DD273628A5 - Verfahren zum herstellen eines autogonisten des plaettchenaktivierenden faktors - Google Patents

Abstract

Anagonisten des plaettchenaktivierenden Faktors mit der Formel (I), worin R beispielsweise Phenyl oder eine Phenylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise Nitro, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Aryl(C1-C4)alkoxy, substituiert ist, oder aber an einen Dioxolring kondensiertes Phenyl ist, R1 und R2 beispielsweise jeweils unabhaengig voneinander H oder C1-C6-Alkyl sind oder beispielsweise R2 H oder C1-C4-Alkyl ist und R1 CN, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl ist, die durch einen oder mehrere unter C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heteroaryl ausgewaehlten Substituenten substituiert ist, Z beispielsweise C1-C6-Alkoxy oder Aryl(C1-C4)alkoxy ist, Y 1,4-Phenylen oder Pyridin-2,5-diyl ist, und X beispielsweise eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf Dihydropyridine, insbesondere auf bestimmte 4-Aryl-5-carbamoyl-1,4-dihydropyridine, die bei der Behandlung vor' allergischen und entzündlichen Zuständen in Menschen und Tieren von Wert sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Mehrere 1,4-Dih¹, dropyridine sind bereits als antiischämisch und blutdrucksenkend wirkende Mittel beschrieben worden. Diese Verbindungen sind in. der Lage, da« Eindringen von Calcium in. die Zelle zu inhibieren, und sie sind deshalb bei der Behandlung oder Vorbeugung einer Vielzahl von Herzzuständen oder als blutdrucksenkende Mittel wirksam. (Siehe beispielsweise EP-A-100189.) Die Verbindungen der vorliegenden '(Erfindung sind jedoch starke und selektive Antagonisten des Plättchen aktivierenden Faktors, und als solche besitzen sie klinischen Wert auf einem völlig anderen Gebiet, nämlich bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen.wie ·/. B. Asthma bzw. Arthritis.

Der Plättchen aktivierende Faktor (PAF) 1-OAIkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholin) ist ein Ether-Phospholipid, dessen Struktur 1979 aufgeklärt wurde. Es wird produziert von und freigesetzt aus vielen proinflammatorischen Zellen, Thrombozyten und der Niere, mit denen er auch in Wechselwirkung tritt. Zusätzlich zu starker die Thrombozytenaggregation fördernder Aktivität zeigt PAF ein vielfältiges Spektrum biologischer Aktivitäten, die entweder direkt oder über die Freisetzung von anderen starken Mediatoren wie z. B. Thromboxon A₂ oder der Leukotriene ausgelöst werden. In vitro stimuliert PAF die Wanderung und Aggregation von Neutrophilen und die Freisetzung von gewebezerstörenden Enzymen und Sauerstoffradikalen aus diesen. Diese Aktivitäten sind Teil der Wirkungen von PAF in vivo, die mit dessen Rolle bei entzündlichen und allergischen Reaktionen in Übereinstimmung stehen. So ist gezeigt worden, daß in'.radermaler PAF eine entzündliche Reaktion induziert, mit damit verbundenen Schmerzen, Akkumulierung von inflammatorischen Zellen und gesteigerter Gefäßdurchlässigkeit, vergleichbar mit der allergischen Reaktion der Haut nach Kontakt mit einem Allergen. In ähnlicher Weise können sowohl die akute Bronchokonstriktion wie auch chronische Entzündungsreaktionen, die durch Allergene bei Asthma hervorgerufen werden, durch intratracheale Verabreichung von PAF künstlich nachgeahmt werden. Dementsprechend besitzen Mittel, die Antagonisten der Wirkung des PAF sind und als Folge davon auch die Freisetzung von Mediatoren durch PAF verhindern, klinischen Wert bei der Behandlung einer Vielzahl von allergischen, entzündlichen und hypersekretorischen Zuständen wie Asthma, Arthritis, Rhinitis, Bronchitis und Urticaria.

Ziel der Erfindung

Zusätzlich zum obengenanntjn ist PAF in Verbindung mit einer Anzahl anderer medizinischer Zustände gebracht worden. So können aie Symptome des Kreislaufschocks, der durch systemische Hypotonie, Überdruck in der Lunge und gesteigerte Permeabilität der Lungengefäße gekennzeichnet ist, durch Infusion von PAF künstlich nachgeahmt werden. Dias zeigt in Verbindung mit dem Befund, daß die PAF-Konzentrationen im Kreislauf durch Endotoxin-Infusionen angehoben werden, daß PAF bei bestimmten Formen des Schocks ein primärer Mediator ist. Die intravenöse Infusion von PAF in Dosen von 20-200pmol kg"¹ min"¹ in Ratten führt zur Bildung von extensiven hämorrhagischen Erosionen in der Magenschleimhaut, und PAF ist dementsprechend das stärkste bis jetzt beschriebene gastrische Ulcerogen, dessen endogene Freisetzung die Ursache für bestinimte Formen der Bildung ve η gastrischen Ulcera sein oder dazu beitragen kann. Psoriasis ist eine entzündliche und proliferative Krankheit, die durch. Hautläsionen gekennzeichnet ist. PAF begünstigt Entzündungen und ist aus geschädigten Hautschuppen von Psoriasispa'.ienten isoliert worden, was zeigt, daß PAF eine Roile bei der Krankheit Psoriasis spielt. Und schließlich stützen neue Befur.de eine starke pathophysiologische Rolle für PAF bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. So haben jüngere Studien bei Angina-Patienten gezeigt, daß bei atrialem Pacing PAF freigesetzt wird. Eine intracoronarf Injektion von PAF in Schweine induziert ein längeres Absinken des coronaren Flusses, und in Meerschweinchenherzen induziert: ie regionale

Shuntbildung und Ischämie. Zusätzlich dazu konnte gezeigt werden, daß PAF in einer Mesenterialarterien-Präparation dieThrombusbildung initiiert, und zwar sowohl, wenn br exogen verabreicht wird, als auch w ii er endogen freigesetzt wird.

Vor kürzerem hat man gezeigt, daß PAF eine Rolle bei Gehirn-Ischämie spielt, die in Tiermo . Jlen des Schlaganfalls induziert wurde.

Deshalb ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbina ingen wegen ihrer Fähigkeit, die Wirkungen von PAF zu antagonisieren, bei der Behandlung all dieser obenerwähnten Krankheiten von Wert sind.

Unsere anhängigen, veröffentlichten Patentanmeldungen EP-A-258033 und EP-A-266989 offenbaren 4-Aryl-5-carbamoy 1-1,4-dihydropyridine, die PAF-Antagonisten sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden Verbindungen mit der Formel (I)

Y-X H

zur Verfügung gestell.,

worin R Phenyl oder nine Phenylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander unter Nitro, Halogen. C,-C₄-Alky!, Ci-C₄-AiKo.- y Aryl(Ci-C₄)alkoxy, Fluor(d-C₄)alkoxy, Ci-C^AIkylthio, C,-C₄-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Trif luormethyl und Cyano ausgewu'Jt sind, substituiert ist, oder aber an einen Dioxolring kondensiertes Phenyl ist,

R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H oder C₁-Co-AIlCyI sind oder R¹ und R² zusammen eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl-, N-ICHVAIkyO-piperazinyl- oder N-ICz-d-AlkanoyD-piperazinylgruppe varvollständigen,

oder R² H oder C|-C₄-Alkyl ist und R¹ CN, Cj-Cy-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder eine d-C₄-Alkylgruppe ist. wobei diese Cr-C₄-Alkylgruppe, wenn sie für R¹ steht, durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander unter Cj-Cy-Cycloalkyl.Ci-CrAlkoxycarbonyl, Aryl oder Heteroaryl ausgewählt sind, Z unter C₁-C₈-AIkOXV, Aryl(Ci-C₄)-alkoxy, Hydroxy und-NR⁴R⁵ausgewählt ist, wobei R⁴ und R⁵jeweils unabhängig voneinander H oder Ci-Ce-Alkyl sind oder R⁴ und R⁶zusammen eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-fCt-C^AIkyDpiperazinylgruppe vervollständigen,

Y 1,4-Phenylen oder Pyridin-2,5-diyl ist,

und X eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die ein oder mehrere Stickstoffatome im Ring enthält, wobei dieser Ring fakultativ mit einem Benzolring oder einem weiteren 5- oder 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Stickstoffatome enthält, kondensiert sein ke.in, und wobei mindestens einer dieser heterocyclischen Ringe fakultativ außerdem ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter C,-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen, CF₃und CN ausgewählt sind,

und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung werden Vorbindungen mit der Formel (la)

(la)

zur Verfugung gestellt,

worin R Phenyl oder eine Phenylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig voneinander unter Nitro, Halogen, C₁-C₄-A^yI, C₁-C₄-AIkOKy, Aryl(Ci-C₄)alkoxy, d-C^AIkylthio, Ci-d-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Trifluormethyl und Cynano ausgewählt sind, substituiert ist,

R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H oder C,-C_e-Alkyl sind, oder die beiden Gruppen zusammengefaßt sein

können und eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl-, N-(Ci-C₄-Alkyl)-piperaL'inyl- oder , N-(C2-C₄-Alkanoyl)-piperazinylgruppe bilden, oder R² H oder C₁-C₄-AIkVl is'- und R¹ CH, CHVCycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Cr-C₄-Alkylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, welche unter Cj-C^-Cycloalkyl, Ci-C₄-Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heteroaryl

ausgewählt sind,

R³ C-Ce-Alkyl oder AryKC^I-alkyl ist,

X eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die ein oder mehrere Stickstoffatome im Ring enthb!', welche fakultativmit einem Benzolring oder einer weiteren 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, die ein

oder mehrere Stickstoffatome enthält, kondensiert sein kann und die fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, welcher unter Ci-C₄-AIkVl₁C₁-C₄-AIkOXy, Halogen, Lr₃ und CN ausgewählt sind, und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung werden Verbindungen mit der Formel (I a) oben bereitgestellt, worin

R Phenyl oder eine Phenylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Nitro, Halogen, Cv-C₄-Alkyl, C,-C₄Alkoxy, Aryl-(Ct-C₄)A!koxy, C^C^AIkylthio, C^C^AIkylsulfonyl, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano, substituiert ist,

R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-AlkyI sind oder diese beiden Gruppen unter Bildung einer Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl-, N-{Ci-C₄-Alkyl)piperazinyl- oder N-(C2-C₄-Alkanoyl)-piperazinylgruppe zusammgenfaßt sein können, oder

R² H oder C,-C₄-Alkyl ist und R' CN, Cj-Cy-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder eine C)- C₄-Alkylgruppe ist, die durch einen oder mehrere unter Cr-C7-Cycloalkyl, C,-C₄-Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heteroaryl ausgewählten Substituenten substituiert ist,

R³ C,-C_e-Alkyl oder Aryl(C,-C₄)alkyl ist,

X eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die ein oder mehrere Stickstoffatome im Ring enthält, wobei dieser Ring fakultativ mit einem Benzolring oder einem weiteren 5- oder 6gliedrirjen aromatischen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Stickstoffatome enthält, kondensiert sein kann, und wobei mindestens einer dieser heterocyclischen Ringe fakultativ außerdem ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander unter C₁-C₄-A^yI, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen, CF₃ und CN ausgewählt sind, und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen

Gemäß einer anderen Ausgestaltung der Erfindung werden Verbindungen mit der Formel (I b)

CONR⁴R⁵

(Ib)

zur Verfügung gestellt, in denen R, R', R² und X wie oben definiert sind und worin R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-A^yI sind oder worin diese beiden Gruppen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einer Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-fC^C^AIkyDpiperazinylgruppe zusammengefaßt werden können.

In den hier gegebenen Definitionen bedeutet der Ausdruck „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl- und Alkoxygruppen mit

3 oder mehr Kohlenstoffatomen und C₄-Alkanoylgruppen können gerade- oder verzweigtkettig sein.

„Aryl" bedeutet in der für R¹ und Z gegebenen Definition Phenyl oder eine Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten, welche unter Halogen, Trifluormethyl, C,- O₄-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, (C)-C₄-

Alkoxyjcarbonyl, Sulfamoyl und CN ausgewählt sind, substituiert ist.

„Heteroaryl" bedeutet in der für R¹ verwendeten Definition eine 5- odir 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere voneinander unabhängig unter N, O und S ausgewählte Heteroatome besitzt und die fakultativ an einen Benzolring kondensiert sein kann und die fakultativ in mindestens einem der Ringe, im heterocyclischen und im ankondensierten Benzolring, durch einen oder mehrere unter C|-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy und Halogen ausgewählten Substituenten substituiert

sein kann.

Beispiele für geeignete Heteroarylgruppen umfassen Pyridyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl und Imidazolyl, die alle jeweils fakultativ benzokondensiert sein und fakultativ im heterocyclischen oder im ankondensierten Ring durch C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen substituiert sein können. So umfassen spezielle Beispiele von Heteroarylen für R¹ Pyrid-2-yl, 4- und 6-Methylpyrid-2-yl, Thiazol-2-yl, A- und 5-Methylthiazol-2-yl, 5-Methylthiadiazol-2-yl, 5-Methyloxadiazol-3-yl, 5-Methylisoxazol-3-

yl, Benzothiazol-2-yl und 5-Ethoxy-benzothiazol-2-yl und 1-Methylimidazol-2-yl.

Vorzugsweise bedeuten R² H und R' H, C₁-C₄-A^yI, Pyridyl (am meisten bevorzugt 2-Pyridyl), Thiazolyl (am meisten bevorzugt

2-Thiazolyl) odei 1-(Phenyl)ethyl.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung ist Z Ethoxy, Methoxy oder durch im Ring durch Halogen substituiertes Benzyloxy (d. h. R³ ist Ethyl, Methyl oder im Ring durch Halogen substituiertes Benzyl). R ist vorzugsweise 2-Chlorphenyl,

2-Trifluormethoxyphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Cyanophenyl oder 1,3-Benzodioxol-4-yl.

