DD262023A5 - Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen - Google Patents

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DD262023A5
DD262023A5 DD87306414A DD30641487A DD262023A5 DD 262023 A5 DD262023 A5 DD 262023A5 DD 87306414 A DD87306414 A DD 87306414A DD 30641487 A DD30641487 A DD 30641487A DD 262023 A5 DD262023 A5 DD 262023A5
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Peter E Cross
Kenneth Richardson
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (I) insbesondere von bestimmten 4-Aryl-5-arbomoyl-1,4-dihydropyridinen, die bei der Behandlung von allergischen und entzuendlichen Zustaenden in Menschen und Tieren angewendet werden. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man z. B. ein Amin der Formel IV mit einem Dion der FormelR4COO R4CCR4 umsetzt,anschliessend ein Aminal oder eines Trimeren davon zusetzt und das pharmazeutisch annehmbare Salz des Produktes bildet. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungK
Diese Erfindung bezieht sich auf Dihydropyridine, insbesondere auf bestimmte ^Aryl-B-carbamoyl-i/l-dihydropyridine, die bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen in Menschen und Tieren von Wert sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Mehrere 1,4-Dihydropyridinesind bereits als antiischämisch und blutdrucksenkend wirkende Mittel beschrieben worden. Diese Verbindungen sind in der Lage, das Eindringen von Calcium in die Zelle zu inhibieren, und sie sind deshalb bei der Behandlung oder Vorbeugung einer Vielzahl von Herzzuständen oder als blutdrucksenkende Mittel wirksam. (Siehe beispielsweise EP-A-100189.) Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch starke und selektive Antagonisten des Plättchen aktivierenden Faktors, und als solche besitzen sie klinischen Wert auf einem völlig anderen Gebiet, nämlich bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen wie z. B. Asthma bzw. Arthritis.
Der Plättchen aktivierende Faktor (PAF) 1 -O-Alkyl^-acetyl-sn-glyceryl-S-phosphorylcholin ist ein Ether-Phospholipid, dessen Struktur 1979 aufgeklärt wurde. Er wird produziert von und freigesetzt aus vielen proinflammatorischen Zellen, Thrombozyten und der Niere, mit denen er auch in Wechselwirkung tritt. Neben starker die Thrombozytenaggregation fördernder Aktivität zeigt PAF ein vielfältiges Spektrum biologischer Aktivitäten, die entweder direkt oder über die Freisetzung von anderen stärken Mediatoren wie z. B. Thromboxan A2 oder der Leukotriene ausgelöst werden. In vitro stimuliert PAF die Wanderung und Aggregation von Neutrophilen und die Freisetzung von gewebezerstörenden Enzymen und Sauerstoffradikalen aus diesen. Diese Aktivitäten sind Teil der Wirkungen von PAF in vivo, die mit dessen Rolle bei entzündlichen und allergischen Reaktionen in Übereinstimmung stehen. So ist gezeigt worden, daß intradermaler PAF eine entzündliche Reaktion induziert, mit damit verbundenen Schmerzen, Akkumulierung von inflammatorischen Zellen und gesteigerter Gefäßdurchlässigkeit, vergleichbar mit der allergischen Reaktion der Haut nach Kontakt mit einem Allergen. In ähnlicher Weise können sowohl die akute Bronchokonstriktion wie auch chronische Entzündungsreaktionen, die durch Allergene bei Asthma hervorgerufen werden, durch intratracheale Verabreichung von PAF künstlich nachgeahmt werden. Dementsprechend besitzen Mittel, die Antagonisten der Wirkung von PAF sind und als Folge davon auch die Freisetzung von Mediatoren durch PAF verhindern, klinischen Wert bei der Behandlung einer Vielzahl von allergischen, entzündlichen und hypersekretorischen Zuständen wie Asthma, Arthritis, Rhinitis, Bronchitis und Urticaria.
