DD273253B5

DD273253B5 - Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Halogenpropyl)-benzimidazolon-2-Derivaten

Info

Publication number: DD273253B5
Application number: DD31707188A
Authority: DD
Inventors: Waltraud Dipl-Chem Guenther; Gunter Dipl-Chem Laban; Hans-Georg Dipl-Ch Kazmirowski; Manfred Dipl-Chem Menzer; Rainer Dipl-Chem Dr Mueller; Klaus Dipl-Chem Czernotzky; Georg Moeller
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1988-06-23
Publication date: 1994-04-21
Also published as: DD273253A1

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Halogenpropyl)-benzlmldazo!on-2-Derlvaten der allgemeinen Forr. Jl I, worin X für Cl oder Br steht und R entweder H oder die Gruppe CK₂ = C bedeutet. Dies*j Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pharmaka, zum Beispiel cks Antiallergikums Oxatomid, dar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Es ist bekannt, 1-(3-Chlorpropyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon-2 (I, R = Isopropenyl, X = Cl) durch Umsetzung von

1 -lsopropenyl-benzimidazolon-2 der Formel Il mit 1,3-Bromchlorpropan in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid in 44%iger Ausbeute herzustellen, das sich zu i-O-ChlorpropyU-benzimidazolon^ (I, R = H) sauer hydrolysieren läßt (DE-OS 2632870).

In einer analogen Alkylierungsr ?aktlon in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid erhalten O. Meth-Cohn et al.

(J. Chem. Soc. 1982,261) 95% der gewünschten Verbindung I (R - Isopropenyl, X = Cl), ohne jedoch nähere Angaben zur

Reinheit des Produktes zu machen. Neben den niedrigen Ausbeuten (44%) im Falle des Verfahrens nach der DE-OS 2632870 ist, insbesondere bei Umsetzungen im

technischen Maßstab, in beiden Fällen der Einsatz des teuren und sicherheitstechnisch äußerst bedenklichen Natriumhydrids von erheblichem Nachteil.

Die von G. Vernin et al. (J. Heterocyclic Chem. 18,85 (19811) gefundene Methode der Alkylierung von Il mit einfachen Alkylhalogeniden mit Hilfe der Phasen-Transfer-Katalyse läßt sich, wie umfangreiche eigene Untersuchungen gezeigt haben, zur Herstellung der Zielverbindung I (R = Isopropenyl) nicht übertragen, da, selbst bei Anwendung eines hohen Überschusses an

1,3-Bromchlorpropan, neben ca. 30% 1 -Allyl-3-isopropenyl-benzlmidazolon-2 der Formel III, 20-30 % Bisprodukt der Formel IV und einer Anzahl nicht identifizierter Nebenverbindungen, I nur zu 20-30% im Reaktionsgemisch enthalten ist.

Es kann somit festgestellt werden, daß bislang kein Verfahren beschrieben ist, das es erlaubt, die Zielverbindungen der

allgemeinen Formel I ohne Verwendung des teuren und nur unter extremen Sicherheitsvorkehrungen handhabbaren

Natriumhydrids in technischem Maßstab herzustellen. Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung wird es möglich, Verbindungen der Formel I im technischen Maßstab und in technologisch einfacher Weise unter Verwendung gefahrlos handhabbarer und gut verfügbarer Hilfsstoffe ökonomisch und in hoher Reinheit herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung Der voriitgemten Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und X die oben genannte Bedeutung besitzen, aus leicht zugänglichen Roh· unc Hilfsstoffen in hohen Ausbeuten, hoher,Reinheit und technologisch sicher

herzustellen. *

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man i-lsopropenyl-benzimidazolon-2 der Formel Il mit

1,3-Dihalogenpropanen. vorzugsweise mit 1,3-Bromchlorpropan, in dipolar-aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise

Dimethylformamid oder Aceton unter kontinuierlicher oder quasikontinuierlicher {portionsweiser) Zugabe von Alkalihydroxid

oder dessen wäßriger Lösung als Kondensationsmittel umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene 1-(3-Halogenpropyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon-2 in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert.

Dabei hat es sich als vorteilhaft erwiesen, pro Mol 1 -Isopropenyl-benzimldazolon-2 1-1,3 Mol Alkalihydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, einzusetzen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 6O⁰C. Es ist zwar prinzipiell auch möglich, entsprechend

der vorliegenden Erfindung bei niedrigeren oder höheren Temperaturen zu arbeiten, im ersteren Fall sind aber zur Erreichung eines vollständigen Umsatzes verlängerte Reaktionszeiten erforderlich, während Temperaturen oberhalb 60⁰C in steigendem

Maße zu einer erhöhten Nebenproduktbildung führen. Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es möglich, das erhaltene 1-(3-Halogenpropyl)-3-i8opropenyl-benzimidazolon-2

entweder zu isolieren und erwünschtenfalls einer getrennten sauren Hydrolyse zu unterwerfen oder ohne Isolierung in dem erhaltenen Reaktionsgemisch durch saure Hydrolyse in 1-(3-Halogenpropyl)-benz!m!dazolon-2 der Formel I (R = H) zu überführen.

Die Zugabe der Gesamtmenge des Kondensationsmittels zu Beginn der Reaktion ist dagegen nachteilig, da sich verstärkt Nebenprodukte, wie zum Beispiel 8-10% Bis-Produkt der Formel IV, bilden und dadurch eine wesentliche Ausbeuteminderung

eintritt.