X kann eine fakultativ durch eine oder zwei C,-C₄-Alkylgruppen substituierte 1,2,'I-Triazolylgruppe oder eine Imidazo! /!gruppe sein, die fakultativ durch bis zu drei C,-C₄-Alkylgruppen substituiert ist od&r fakultativ durch eine C|-C₄-Alkyl- oder CF₃-Gruppe substituiert und mit einem Benzol- oder Pyridin- oder Pyrimidinring kondensiert ist, welcher mit mindestens einer C,-C₄-Alkyl- oder Cj-CvAlkoxygruppe substituiert sein kann. X kann alternativ eine fakultativ durch ein bis drei C₁-C₄-AIICyI- oder CF₃-Gruppen

substituierte Pyridylgruppe sein.

Alternativ kann X eine fakultativ durch bis zu zwei C,-C₄-Alkylgruppen substituierte Oxazolyl- oder Thiazolylgruppe oder eine Imidazolylgruppe sein, die fakultativ durch eine C₁-C₄-AIkYl- oder CF₃-Gruppe substituiert und mit einem Oxazolyl- oder

Thiazolylring kondensiert ist.

X bedeutet stärker bevorzugt 2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl, lmidazol-1-yl, Benzirnidazol-1-yl, 2-Methylbenzimidazol-1-yl, 3,5-Dimethyl-1,2,4-triazo!-4-yl, 2-Trifluormethylimidazo[4,5-clpyrid-1-yl, 2-Butylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl_/2-Methylimidazo[4,5-b]pyrid-3-yl, 2-Methylimidazo[1,2-a]pyrid-3-yl, 2-Ethylimidazo(4,5-c]pyrid-1-yl, 7-Methoxy-2-methylimidazo[4,5-d]pyrimid-3^:yl, 2-Methylimidazo/4,5-c/pyrid-3-yl, 2,4,6-Trimethylimidazo[-4,5-c)pyrid-1-yl, 2,4-Dimethylimidazol-1-yl, 2-Methylimidazol-1-yl,

2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl,4-Metbylimidazol-1-yl, 2-Methylpyrid-3-yl, 2,6-Dimethylpyrid-3-yl, 3,5-Dimothyl-1,2,4-triazol-1-yl,

4-Methyloxazol-5-yl, 2,4-Dimethylthiazol-5-yl, 6-Methylimidazo[1,2-b]thiazol-5-yl oder 4-Methylthiazol-5-yl.

Besonders bevorzugte einzelne Verbindungen sind 1-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(2-methylimidazo-[4,5-cJpyrid-1-yl)phenyl]-5-[N-(2-pyridyl)-carbamoyl]pyridin,4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6- methyl-2-I4-(2-methylimidazo[1,2-a]pyrid-3-yl)phoiiyl]-5-IN-(2-pyridyl)-carbarnoyl]pyridin,4-(2-Chlorphenyl)-l,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(2,4,6-trimethylimidazo[4,5-clpyrid-1-yl)phenyl]-5-|N-(2-pyridyl)carbamoyl)pyridinoder4-(2- Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)pyrid-5-yl]-5-[N-(2-

pyridyDcarbamoyDpyridin ist.

Andere besonders bevorzugte einzelne Verbindungen sind diejenigen, deren Herstellung außerdem hier im folgenden in den

Beispielen beschrieben ist.

Die Verbindungen mit der Formel (I) enthalten mindestens ein Asymmetriezentrum und existieren deshalb als ein oder mehrere Enantiomerenpaar(e), und solche Paare einzelner Isomerer können mit Hilfe von physikalischen Methoden aufgetrennt werden,

z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie der Stammverbindungen oder eines geeigneten Salzes oder Derivates davon. Alternativ können einzelne Isomere hergestellt werden, indem die entsprechenden optischen Isomere der Vorverbindungen eingesetzt werden, die für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Die Erfindung umfaßt alle Enantiomeren der Verbindungen mit der Formel (I), ob sie nun getrennt sind oder nicht.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen mit der Formel (I) sind diejenigen, die aus nichttoxische Säure-Additionssalze bildenden Säuren hergestellt sind, z. B. das Hydrochloric!-, Hydrobromid-, das Sulfat- oder Hydrogensulfat-, das Phosphat- oder das saure Phosphat-, das Acetat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Succinat-,

Tartrat-, das Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und das p-Toluolsulfonat-Salz.

Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen Z C₁-C₆-AIkOXy oder Aryl(C,-C₄)filkoxy ist, können über die Hantzsche Synthese

gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

^R\ ³

+ RCHO +

0 Y-X

(II) (HD

worin R, R¹, R², R³, Y und X wie voranstehend definiert sind.

In einem typischen Verfahren werden das Aminocrotonsäureamid (II), der Ketoester (III) und der Aldehyd in einem geeigneten organischen Solvens, z. B. einem C,-C₄-Alkanol wie Ethanol, auf 60-130°C erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluß, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, typischerweise 24 Stunden lang oder kürzer. Fakultativ ist sine kleine Menge einer niederer. Alkansäure, zum Beispiel Essigsäure, vorhanden, um die Lösung zu neutralisieren. Das Produkt mit der Formel (I) kann dann auf üblichem Wege isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Verteilungsextraktion, Umkristallisieren oder durch Chromatographie.

In einem alternativen Verfahren werden der Ketoester mit der Formel (IiI) und der Aldehyd miteinander zur Reaktion gebracht, typischerweise durch 48stündiges Rühren eines geringen Überschusses an Ketoester mit dem Aldehyd bei Raumtemperatur in einem geeigneten Solvens, z. B. in Isopropylalkohol, der Piperidin als Katalysator enthält, wobei ein Zwischenprodukt mit der Formel (IV)

(IV) Y-X

entsteht.

Auf Wunsch kann das Zwischenprodukt abgetrennt werden, zum Beispiel durch Eindampfen der Reaktionsmischung, wobei ein Öl entsteht, durch Ausrühren des Öls mit Wasser und Reinigen des Produkts durch Abfiltrieren und Umkristallisieren ags Ethylacetat. Die Verbindung mit der Formel (IV) kann dann mit Amino-crotonsäureamid (II) umgesetzt werden, zum Beispiel, indem man die Verbindungen zusammen in einem alkoholischen Solvens auf 60-130°C und vorzugsweise unter Rückfluß erhitzt, um die Verbindung mit der Formel (I) herzustellen. Die so gebildete Verbindung kann auf üblichem Wege abgetrennt werden. Die Ketoester mit der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

(i) Die Ketoester mit der Formel (III) können vermittels einer Slaise-Reaktion hergestellt werden, die auf einer Modifikation der Literaturmethode nach S. M. Hannick, Y. Kishi, J. Org. Chem., (1983), 48,3833, beruht, und zwar gemäß dem folgenden Reaktionsablauf:

.3

CN

Zn

BrCH₂CO₂R

COCH₀CO-R'

I ^{2 2}

Die Cyano-Verbindung wird in einem inerten Solvens wie Tetrahydrofuran unter Stickstoff zu einer Suspension aus Zinkstaub und dem entsprechenden Bromessigsäureester zugegeben. Woitero Mengen des entsprechenden Bromessigsäureesters werden unter Rückflußerhitzen zugesetzt, und nach dem Abkühlen folgt die Zugabe von wäßrigem Kaliumcarbonat. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat hydrolysiert, indem es mehrere Stunden lang mit verdünnter Salzsäure rückflußerhitzt wird oder indem man es in einem Soivens wie Dichlormethan mit 20%iger wäßriger Trifluoressigsäure rührt.

Die Rcuktionsmischung wird dann neutralisiert, und der Ketuester mit der Formel (III) wird auf üblichem Wege isoliert und gereinigt, zum Beispiel durch Verteilungsextraktion, Umkristallisieren oder Chromatographieren.

Die Cyano-Verbindungen sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können in Analogie zu Literaturvorschriften

hergestellt werden, wie hier erläutert.

(ii) Ein alternatives Verfahren zum Herstell'·, ι bestimmter Ketoester mit der Formel (III) erfolgt mit Hilfe der Goldberg- und

Claisen-Esterkonderisation gemäß folgendem Reaktionsschema:

COCH.

f\.c

NaH

COCH.

(R 0)₂C0

3 (III)

Das p-Bromacetophenon kann durch die entsprechende Fluor-, Chlor- oder lod-Verbindung ersetzt werden, und es kann bei der ersten Stufe dieser Abfolge ein Kupfer/Kupfer(l)bromid-K? .aly sator zugesetzt werden.

In einem typischen Verfahren wird eine Mischung aus ein · Verbindung XH, p-Bromacetophenon, Kupferlegierung, Kupfer(l)-bromid und wasserfreiem Kalium jarbonat in einem Solvens wie trockenem N-Methylpyrrolidinon untar einer inerten Atmosphäre bis zu 8 Stunden lang erhitzt. Dann wird das Solvens entfernt, und das als Zwischenprodukt gebildete Keton wird

isoliert und auf üblichem Wege gereinigt.

Das Keton-Zwischenprodukt wird unter Stickstoff einer Suspension aus Natriumhydrid in einem trockenen Solvens wie Tetrahydrofuran zugesetzt. Das entsprechende Dialkylcarbonat wird hinzugefügt, und die gebildete Mischung wird etwa 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Alternativ kann das Dialkylcarbonat selbst als Solvens verwendet werden. Der Ketoester mit

der Formel (III) wird isoliert und auf üblichem Wege gereinigt.

Die Amino-crotonsäureamide (II) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach üblichen Verfahren hergestellt

werden, zum Beispiel aus dem Ketoamid durch Umsetzen mit Ammoniak.

Ähnlich sind auch die Aldehyde RCHO entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach bekannten Verfahren in

Übereinstimmung mit bereits veröffentlicher Literatur hergestellt werden.

In einem alternativen Verfahren zum Darstellen von Verbindungen mit der Formel (I), in denen Z C,-C₆-Alkoxy oder Aryl(C,-C₄-)alkoxy ist, wird eine Carbonsäure mit der Formel (V) mit Ammoniak oder einem Amin mit der Formel NHR¹R²

umgesetzt, worin R, R¹, R², R³, X und Y wie oben definiert sind:

Y-X

In einem typischen Verfahren wird die Verbindung mit der Formel (V) in Dichlormethan, das 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid und4-(N,N-Dimethylamino)pyridin enthält, bei Raumtemperatur gerührt, und der Ammoniak oder das Amin wird dann zugesetzt. Die erhaltene Verbindung mit der Formel (I) wird durch Eindampfen der Lösung, Extrahieren mit wäßriger Säure, Neutralisieren der wäßrigen Phase, Extrahieren der wäßrigen Phase mit Dichlormethan und Blitzchromatographie des Extrakts isoliert

Die Verbindung mit der Formel (V) kann durch Hydrolyse einer Verbindung mit der Formel (Vl)

NC-CH₂-CH₂-O-C

Y-X

hergestellt werden.

Die Hydrolyse kann unter Verwendung von wäßrigem Natriumhydroxid und einem Solvens wie Dioxan ausgeführt werden. Die Verbindung mit der Formel (Vl) kann mittels einer Hantzschen Synthese unter Einsatz des entsprechenden Ketoesters mit der Formel (III), eines Aldehyds mit der Formel RCHO und von 3-Aminobut-2-ensäure-2-cyanoethylester hergestellt werden. Das oben beschriebene Herstellen der Verbindung mit der Formel (I) unter Einsatz der Verbindung mit der Formel (Vl) erlaubt die Gewinnung von einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen mit der Formel (I). Die Hantzsche Synthese erzeugt eine Mischung von (+)- und (-)-lsomeren der Verbindung (Vl), aber diese lassen sich durch dio Bildung eines Salzes auftrennen. In einem Verfahren wird der unaufgetrennte Cyanoethylester mit der Formel (Vl) in einer heißen Lösung eines alkoholischen Solvens' wie Methanol gelöst und mit einem optischen Isomeren von 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-2-hydroxy-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid versetzt, wobei sich eine Lösung der diastereomeren Salze bildet (ein Verfahren, das von W. den Hoeve, H. Wynberg, J. Org. Chem. [1985] 50,4508 beschrieben wurde). Fraktioniertes Umkristallisieren des Salzes liefert ein Dia.'tereocyanoethylester-Salz. Der freie Cyanoethylester kann durch Versetzen dieses Salzes mit einer Base wie Natriumcarbonat rückgewonnen werden.

Die aufgetrennten Cyanoethylester können mit Hilfe der oben beschriebenen Verfahren in die aufgetrennten Verbindungen mit der Formel (I) überführt werden.

Verbindungen mit der Formel (I), in denen Z OH oder -NR⁴R⁵ ist, erhält man bequem mittels einfacher chemischer Umwandlungsreaktionen. So können beispielsweise Verbindungen mit der Formel (I), in denen Z Benzyloxy ist, einer üblichen katalytischen Hydrierung unterworfen werden, um die entsprechenden Verbindungen zu gewinnen, in denen Z OH ist. Das Säureprodukt oder ein Derivat davon, z. B. ein Säurechlorid, kann in die entsprechende Verbindung, in welcher Z-NR⁴R⁵ ist, überführt werden, indem es unter passenden Bedingungen mit Ammoniak oder einem Amin R⁴R⁶NH umgesetzt wird. Für diese Umwandlungen geeignete Reagentien und Bedingungen werden den Fachleuten gut bekannt soin.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit gezeigt, die plättchenaggregierende Aktivität des PAF in vitro zu inhibieren. Man testet wie folgt:

Man entnimmt Kaninchen oder Menschen Blutproben und gibt sie in 0,1 Vol. Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz-Puffer, und die Proben werden 15min lang zentrifugiert, um plättchcnrciches Plasma zu erhalten. Das Plasma wird weiter zentrifugiert, wobei mai ein Blutplättchen-Pellet erhält, das mit einer Pufferlösung (4 mM KH₂PO₄,6mM Na₂NPO₄,10OmM NaCI, 0,1 % Glucose und 0,1 % Rinderserumalbumin, pH 7,25) gewaschen und schließlich mit Pufferlösung auf eine Konzentration von 2 χ 10⁸ Plättchen/ml resuspendiert wird. Eine Probe (0,5ml) wird unter Rühren zwei Minuten lang bei 37⁰C in einem Paton-Aggregometer vorinkubiert, entweder nur mit dem Träger oder mit dem Träger, der die jeweils zu testende Verbindung enthält. PAF wird in ausreichender Konzentration zugesetzt, um in Abwesenheit von Testverbindung (10~⁸ bis 10~⁹molar) eine maximale Aggregationsreaktion zu bewirken, und die Thrombozytenaggregation wird gemessen, indem man den Anstieg der Lichttransmission der Lösung verfolgt. Das Experiment wird in Anwesenheit von Testverbindungen über einen Konzentrationsbereich hinweg wiederholt, und die Konzentration an Verbindung, die zur Senkung der Reaktion auf 50% ihres maximalen Wertes benötigt wird, wird als IC_M-Wert aufgezeichnet.