Ziel der Erfindung
Zusätzlich zum obengenannten ist PAF in Verbindung zu einer Anzahl anderer medizinischer Zustände gebracht worden. So können die Symptome des Kreislaufschocks, der durch systemische Hypotonie, Überdruck in der Lunge und gesteigerte Permeabilität der Lungengefäße gekennzeichnet ist, durch Infusion von PAF künstlich nachgeahmt werden. Dies zeigt in Verbindung mit dem Befund, daß die PAF-Konzentrationen im Kreislauf durch Endotoxin-Infusionen angehoben werden, daß PAF bei bestimmten Formen des Schocks ein primärer Mediator ist. Die intravenöse Infusion von PAF in Dosen von 20-200 pmol kg"1 min"1 in Ratten führt zur Bildung von extensiven hämorrhagischen Erosionen in der Magenschleimhaut, und PAF ist dementsprechend das stärkste bis jetzt beschriebene gastrische Ulcerogen, dessen endogene Freisetzung die Ursache für bestimmte Formen der Bildung von gastrischen Ulcera sein oder dazu beitragen kann. Psoriasis ist eine entzündliche und proliferative Krankheit, die durch Hautläsionen gekennzeichnet ist. PAF begünstigt Entzündungen und ist aus geschädigten Hautschuppen von Psoriasispatienten isoliert worden, was zeigt, daß PAF eine Rolle bei der Krankheit Psoriasis spielt. Und schließlich stützen neue Befunde eine starke pathophysiologische Rolle für PAF bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. So haben jüngere Studien bei Angina-Patienten gezeigt, daß bei atrialem Pacing PAF freigesetzt wird. Eine intracoronare Injektion von PAF an Schweine induziert ein längeres Absinken des coronaren Flusses, und in Meerschweinchenherzen induziert sie regionale Shuntbildung und Ischämie. Deshalb könnten die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung all dieser Krankheiten von Wert sein.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß werden Verbindungen mit der Formel:
CH9-O-Y-X
R Phenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Nitro, Halogen, C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy, alkoxy), Ci—C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano, substituiertes Phenyl ist, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H oder Cr-C6-Alkyl sind, oder diese beiden Gruppen miteinander verknüpft sein können, wobei sie mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-substituierte Piperazinylgruppe bilden, wobei der Substituent C1-C4-AIkYl, C2-C4-AlkanoyI oder Pyridyl ist,
R2 H oder Ci-C4-Alkyl ist und R1 Cj-Cy-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl oder Heteroaryl oder eine C1-C4-Alkylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter C3-C7-CyClOaIkYl, Ci-CV-Alkoxycarbonyl, Aryl und Heteroaryl, substituiert ist, R3C1-C6-AIkYIiSt,
Y eine Alkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, die gerade- oder verzweigtkettig sein kann und mindestens 2 Kohlenstoff atome in der Kette aufweist, die X mit dem Sauerstoffatom verknüpft, X 1-lmidazolyl ist, das fakultativ mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die Ci-C4-Alkylgruppen oder Halogenatome sein können, oder worin die 4- und 5-Positionen durch-(CH2)P-verknüpft sein können, wobei ρ gleich 3 oder 4 ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung gestellt.
In den hier angegebenen Definitionen bedeutet der Ausdruck „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen können gerade-oder verzweigtkettig sein.
Der Ausdruck „Aryl", verwendet in Verbindung mit Rund R1, bedeutet Phenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Trifluormethyl, C-|-C4-Alkyl, Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, (^-Ci-Alkoxylcarbonyl, Sulfamoyl und CN,
substituiertes Phenyl. >
Der Ausdruck „Heteroaryl", verwendet in Verbindung mit R1, bedeutet eine 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere 0-, S- oder N-Atome als Heteroatome enthalten kann und die fakultativ mit einem Benzolring kondensiert sein kann und die fakultativ am heterocyclischen Ring oder am ankondensierten Benzolring durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXyI und Halogen, substituiert sein kann.
Beispiele für geeignete Heteroarylgruppen umfassen Pyridyl, Thienyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Oxzolyl, die alle fakultativ benzokondensiert oder durch C1-C4-AIkYl, C1-C4-AIkOXy oder Halogen substituiert sein können. So umfassen spezielle Beispiele für R1 als Heteroaryl Pyrid-2-yl, 4- und 6-Methyl-pyrid-2-yl, Thiazol-2-yl, 4-und 5-Methyl-thiazol-2-yl, 5-Methylthiadiazol-2-yl, 5-Methyl-oxadiazol-3-yl, 5-Methylisoxazol-3-yl, Benzothiazol-2-yl, 5-Ethoxy-benzothiazol-2-yl und 3-Chinoyl.
In bevorzugten Ausgestaltungen der Erfindung bedeutet R 2-Chlorphenyl, Y ist -(CH2I2- und R3 ist Ethyl. X ist vorzugsweise 2,4,5-Trimethyl-1-imidazolyl.
R2 bedeutet vorzugsweise H und R1 istt-Butyl,6-Methylpyrid-2-yl, Pyrid-2-yl, Thiazol-2-yl oder Benzothiazol-2-yl.
Besonders bevorzugte einzelne erfindungsgemäße Verbindungen umfassen 4-(2-ChlorphenyI)-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-5-(N-t-butylcarbamoyl)-2-[2,4,5-trimethylimidazol-1-yl)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridin und4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-5-[N-(6-methyl-pyrid-2-yl)carbamoyl]-2-[2-(2,4,5-trimethylimidazol-1-yl)ethoxymethyl]-1,4- dihydropyridin.
Die Verbindungen mit der Formel (I) enthalten mindestens ein Asymmetriezentrum und existieren als ein oder mehrere Enantiomerenpaare. Solche Paare oder einzelne Isomere können durch physikalische Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie der Stammverbindungen oder eines geeigneten Salzes oder Derivates davon, trennbar sein. Die Erfindung umfaßt alle Enantiomeren, ob sie getrennt sind oder nicht.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions-Salze der Verbindungen mit der Formel (I), die solche Salze bilden, sind diejenigen, die aus Säuren, die nichttoxische Säureadditions-Salze bilden, hergestellt werden, zum Beispiel die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Hydrogensulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Succinat- und Tartrat-Salze. Die Verbindungen mit der Formel (I) lassen sich durch eine Anzahl verschiedener Verfahren erfindungsgemäß herstellen:
(a) In einem Verfahren werden die Verbindungen mittels der Hantzschen Synthese nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
+ RCHO -
(IXI)
(I)
wobei R, R1, R2, R3, Y und X wie voranstehend definiert sind.