Das gemäß Stand der Technik bei der Umsetzung von 1-lsopropenyl-benzimidazolon-2 mit 1,3-Dihalogenpropanen

ausschließlich eingesetzte Natriumhydrid weist den Fachmann auf den offensichtlich störenden Einfluß von Wasser hin, was letztlich auch durch die angeführten Ergebnisse bei der Umsetzung unter den Bedingungen der Phasen-Transfer-Katalyse (organisch-wäßriges Zweiphasensystem) bestätigt wird.

Besonders unter diesem Aspekt scheinen die Ergebnisse der erfindungsgemäßen Umsetzung, wo in Gegenwart von Wasser

! i gearbeitet wird {auch bei Verwendung von Alkalihydroxiden, da die technischen Produkte etwa 15% Wasser enthalten),

überraschend: Neben Spuren nichtidentiflzierter Nebenverbindungen werden nur maximal 1,5 bis 2% Bisverbindung der

j -. Formel IV und 0,1 bis 2% des Allylderivates der Formel III gebildet bei Ausbeuten bis zu 95% an dem Zielprodukt der Formel I

j (R = Isopropenyl).

, j Ausfuhrungsbeisplele

Beispiel 1

Zu einem Gemisch aus 87g (0,5 Mol) i-lsopropenyl-benzimidazolon-2,94g (0,6 Mol) 1,3 Bromchlorpropan und 250ml Dimethylformamid werden innerhalb ca. 30 Minuten 40g (0,6 Mol) technisches Kaliumhydroxid unter Kühlen in 3-4 Portionen so zugegeben, daß die Temperatur 30°C nicht übersteigt. Man läßt 2 Stunden bei 20-25⁰C nachreagieren, gibt 500 ml Wasser zu und extrahiert das Reaktionsgemisch zweimal mit je 100ml Toluen. Nach Phasentrennung und Abdestillation des organischen Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum wird der Rückstand im Feinvakuum fraktioniert.

Ausbeute: 120 g1-(3-Chlorpropyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon-2(99%ig),entsprechend95%derTheorie, bezogen auf

1 -Isopropenyl-benzimidazolon-2

Fp.: 42-44⁰C.

Beispiel

Ein gemäß Beispiel 1 erhaltenes Reaktionsgemisch stellt man nach Beendigung der Nachreaktion mit konzentrierter HCI auf pH 1-2 (ca. 25ml) und rührt 2 Stunden bei 50-60'C, gibt 5g Aktivkohle zu und rührt weitere 15 Minuten bei 50-6O⁰C. Nach der Filtration läßt man innerhalb von ca. 30 Minuten 500ml warmes Wasser zulaufen, kühlt langsam und rührt 1 Stunde bei 20°C nach. Das Produkt wird abgesaugt, viermal mit je 100ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 93 g 1 -(3-Chlorpropyl)-benzimidazolon-2, entsprechend 88,5% der Theorie, bezogen auf 1 -Isopropenyl-

benzimidazolon-2, beigefarbene Kristalle

Fp.: 118-121⁰C.

Beispiel 3

87 g (0,5 Mol) 1-lsopropenyl-benzimidazolon-2 und 94g (0,6 Mol) 1,3-Bromchlorpropan werden in 720ml Aceton vorgelegt und das Gemisch zum Rückfluß erhitzt (Innentemperatur 6O⁰C). Anschließend werden innerhalb von ca. 30 Minuten 48ml (0,6 Mol) konzentrierte Kalilauge zugegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit unter Rückflußbedingungen erfolgt durch Zugabe von ca.

25ml konzentrierter HCI und weiterem Erhitzen (2 Stunden) des Reaktionsgemisches bei 50-6O⁰C die Hydrolyse.

Die Aufarbeitung zu 1-(3-Chlorpropy!)-benzimidazolon-2 wird analog wie in Beispiel 2 durchgeführt. Ausbeute: 90 g 1 -(3-Chlorpropyl)-benzimidazolon-2 (98%iges Produkt), entsprechend 84% derTheorie, bezogen auf

i-lsopropenyl-benzimidazolon-2

Fp.: 113-116,5⁰C.

CHo " CHo ~ CHo · X

β

CH₃ - C s CH₂

CH₂ · CH β CH₂

CHo "* C ^s CHp

II

III

CH₂ - CH₂ - CH₂

- C = CHc

CH₂ s C - CH₃

IV

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Halogenpropyl)-benzimidazolon-2-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin X für Cl oder Br steht und R entweder H oder die Gruppe CH2 - C - CH3 bedeutet, durch Umsetzung von 1-lsopropenyl-benzimidazolon-2 der Formel Il mit einem 1,3-Dihalogenpropan in dipolar-aprotischen Lösungsmitteln und in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls saurer Hydrolyse des erhaltenen 1-(3-Halogenpropyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon-2, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel Alkalihydroxid oder wäßrige Alkalihydroxidlösungen während der Reaktion kontinuierlich oder quasikontinuiorlich zudosiert und erwOnschtenfalls das erhaltene 1-(3-Halogenpropyl)-3-isopropenyl-bonzimidazolon-2 in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalihydroxid bzw. die wäßrige Alkalihydroxid-Lösung in Mengen von 1-1,3 Mol pro Mol i-lsopropenyl-benzimidazolon-2 eingesetzt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalihydroxid Kaliumhydroxid eingesetzt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 10 und 6O⁰C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene 1-(3-Halogenpropyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon-2 der Formel I im erhaltenen Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert wird.