Die Aktivität der Verbindungen mit dar Formel (I) wird außerdem in vivo durch ihre Fähigkeit gezeigt, Mäuse vor der letalen Wirkung einer PAF-Injektion zu bewahren. Eine Mischung aus PAF (50pg/kg) und DL-Propanolol (5mg/kg) in 0,9% Gew./Vol. Natriumchlorid wird über eine Schwanzvene in Mäuse injiziert (0,2ml). Die zu testenden Verbindungen werden entweder direkt vor der PAF/Propanolol-Injektion in die Schwanzvene injiziert oder oral zwei Stunden vorher mittels einer Sonde verabreicht. Die Verbindungen werden bei verschiedenen Konzentrationen an Gruppen von 5 Mäusen getestet, und die Dosis, die die Sterblichkeit auf 50% senkt, wird als der PD_M-Wert aufgezeichnet.

Die Verbindungen werden auch auf ihre Fähigkeit untersucht, durch PAF induzierte Bronchokonstriktion in anästhetisierten Meerschweinchen zu vermindern. In diesem Test wird die Luftwege-Resistenz und die dynamische Lungen-Compliance aus Aufzeichnungen von Luftstrom und transpleuralem Druck und der Berechnung des Atemvolumens errechnet. Die durch PAF (100ng/kg) induzierte Sronchokonstriktion wird bestimmt. Eine Stunde nach der ersten PAF-Dosis wird die zu untersuchende Verbindung verabreicht, und der Test v/ird wiederholt. Die Fähigkeit der Verbindung, die bronchokonstriktorische Wirkung von PAF zu mindern, wird als Verhältnis aufgezeichnet.

Für die therapeutische Anwendung werden die Verbindungen mit der Formel (I) im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben, der in Hinblick auf den vorgesehenen Weg der Verabreichung und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt ist. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Träger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovula, entweder allein oder in Mischung mit Trägern, oder in Form von Aroma- oder Farbstoffe enthaltenden Elixieren oder Suspensionen vorabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenteral Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung eingesetzt, die andere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.

Für die Verabreichung an Menschen bei der Heilbehandlung oder Prophylaxe von allergischen Zuständen der Lunge und von Arthritis werden orale Dosierungen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 2-1 OOCmg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70kg) liegen. So enthalten einzelne Tabletten oder Kapseln für einen typischen erwachsenen Patienten 1 bis 500 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel oder Träger. Dosierungen für die intravenöse Verabreichung sollten typischerweise je nach Bedarf im Bereich von 1 bis 10 mg pro Einzeldosis

liegen. Für die Behandlung von allergischen und bronchialen hyperreaktiven Zuständen kann Inhalation mittels eines Zerstäubers oder eines Aerosols der bevorzugte Weg der Medikamentengabe sein. Die auf diesem Weg gegebenen Dosismengen sollten je nach Bedarf im Bereich von 0,1 bis 50mg pro Einzeldosis liegen. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die für den jeweiligen Patienten am besten geeignet sein wird, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die obengenannten Dosierungen sind exemplarisch für den Durchschnittsfall, aber es kan ι natürlich individuelle Umstände geben, unter denen höhere oder niedrigero Dosen angebracht sind, und auch diese befinden sich innerhalb des Rahmens dieser Erfindung.

So stellt die Erfindung in einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfugung, die eine Verbindung mit der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

Die Erfindung si! iliaßt auch eine Verbindung mit der Formol (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Anwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen in einem Menschen, ein.

Die Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

4-(2-Chlorphenyl)-^,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-e-methyl-2-[4-(2-methyllmidazo[4,5-c]pyrld-1-yl)phenyl]-5-[N-(2-pyridyl)· carbamoyll-pyridin

Eine Mischung aus 4'-(2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yO-benzoylessigsäureethylester (475mg, 1,47mmol), N-(2-Pyridyl)-3-aminocrotonsäureamid (260mg, 1,47mmol) und 2-Chlorbenzaldehyd (207mg, 1,47mmol) in absolutem Ethanol wurde Jnter Stickstoff 8 Stunden lanq zum Rückfluß erhitzt. Man ließ die Lösung abkühlen und entfernte das Solvens unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt (Gradientenelution mit 5% Diethylamin/Ethylacetat und Methanol), und die produkthaltigen Fraktionen werden eingeengt. Das feste Produkt wurde durch Ausrühren mit Diethylether/ Ethylacetat weiter gereinigt, dann wurde der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet und mr>n erhielt die Titelverbindung (280mg, 31 %), Smp. 226-228"C.

Analyse %:

Gefunden: C 66,86 H 4,76 N 13,72

Berechnet (für das Semihydrat):

C 66,50 H 4,92 N 13,68.

Beispiele 2-28

Weitere Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I a) wurden in Analogie zum Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei jeweils der entsprechende Aldehyd, der entsprechende 4'-substituierte Benzoylessigoster und N-substituiertes Crotonsäureamid eingesetzt wurden:

(la)

Die Verbindungen sind in Tabelle I gezeigt.

TABELLE 1

Beispiel tfr.

Cl

Cl

C-Bu

Cl

-L „

Er

Me

Me

tt

Et

Smp. ⁰C

156-159

235-238

(Zers.)

208-211 (Zers.)

Ausbeute %

16

Anslys e X

(Theoret. Werte in Klarrra.) CHN

67.82 5.80 11.72 (67.86 5.87 11.99)

59.59 4.5 11.83 0(59.53 U.65 11.96)

68.39 4.67 11.61 *f68.16 4.88 11.69)

σ> ro oo

TABELLE 1 (Forts.)

Beispiel Nr.

Cl

Cl

C-Ru

C-Bu

Et

Et

_N

CH.

CH.

EC

CH.

Slip. "C

157-159

188-189

-N

CH

161-162

Ausbeute %

25

43

20

Analyse X

(Theoret. Werte in Klamm.) CHN

69.80 5.97 9.50 (70.03 6.05 9.61)

6A.29 5.00 14.IA *(64.41 5.23 14.54)

64.84 6.07 12.60 *(64.68 6.33 12.57)

IS9 •sj CO

TABELLE 1 (Forts.)

Beispiel

Nr.

R R

Cl

Cl

10

Cl

EC

Er.

CF

3 ·

CH.

Smp.

135-138

202-204

197-199

Ausbeute %

18

10

Analyse Z

(Theoret. Werte i.i Klainn.) CHN

** ( NMR-Daten siehe unten)

67.68 5.56 12.31 //(67.55 5.71 12.52)

66.50 4.89 13.63 *(66.49 4.92 13.69)

TABELLE 1 (Forts.)

Beispiel Nr.

11

12 13

Cl

Cl

Cl

?-pyridyl

2-pyrldyl

R"

EC

Et

OMe

Smp. "C

190-191

255-257

220-222

Ausbeute %

15

13

27

Analyse %

(Theoret. Werte in Klamm.) C H N

68.00 5.00 11.AO Δ (68.56 5.14 11.34)

67.20 5.00 13.09 (66.92 5.13 13.3)*

*3.3O 4.74 15.09 (63.29 4.84 15.20)*

α> ro oo

TABELLE 1 (Forts.)

Beispiel Nr.

14 ]5 16

Cl

OCF.

Cl

2-pyridyl

2-pyrldyl

Ec

EC

Ec

Me

N N

amp. °c

200-202

235-238

238-240

Ausbeute %

IA

13

Analys e %

(Theoret. Werte in Klarrin.) CHN

63.64 h.03 12.41 (63.78 5.16 12.82)+

62.63 4.53 12.29 (62.49 4.65 12.49)+

67.24 4.84 13.78 (67.48 4.83 13.89) !

TABELLE 1 (Forts.)

Beispiel · κ Nr.

Cl

18

Cl

2-pyridyl

Et

Et

Et

Me

Me

Me

CH.

Smp. ⁰C

196-198

115-122

158-160

Ausbeute

15

Analyse %

(Theoret. Werte in Klamm.) CHN

66.58 5.15 12.93 (66.40 5.42 12.91)+

13

64.25 5.29 12.45 (64.68 5.43 12.16)i

•»J CO

w +j u ο

«5

cn

γη 4->

go

dP

CM

UJ

O CN	cn cn
CM	CN rl
	CM cn
UI	U-;
cn vO	vO
r-» vO

UI

CN

CM

cH CN CN

<u

K/

oo

CM

<j\

CM

65

CM

66

-3 Ti U

Q.

α ι

CN

vOcnCN

I CMcnCN

MD

Ul

CM

.2}

O CN/7nc ολ

TABELLE 1 (Forts.)

Ausbeute %

15

Analyse %

(Theoret. Werte in Klarrm.) CHN

67.86 5.48 11.99 (68.09 5.54 12.03)

66.68 5.24 12.48 (66.81 5.22 12.25)++

69.83 5.35 9.96 (70.14 5.17 9.91)

TABELLE 1 (Forts.) Beispiel

Nrf ·-

Analyse %

(Theoret. Werte in Klamm.) CHN

69.48 5.32 9.42 (69.44 5.48 9.53)*

65.53 4.30 11.52 (65.92 4.40 11.83)*

66.05 4.89 12.77 (65.98 5.14 13.09)

* Berechnet für das Semihydrat Berechnet für das Vj EtOAc- · V2 HjO-Solvat

# Berechnet für das ¹A Isopropylalkohol- V2 HjO-Solvat λ Berechnet Wr³AH₂O + Berechnet das Hydrat ++ Berechnet als'Λ EtOAc #1 ¹H-NMR (CDCI₃ für die 1:1-Mischung der Diastereomeren

0₍96(3H,t,J7Hz),0,97(3H,t,J7Hz),1,44(2H,d,J7Hz),1,45(2H,d,J7Hz),2,26(3H,s),2,34(3H,s),2,ei(6H,s),3,90(4H,m),

5.08 (2 H, m), 5,45 (1 H, s), 5,48 (1H, s), 5,74 (1H, s), 5,76 (1H, s), 6,03 (2 H, m), 7,03-7,69 (32 H, complex), 8,39 (2 H, d, J 7 Hz),

9.09 (2 H, s).

#₂ ¹HNMR(CDCI₃)

1,00(3H,t,J7Hz),2,47(3H,s),2,61(3H,s),3,97(2H,m),5,23(1H,s),6,42(2H,s),7,03(1H,d,J6Hz),7,10(1H,d,J5Hz), 7,42 (2 H, d, J 7 Hz), 7,60 (2 H, d, J 7 Hz), 7,66 (4 H, m), 7,90 (1 H, s), 8,19 (1H, d, J 7 Hz), 8,24 (1H, d, J 6 Hz), 8,29 (1 H, d, J 5 Hz),

9,04(1 H, s)

" ¹HNMR (CDCI₃): 1,00 (3 H, t, J 7 Hz), 2,31 (3 H, s), 3,93 (2 H, m), 5,63 (1H, s), 5,99 (1H, s), 7,02 (1 H, dd, J 6 and 7 Hz), 7,21 (2 H, m), 7,28-7,37 (3 H, m), 7,51 (2 H, d, J 9 Hz), 7,63 !1 H, m), 7,66 (2 H, d, J 9 Hz), 8,15 (2 H, m), 8,28 (1H, m), 8,55 (1H, d, J 6Hz),

9,31{1 H.. br s)

Φ Die Verbindung wurde aus der Hantzschen Reaktion als kovalentes Hydrat isoliert und durch Rückflußerhitzen in Toluol in

Gegenwart von para-Toluolsulfonsäure in das Dihydropyridin überführt. 0 Berechnet als ⁶AH₂O

Beispiel 29

4-(2-Chlorphenvl)-1,4-dihydro-2[4-(3,5-dimethyl-1,2,4-tr!azol-l-yl)phenyl]-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-5-[N-(2-pyridyl)-

carbamoyljpyridln

(a) 2-[4'-(3,5-Dlmethyl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoyl]-3-(2' chiorphenyOpropensaureethylester

Eine Mischung aus 4'-(3,5-Dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoyl-essigsäureethyIester (618mg, 2,15mmol), 2-Chlorbenzaldehyd (302 mg, 2,15 mmol) und Piperidin (2 Tropfen) in Isopropanol (10 ml) wurde 72 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile der Mischung wurden durch Eindampfen entfernt, und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt (wobei mit Ethylacetat eluiert wurde), ui,d hierbei erhielt man die Titelverbindung (6COmg, 68% Ausbeute).

(b) 4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-2-[4-(3,5-dlmethyl-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-5.[N-(2- ' pyrldyl)carbamoyl]pyrldin

Eine Mischung des Produktes aus Stufe (a) (566mg, 1,38mmol) und N-(2-Pyridyl)-3-am!nocrotonsäureamid (245 mg, 1,38 mmol) in Ethanol (10ml) wurde unter Stickstoffe Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie gereinigt (wobei mit 2% Diethylamin in Ethylacetat eluiert wurde), und hierbei erhielt man die Titelverbindung (50 mg, 6%) in Form eines weißen Feststoffs, Smp. 13O⁰C.

Analyse %:

Gefunden: C 63,36 H 5,43 N 13,96 Berechnet: C63,42 H 5,01 N 14,32.

Die Verbindung des Beispiels 1 wurde ebenfalls nach diesem Verfahren hergestellt, wobei 4'-(2-Methylimidazo|4,5-c]pyrid-1-yDbenzoylessigsäureethylester anstelle von 4'-(3,5-Dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl)benzoylessigsäureethylester eingesetzt wurde. Die Analyse des Produkts war mit der in Beispiel 1 angegebenen identisch.

Beispiel 30

4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(4-methyloxazol-5-yl)phenyl]-5-[l\l-(2-pyridyl)carbamoyl]pyridin Eine Mischung aus4'-(4-Methyloxazo!-5-yl)benzoylessigsäure-ethylester (260mg, 1,0mmol),N-(2-Pyridyl)-3-aminocrotonsäureamid (160mg, 1,1 mmol) und 2-Chlorbenzaldehyd (160mg, 1,1 mmol) in Ethanol (10ml), die einen Tropfen Essigsäure enthielt, wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man ließ die Lösung abkühlen und dampfte das gesamte flüchtige Material unter vermindertem Druck ab. per Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel (Elution mit Ethylacetat) gereinigt, wobei man ein schwachgelbes Öl erhielt. Ausrühren mit wasserfreiem Diethylether lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (24mg, 5%), Smp. 176-179°C.