In einem typischen Verfahren werden der Ketoester (III) und der Aldehyd in einem geeigneten organischen Solvens, z. B. einem C1-C4-AHOnOl1WIe Ethanol etwa 15min lang unter Rückfluß erhitzt, worauf das Amino-crotonsäureamid (II) zugesetzt wird.
Alternativ können dasAminocrotonsäureamid (II), der Ketoester (III) und der Aldehyd zusammen im Solvens erhitzt werden.
Vorzugsweise wird eine kleine Menge einer niederen Alkansäure, z. B. Essigsäure, zugesetzt, um die Lösung zu neutralisieren.
Die entstandene Lösung kann dann auf 60°C-130°C erhitzt werden, vorzugsweise unter Rückfluß, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, typischerweise in 24 Stunden oder weniger. Das Produkt mit der Formel (I) kann dann nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch Auftrennung, Umkristallisation oder durch Chromatographie.
Die Ketoester (III) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach Verfahren, die dem Stand der Technik analog sind, hergestellt werden, z. B. nach dem Verfahren, das im europäischen Patent 100189 beschrieben ist, welches im wesentlichen das Verfahren von Troostwijk und Kellog, J. C. S. Chem. Comm. (1977), S. 932, ist, oder nach den hier im folgenden beschriebenen Herstellungsverfahren. Ähnlich sind auch die Amino-crotonsäureamide (II) entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach geläufigen Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel aus dem Ketoamid durch Reaktion mit Ammoniak. Auch die Aldehyde RCHO sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können in Übereinstimmung mit Literaturbeispielen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
(b) In einem alternativen Verfahren werden die Verbindungen mit der Formel (I), in denen X durch C^-d-Alkylgruppen substituiertes 1-lmidazolyl ist, aus einem Amin mit der Formel:
a,c ^n^ cs,-o-y-nh2
^ ff J-
(IV)
4 Jr L 4 durch Umsetzen mit einem Dion mit cter Formel Ä ^Q^c-R und anschließendes Zusetzen eines Aminals mit der Formel R6CH(NH2J2, worin R4 und R5 jeweils Ci-C4-Alkyl sind, hergestellt (tatsächlich existieren diese Aminale in Form von Trimeren). Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt, indem ein Überschuß des Dions zu einer gekühlten Lösung des Amins (IV) in einem organischen Solvens, zum Beispiel Methanol, gegeben wird, und nach ein oder zwei Stunden wird dasAminal, z.B. Acetaldehyd-Ammoniak-Trimeres, hinzugefügt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von wenigen Stunden vollständig, und das Produkt wird dann nach üblichen Methoden, z.B. durch Chromatographie, isoliert und gereinigt. Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Amine mit der Formel IV werden nach bekannten Verfahren, zum Beispiel mittels der unter (a) beschriebenen Hantzschen Synthese, hergestellt, wobei man jedoch eine Verbindung mit der Formel (III) einsetzt, in der X Azido ist. Das Produkt wird dann durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei man das Amin (IV) erhält. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit gezeigt, die plättchenaggregierende Aktivität des PAF in vitro zu inhibieren. Die Untersuchungen werden wie folgt ausgeführt:
Man entnimmt Ratten oder Menschen Blutproben und gibt sie in 0,1 Vol. Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz-Puffer, und die Proben werden 15min lang zentrifugiert, um plättchenreiches Plasma zu erhalten. Das Plasma wird weiter zentrifugiert, wobei man ein Blutplättchen-Pellet erhält, das mit einer Pufferlösung (4mM KH2PO4,6mM Na2HPO4,10OmM NaCI, 0,1 % Glucose und 0,1% Rinderserumalbumin, pH 7,25) gewaschen und schließlich mit Pufferlösung auf eine Konzentration von 2 χ 108 Plättchen/ml resuspendiert wird. Eine Probe (0,5ml) wird unter Rühren zwei Minuten lang bei 37 0C in einem Paton-Aggregometer vorinkubiert, entweder nur mit dem Träger oder mit dem Träger, der die jeweils zu testende Verbindung enthält. PAF wird in ausreichender Konzentration zugesetzt, um in Abwesenheit von Testverbindungen (10~8 bis 10~9 molar) eine
maximale Aggregationsreaktion zu bewirken, und die Thrombozytenaggregation wird gemessen, indem man den Anstieg der Lichttransmission der Lösung verfolgt. Das Experiment wird in Anwesenheit von Testverbindungen über einen Konzentrationsbereich hinweg wiederholt, und die Konzentration an Verbindung, die zur Senkung der Reaktion auf 50% ihres maximalen Wertes benötigt wird, wird als IC50-WeIi aufgezeichnet.
