ９／Ｋ９）したのち、経時的にピ
ンドロールの血中濃度を測定した第２図Ａに示す結果（
４頭の平均）を得た。

同Ｂに示す結果はステアリン酸マグネシウムの代りに乳
糖を使用して製造した顆粒に同様なコーティングを施し
たものを投与した対照例である（定量は、高速液体クロ
マトグラフによる）。第２図ＡおよびＢを対比すること
によつて明らかなように一般の腸溶製剤は投与前の食餌
による胃排出速度の影響が大きいのに対し、本発明によ
る腸溶製剤は僅かな影響を受けるのみであり、また血中
濃度も長時間維持できることが判つた。

実施例３常法により製造したピンドロール速溶性顆粒（
１５ｍ９含有）、同じく速溶性顆粒（５ｍ９含有）およ
び実施例１の処方例Ａによる徐放性顆粒（１０ｍ９含有
）に腸溶性被覆（オイドラギツドＬ）を施したものを用
意し、（１）速溶性顆粒（１５ＴｆＬ９）、（２）徐放
性．顆粒（１０ｍ９）および（３）徐放性顆粒（１０ｍ
９）に速溶性顆粒（５ｍ９）を組合せた各投与単位を作
成、それぞれ７名の健常人被験者に普通食後投与したの
ち、経時的にピンドロールの血中濃度を測定し、第３図
にそれぞれＡ，ＢおよびＣの曲線で示す結ζ果（各々７
名の平均値、定量法は上記と同様）を得た。

この第３図から判るように（１）の速溶性顆粒によつて
得られた血中濃度曲線Ａは投与後１時間目に５０ｒ１ｇ
／ｍｌを超え、有効と認められる１０ｒ１ｇ／ｍｌのｚ
濃度を約１ｍ間しか維持できなかつた。

これに対し（２）の徐放性顆粒（曲線Ｂ）は立ち上りは
充分でないが有効血中濃度の維持時間が長く、（３）の
速溶性成分との組合せによるもの（曲線Ｃ）は立ち上り
と維持時間とを両立させることができることが判つた。

実施例４実施例１の処方例Ａに準じ、ただし、ステアリ
ン酸マグネシウムの添加量を０％から９０％まで変ノ動
させ（したがつて微結晶セルロースの添加量を９０％か
ら０％まで変動させる）て顆粒を製造し、実施例１に準
じた溶出試験を行なつた。

各添加率の顆粒から１時間目および４時間目まてにＪＰ
第２液へ溶出したピンドロールを同様の方法で定量し第
４図に示す結果を得た。これからステアリン酸マグネシ
ウムは１０％以上５０％までの添加量で放出遅延の効果
をあられすものであることがわかつた。

実施例５ 医薬活性成分としてフエナセチン、クロルプロマジン塩
酸塩およびメトロニダゾールを用い、実施例１の処方例
Ａに準じて顆粒を製造し、それぞれＪＰ第１液および第
２液を使用した溶出試験を行ない、経時的に溶出活性成
分を定量（実施例１の方法と同様）して、第５図に示す
結果を得た。

第５図よりフエナセチンの場合、胃溶性顆粒であつても
有効な放出遅延を計りうることが判明した。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実施例て使用しうる、各種の添加物に
よる溶出制御効果を対照の添加物による効果と対比して
示す線図、第２図は本発明の一実施例の動物実験におけ
る溶出制御効果を対照例と対比して示す線図、第３図は
本発明の一実施例の人体実験における溶出制御効果を対
照例と対比して示す線図、第４図は本発明の添加物が溶
出制御の目的に有効な範囲を確認するために行つた実験
結果を示す線図、および第５図は本発明のその他の実施
例での溶出制御の効果を示す線図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 医薬活性成分、結晶セルロース、水溶性結合剤およ
   び製剤全重量に対して１０〜５０％の高級脂肪酸金属塩
   を含み、水性スラリーの押し出し造粒法によつて成型さ
   れていることを特徴とする徐放性製剤。 ２ 顆粒に成型されていることを特徴とする特許請求の
   範囲１）記載の徐放性製剤。 ３ その表面に腸溶性被覆が施されていることを特徴と
   する特許請求の範囲１）記載の徐放性製剤。 ４ 常法によつて製造された速溶性成分との組合わせて
   一投与単位を形成していることを特徴とする特許請求の
   範囲１）記載の徐放性製剤。