Analyse %:

Gefunden: C66,56 H5,22 N9,29

Berechnet (fürdasSemi-Etherat): C 66,90 H 5,42 N 9,46.

Beispiele 31-33

Weitere Verbindungen mit der nachstehenden Formel wurden in Analogie zum Verfahren des Beispiels 30 hergestellt, wobei

2-Chlorbenzald3hyd und der entsprechende «!'-substituierte Benzoylessigsäureester eingesetzt wurden.

Die Verbindungen sind in Tabelle 2 gezeigt.

	R1	R2	R3	•	TABELLE	2	Sn5J- 0C	Aus beute (%)	6	Analyse % (Theoret. Werte in Klamm.) CHN	-22- 273 628
	α	Ii	Ec		215 (unscharf)	8	6-	64.82 4.83 9.30 (64.69 5.01 9.43) (Semihydrat)
Beispiel Nr.	C	H	Et	X	164-166		64.36 5.21 10.74 (64.80 5.14 10.82) (Semietherat)
31	C	H	EC	"η ^S' Ke	193-200		65.02 4.83 9.62 (65.2 4.76 9.81)
32			Me ό
33	1		Me /^» \J
	1

Beispiel 34

a) (±)-4-(2-Chlorphenyl)-5-(2-cyanoethoxycarbonyl)-1,4-dlhydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(2>methylimldazo-[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyljpyrldln

Eine Mischung aus 4'-(2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)-benzoylessigsäureethylester (7,50g, 23,1 mmol), 2-Chlorbenzaldehyd (3,255g, 23,1 mmol) und 3-Aminobut-2-ensäure-2-cyanoethylester (3,557g, 23,1 mmol) in Ethanol (60ml) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben zur Umsetzung gebracht. Reinigen des Rohprodukts durch Blitzchromatographie (wobei mit Ethylacetat/ Diethylamin 19:1 eluiert wurde) und anschließendes Ausrühren mit Ether ergab die Titelverbindung in Form eines schmutzigweißen Feststoffs (5,875g, 44%), Smp. 177-179°C.

Analyse %:

Gefunden: C 65,59 H 4,81 N 11,89

Berechnet WrC₃₂H₂₈CIN₆O₄: C 66,03 H 4,85 N 12,03.

b) Auftrennung über das Salz mit 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-2-hydroxy-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid

Eine Lösung des wie oben beschrieben hergestellten (±)-Cyanoethylesters (2,340g,4,02 mmol) in 20 ml heißem Methanol wurde mit (-)-4-(2,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-2-hydroxy-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid (W.den Hoeve, H.Wynberg, J. Org.

Chem., [1985], 50,4508) (1,250g, 4,02 mmol) versetzt, wobei sich eine Lösung der diastereomeren Salze bildete. Das Solvens

wurde abgedampft, und die Kristallisation wurde durch Ausrühren mit Ethylacetat und Kühlen induziert.

Die gbbildeten Salze wurden aus Methanol/Toluol umkristallisiert, wobei man das (- )-Cyanoethy lester-Salz (207 mg) erhielt. Die Mutterlaugen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und aus Dichlormethan/Etnylacetat umkristallisiert, was weitere

350mg des (-)-Cyanoethylester-Salzes lieferte, Smp. 141-144°C, [a)J|e = -36,9° (c = 0,52, Ethanol).

Das ¹H-NMR (500MHz, CDCI₃) zeigte, daß das Diastereomerenverhältnis 92% betrug.

Analyse %:

Gefunden: C 56,91 H 4,70 N 7,72

Berechnet WrC₄₃H₄ICI₃N₆O₈PxH₂O:

C 56,68 H 4,76 N 7,69.

Versetzen dieses Salzes mit Base (Na₂CO₃) und Extrahieren mit Dichlormethan lieferte die freie (-)-Cyanoethylester-Base (271 mg), Smp. 177-179°C (EtOAc), Ia]II₉ = -38,2" (c = 0,28, Ethanol).

Analyse %:

Gefunden: C 65,75 H 4,86 N 12,02

Berechnet WrC₃₂H₂₈CIN₆O₄: C 66,03 H 4,85 N 12,03.

Analog dazu wurde der (±)-Cyanoethylester (3,492g, 6,0mmol) mit (+)-4-(2,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-2-hydroxy-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid (1,866g, 6,0mmol) versetzt, und die entstandenen Salze wurden aus Methanol/Toluol und dann aus Dichlormethan/Ethylacetat umkristallisiert, wobei man das optisch reine (+)-Cyanoethylester-Salz (2,30g) erhielt. Das Salz wurde wie oben beschrieben zersetzt, was nach Umkristallisieren aus Ethylcetat die freie (+I-Cyanoethylester-Base (735m'g) ergab, Smp. 177-179⁰C, IaJiI₉ = +38,9° (c = 0,27, Ethanol).

Analyse %:

Gefunden: C 66,02 H 4,94 N 12,20.

(c) (-)-4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(2-methylimldazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phonyl]pyridln-5-

carbonsäure

Eine Mischung aus dem (-j-Cyanoethylester aus (b) oben (271 mg, 0,566 mmol) und wäßrigem Natriumhydroxid (2,54 ml, 0.55M, 1,40mmol) in Dioxan (7,5ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Salzsäure (1,40ml, 1 M, 1,40mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der entstandene gelbe Feststoff wurde in Wasser suspendiert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet und lieferte dabei die

Titelverbindung (200mg, 81 %).

¹H NMR (300MHz, DMSO-ds) 0,8 (3H,t, J 7Hz), 2,28 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2,71 (2H,q, J 7Hz), 5,37(1 H, s), 7,11(1 H, d, J 6Hz), 7,15 (1H,m),7,28(2H,m),7,49(iH,m)_/7,53(2H,d,J8Hz),7,63(2H,d,J8Hz),8,34(1H,d,J6Hz),8,93(1H,s),9,09(1H,s).

(H )-4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl]pyrldin-5-carbons8ure Der (+(-Cyanoethylester aus (b) oben (531 mg, 0,91 mmol) wurde nach dem oben für die (-)-5-Carbonsäure beschriebenen Verfahren in die (+)-5-Carbonsäure überführt. Das Produkt war ein gelber Feststoff (340mg, 71 %), Ja]II₉ = 96,9° (c = 0,i95,

Ethanol).

pyridyl]carbomoyl|pyridin

Die wie oben hergestellte (-)-5-Carbonsäure (200mg, 0,378mmul) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur in trockenem Dichlormethan (10ml) suspendiert. 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin (115mg, 0,945mmol) und in der Folge 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (286 mg, 0,945 mmol) wurden zugesetzt, und die gebildete Mischung wurde bei Raumtemperatur 2'/2 Stunden lang gerührt, wobei sich eine gelbe Lösung bildete. 2-Aminopyridin (355mg, 3,78mmol) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde nochmals für 4 Vz Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, in 0,1 N wäßriger Salzsäure gelöst, und die Lösung wurde mit Ether (30ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von wäßrigem gesättigtem Hydrogencarbonat basisch gemacht, und das Produkt wurde in Dichlormethan (4 χ 30 ml) hineinextrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄), unter vermindertem Druck eingeengt und durch Blitzchromatographie gereinigt (unter Eluieren mit Ethylacetat: Diethylamin, 19:1), wobei ein gelbes Gummi entstand (105mg).

Dieses Material wurde in Ether suspendiert, mit Ultraschallbehandlung in ein Pulver überführt, und dieses wurde abfiltriert und

im Vakuum getrocknet, Smp. 223-225°C. [aliig = +62,0° (c = 0,25, Ethanol).

¹HNMR (300 MHz, CDCI₃) 1,02 (3 H, t, J 7 Hz), 2,32 (3 H, s), 2,63 (3 H, s), 3,94 (2 H, q, J 7 Hz), 5,65 (1 H, s) 5,94 (1 H, br's), 7,03 (1H, dd, J 5and 7Hz), 7,15(1H, d, J 6Hz),7,23 (1 H,t, J 8Hz),7,33(2H,m),7,45(2H,d, J8Hz),7,68 (4H, m),8,09(1 H, brs), 8,19(1 H, d, J

8Hz), 8,29 (1 H, d, J 5Hz), 8,38 (1 H, d, J 6Hz), 9,09 (1 H, s).

Nach demselben Verfahren wurde die (+)-5-Carbonsäure (250mg, 0,473 mmol) in das (-)-5-|N-(2-Pyr idyl]amid (76 mg) überführt,

Smp. 217-219X, Ia)U₉ = -55,3° (c = 0,215, Ethanol).

Beispiel 35

4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxcyrbonyl-6-methyl-2-[2-(2-methyllmldazo[4,5-c]pyrld-1-yl)pyrld-5-yl]-5-[N-(2-pyrldyl)· carbamoyljpyridin

Eine Lösung aus 2-(2-Methylimidazo[4,5-c)pyrid-1-yl)pyrid-5-oylessigs8ureethylester (324mg, 1,0mmol),3-Amino-N-(2-pyridyl)-but-2-enamid (178mg, 1,0mmol) und 2-Chlorbenzaldehyd (140mg, 1,0mmol) in Ethanol (4ml) wurde 5 Stunden lang unter Stickstoff rückflußerhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe von Blitzchromatographie gereinigt (wobei man mit Ethylacetat:Methanol, 6:1, eluierte), worauf man eine Suspension des eluierten Produkts in Ether/Ethylacetat (3:1) 45 Minuten lang einer Ultraschallbehandlung unterwarf. Da? schmutzig-weiße Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung, 140mg (23%), Smp. 242-243⁰C.

Analyse %:

Gefunden: C 04,11 H 4,56 N 15,52

Berechnet für

C₃₃H₂₈CIN₇O₃ X 3/4H₂O: C 63,96 H 4,79 N 15,82.

Die folgenden Herstellungsbeispiele beziehen sich auf Zwischenprodukte, die zum Herstellen der Verbindungen mit der Formel (I) geeignet sind.

Herstellungsbeispiel 1

4'-(2-Methylbenzlmldazol-1-yl)benzoylesslgs8ureethylester

Unter Stickstoff wurde eine Suspension aus aktiviertem Zinkstaub (994mg, 15,2 mmol) in trockenem THF (10 ml) 10 Minuten lang mit Ultraschall behandelt, dann wurden drei Tropfen Bromessigsäureethylester zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, worauf man 1 -(4-Cyanophenyl)-2-methylbenzimidazol (708 mg, 3,04mmol) auf einmal zusetzte*. Man gab eine Lösung aus Bromessigsäureethylester (1,35ml, 12,1 mmol) in trockenem THF (4ml) über eine Stunde hinweg tropfenweise zu der unter Rückfluß siodonden Mischung hinzu, und nach weiteren 10 Minuten wurde diese auf Raumtemperatur gekühlt und mit THF (19,5ml) verdünnt. 50%iges wäßriges Kaliumcarbonat (4ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang kräftig gerührt. Die organische Lösung wurde durch Arbocel-Filterhilfsmittel (Handelsname) filtriert, und die anorganischen Salze und der Filterkuchen wurden mit THF (90ml) gewaschen. Zu den vereinigten organischen Lösungen wurde verdünnte Salzsäure (10ml) zugegeben, und die zweiphasige Mischung wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Salzlösung und Dichlormethan aufgetrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem gelben Öl eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts durch Blitzchromatographie (Et₂O/ EtOAc, 1:1) lieferte die Titelverbindung (526mg) in Form eines schwach gelben Feststoffs.

¹HNMR (CDCI₃): 1,33 (3H, t, J 7Hz), 2,59 (3H, s), 4,1 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 7Hz), 7,15-7,35 (3H, m), 7,56 (2H, d, J 9Hz), 7,79 (1H₁ d, J 8 Hz), 8,20 (2 H, d, J 9 Hz).

Herstellungsbelsplele 2-20

Weitere Ketoester mit der Formel (III) wurden aus den entsprechenden Nitrilen analog zum allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Der Hydrolyse-Schritt erforderte jedoch das 15- bis 20minütige Rühren einer zweiphasigen Mischung einer Lösung des Rohprodukts in Dichlormethan mit 20%iger Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur.

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(III)

Die Verbindungen sind in Tabelle 3 dargestellt.

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TABELLE 3 (Forts.)

Herstellungsbeispiel Nr.

10

^XHNMR (CDCl.)

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1.16 (3H, C. J 7Hz), 1.28 (3H. C, J 7Hz). 2.7A (2H, q. J 7Hz), 3.98 (2H, s), 4.13 (2H. q. J 7Hz), 6.99 (IH, d, J 7Hz), 7.45 (2H, d, J 8Hz), 8.11 (2H, d, J 8Hz), 8.23 (IH, d, J 7Hz), 8.9A (IH. s).

1.33 (3H, C, J 7Hz), 2.62 (3H, s), 4.08 (2H, s), A.25 (3H, s), A.28 (2H, q, J 7Hz), 7.61 (2H, d, J 8Hz), 8.22 (2H, d. J 8Hz), 8.53 (IH, s).

1.30 (3H, C, J 7Hz), 2.62 (3H, s), A.11 (2H. s), A.29 (2H, q, J 7Hz), 7*71 (IH, d, J 6Hz), 7.99 )2H. d, J j 8Hz), 8.25 (2H. d, J 8Hz), 8.52 (IH, d, J 6Hz), 8.60 I (IH, 8). - ;

TABELLE 3 (Forts.)

Herstellungsbeispiel Nr.

17

19

Et

Et

Et

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HNMR (CDCl₃)

1.32 (3Η, η»), 2.52 und 2.7A (jew.. 3H. ε), -4.02 (2Η, s), 4.27 (2Η, m), 7.53 und 8.01 (jew. 2H, d, J - 8Hz).

1.32 (3H, t. J - 7.5 Hz), 2.52 (3H, s) , A.03 (2H, s). A.28 (2H, q. J - 7.5 Hz), 6.91 "^d 7.33 (jew. ih, d, J - AHz), 7.58 und 8.09 ( jew. ₂H. d, J - 9.5 Hz).

