DD273253A1 - Verfahren zur herstellung von 1-(3-halogenpropyl)-benzimidazolon-2-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Halogenpropyl)-benzimidazolon-2-Derivaten der allgemeinen Formel I, welche in hoher Ausbeute, hoher Reinheit und technologisch sicher dadurch hergestellt werden koennen, dass man 1-Isopropenyl-benzimidazolon-2 der Formel II mit 1,3-Dihalogenpropanen, vorzugsweise 1,3-Bromchlorpropan, in dipolaraprotischen Loesungsmitteln wie Dimethylformamid oder Aceton unter kontinuierlicher oder quasikontinuierlicher (portionsweiser) Zugabe von Alkalihydroxid oder waessrigen Alkalihydroxidloesungen umsetzt und erwuenschtenfalls das erhaltene 1-(3-Halogenpropyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon-2 in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert.

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Halogenpropyl)-benzimidazolon-2-Derivaten der allgemeinen Formel I, v/orin X für Cl oder Br steht und R entweder H oder die Gruppe CH₂ = C-CH₃ bedeutet. Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pharmaka, zum Beispiel des Antiallerglkums Oxatomid, dar.

Charakteristik der bekannten technltchen Lesungen

Es ist bekannt, 1-(3-Chlorpropyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon-2 (I, R = Isopropenyl, X = Cl) durch Umsetzung von 1 -lsopropenyl-benzimidazolon'2 der Formel Il mit 1,3-Bromchlorpropan in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid in 44%iger Ausbeute herzustellen, das sich zu 1-(3-Chlorpropyl)-benzimidazolon-2 (I, R = H) sauer hydrolysieren läßt (DE-OS 2632870).

In einer analogen Alkylierungsreaktion in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid erhalten. O. Meth-Cohn et al. (J.

Chem.Soc. 1982,261 )95% der gewünschten Verbindung I (R = Isopropenyl, X = Cl), ohne jedoch nähere Angaben zur Reinheit des Produktes zu machen.

Neben den niedrigen Ausbeuten (44%) im Falle des Verfahrens nach der DE-OS 2632 870 ist, insbesondere bei Umsetzungen im technischen Maßstab, in beiden Fällen der Einsatz des teuren und sicherheitstechnisch äußerst bedenklichen Natriumhydrids von erheblichem Nachteil.

Die von G.Vernin ei al. (J. Heterocyclic Chem. 18,85 (1981]) gefundene Methode der Alkylierung von Il mit einfachen Alkylhalogeniden mit Hilfe der Phasen-Transfer-Katalyse läßt sich, wia umfangreiche eigene Untersuchungen gezeigt haben, zur

Herstellung der Zielve bindung I (R = Isopropenyl) nicht übertragen, da, selbst bei Anwendung eines hohen Überschusses an 1,3-Bromchlorpropan, neben etwa 30% 1-Allyl-3-isopropenyl-nenzimidazolon-2 der Formel III, 20-30% Bisprodukt der Formel IV und einer Anzahl nicht identifizierter Nebenverbindungen, I nur zu 20-30% im Reaktionsgemisch enthalten ist.

Es kann somit festgestellt werden, daß bislang kein Verfahren beschrieben ist, das es erlaubt, die Zielverbindungen der allgemeinen Formel I ohne Verwendung des teuren und nur unter extremen Sicherheitsvorkehrungen handhabbaren Natriumhydrids in technischem Maßstab herzustellen.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung wird es möglich, Verbindungen der Formel I im technischen Maßstab und in technologisch einfacher Weise unter Verwendung gefahrlos handhabbarer und gut verfügbarer Hilfsstoffe ökonomisch und in hoher Reinheit herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der R und X die oben

genannte Bedeutung besitzen, aus leicht zugänglichen Roh· und Hllfsstoffen in hohen Ausbeuten, hoher Reinheit undtechnologisch sicher herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man 1 -lsopropenyl-benzlmidazolon-2 der Formel Il mit

1,3-Dihalogenpropanen, vorzugsweise mit 1,3-Bromchlorpropan, in dipolar-aprotlschen Lösungsmitteln wie beispielsweise

Dimethylformamid oder Aceton unter kontinuierlicher oder quasikontinuierlicher (portionsweiser) Zugabe von Alkalihydroxid

oder dessen wäßriger Lösung als Kondensationsmittel umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene 1-(3-Halogenpropyl)·3-isopropenyl-benzimidazolon-2 in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert.

Dabei hat es sich als vorteilhaft erwiesen, pro Mol 1 -Isoproper.yl-benzimidazolon^ 1-1,3 Mol Alkalihydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, einzusetzen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 6O⁰C. Es ist zwar prinzipiell auch möglich, entsprechend

der vorliegenden Erfindung bei niedrigeren oder höheren Temperaturen zu arbeiten, im ersteren Fall sind aber zur Erreichungeines vollständigen Umsatzes verlängerte Reaktionszeiten erforderlich, während Temperaturen oberhalb 6O⁰C in steigendem

Maße zu einer erhöhten Nebenprodukthildung führen. Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es möglich, das erhaltene 1-(3-Halogenpropyl)-3-isopropenyl-benzlmidazolon-2

entweder zu isolieren und erwünschtenfalls einer getrennten sauren Hydrolyse zu unterwerfen oder ohne Isolierung in demerhaltenen Reaktionsgemisch durch saure Hydrolyse in 1-(3-Halogenpropyl)-benzimidazolon-2 der Formel I (R = H) zuüuerführen.

Die Zugabe der Gesamtmenge des Kondensationsmittels zu Beginn der Reaktion ist dagegen nachteilig, da sich verstärkt Nebenprodukte, wie zum Beispiel 8-10% Bls-Produkt der Formel IV, bilden und dadurch eine wesentliche Ausbeuteminderung

eintritt.