Die Aktivität der Verbindungen mit der Formel (I) wird außerdem in vivo durch ihre Fähigkeit gezeigt, Mäuse vorder letalen Wirkung einer PAF-Injektion zu bewahren. Eine Mischung aus PAF(5C^g/kg) und DL-Propanolol (5mg/kg) in 0,9%Gew./Vol. Natriumchlorid wird über eine Schwanzvene in Mäuse injiziert. Die zu testenden Verbindungen werden entweder direkt vor der PAF/Propanolol-Injektion in die Schwanzvene injiziert oder oral zwei Stunden vorher mittels einer Sonde verabreicht. Die Verbindungen werden bei verschiedenen Konzentrationen an Gruppen von 5 Mäusen getestet, und die Dosis, die die Sterblichkeit auf 50% senkt, wird als der PD50-Wert aufgezeichnet.
Die Verbindungen werden auch auf ihre Fähigkeit untersucht, durch PAF induzierte Bronchokonstriktion in anästhetisierten Meerschweinchen zu vermindern. In diesem Test wird die Luftwege-Resistenz und die dynamische Dehnbarkeit der Lunge aus Aufzeichnungen von Luftstrom und transpleuralem Druck und der Berechnung des Atemvolumens errechnet. Die durch PAF (100ng/kg) induzierte Brochokonstriktion wird bestimmt. Eine Stunde nach der ersten PAF-Dosiswirddiezu untersuchende Verbindung verabreicht, und die PAF-Gabe wird wiederholt. Die Fähigkeit der Verbindung, die bronchokonstriktorische Wirkung von PAF zu mindern, wird als Verhältnis berechnet.
Für die therapeutische Anwendung werden die Verbindungen mit der Formel (I) im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben, der in Hinblick auf den vorgesehenen Weg der Verabreichung und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt ist. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solcheTräger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovula, entweder allein oder in Mischung mit Trägern, oder in Form von Aroma-oder Farbstoffe enthaltenden Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung eingesetzt, die andere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Für die Verabreichung an Menschen bei der Heilbehandlung oder Prophylaxe von allergischen Zuständen der Lunge und von Arthritis werden orale Dosierungen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 2-1000 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70kg) liegen. So enthalten einzelne Tabletten oder Kapseln für einen typischen erwachsenen Patienten 1 bis 500 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutischen Vehikel oder Träger. Dosierungen für die intravenöse Verabreichung sollten typischerweise je nach Bedarf im Bereich von 1 bis 10 mg pro Einzeldosis liegen. Für die Behandlung von allergischen und bronchialen hyperreaktiven Zuständen kann Inhalation mittels eines Zerstäubers oder eines Aerosols der bevorzugte Weg der Medikamentengabe sein. Die auf diesem Weg gegebenen Dosismengen sollten je nach Bedarf im Bereich von 0,1 bis 50 mg pro Einzeldosis liegen. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die für den jeweiligen Patienten am besten geeignet sein wird, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die obengenannten Dosierungen sind exemplarisch für den Durchschnittsfall, aber es kann natürlich individuelle Umstände geben, unter denen höhere oder niedrigere Dosen angebracht sind, und auch diese befinden sich innerhalb des Rahmens dieser Erfindung.
So stellt die Erfindung in einer weiteren Ausgestaltung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung mit der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Die Erfindung schließt auch eine Verbindung mit der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Anwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen in einem Menschen, ein
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert.
Ausführungsbeispiel Beispiel 1
4-(2-Chlorphenyl)-3-methoxycarbonyl-6-methyl-5-(-phenyl-carbamoyl)-2-[2-(2A5-trimethylimidazol-1-yl)ethoxymehyl]-1,4-dihydropyridin
N-Phenyl-3-ketobuttersäureamid (0,35g, 2,0mmol) wurde in ethanolischem Ammoniak (15ml, 0,105M) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und ergab dabei N-Phenyl-3-aminocrotonsäureamid, welches direkt eingesetzt wurde. Der rohe Rückstand wurde in Ethanol (30 ml) aufgenommen, und 2-Chlorbenzaldehyd (0,28 g, 2 mmol) und 4-[2-(2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl)ethoxy]-3-ketobuttersäuremethylester (0,53g, 2mmol) wurden dazugegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, und die Lösung wurde un^er vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silica chromatographiert, wobei mit Ethylacetat, das einen bis auf 10% steigenden Anteil Diethylamin enthielt, eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung (0,56g, 51 %) erhielt. Smp. 135-1400C Gef.: C65,06 H6,14 N 9,86%
Berechnet für C30H33CIN4O4 x V2H2O:
C 65,09 H 6,10 N 10,12%
Beispiel 2-27
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei als Ausgangsverbindungen die entsprechenden N-substituierten3-Ketobuttersäureamide, 2-Chlorbenzaldehyd und 4-[2-(2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl)-ethoxy]-3-ketobuttersäuremethyiester verwendet werden:
Μ Ti
Beispiel Nr. -R1 R2 Smp. °c " Analyse % (Theoret. Werte in Klammern) CHN
2 H 137- 144 65.85 7.45 9.72 (65.48 7.26 '9.84)
3 H 118- 124 64.97 7.56 9.62 (64.90 7.49 9.46)
4 H 125- 132 64.07 '7.19 10.05 (64.13 7.24 10.32
5 H 225 Zers.] 61.73 5.64 10.90 (61.99 5.49 11.30)
6 H ^160 63.78 6.30 12.13 (63.39 6.03 12.42)
α
7 α 90- 95 63.52 6.04 11.85 (63.42 6.35 11.93)
Beispiel Nr. R1 N—N, H3C r R2 I H 1 H Smp. V Analyse % (Theoret. Werte ammern) 6 i N 94
AX -^1 in K] I 6 .29 11. 11)
^ ^ CH2- C .23 12.