1.32 (3H, t, J - 7.5 Hz), 2.63 (3H, s), A.03 (2H, s), A.27 (2H, q, J - 7.5 Hz), 7.61-und8.0A (jew. 2H, d, J - 8Hz) und 8.77 (IH, s).

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TABELLE 3 (Forts.)

14 15 16

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CH CH.

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HNMR (CDCl₃)

1.30 (3H, t, J - 6Hz), 1.97, 2.20 und 2.25 (Jew. 3H, s), 4.05 (2H, β), 4.25 (2H. q, J - 6Hz) 7.34 und 8.13 (Jew. 2H, d, J - 9Hz).

1.30 (3H, t_s J - 6Hz), 2.54 (3H, s), 4.06 (2H, s) 4.25 (2H, q, J - 6Hz), 7.25 (lh, m), 7.45 (3H, m), 8.08 (2H, d, J = 9Hz), 8.67 (IH, m).

1.30 (3H, t, J - 6Hz), 2.52 und 2.62 (jeweils 3H, s), 4.05 (2H, s), 4.25 (2H, q, J - 6Hz;, 7.11 (IH.

d, 6Hz), 7.45 (3H, m), 8.08 (2H, d, J « 9Hz).

TABELLE 3 (Forts.)

Herstellungsbeispiel Nr.

Smp. 80-82 C, nicht weiter charakterisiert

Die Ketoester liegen in CDCl₃ zu 5-30% in der Enolform vor, und die spektroskopischen Daten sind für die Keto-Form angegeben.

Hersteilungsbeispiel 21 4-(4-Methyllm!dazol-1-yl)-benzoyl6ss!gs8ureethylester

(a) 4'-(4-Methylimldazol-1-yl)acetophenon

Eine Mischung aus 4'-Fluoracetophenon (13,8g, lOOmmol), 4-Methylimidazol (8,2g, lOOmmol) und Kaliumcarbonat (2O,7g, 150mmol) in trockenem Dimethylformamid (190ml) wurde 23 Stunden lang auf 15O⁰C erhitzt. Unter vermindertem Druck wurde der größte Teil des Solvens abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen (3x), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei ein klebriger Rückstand verblieb, der mittels Blitzchromatographie (unter Elution mit 5% Diethylamin in Ethylacetat) gereinigt wurde. Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan lieferte die Titelverbindung (Ausbeute 4g, 20%), Smp. 100⁰C.

(b) Titel-Ketoester

Das Produkt aus (a) (2g, 10mmol)wurdezu einer unter Rückfluß siedenden Suspension aus Natriumhydrid (0,44g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl - gewaschen mit trockenem Hexan) in Diethylcirbonat (12 ml) gegeben. Nach einstündigem Rückflußkochen fügte man eine weitere Portion Natriumhydrid hinzu (500mg) und setzte das Erhitzen zum Rückfluß für zwei weitere Stunden fort. Überschüssiges Natriumhydrid wurde durch Zugabe von Ethanol zerstört, und die Mischung wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einer möglichst kleinen Menge 2 M Salzsäure gelöst und dann zwischen Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Gummi eingedampft. Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat) lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (Ausbeute 400mg), 15%.

¹HNMR (CDCI₃): 1,?C !3H, t, J = 6Hz), 2,33 (3H, s),4,05 (2H, s),4,25 (2H, q, J = 6Hz), 7,11 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 9riz); 7,90 (1H, s),8,11(2H,d,J=9Hz).

Herstellungsbeispiel 22

4(3,5-Dlmethyl-1,2,4-trlazol-1-yl)-benzoylesslgs8ureethylester

Man folgte dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 21, setzte aber anstelle von 4-Methylimidazol die entsprechende Menge

3,5-Dimethyl-1,2,4-triazol ein. Die Stufe (a) lieferte 4-(3,5-Dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl)-acetophenon in einer Ausbeute von 42%.

Die Stufe (b) führte zu 4-(3,5-Dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl)-benzoylessigsäureethylester in einer Ausbeute von 63%.

¹H-NMR (CDCI₃) des Titel-Ketoesters: 1,30 (3 H, t, J = Hz), 2,47 und 2,60 (jeweils 3 H, s), 4,04 (2 H, s), 4,25 (2 H, q, J = Hz), 7,66 und

8,11 (jeweils 2H,d, J = 9Hz).

Herstellungsbeispiel 23 4'-(1-Benzlmidazolyl)benzoylessigsaureethylester

(a) 4'(1-Benz!m!dazolyl)acetophenon

Eine Mischung aus p-Bromacetophenon (3,98g, 20mmol), Benzimidazol (4,72g, 40mmol), Kupferlegierung (1,27g, 20mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (5,52g, 40mmol) und Kupfer(l)bromid (290mg, 2mmol) in trockenem N-Methylpyrrolidinon (60ml) wurde unter Stickstoff 8 Stunden lang auf 160⁰C erhitzt. Der größte Teil des Solvens wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (500ml) und 2 N Natriumhydroxid (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem dunkelbraunen öl eingeengt. Reinigen mittels Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat) ergab 4'-(1 -BenzimidazolyO-acetophenon, 3,085g, in Form eines schwach gelben Feststoffs, Smp. 133-135⁰C

¹H-NMR (CDCI₃): 2,37 (3H,s),7,46(2H, m),7,65(1 H,m),7,69 (2H,d, J 8Hz),7,94(1 H, m), 8,21(1 H, s),8,23 (2H,d, J 8Hz).

(b) 4'(1-Benzlmidazolyl)benzoylessigsaureethylester

Die Titelverbindung wurde in Abwandlung des Verfahrens aus dem US-Patent 4353905 hergestellt. Natriumhydrid (132 mg,

80%ige Dispersion in Öl, 4,4mmol) wurde unter Stickstoff mit trockenem Pentan gewaschen und in trockenem THF (10 ml)suspendiert, und eine Lösung aus 4'-(1 -BenzimidazolyDacetophenon (944mg, 4,0mmol) in trocknenem THF (20ml) wurdetropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, und Diothylcarbonat (1,21 ml,lOmmol) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der Feststoffwurde in Wasser suspendiert, mit Essigsäure angesäuert und mit Dichlormeihan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet(MgSO₄) und eingeengt. Reinigen des Rückstands durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat: Hexan 4:1) ergab4'(1 -BenzimidazolyDbenzoylessigsäureethylester, 449mg, in Form eines farblosen Feststoffs, Smp. 69-71⁰C.

¹HNMR (CDCI₃) 1,32 (3 H, t, J 6 Hz), 4,08 (2 H, s), 4,28 (2 H, q, J 6 Hz), 7,41 (2 H, m), 7,63 (1 H, m), 7,71 (2 H, m), 7,94 (1 H, m), 8,22 (3 H,

4'(lmidazol-1 -yO-benzoylessigsäureethylester wurde nach dem Verfahren des US-Patents 4353905 hergestellt.

Herstellungsbeispiel 24 1-(4-Cyanophenyl)-2-methylbenzlmidazol

(a) N-(4-lodphenyl)-2-nitroanilin

Dem Verfahren von V. P. Chernetskii, A.I. Kiprianov, Zh. Obsch. KhIm., 1956,26,3465, folgend erhitzte man eine Mischung aus 2-Fluornitrobenzol (14,0g, lOOmmol), p-lodanilin (10,95g, 50mmol) und Triethylamin (13,9ml, lOOmmol) 42 Stunden lang zum Rückfluß. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat (300ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (100ml), 2 N Natriumhydroxid (100ml) und Salzlösung (100ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab dabei N-(4-lod-phenyl)-2-nitroanilin, 10,03g, in Form von hellorangefarbenen Nadeln, Smp. 171-172⁰C.

(b) N-(4-lodphenyl)-1,2-diaminobenzol

Dem Verfahren aus Chem. Abs., 1962,57,9840a folgend wurde eint Lösung aus Natriumdithionit (85%ig, 24,74g, 121 mmol) in Wasser (120ml) zu einer Suspension von (4-lodphenyl)-2-nitroanilin in Ethanol (500ml) gegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 300ml verdünntem wäßrigem Ammoniak versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die entstandene weiße Suspension wurde mit 200ml verdünntem wäßrigem Ammoniak versetzt, und der

Rückstand wurde abfiltriert und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuum-Exsikkator bei Raumtemperatur getrocknet und lieferte dabei N-(4-lodphenyl)-1,2-diaminobenzol, 8,91 g, das nach und nach dunkler wird, wenn man es dem Licht aussetzt, Smp. 122-123°C

¹H-NMR (CDCI₃) 3,81 (2 H, br s), 5,21 (1 H, br s), 6,54 (2 H, d, J 8 Hz), 6,82 (2 H, m), 7,09 (2 H, m), 7,48 (2 H, d, J 8 Hz).

(c) 1 -(4-lodphenyl)-2-melhylbeiulmldazol

Essigsäureiminoethylester-Hydrochlorid (6,757g, 54,9 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Suspension aus N-(4-lodphenyl)-1,2-diaminobenzol (6,812g, 22,0mmol) in absolutem Ethanol (30ml) gegeben. Nach 2 Stunden wurden 50ml eiskaltes 2 N wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt, und das Produkt wurde in Ethylacetat (2 x 100ml) hineinextrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (3 x 100ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, und man

erhielt 1-(4-lodphenyl)-2-methylbenzimidazol, 6,695g, in Form eines weißen Feststoffs, Smp. 136-137⁰C.

'HNMR (CDCI₃): 2,55 (3H, s), 7,14 (1 H, d, J 8Hz), 7,17 (2 H, d, J 8Hz), 7,25 (1 H, J 8Hz), 7,31 (1 H, t, J 8Hz), 7,93 (1 H, d, J 8Hz), 7,95

(2H,d,J8Hz).

(d) 1-(4-Cyanophenyl)-2-methylbenzlmidazol

Kupfer(l)cyanid (8,323g, 93mmol) wurde zu einer Mischung aus 1-(4-lodphenyl)-2-methylbenzimidazol (5,184g, 15,5mmol) und Palladium(ll)acetat (170mg) in N,N'-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon (15ml) gegeben, und die gebildete Lösung wurde unter Stickstoff 15 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in gesättigtem wäßrigem Ammoniak (150 ml) gegossen und geschüttelt, um die Kupfersalze zu lösen. Die Mischung wurde mit Ether (3 χ 150ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (3 x 150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1-(4-Cyanophenyl)-2-methylbenzimidazol, 941 mg, in Form eines weißen Feststoffs erhielt.

¹HNMR(CDCI₃): 2,58(3H,s),7,17(1 H,d,J8Hz),7,27(1 H,t,J8Hz),7,34(1 H,t, J8Mz),7,58(2H,d, J8Hz),7,79(1 H,d,J8Hz),7,95 (2H,d,J8Hz).

Herstellungsbeispiel 25

4-(4-Cyanophenyl)-3,5-dimethyl-1,2,4-trlazol

Hydrazin-Hydrat (1,64ml, 34mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus p-Cyanothioacetanilid, hergestellt nach J.

Pharm. Soc. Jpn., 1952,72,739, (5,43g, 30,9mmol) in THF (50ml) zugetropft. Nach 30 Minuten wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit Triethylorthoacetat (Essigsäureorthoethylester) (40 ml) versetzt.

Die Mischung wurde 30 Minuten I nuf 80⁰C erhitzt, abgekühlt, und das überschüssige Reagens wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit eiskaltem verdünntem wäßrigem Ammoniak (100ml) versetzt, und das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Titel-Triazol (4,85g) war ein schmutzig-weißer Feststoff, Smp.

¹H-NMR (CDCI₃): 2,32 (6H, s), 7,42 (2H, d, J 8Hz), 7,92 (2H, d, J 8Hz).

Herstellungsbolsplel 26 1-(4-Cyanophenyl)-2-methyl!mldazo[4,5 cjpyridln

(a) N-(4-Cyanophenyl)-4-amino-3-nitropyrldin

Dem Verfahren aus J. C, S. Perkln Trans. 1,1979,135 entsprechend wurde p-Cyanoanilin (6,894g, 58,4 mmol) zu einer Lösung aus 4-Chlor-3-nitropyridin (9,26g, 58,4mmol) in Ethanol (200ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die entstandene gelbe Suspension wurde in 500ml eiskaltem verdünntem Ammoniak gegossen und filtriert. Der Feststoff wurde mit 150ml siedendem Ethanol versetzt, in Eis gekühlt und abfiltriert und lieferte dabei N-(4-Cyanophenyl)-4-amino-3-nitropyridin, 12,15g, in Form eines hellgelben Pulvers, Smp. 210-211°C. ¹H-NMR !CDCI₃): 7,15 (1 H, d, J 6Hz), 7,45 (2H, d, J 9Hz), 7,79 (2H, d, J 9Hz), 8,43 (1H, d, J 6Hz), 9,36 (1 H, s), 9,80 (1 H, br s).

(b) 3-Amino-4-(4'cyanophenyl)aminopyrldin

Gemäß einer Modifikation des Verfahrens aus Pharm. HeIv. Acata, 1975,50,188 wurde Zinndichlorid-Dihydrat (56,4 g, 250mmol) zu einer Suspension aus N-(4-Cyanophenyl)-4-amino-3-nitropyridin (12,0g, 50mmol) in 2 N wäßriger Salzsäure (35ml), Wasser (150ml) und Ethanol (75ml) gegeben, und die gebildete Mischung wurde unter Stickstoff 10 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Eis gekühlt, in eiskaltes 2 N wäßriges Natriumhydroxid (400 ml) gegossen und filtriert. Der chremefarbene Feststoff wurde mit 2 N wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und dann in einem Vakuum-Exsikkator getrocknet. Das Produkt, 3-Amino-4-(4'-cyanophenyl)-aminopyridin, 9,31 g, wird nach und nach rötlich-braun, wenn man es dem Licht und der Luft aussetzt

¹HNMR (CDCI₃): 3,52 (2H, br s), 6,04 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J 9Hz), 7,59 (2H, d, J 9Hz), 8,07 (1H, m), 8,20 (1H, s).