Das gemäß Stand der Technik bei der Umsetzung von 1 -lsopropenylbenzimidazolon-2 mit 1,3-Dihalogenpropanen -

ausschließlich eingesetzte Natriumhydrid weist den Fachmann auf den offensichtlich störenden Einfluß von Wasser hin, wasletztlich auch durch die angeführten Ergebnisse bei der Umsetzung unter den Bedingungen der Phasen-Transfer-Katalyse

(organisch-wäßriges ^wetphasensystem) bestätigt wird.

Besonders unter diesem Aspekt scheinen die Ergebnisse der erfindungsgemäßen Umsetzung, wo in Gegenwart von Wasser

gearbeitet wird (auch bei Verwendung von Alkalihydroxiden, da die technischen Produkte etwa 15% Wasser enthalten),überraschend: Neben Spuren nichtidentifizierter Nebenverbindungen werden nur maximal 1,5 bis 2% Bisverbindung der

Formel IV und 0,1 bis 2% des Allylderivates der Formel III gebildet bei Ausbeuten bis zu 95% an dem Zielprodukt der Formel I

(R = Isopropenyl).

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Zu einem Gemisch aus 87g (0,5 Mol) 1-lsopropenyl-benzimiddzolon-2,94g (0,6 Mol) 1,3 Bromcnlorpropan und 250ml Dimethylformamid werden innerhalb etwa 30 Minuten 40g (0,6 Mol) technisches Kaliumhydroxid unter Kühlen in 3-4 Portionen so zugegeben, daß die Temperatur 30°C nicht übersteigt. Man läßt 2 Stunden bei 20-25°C nachreagieren, gibt 500ml Wasser zu und extrahiert das Reaktionsgemisch zweimal mit je 100ml Toluen. Nach Phasentrennung und Abdestillation des organischen Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum wird der Rückstand im Feinvakuum fraktioniert.

Ausbeute: 120 g 1 -ß-ChlorpropyO-S-isopropenyl-benzimidazolon^ (99%ig) entsprechend 95 % der Theorie bezogen auf

1-lsopropenyl-benzimidazolon-2

Fp.: 42-44⁰C.

Beispiel 2

Ein gemäß Beispiel 1 erhaltenes Reaktionsgemisch stellt man nach Beendigung der Nachreiktion mit konzentrierter HCI auf pH 1-2 (etwa 25ml) und rührt 2 Stunden bei 50-60⁰C, gibt 5g Aktivkohle zu und rührt weitere 15 Minuten bei 50-6O⁰C. Nach der Filtration läßt man innerhalb von etwa 30 Minuten 500ml warmes Wasser zulaufen, kühlt langsam und rührt 1 Stunde bei 20°C nach. Das Produkt wird abgesaugt, viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 93 g 1 -ß-ChlorpropyO-benzimidazolon^ entsprechend 88,5 % derTheorie bezogen auf 1-lsopropenyl-

benzimidazolon-2, beigefarbene Kristalle

Fp.: 118-121⁰C

Beispiel 3

87g (0,5 Mol) i-lsopropenyl-benzimidazolon-2 und 94g (0,6 Mol) 1,3-Bromchlorpropan werden in 720ml Aceton vorgelegt undüasGemisch zum Rückflußί erhitzt (Innentemperatur 6O⁰C). Anschließend werden innerhalb vonetwa 30 Minutin 48ml (0,6 Mol)konzentrierte Kalilauge zugegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit unter Rückflußbedingungen erfolgt durch'.Zugabe von etwa

25 ml konzentrierte HCI und weiterem Erhitzen (2 Stunden) des Reaktionsgemisches bei 50-6O⁰C die Hydrolyse.

Die Aufarbeitung zu i-ß-ChlorpropyO-benzimidazolon^ wird analog wie in Beispiel 2 durchgeführt. Ausbeute: 90 g 1 -O-ChlorpropyD-benzimidazolon^ (98%iges Produkt) entsprechend 84 % der Theorie bezogen auf

i-lsopropenyl-benzimtdazolon-2

Fp.: 113-116,5⁰C. „ '

27325$

CHo — CHo — CHo ~ X

CHq — C s CH₂

CH₂ - CH CH₂II

III

CHo ·" C — "Ho

CH₂ " CH₂ * CH₂

0 0 β

IV

CH₃ - C = CH₂ CH₂ = C - CH₃

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Halogenpropyl)-benzimidazolon-2· Derivaten der allgemeinen Formel I, worin X <ür Cl t der Br steht und R entweder H oder die Gruppe CH₂ = C-CH₃ bedeutet, durch Umsetzung von 1-lsopropenylbenzimidazolon-2 der Formel Il mit einem 1,3-Dihalogenpropan in dipolar-aprotischen Lösungsmitteln und in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls saurer Hydrolyse des erhaltenen 1-(3-Halogenpropyl)-3-isopropenylbenzimidazolon-2, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel Alkalihydroxid oder wäßrige Alkalihydroxidlösungen während der Reaktion kontinuierlich oder quasikontinuierlich zudosiert und erwünschtenfalls das erhaltene 1-(3-Halogenpropyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon-2 in an sich bekannter Weise saurer hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dac'urch gekennzeichnet, daß das Alkalihydroxid bzw. die wäßrige Alkalihydroxid-Lösung in Men&an von 1-1,3 Mol pro Mol i-lsopropenyl-benzimidazolon-2 eingesetzt wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalihydroxid Kaliumhydroxid eingesetzt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 10 und 6O⁰C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene 1-(3- . Halogenpropyl)-3-'sopropenyl-benzimidazolon-2 der Formel I im erhaltenen Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert wird.