3 C H,- H 110- 64.18
H 115 (64.36
5 94
5 .87 11. 31)
H 5 .95 ;i. 32
Q Jl N 170 58.89 5. 85 10. 54)
H3C O Zers. (58.72 77 10.
10 f V- H 140- 61.06
Jl^/ 150 (61.46 6. 42
2 5^^^S\_ CH 6. 15 11. 62)
10 11.
11 H 120- 59.72 5. 09
H^C 125 (59.34 5. 60 14. 36)
3 "x^·* S. H 64 14.
12 I 176- 57.18 6. 97
133 (57.43 6. 30 11. 11)
7. 23 12. 78
13 64.26 7. 19 9. 98)
(64.35 5. 36 9. 35
14 Gummi 62.03 5. 46 11. 70)
(62.07 6. 56 11. 60
15 117- 60.38 6. 15 11. 04)
120 (60.20 15 12.
: 16 160 60.09
(59.89
3eispiel Nr. Smp. Analyse % °c I (Theoret. Werte in Klammern)
C HN
17
156-164
61.45 6.04 9.44 (61.79- 6.05 9.61)
65-70
66.05 6.78 9.38 (65.74 6.65 9.02)
19
56- 65.60 6.92 9.74 64 (65.74 6.65 9.02)
20
96- I 64.93 7.74 9.06 98 j (64.90 7.49 9.46)
21
2'2 Schaum
Smp.
<30
65.24 6.91 9.54 (65.06 6.78 9.20)
22
102- 65.77 5.94 10.68 109 (65.95 6.06 10.88)
23
'2"2-1S
CH-66-7 : 64.23 6.68 8.80 (64.75 6.37 8.63)
ptf 90- 61.59 6.36 14.00 96 (62.01 6.42 14.46)
(1) Hydrat (2) Semihydrat (3) Solvat mit 1/3 Ethylacetat
Beispiel Nr. < J— N N Smp. 0C Analyse % (Theoret. Werte in Klammern) CHN
25 ο- Schaum Smp. <30 62.60 7.16 9.71 , (62.87 7.21 9.77n '
26 i CH3CO-N N- 88-93 60.66 6.91 10.68 . (61.06 6.76 11.00)( '
j 27 C 80-85 63.61 6.55 12.41 · (63.19 6.55 12.51)^
(4) Hydrat (5) Solvat mit 1/3 Ethylacetat; Semihydrat
Beispiel 28 4-(2-Chlorphenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-(N-pyrid-2-yl-carbamoyl)-2-[2-(2,4,5-trimethylimidazol-1-yl)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridin
Man folgte dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man jedoch N-(Pyrid-2-yl)-3-ketobuttersäureamid (0,18g), 2-Chlorbenzalkdehyd (0,15g) und 4-[2-(2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl)-ethoxy]-3-ketobuttersäureisopropylester (0,3g) als Ausgangssubstanzen einsetzte. Das Produkt wurde nach Chromatographieren über Silica in Form eines weißen Feststoffs (0,105g, 18%) isoliert, Smp. 180-1820C. Gef.: C64,25 H6,31 N 12,08%
Berechnet für C31H36CIN5O4:
C 64,42 H 6,23 N 12,12%
Beispiele 29-32
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 28 hergestellt, wobei N-(6-Methylpyrid-2-yl)-3-ketobuttersä.ureamid, 2-Chlorbenzaldehyd und der entsprechende Ketoester mit der Formel (Hl) eingesetzt wurden.
CH.
CH -O-(CH )--N N
Beispiel -C(CH1 R3 Smp. Analyse . Werte C a % N
No. j 0C (Theoret Klairmern) .69 6.67 m .50 .
-CH.CH .39 6.67 .55)
.36 6.65 05 ;
29 -(CH7) 90-93 65 .06 6.68 11 79) ;
(65 .03 6.17 11 68 P)i
30 -(CHJ ,OCHnCH- Gunnu. . 61 .94 6.54 11. 65) - .
(61 .39 6.63 10. 27 r-n -
31 CH 100-104 64 .43 6.72 11. 38 ^
L J (63 11.