(c) 1 -(4-Cyanophenyl)-2-methyllmldazo[4,5-c]pyridin

Eine Mischung aus 3-Amino-4-(4'-cyanophenyl)aminopyridin (9,31 g, 44,3mmol), Triethylorthoacetat

(Essigsäureorthoethylester) (40 ml) und Essigsäureanhydrid (30 ml) wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der braune Rückstand wurde in 1M Salzsäure gelöst und mit Ethylacetat (200 ml gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit gejättigtem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 χ 200ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt und lieferten dabei 1-(4-Cyanophenyl)-2-meihylimidazo[4,5-c]pyridin, 6,5g, in Form eines braunen Feststoffs. ¹HNMR (CDCI₃): 2,61 (3H, s), 7,13 (1 H, d, J 6Hz), 7,58 (2H, d, J 9Hz), 7,98 (2H, d, J 9Hz), 8,45 (1H, d, J 6Hz), 9,11 (1H, s).

Herstejlungsbeispiel 27

1-(4-Cyanophenyl)-2-trlfluormethylimidazo[4,5-c]pyrldin

Eine Mischung aus 3-Amino-4-(4'-cyanophenyl)aminopyridin (420mp, 2,0mmol) (hergestellt wie oben beschrieben), Trifluoracetaldehyd-Hydrat (232mg, 2,0mmol) und Natriummetabisulfit (475mg, 2,5mmol) in N,N-Dimethylacetamid (10ml) wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nachdem die Mischung abgekühlt worden war, wurde sie mit Ethylacetat (200ml)

verdünnt und mit gesättigt:.,! wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50ml) und Wasser (5 x 50ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingoengt. Der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat) gereinigt und ergab 1-(4-Cyanophenyl)-2-trifluormethylimidazo[4,5-c)pyridin, 337 mg. ¹HNMR (CDCI₃): 7,17 (1H, d, J 5Hz), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 7,99 (2H, d, J 8Hz), 8,62 (1H, d, J 5Hz), 9,35 (1 H, s).

Herstellungsbeispiel 28

2-Butyl-1-(4-cyanophenyl)lmldazo[4,5-c]pyrldln

Eine Mischung aus 3-Amino-4-(4'-cyanophenyl)aminopyridin (Herstellungsbeispiel 26[b|) (1,26g, 6,0mmol) und Valeriansäuroanhydrid (10ml) wurde unter Stickstoff 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in 2N wäßriges Natriumhydroxid (100ml) gegossen und 15 Minuten stehengelassen. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 x 70ml) extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigen mittels Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethylacetat/Methanol 9:1) lieferte die Titelvorbindung, 947 mg, in Form eines braunen

Feststoffs.

¹HNMR(CDCI₃): 0,93 (3 H, t, J 8 Hz), 1,4 (2 H, p, J8Hz), 1,86 (2 H, p, J 8 Hz), 2,84 (2 H, t,J8Hz), 7,10(1 H, d, J 5Hz), 7,56 (2 H, d, J 8 Hz),

7,97 (2H, d, J 8Hz), 8,46 (1 H, d, J 5Hz), 9,13 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 29

1 -(4-Cyanopheny l)-2-ethylimida7.o[4,5-c]pyridln

Eine Mischung aus 3-Amino-4-(4'-cyanophenyl)aminopyridin (Herstellungsbeispiel 26[b]) (2,00g, 9,5mmol) und Propionsäureanhyd'id (12,2 ml, 95 mmoi) wurde im gesamten unter Stickstoff 17 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die entstandene Lösung wurde mit einem Überschuß an wäßrigem Na'.riumhydrogencarbonat versetzt, und das Produkt wurde in Dichlormethan (3 x 150ml) hineinextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (unter Eluieren mit Ethyl'icetat/Methanol) gereinigt, wobei man die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (510mg, 22%) erhielt.

¹HNMR (300MHz, CDCI₃): 1,45 (3H, t, J 7Hz), 2,87 (2H, q, J 7Hz), 7.10 (1H, d, > 5Hz), 7,55 (2H, d, J 8Hz), 7,96 (2H, d, J 8Hz), 8,44 (1H, d, J 5Hz), 9,13(1 H, s).

Herstellungsbeispiel 30 9-(4-Cyanophenyl)-t>-methoxy-8-methylpurln

(a) 5-Amlno-6-chlor-4-(4-cyanophenyl)aminopyrlmldin

Eine Lösung aus 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin (7,00g, 42,7mmol) und4-Aminobenzonitril (5,04g, 42,7mmol) in n-Butanol (130ml) wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nachdem man die Mischung hatte abkühlen lassen, wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und zwischen Dichlormethan (500 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, und man erhielt die Titelverbindung (6,31 g, 60%)

'H-NMR (300MHz, MeOH-d₄): 7,72 (2H, d, J 8Hz), 7,99 (2H, d, J 8Hz), 8,02 (1H. s).

(b) 4-(Ac6tyl-[4-cyanophenyl]amino)-6-chlor-5-diacetylamlnopyrlmidln

Eine Mischung aus 5-Amino-6-chlor-4-(4-cyanophenyl)aminopyrimidin (6,31 g, 25,7mmoi/ und Essigsäureanhydrid (105ml) wurde 6 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt und dann 16 Stunden lang bei 20°C stehengelassen. Der Überschuß an Reagens wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte dabei die Titelverbindung (4,62 g, 51 %) in Form eines weißen Feststoffs

¹H NMR (300MHz, DMS0-d_e): 2,15 (3H, s), 2,38 (6H, s), 7,40 (2H,d, J 8Hz), 7,80 (2H, d, J 8Hz), 8,87 (1H, s).

(c) 6-Chlor-9-(4-cyai.ophenyl)-8-methylpurin 4-(N-Acetyl-N-[4-cyanophenyl]amino)-6-chlor-5-(N,N'-diacetylamino)pyrimidin (2,50g, 6,73 mmol) wurde bei 50mmHg

2 Stunden lang auf 240°C erhitzt. Die Reaktionsschmelze wurde abgekühlt und mittels Blitzchromatographie unter Eluieren mit Ethylaceiü!:Dichlormethan 3:1 gereinigt, wobei man die Titelverbindung (1,10g, 61 %) erhielt.

(d) 9-(4-Gyanophenyl) 6-methoxy-8-methylpurin

Man ließ Natriummetall (160mg, 6,96 mmol) unter Stickstoff mit trockenem Methanol (5ml) zur Umsetzung gelangen, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war. 6-Chlor-9-(4-cyanophenyl)-8-methylpurin (1,03g, 3,82 mmol) wurde auf einmal zugesetzt, ι nd die entstandene Suspension wurde 90 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wurde unter vermindertem Druck jn;fernt, und der gummiartige Rückstand wurde in Dichformethan (50ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Salzlösung (20ml) l'dwaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Titelverbindung (840mg, 83%)

erhielt.

¹H NMR (300MHz, CDCI₃): 2,63 (3H, s),4/26 (3H,s), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 8Hz), 8,52 (1H, s).

Herstellungsbeispiel 31 3-(4-Cyanophenyl)-2-methyllmldazo[4,5-c]pyrldln

(a) 2-Methyllmldazo[4,5-c]pyridin

Eine Mischung aus 3,4-Diaminopyridin (20,0g, 183mmol) und Essigsäureanhydrid (360ml) wurde 16 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Das überschüssige Reagens wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Methanol, 3:1, eluiert wurde. Das Produkt war ein brauner Feststoff (15,5g, 64%)

¹H NMR (300MHz, MeOH-d₄): 2,68 (3H, s), 7,58 (1H, d, J 6Hz), 8,31 (1H, d, J 6Hz), 8,80 (1H, s).

(b) 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin-N-oxid

Dem Verfahren aus Chem. Pharm. Bull., 12,866 (1964) folgend wurde eine Lösung aus 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin (5,65g, 42,5mmol) in 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid (15ml) und Eisessig 6 Tage lang bei 60⁰C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und mit festem, wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, und das Filtrat wurde unter

vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Blitzchromatographie gereinigt, wobei mit 10-30% Wasser in Aceton eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, in Isopropanol/Toluol, 1:1 (200 ml) wieder aufgelöst und nochmals eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines hygroskopischen Feststoffs

(2,94g, 46%) erhielt.

¹H NMR (300MHz, MeOH-d₄): 2,69 (3H, s), 7,69 (2H, d, J 6Hz), 8,23 (1H, d, J 6Hz), 8,72 (1 H, s).

(c) 3-(4-Cyanophenyl)-2-methylimld8Zo[4,S-c]pyrldln

Eine Mischung aus 2-Methylimidazo[4,5-c]pyridin-N-oxid (2,06g, 13,8mmol), 4-Fluorbenzonitril (1,67g, 13,8mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (13,8 mmol) in trockenem Dimethylformamid (35 ml) wurde unter Stickstoff 16 Stunden I ang auf 140°C erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine Mischung

aus 1- und 3-(4-Cyanophenyl)-2-methylimidazo|4,5-c]pyridin-N-Oxiden erhielt.

Diese Mischung wurde in Eisessig (40ml) gelöst, und Eisen-Pulver (1,16g, 20,7 mmol) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang auf 100⁰C erhitzt, abgekühlt und durch Arbocel-Filterhilfsmittel filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (150ml) aufgenommen und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck

eingeengt.

Das entstandene Rohprodukt wurde mittels Blitzchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat !Methanol, 9:1, gereinigt, wobei man drei Fraktionen erhielt. Das erste Eluat enthielt 3-(4-Cyanophenyl)-2-methylimidazo[4,5-c)pyridin (<*15mg, 13 %).

¹H NMR (300MHz, CDCI₃): 2,64 (3H. s),7,62(2H,d, J8Hz),7,70(1H,d, J 5Hz),7,98(2H,d, J8Hz),8,52(1 H,d, J 5Hz),8,59(iH,s).

Als zweites wurde eine Mischung aus 3-und 1-(4-Cyanophenyl)-2-methylimidazoI4,5-c]pyridinen (410 mg, 13%) eluiert, und das

dritte Eluat war reines 1 -(4-Cyanophenyl)-2-methylimidazo[4,5-clpyridin (350mg, 11 %).

Herstellungsbeispiel 32 1-(4-cyanophenyl)-2,4,6-trimethylimldazo[4,5-c]pyridln

(a) 2,6-D!methyl-3-nitrc-4-pyridon

2,6-Dimethyl-4-pyridon (Chem. Abs., 84,4811 x, (1976]) (52,56g, 0,427mol) löste man in 5O⁰C warmem Wasser (100ml) und gab tropfenweise rauchende Salpetersäure (40ml) dazu. Die Mischung wurde 45 Minuten lang in Eis gekühlt, und dann wurden die schwach braun-gelben Kristalle abfiltriert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und durch Absaugen getrocknet, wobei man 2,G-Dimethyl-4-pyridon-Nitratsalz (46,79g, 59%) erhielt. Diese Substanz wurde bei Raumtemperatur portionsweise in eine Mischung aus rauchender Schwefelsäure (23ml) und rauchender Salpetersäure (31 ml) eingetragen, und die Mischung wurde auf 100⁰C erhitzt und VIi Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde auf Eis gegossen und mit gesättigtem wäßrigem Kaliumcarbonat neutralisiert. Der ausfallende schwachgelbe Feststoff wurde abfiltriert, in eine Soxhlet-Extraktionsapparatur gefüllt und mit siedendem Isopropanol extrahiert. Das Isopropanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und man erhielt die Titelverbindung (26,5g, 63%)

¹H NMR (300MHz, MeOH-d₄): 2,38 (3H, s), 2,45 (3H, s), 6,39 (1 H, s).

(b) 4-Chlor-2,C-dlniethyl-3-nitropyridin

Nach dem Verfahren von Yakugaku Zssshi, 87,387 (1967) wurden 2,6-Dimethyl-3-nitro-4-pyridon (11,23g, 66,8mmol) und Phosphoroxychlorid (57 ml) Vh Stunden lang zusammen zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Reagens wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (150ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit verdünntem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt, bis die wäßrige Phase pH 7 besaß, und dann wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen schwachgelben Feststoff (9,8g, 79%) erhielt. Vorsicht: Diese Verbindung wird als stark hautreizend eingestuft. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃): 2,58 (3H, s), 2,61 (3H, s), 7,22 (1H, s).

(c) 4-(4-Cyanophenyl)amlno-2,6-dimethyl-3-n!tropyrldin

Eine Lösung aus 4-Chlor-2,6-dimethyl-3-nitropyridin (9,80g, 52,5mmol) und 4-Aminobenzonitril (6,20g, 52,5mmol) in Ethanol (160 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (200ml) gelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck zu einem Gummi eingeengt, der durch Zusatz von Ether (100ml) und 5minütiges Behandeln mit Ultraschall zur Kristallisation gebracht wurde. Der gelbe Feststoff (9,80g, 70%) wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, Smp. 171-172°C

¹H NMR (300MHz, CDCI₃): 2,49 (3H, s), 2,76 (3H,s), 6,96 (1H, s), 7,35 (2H, d, J 8Hz),7,74 (2H, d, J 8Hz), 8,69 (1 H, br s).

(d) 3-Am!no-4-(4-cyanophenyl)amino-2,6-dlmethylpyridln

Eine Lösung aus 4-(4-Cyanophenyl)amino-2,6-dimethyl-3-nitropyridin (5,00g, 18,6mmol) in einer Mischung aus Dichlormethan (20ml) und Ethanol (100ml) wurde bei 20°C über 10%igem Palladium auf Aktivkohle (500mg) 3 Stunden lang mit 138 kPa (20 p. s. i.) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Solventien wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei man

die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (4,20g, 94%) erhielt.

Ή NMR (300MHz, MeOH-d₄): 2,39 (3H, s), 2,62 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,11 (2H, d, J 8Hz), 7,62 (2H, d, J 8Hz).

(e) 1-(4-Cyanophenyl)-2,4,6-trimethylimldazo[4,5-c]pyridin

Eine Mischung aus 3-Amino-4-(4-cyanophenyl)amino-2,6-dimethylpyridin (4,20g, 17,6mmol), Essigsäureanhydrid (12,6ml) und Essigsäure (12,6ml) wurde bei 100⁰C16 Stunden lang gerührt. Die überschüssigen Reagentien wurden unter vermindertem Druck entfernt, der gummiartige Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht. Der ausfallende weiße Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung (4,06g, 88%) erhielt, Smp. 260-262⁰C

¹H NMR (300MHz, CDCI₃): 2,60 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,90 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,55 (2H, d, J 8Hz), 7,96 (2H, d, J 8Hz).

Analyse %:

Gefunden: C 73,57 H 5,37 N 21,53

Berechnet für C₁₆Ht₄N₄:

C 73,26 H 5,38 N 21,36.