32 CH 83-87 64 11.
4 J (64 11.
(1) 1.5 Hydrar (2) Semihydrar . ,
Beispiele 33—40
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei als Ausgangsmaterialien das entsprechende N-substituierte3-Ketobuttersäureamid,4-[2-(2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl)ethoxy]-3-ketobuttersäureethylester und das entsprechende substituierte Benzaldehyd-Derivat eingesetzt wurden:
R" NHC
CH.
Beispiel No. Snip. Analyse % 0C j (Theoret. Werte I in Klanmern)
IC 3 M
Li 2
130
64.10 6.32 12.12 (63.33 6.08 12.42)
160-170
64.90 6.19 12.56 (54.73 6.34 12.53)
135-190
62.23 5.73 11.77 (6-2.30 5.73 11.72)
Beispiel No. im» o.
Analyse % (Theoret. Werte in Klammern) CHN
Cl
196 51.44 5.71 11.46
(Zers.)|
213 (Zers.)
63.42 5.30 11.72 (63.67 5.63 11.60) !
33
T J191-
63.93 6.09 12.10
195 ι (54.24 6.09 12:08)
39
176
66.42 6.36 12.04 ! (66.49 6.34 12.12)i-1)!
40
f V 102-108
67.23 7.Λ3 11.97 \ (67.30 7.10 12.26)(~}!
Beispiele 41-46
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei als Ausgangssubstanzen N-(2-Thiazolyl)-3-ketobuttersäureamid, 2-Chlorbenzaldehyd und der entsprechende Ketoester mit der Formel (III) eingesetzt wurden.
H„C N 'Ca--OY-X
Beispiel! ! No. !
-Y-X
Smc
Analyse % (Theoret. Werte in Klammern)
A3.
145- 59.36 6.23 12.4
150
l/-
(59.00 5.62 12.29)
j 138 139
3 / . OO J . 0<*
:(57. 76 6.09
2 C Γ' j 167- 170 58.32 (59.00 5.72 5.62 12.06 12.29)
43 ί <τΐ '33 Ni- M in ι Hin j j i i 151- 163 62.49 (62.50 6.28 6.56 11.65' 11.53)
44 :-ν \_ '"3 CH, a; ί I r I (D
C? I J ι 143- 144 63.99 (64.16 6.00 6.13 11.47 11.70)
45 \ H1C ί. ι i
-CCH2I2-
\
(2)
er '"-ι
193- 54.97 4.49 11.33
194 (54.76 4.72 11.41)
(1) Hydrat (2) Semihydrat
Beispiel 47
4-{2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-[1-(4-methylpiperazinyl)-carbonyl]-6-methyl-2-[2-(2,4,5-trimethylimidazol-1-yI)-ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridin
2,3-Butandion (420 μΙ, 4,8 mmol) wurde bei -10°C unter Stickstoff zu einer gekühlten Lösung von 2-(2-Aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-[1-(4-methylpiperazinyl)-carbonyl]-6-methyl-1,4-dihydropyridin (0,57g, 1,2 mmol) in Methanol (5ml) gegeben. Die Lösung wurde bei -5 + 50C IV2 Stunden lang gerührt, und daraufhin setzte man bei -100C Acetaldehyd-Ammoniak-Trimeres (0,65g, 5,54mmol) hinzu und ließ die Mischung bei 4°C 15 Stunden lang stehen.
Ammoniumhydroxid (2ml, 0,88mmol) wurde dann zu der Lösung hinzugefügt, die im Anschluß daran mit Ethylacetat (50ml) verdünnt, mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Das verbliebene Öl wurde überSilicagel blitzchromatographiert, wobei mit5%igem Diethylamin in Ethylacetat eluiert wurde, und man erhielt hierbei Gummi, das mit n-Pentan ausgerührt wurde und dabei die Titel verbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,2g, 30%) ergab. Smp.80°C
Gef.: C 62,53 H 7,12 N 11,92%
Berechnet für C30H40CIN5O4 x 1A-H2O:
C62,22 H7,14 N 12,09%
BEISPIELE 48-53
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 47 hergestellt, wobei man von dem entsprechenden Amin mit der Formel IV ausging.
R~NH-C0
CO.C3. 2 2a
CH.
"a ^CH0-O-(CH2)
ca.
Beispiel No. R ι. 1 Smp. °C Analyse % (Theoret. Werte in' Klammern CHN 6.60 6.42 9.82 9.64)
43 /Γ γ 176- 180 64.49 (64.09 6.44 6.04 10.02 9.96)
49 H Gummi 55.20 (55.50 7.36 7.22 11.65 11.72)
. 50 CH3n CH3^ CH- Gummi 62.21 (62.56 6.30 6.53 9.54 9.57)
, 51 \ Gummi 65.57 (65.63 6.99 6.72 10.89 10.98)
; 52 CI 148- 152 61.08 (61.23 6.50 5.74 11.95 12.09)
: 53 Y ~147 57.79 (58.07
Herstellung der Ausgangssubstanzen
1. Herstellung von N-substituierten 3-Ketobuttersäureamiden
Zu einer Lösung aus 2-Amino-4,5-dimethylthiazol (0,05mol) in Toluc! (30ml), gekühlt in Eis, wurde Diketen (0,05mol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur nicht über 200C stieg. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und zur Trockne eingedampft, wobei man N-(4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl)-3-ketobuttersäureamid (4,1 g) erhielt. Rf (Silica; Diethylamin/Ethylacetat 1:19) 0,47; Smp.191-3°C.
Ähnlich hergestellt wurden:
N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-ketobuttersäureamid, Smp. 178-180°C, Rf (Silica; Diethylamin/Ethylacetat 1:19) 0,35.
N-(2-Pyridylmethyl)-3-ketobuttersäureamid (Öl), Rf (Silica, Diethylamin/Ethylacetat 1:19) 0,39 Nr(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-ketobuttersäureamid (Öl), Rf (Silica; Diethylamin/Ethylacetat 1:19) 0,2.
In all diesen Fällen ergibt die Umsetzung mit ethanolischem Ammoniak, wie in Beispiel 1 beschrieben, das Crotonsäureamid mit der Formel (II), das direkt eingesetzt wurde, um die Verbindungen mit der Formel (I) herzustellen. Andere N-substituierte 3-Ketobuttersäureamide, die als Ausgangssubstanzen für die Beispiele 2 bis 27 dienten, wurden auf ähnliche Weise aus den entsprechenden Aminen hergestellt.
2. Herstellung von Ketoestern (Formel III)
1. 4-[2-(2,4,5-Trimethylimidazol-i -yl)ethoxy]-3-ketobuttersäureethylester
Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) (7,8g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert. 2-(2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl)ethanol (20g) wurde dazugegeben, und die Suspension wurde mit Schall behandelt, bis keine weitere Gasbildung mehr auftrat. 4-Chloracetoessigsäureethylester (21,3g) in trockenem Tetrahydrofuran (25ml) wurde über einen Zeitraum von 0,75 Stunden hinweg unter Beschallung zugegeben, und die Behandlung mit Schall wurde weitere 4 Stunden lang fortgesetzt. Die Suspension wurde in 2 N Salzsäure (200 ml) gegossen, und dasTetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgezogen. Die wäßrige Lösung wurde mit Dichlormethan (3 χ 50 ml) gewaschen und dann mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (5 χ 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Solvens wurde unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Silica chromatographiert, wobei mit einer Mischung aus Methanol und Ethylacetat (1:3) eluiert wurde; man erhielt dabei die Titelverbindung in Form eines blaßroten Öls, 13,5 g (37%).
2. 4-[2-Methyl-3-(2-methylimidazol-1-yl)propoxy]-3-ketobuttersäureethylester
Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) (3,3g) wurde mit Hexan gewaschen, in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) suspendiert und mit 2-Methylimidazol (8,2g) unter Beschallung behandelt, bis keine weitere Gasentwicklung mehr auftrat. 2-Bromisobuttersäureethylester (19,5g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugesetzt, und die Suspension wurde nochmals 4 Stunden lang mit Schall behandelt. Methanol (1 ml) wurde zugetropft, die Suspension wurde durch Solka Flok filtriert, und die Solventien wurden unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Solvens wurde unter Vakuum entfernt, wobei man 2-Methyl-3-(2-methylimidazol-1-yl)propionsäureethylester als Schaum (8,6g, 44%), erhielt. Das Produkt wurde in Tetrahydrofuran (40ml) aufgenommen und unter Rühren zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,6g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und auf 00C gekühlt. Wasser (5ml) wurde unter heftigem Rühren zugesetzt, und danach 15%iges Natriumhydroxid (2 ml) und eine weitere Portion Wasser (10 ml). Die Suspension wurde durch Solka Flok filtriert, und die Solventien wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und mit Salzlösung gewaschen, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Solvens wurde unter Vakuum abgezogen, wobei man 2-Methyl-3-(2-methylimidazol-1-yl)propanol in Form eines Schaumes (6,5 g, 97%) erhielt. Dieses Produkt wurde mit4-Chloracetoessigsäureethylester (6,9g) nach dem Verfahren, das in Punkt 1 oben beschrieben ist, zur Titelverbindung umgesetzt, die in Form eines roten Öls (1,5g, 12%) anfiel.
NMR,CDCI3:5 0.98(d,J = 6Hz); 1.30 (t,J = 6Hz,3H); 2.18 (m, 1 H); 2.39 (s,3H),3.36 (m, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.72 (d of d J = 6Hz, 9Hz, 1 H); 3.99 (d of d J = 6Hz, 9Hz, 1 H); 4.14 (s, 2H); 4.20 (q, J = 6Hz, 2H); 6.82 (s, 1 H); 6.92 (s, 1 H).