Herstellungsbeispiel 33 (1'S)-N-(I-Phenylethyl)-3-amlno-but-2-enamid

(1'S)-N-(1-Phenylethyl)-3-ketobutarrmid (J. Chem. Eng. Data, 1954,29,229) (4,20g, 20,5mmol) wurde bei Raumtempertur in Ethanol (20ml) gelöst. Dann ließ man 6 Stunden lang Ammoniak-Gas durch die Lösung perlen. Das Solvens wurde unter

vermindertem Druck entfernt, und man erhielt die Titelverbindung in Form eines goldbraunen Öls (4,00g, 95%), das ohne

weitere Reinigung direkt in der Hantzschen Synthese eingesetzt werden konnte.

Herstellungsbeispiel 34 4-(2,4-Dlmethyllmldazol-1-yl)benzonitril

Eine Mischung aus 4-Fluorbenzonitril (3g, 25mmol), 2,4-Dimethylimidazoliumchlorid (3g, 25mmol) und Kaliumcarbonat (7,2g, 52mmol) in Dimethylformamid (50ml) wurde 16 Stunden lang auf 145°C erhitzt. Im Vakuum wurde der größte Teil des Solvens abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Salzlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Kristallisieren aus Hexan/Ether ergab einen

schwachgelben Feststoff (2,6g, 57%).

¹HNMR, CDCI₃ (unter anderem): 2,25 und 2,41 (jeweils 3H, s), 6,78 (1H, s). 7,43 und 7,80 (jeweils 2H, d, J = 9 H/).

Herstellungsbeispiel 35 4-(?-Methylimldazol-1-yl)benzonltril

Das Verfahren des Beispiels 34 wurde wiederholt, jedoch setzte man anstelle von 2,4-Di lethylimidazoliumchlorid 25mmol

2-Methylimidazoliumchlorid ein. Das Titel-Nitril wurde in 22%iger Ausbeute erhalten.

¹HNMR, CDCI₃ (unter anderem): 2,44 (3H, s), 7,09 und 7,48 (jeweils 2H, d, J = 9Hz), 7,84 (2H, d, J = 8Hz).

Herstellungsbeispiel 36 4-(2,4,5-TrlmethylimldazoM-yl)benzonltril

Man verfuhr in Analogie zum Verfahren des Herstellungsbeispiels 34, aber verwendete anstelle von 2,4-Dimethylimidazoliumchlorid 25mmol 2,4,5-Trimethylimidazoliumchlorid. Man erhielt das Titel-Nitril mit 7%iger Ausbeute. 'HNMR, CDCI₃ (unter anderem): 1,96,2,18 und 2,23 (jeweils 3H, s), 7,34 und 7,84 (jeweils 2H, d, J = 9Hz).

Herstellungsbeispiel 37 3-(4-Cyanoohenyl)-2-methylpyridln

Unter einer Stickstoff-Atmosphäre wurde t-Butyllithium (1,8 molar in Pentan) (18,1 ml, 32,6mmol) bei -60 ± 5°C unter Rühren zu einer Lösung aus4-Brombenzonitril (2,81g, 15,4mmol in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100ml) zugetropft. Nachdem 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt worden war, wurde mittels einer Kanüle eine Lösung aus trockenem Zinkchlorid (4,62g, 33,8mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (55ml) zugesetzt, und untar Rühren ließ man die Lösung über 10 Minuten hinweg auf+10°C aufwärmen, worauf man Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0,5g, 0,43mmol) und 3-Brom-2-methylpyridin (3,19g, 18,5mmol) hinzugab. Die klare rote Lösung wurde dann 5,5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt.

Nachdem sie auf Umgebungstemperatur abgekühlt war, wurde die Roaktionsmischung unter vermindertem Druck auf etwa 50ml eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (300m|) und einer Lösung aus dem Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (8g) und Natriumcarbonat (10g) in Wasiser (500ml) aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl eingeengt.

Dieses Öl wurde über Merck 60 Kieselgel (Handelsname) Chromatographien, wobei man mit 0%-> 100% Ether in Hexan eluierte.

Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, und man erhielt die Titelverbindung

in Form eines Öls (0,6g, 20%), das sich beim Stehen verfestigte.

¹HNMR (CDCI₃), unter anderem: 2,52 (3H, s), 7,26 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 9Hz), 7,53 (1H. m), 7,78 (2H, d, J = 9Hz), 8,58 (1H, m).

Herstellungsbeisplol 38 Synthese von 3-(4-Cyanophenyl)-2,6-dimethylpyridln

Eine Lösung aus 3-Brom-2,6-dimethylpyridin (5,58g, 30 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer siedenden Suspension aus Magnesiumspänen (0,8g, 33 mmol) und einem einzelnen lodkristall in wasserfreiem Tetrahydofuran (15ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückflußkochen eine weitere Stunde

lang gerührt.

Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Reaktionsmiscnur g über eine Kanüle unter Rühren eine Lösung aus trockenem Zinkchlorid (4,1 g, 30mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40ml) zugesetzt, und es folgte die Zugabe von Töträkis(triphenylphusphän)pal!adiurn (0,2g, 17rnmol) und einer Lösung aus 4-3rombenzcnitril (2,34g, ISrnrnol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5ml). Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt.

Nachdem man die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur hatte abkühlen lassen, wurde sie zwischen Methylenchlorid (200ml) und einer Lösung aus dem Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (8g) und Natriumcarbonat (10g) in Wasser (500 ml) aufgetrennt. Der organische Extrakt wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem

Druck zu einem Öl eingeengt.

Dieses Öl wurde über Merck 60 Kieselgel „b!itz"chromatographiert, wobei Ether:Hexan:Diethylamin (25:75:2) als Elutionsmittel

diente.

Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und auf etwa 10ml eingeengt. Der ausfallende, kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet, und man srhieW die Titelverbindung (1,2g, 44%).

¹HNMR (CDCI₃) unter anderem: 2,50 und 2,62 (jeweils 3H, s), 7,12 >.,nd 7,43 (jeweils 1H, d, J ··= 8Hz), 7,47 und 7,77 (jeweils 2H, d,

Herstellungsbeispiel 39 5-(4-Cyanophenyl)-4-methyloxazol

Unter Rühren wurde eine zweiphasige Mischung aus Formamid (0,6ml, 15mmol) und 4-(1-Brom-2-oxopropyl)benzonitril (0,8g, 3,4 mmol) 2 Stunden lang auf 12O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Dichloi methan (15 ml) und gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (10ml) zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Solvens wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,4g eines amorphen, gelben Feststoffs erhielt. Das Produkt wurde mittels Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, und die Titelverbindung (0,29g, 47%) fiel in Form eines hellgelben Feststoffs an, Smp. 120-121⁰C.

Herstellungsbeispiel 40 5-(4-Cyanophenyl)-6-methyllmldazo[2,1-b]thiazol

Eine Lösung aus 4-(1 -Brom-2-oxopropyl)benzonitril 1 g, 4 mmol) in n-Butanol (3 m!) wurde auf einmal zu einer heißen (110X), garührten Lösung aus 2-Aminothiazol in n-Butanol (3ml) gegeben. Nachdem 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt worden war, wurde Triethylamin (0,5ml, 4mmol) zugesetzt, und es wurde weitere 2 Stunden lang erhitzt. Die gesamten flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ethyiucetat:Hexan:Diethylamin (5:14:1) als Elutionsmittel über

Silicagel Chromatographien, wobei ein schmutzig-weißer Feststoff (0,34g, 35%) anfiel, Smp. 88-91 "C.

Herstellungsüeispiel 415-(4-Cyanophenyl)-2,4-d!methylthiazol

Eine Lösung aus 4-(1 -Brom-2-oxopropyl)benzonitril (0,9g, 3,83mmol) in Toluol (2ml) wurde mit Thioacetamid (0,6g, 8mmol) und dann mit Pyridin (0,45ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 100⁰C aufgewärmt und dann zwischen Ethylacetat und Salzlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und zu einem gelben Öl eingedampft.

Chromatographieren über Silicagel unter Eluieren mit 5% Ether in Dichlormethan lieferte ein hellgelbes Öl, das kristallisierte

(0,52g, 64%), Smp. 108-110⁰C.

Herstellungsbeispiel 42 5-(4-Cyanophenyl)-4-methylthiazol

(a) 5-(4-Cyanophenyl)-4-methylthiazol-2-thlol

Eine Lösung aus 4-(1-Brom-2-oxopropyl)benzonitril (4,65g, 0,02mol) in absolutem Ethanol (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über 10 Minuten hinweg unter Rühren zu einer Suspension aus Ammoniumdithiocarbamat (2,2 g, 0,02mol) in absolutem Ethanol (20ml) gogeben, und die Reaktionsmischung wurde weitere 24 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit H₂O (50ml) verdünnt, die Hauptmenge des Ethanols wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Ausrühren des Rückstands mit Ethanol und Abfiltrieren ergab das Titelprodukt (1,2g, 26%).

(b) 5-(4-Cyanophenyl)-4-methylthlazol

Man gab Raney-Nickel (1 g) zu einer Lösung aus dem Produkt von (a) (1,2 g, 5mmol) in absolutem Ethanol (120 ml) und erhitzte die Reaktionsteilnehmer in einem Autoklaven 18 F-inden lang auf 8O⁰C. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der Reaktionsmischung nochmals Raney-Nickel (1g) zugesetzt, und die Reaktionspartner wurden in einem Autoklaven weitere 6 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung durch Arbocel filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde blitzchromatographiert (Merck 60 Kieselgel - Ethylacetat:Hexan !Diethylamin, 25:75:2) und lieferte dabei das Titelprodukt in Form eines Gummis, das sich beim Stehen verfestigte (0,36g, 35%) und im Herstellungsverfahren 19 direkt eingesetzt wurde.

Herstellungsbeispiel 43 2-(2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)pyrid-5-oylessigsäureethylester

(a) 4-Chlor-1-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-2-methyllmldazo[4,5-c]pyrldin

4-Chlor-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin, beschrieben in CA. 79,105515f, jedoch hergestellt nach dem Verfahren aus Chem. Pharm. Bull, 12 (8) 866-872 (1964), (3,34g, 20mmol) und 6-Chlornicotinsäureethylester (3,71 g, 26,2mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (42 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (2,76g, 20 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, das Solvens wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und das Rohprodukt wurde mittels Blitzchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft, und der gebildete Schaum wurde mit Ether ausgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und untei vermindertem Druck getrocknet und ergab dabei die Titelvorbindung in Form eines gelben Feststoffs (3,2g, 51 %).

¹H NMR (300MHz, CDCI₃): 1,47 (3H,t,J6Hz),2,84(3H,.s),4,:8(2H,q,J6Hz), 7,38(1 H, d,J4Hz), 7,59(1 H,d, J 6Hz),8,25(1 H, d, J 4Hz), 8,63 (1 H, d, J 6Hz), 9,36 (1H, s).

(b) i-IB-Ethoxycarbonylpyrid^-yll^-methylimidazoH.S-cJpyrldln

Eine Lösung aus 4-Chlor-1-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin in Ethanol (100ml) wurde 30 Stunden lang mit 50 p. s. i. (345 kPa) üuer 30%igem Palladium auf Kohlenstoff (3g) und Magnesiumoxid (0,8g) hydriert. Die Mischung wurde durch Arbocel-Filterhilfsmittel filtriert, und der Filterkuchen wurde mit siedendem Ethanol (6 x 50ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (2,75g, 96%). ¹H NMR (300MHz, Methanol-d«): 1,51 (3H,t, J 6Hz), 2,83 (3H,s),4,53 (2H,q, J 6Hz), 7,70 (1H, d, J 4Hz), 7,92 (1 H,d, J 6Hz), 8,43 (1H, d, J 4Hz), 8,72 (1 H, d, J 6Hz), 8,97 (1H, s), 9,32 (1 H, s).

(c) e-(2-Methyllmldazo[4,5-c]pyrid-1 -yllpyrldln^-carbonsäure

!-(ö-Ethoxycarbonylpyrid^-yD^-methylimidazoKö-clpyridin (2,75g, 9,75mmol) wurde in Ethanol (15ml) gelöst, und 2 N wäßriges Natriumhydroxid (5,8 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Solvens unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert (pH 6), und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (1,70g, 69%).

^lHNMR(300MHz,DMSO-de):2,70(3H,s),7,58(1H,d,J4Hz),7,93(1H,d,J6Hz),8,36(1H,d,J4Hz),8,58(1H,d,J6Hz),8,96(1H, s), 9,18(1 H, s).

(d) 2-(2-Methyllmidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)pyrid-5-oyl-essigsäuroethylester

6-(2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)pyridin-3-carbonsäure (50mg) wurde in trockenem Dichlormethan (1 ml) suspendiert, und Oxalylchlorid (29mg) und Ν,Ν-Dimethylformamid (1,5mg) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang mit Ultraschall behandelt, und hierbei entstand eine Suspension aus 6-(2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)pyrid-3-oylchlorid in Dichlormethan.

Das Kaliuzmsalz des Malonsäunamonoethylesters (57mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) suspendiert, und 2 M Isopropylmagnesiumchlorid in THF (170μΙ) wurde zugesetzt. Die Suspension wurde eine halbe Stunde lang mit Ultraschall behandelt und lieferte dabei eine homogene Lösung. Diese wurde unter Rühren zu der Suspension aus 6-(2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)pyrid-3-oylchlorid in Dichlormethan gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur ^xh Stunde lang gerührt. Dann wurde sie in 1N Salzsäure gegossen, man ließ 15 Minuten lang rühren und stellte dann mit gesättigtem Natriumhydroiencarbonat auf pH 8 ein. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 χ 10 ml) extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat geirocknet, und das Solvens wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und man erhielt die Titelverbindung in Form eines blaßroten Öls (40mg, 63%) (als 1:1-Mischung aus Encl- und Keto-Tautomeren). ¹HNMRCDCI₃:1,40(3H,m),2,78und2,80(3H,2 χ s),4,10(1H,s),4,30(2H,m),5,80('/2H,s),7,40(1H,m),7,57(V2H,d,J = 5Hz), 7,62 (VjH, d, J = 5Hz),8,37 (V2H, d, J = 5Hz), 8,42 (1 H, m), 8,57 (V2H, d, J = 5Hz), 9,10 (IV2H, s), 9,25 (V2H, s), 12,87 (V2H, br).

Herstellungsbeispiel 44 5-(4-Cyanophenyl)-4-methylimidazo[1,2-a]pyridin

(a) 4-(1-Bronv2-oxopropyl)benzonitrll

Man gab Brom (5,28g) in Dichlormethan (80ml) bei 25°C über eine Stunde hinweg tropfenweise zu 4-(2-Oxopropyl)-benzonitril in Dichlormethan (85ml) hinzu. Die Reaktionsmischung wurde noch V2 Stunde gerührt, nachdem die Zugabe beendet war. Die Mischung wurde mit Salzlösung (50ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, 'ind das Solvens wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßroten Öls (7,55g, 96%) erhielt. ¹HNMR (CDCI3): 2,41 (a, 3H), 5,24 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 4Hz, 2H), 7,73 (d, J = 4Hz, 2H).

(b) 5-(4-Cyanophenyl)-4-methylimidazo[1,2-a]pyridin

Eine Mischung aus 2-Aminopyridin (178mg) und 4-(1-Brom-2-oxopropyl)benzonitril (450mg) wurde in unter Rückfluß siedendem Ethanol (2ml) 5 E'.unden lang gerührt, und dann wurde das Ethanol unter vermindertem Druck abgezogen. Dichlormothan (15 ml) und gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (1 OmI) wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Solvens wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wurde mittels Blitzchromatographie über Silicagel gereinigt, wobei man mit Ethylacetat eluierte, und man erhielt die Titelverbindung (180mg, 41 %) in Form eines weißen Feststoffs.

¹HNMR (CDCI3): 2,47 (s, 3H), 6,84 (t, J = 4Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 4Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 5Hz, 2H), 7,86 (d, J = 4Hz, 2H), 8,17 (d, J = 4Hz, 1H).

Herstellungsbeispiel 45

4M2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)benzoylessigsäure-2-chlorbenzylester

Eine Mischung aus 4'-(2-Methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)benzoylessigsäureethylester (320mg, 1 mmol) und 2-Chlorbenzylalkohol (710mg, 5mmol) in Toluol (5ml) wurde 20 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie (Elution mit 10% Methanol in Ethylacetat) gereinigt und lieferte dabei einen farblosen Schaum (300mg, 72%), Smp. <40^cC. Der Analysenwert ist mit 0,5 Mol H₂O berechnet.

Analyse %:

Gefunden: C 66,14 H 4,38 N 9,55 Berechnet: C 64,41 H 4,47 N 9,80.

Herstellungsbeispiel 46

3-{4-Cyanepheny!}-2-mothy!imidazu[4,5-c]pyridin

(a) N-(4-Cyanophenyl)-2-amino-3-nltropyridin

Eine Mischung aus p-Cyanoanilin (2,36g) und 2-Chlor-3-nitropyridin (3,17g) in Ethanol (60ml) wurde 3 Tage lang zum Rückfluß erhitzt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriart und zwischen Dichlormethan (50ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (30mij aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt und lieferte dabei einen gelben Feststoff,

der aus Ethylacetat umkristsllisiert wurde. Ausbeute 2,70g.

¹HNMR (CDCI₃): 7,03 (1H,dd, J = 4 und 8Hz),7,69(2H,d, J = 9Hz),7,92 (2H,d, J = 9Hz),8,59(1H, d, J = 4Hz),8,62 (1H,d,

J = 8Hz), 10,39(1 H, br, s).

Dieses Produkt wurde nach einem Verfahren, das dem im Herstellungsbeispiel 26, Teile (b) und (c), beschriebenen analog ist, in

3-(4-Cyanophenyl)-2-methylimidazo[4,5-b]pyridin überführt.

(b) 3-Amlno-2-(4-cyanophenyl)amlnopyrldln

¹HNMR (CD₃OD): 6,92 (1H, dd, J = 4 und 8Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8Hz), 7,45 (2H, d, J = 9Hz),7,58 (2H, d, J = 9Hz), 7,69 (1 H, d, J = 4Hz).

(c) 3-(4-Cyanophenyl)-2-methylimldazo[4,5-b]pyrldin

'HNMR (CDCI₃): 2,66 (3H,s),7,31 (1 H,dd, J = 5 und 8Hz), 7,66{2H, d, J = 9Hz), 7,94 (2H, d, J = 9Hz), 8,07(1 H, d, J = 8Hz),8,34 (1H,d,J = 5Hz).

Claims (17)

1. in dor R Phenyl oder eine Phenylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten, die unabliängig voneinander unter Nitro, Halogen, C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄-Alkylthio, Ci-Gj-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt sind, substituiert ist, oder aber an einen Dioxolring

   R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H oderC₁-Ce-AlkyI sind oder R¹ und R²zusammen eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperzinyl-, ISMCv-C^AlkyO-piperzinyl- oder N-(C₂C₄Alkanoyl)-piperazinylgruppe vervollständigen,

   oder R² H oder C!-C₄-Alkyl ist und R¹ CN, Ca-Cv-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder eine C^d-Alkylgruppe ist, wobei diese CHVAlkylgruppe, wenn sie für R¹ steht, durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander unter C₃-C₇-CyClOaIkVl₇C₁-C₄-AIkOXy arbonyl, Aryl oder Heteroaryl ausgewählt sind, Z unter C₁-C₆-AIkOXy und AryK^-CjJ-alkoxy ausgewählt ist, Y 1,4-Phenylen oderPyridin-2,5-diyl ist,

   und X eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gru ope ist, die ein oder mehrere Stickstoffatome im Ring enthält, wobei dieser Ring mit einem Benzolring oder einem weiteren 5- oder 6gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Stickstoffatome enthält, kondensiert sein kann, und wobei mindestens einer dieser heterocyclischen Ringe fakultativ außerdem ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen, CF₃ und CN ausgewählt sind,

   und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen,

   worin „Aryl" Phenyl oder eine Phenylgruppe bedeutet, die durch einen oder mehrere Substituenten, die unter Halogen, Trifluormethyl. C₁-C₄-AIlCyI, Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, (C!-C₄-Alkoxy)-carbonyl, Sulfamoyl und CN ausgewählt sind, substituiert ist, „ Heteroaryl" in der Definition für R¹ und 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die ein oder mehrere voneinander unabhängig unter N, O und S ausgewählte Heteroatome besitzt und die fakultativ an einen Benzolring kondensiert sein kann und die fakultativ in mindestens einem der Ringe, im heterocyclischen und im ankondensierten Benzolring, durch einen oder mehrere unter C₁-C₄-AIkOXy und Halogen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, und „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, daß

   A) eine Verbindung mit der Formel RCHO, eine Verbindung mit der Formel (II) und ein Ketoester, mit der Formel (III) miteinander zur Reaktion gebracht werden, wobei die Verbindung mit der Formel (I) gebildet wird ₍

   R^J

   N -

   Y-X

   (II) (HI)

   worin R³C₁-C₆-AIRyIOdOrArYl (C₁-C₄JaIRyI ist, oder B) eine Verbindung mit der Formel (IV)

   Il ,

   Y-X

   (IV),

   worin R, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und R³ C₁-C₆-AIRyI oder Aryl (C₁-C^a I RyI) ist, mit einerwie in Anspruch 1 definierten Verbindung mit der Formel (II) umgesetzt wird, oder
   C) dasUmsetzeneinerVerbindungmitderFormel(V)

   HO -

   (V)

   mit einer Verbindung mit der Formel HNR¹R² umfaßt, worin R, R¹, R², X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und R³C₁-C₆-AIRyI oder Aryl (C₁-C₄JaIRyI ist.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1A, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel RCHO, die Verbindung mit der Formel (II) und der Ketoester (III) un einem organischen Solvenszusammen auf 60 bis 130⁰C erhitzt werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 B, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (IV) durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel RCHO mit einem wie in Anspruch 1 definierten Ketoester mit der Formel (III) hergestellt wird und die Verbindung mit der Formel (IV) isoliert wird,
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel RCHO und der Ketoester mit der Formel (III) bei Raumtemperatur mit IsopropylalRohol und Piperidin gerührt werden, die ReaRtionsmischung eingedampft wird und das gebildete Öl mit Wasser verfestigt, abfiltriert und aus Ethylacetat umRristallisiert wird, wobei die Verbindung mit der Formel (IV) gebildet wird, und daß die Verbindung mit der Formel (IV) mit der Verbindung mit der Formel (II) in einem Solvens erhitzt wird, wobei die Verbindung mit der Formel (I) gebildet wird, welche durch Abfiltrieren, Waschen und TrocRnen in einem VaRuum gewonnen wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1C, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (V) hergestellt wird, indem eine Verbindung mit der Formel (Vl)

   η ^Η

   NC-CH₂-CH₂-O-C^, ^-ζ" _(ν|)

   Y-X

   Η hydrolysiert wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (Vl) hergestellt wird, indem eine Verbindung mit der Formel R-CHO, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, ein Ketoester mit dor Formel (III), wie er in Anspruch 1 definiert ist, und 3-Aminobut-2-ensäure-2-cyanoethylester miteinander zur Reaktion gebracht werden.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1,2,3,4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ketoester mit der Formel (III) hergestellt wird, indem eine Verbindung mit der Formel

   NC-Y-X

   mit Zink und einer Verbindung mit der Formel BrCH₂COZ zur Reaktion gebracht wird, worin X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1,2,3,4 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Ketoester mit der Formel (III) hergestellt wird, indem eine Verbindung mit der Formel XH in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Solvens mit einen p-Halogenacetop!ienon zur Reaktion gebracht wird, wobei eine Verbindung mit der Formel

   X-Y-COCH₃

   entsteht, welche dann in Gegenwart von Natriumhydrid mit einer Verbindung mit der Formel (Z₂)CO umgesetzt wird, wobei Y 1,4-Phenylen ist und X, Z und Halogen wie in Anspruch 1 definiert sind.
9. 9. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 3 oder 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Z Ethoxy, Methoxy oder fakultativ durch Halogen substituiertes Benzyloxy ist.
10. 10. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Chlorphenyl,2-Trifluormethoxyphenyl,2,4-Difluorphenyl,4-Cyanophenyloder1,3-Bθnzodioxol-4-yl ist.
11. 11. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Pyrid-2-yl, 4- oder 6-Methyl-pyrid-2-yl, Thiazol-2-yl, 4- oder 5-Methyl-thiazol-2-yl, 5-Methylthiadiazol-2-yl, 5-Methyloxadiazol-3-yl, 5-Methylisoxazol-3-yl, Benzothiazol-2-yl oder 5~ Ethoxybenzothiazol-2-yl oder 1-Methylimidazol-2-yl ist.
12. 12. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß R² H ist und R¹, C₁-C₄-AIkYl, Pyridyl, Thiazolyl oder 1-(Phenyl)ethyl ist.
13. 13. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Oxazolyl- oderThiazolylgruppe, die fakultativ mit bis zu zwei Cv-Cj-Alkylgruppen substituiert ist, oder eine Imidazolylgruppe ist, die fakultativ mit einer C₁-C₄-AIkYl- oder CF₃-Gruppe substituiert und mit einem Oxazolyl- oder Thiazolylring kondensiert ist.
14. 14. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß X eine fakultativ durch eine oder zwei ^-Cj-Alkylgruppen substituierte 1,2,4-Triazolylgruppe oder eine Imidazolylgruppe, die fakultativ mit bis zu drei Ci-C₄-Alkylgruppen substituiert ist oder fakultativ mit einer C₁-C₄-AIICyI- oder CF₃-Gruppe substituie.t und an einen Benzol-, Pyridin- oder Pyrimidinring kondensiert ist, welcher durch mindestens eine C₁-C₄-AIkYl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder aber eine Pyridylgruppe ist, die fakultativ durch eine C₁-C₄-AIkYl- oder CF₃-Gruppe substituiert ist.
15. 15. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß X 2-Methylimidazo/4,5-c/pyrid-1-yl, lmidazol-1-yl, Benzimidazol-1-yl, 2-Methyibenzimidazol-1-yl, 3,5-Dimethyl-1,2,4-triazol-4-yl, 2-Trifluormethylimidazo/4,5-c/pyrid-1-yl,2-Butylimidazo/4,5-c/ pyrid-1-yl, 2-Methylimidazo/4,5-b/pyrid-3-yl, 2-Methylimidazo/1,2-a/pyrid-3-yl, 2-Ethylimidazo /4,5-c/pyrid-i-yl, 7-Methoxy-2-methylimidazo/4,5-d/pyrimid-3-yl, 2-Methylimidazo/4,5-c/pyrid-3-yl, 2,4,6-Trimethylimidazo/4,5-c/pyrid-1-yl, 2,4-Dimethylimidazol-i-yl, 2-Methylimidazol-1-yl,

    2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl_/ 4-Methylimidazol-i-yl, 2-MethylpyriJ-3-yl, 2,6-Dimethylpyrid-3-yl, 3,5-Dimethy!-¹i₍2,4-triazol-1-yl,4-lv1ethyloxazol-5-yl, 2,4-Dimethylthiazol-5-yl, 6-Methylimidazo /1,2-b/thiazol-5-yl oder 4-Methylthiazol-5-yl ist.
16. 16. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 4,5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (I) 4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxy-carbonyl-6-methyl-2-/4-(2-inethylimidazo-/4,5-c/pyrid-1-yl)-phenyl/-5-/N-(2-pyridyl)-carbamoyl/pyridin, 4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-/4-(2-methylimidazo/1,2-a/pyrid-3-yl)-phenyl/-5-/N-(2-pyridylj-carbamoyl/pyridin, 4-(2-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-/4-(2,4,6-trimethylimidazo/4,5-c/pyrid-1-yl)phenyl/-5-/N-(2-pyridyl)carbamoyl/pyridin oder4-(2-ChlorphenyD-i^-dihydro-S-ethoxycarbonyl-ö-methyl^^-i^-methylimidazoM^-c/pyrid-iyl)pyrid-5-yl/-5-/N-(2-Pyridyl)carbamoyl/pyridinist.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (Vl) in Lösung mit einem optischen Isomeren von 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-2-hydroxy-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-üxid versetzt wird, um eine Lösung von diastereomeren Cyanoethylester-Salzen zu bilden, eines der diastereomere^ Salze durch fraktioniertes Umkristallisieren aus der Lösung abgetrennt wird und ein getrenntes optisches Isomeres der Verbindung mit der Formel (Vl) aus diesem ein-in Salze isoliert wird.