3. 4-[2-(2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl)propoxy]-3-ketobuttersäureethylester
Eine Mischung aus 2,4,5-Trimethylimidazol (5,50g), 2-Brompropinsäureesthylester (9,05g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (8,0g) in 100 ml trockenem Acetonitril wurde unter Stickstoff 48 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in 250 ml Wasser gelöst und mit Diethylether (3 χ 150ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2-(2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl)propionsäureethylester als braunes Öl (4,03g, 38%) anfiel. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und mit Lithium-Aluminium-Hydrid wie voranstehend beschrieben hydriert, wobei man
2-(2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl)propanol (2,1 g, 66%) in Form eines schwachgelben Feststoffs erhielt. Die Umsetzung mit 4-Chloressigsäureethylester nach dem in Punkt 1 oben beschriebenen Verfahren liefert die Titelverbindung in Form eines roten Öls (1,82g, 54%).
NMR,CDCI3:51.28(t,J = 6Hz,3H); 1.49(d,J = 6Hz, 3H); 2.10 (s, 3); 2.16 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 3.40 (s, 2H); 3.72 (m, 2H); 4.09 (s, 2H); 4.17 (q, J = 6Hz, 2H); 4.40 (m, 1 H)
4. 4-[2-(2-Methylimidazol-1-yl)-2-methylpropoxy]-3-ketobuttersäureethylester
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Punktes 3 oben hergestellt, wobei 2-Methylimidazol und 2-Bromisobuttersäureethylester eingesetzt wurden. Die Titelverbindung fiel als rotes Öl an.
NMR,CDCI3:61.28(t,J = 6Hz,3H); 1.65(s,6H); 2.57(s,3H);3.42(s,2H); 3.68(s,2H);4.08(s,2H); 4.18(q, J = 6Hz,2H); 6.86(s, 1H); 7.02(s, 1H).
5. 4-[2-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yl)-ethoxy]-3-ketobuttersäureethylester
Diese Verbindung wurde aus 2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol durch Umsetzung mit Bromessigsäureethylester und anschließende Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid hergestellt, wobei 2-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1-yllethanol gebildet wurde. Reaktion mit 4-Chloracetoessigsäureethylester nach dem Verfahren des Punktes 1 oben lieferte die Titelverbindung als rotes Öl.
NMR,CDCI3:51.26(6,J = 6Hz,3H); 1.80(m,4H); 2.40(s,3H); 2.49(m,2H); 2.57(m,2H); 3.44(s,2H);3.67(t,J = 5Hz,2H); 3.92 (t,J = 5Hz, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.20 (q, J = 6Hz,2H).
6. 4-[4,5-Dichlor-2-methyl-imidazol-1 -yl)ethoxy]-3-ketobuttersäureethylester
Diese Verbindung wurde ausgehend von 4,5-Dichlor-2-methyl-imidazol nach dem Verfahren des Punktes 5 oben hergestellt. Das Produkt war ein rotes Öl.
NMR,CDCI3:51.23(t,J = 6Hz,3H);2.38(s,3H);3.40(s,2H);3.71 (t, J = 4Hz, 2H); 4.07 (t, J = 4Hz, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.15 (q, J = 6Hz, 2H).
3. Herstellung von Aminen (Formel IV)
1. 2-(2-Aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl)-5-(4-methylpiperazinylcarbonyi)-6-methyl-1,4-dihydropyridin
(a) N-(4-Methylpiperazinyl)acetoacetamid (1,84g) und ethanolischer Ammoniak (20ml) wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 48 Stunden lang gerührt. Das Solvens wurde eingedampft, und das gebildete N-(4-Methylpiperazinyl)-3-ketobuttersäureamid,2-Chlorbenzaldehyd(1,41g)und4-(2-Azidoethoxy)-3-ketobuttersäureethylester(2,15g)in Ethanol wurden 8 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, das Solvens wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde über Silica chromatographiert, wobei mit einer Mischung aus Ethylacetat, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxid (95:5:0.5) eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und mit Diethylether ausgerührt, wobei man 2-(2-Azidoethoxymethyl)-1,4-dihydropyridin (0,9g, 20%) erhielt.
(b) DasAzid-Produktaus(a) (0,645g) wurde in Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur und 1,1 bar über 5%igem Palladium auf Calciumcarbonat 4 Stunden lang hydriert. Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde über Silica chromatographiert, wobei mit einer Mischung aus Ethylacetat, Methanol und konzentriertem Ammoniumhydroxid (90:10:1) eluiert wurde; hierbei fiel die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,6g, 98%) an.
2. 2-(2-Aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-(N-isopropylcarbamoyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin
(a) Acetoessigsäure-2-Cyanoethylester (0,16g) wurde 3 Stunden lang in ethanolischem Ammoniak gerührt, dann wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt, 2-Chlorbenzaldehyd (0,16g) und 4-(3-Azidoethoxy)-3-ketopropionsäureethylester (0,22g) wurden in Ethanol 8 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, das Solvens wurde abgedampft, und der Rückstand wurde über Silica chromatographiert, wobei mit einer Mischung aus Diethylether und Hexan eluiert wurde; hierbei erhielt man 2-(2-Azidoethoxy)-4-(2-chlorphenyl)-5-(-cyanoethoxycarbonyl)-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin (9,6g).
(b) Natriumhydroxid (0,24g) in Wasser (3 ml) wurde zu einer Lösung des obigen Produktes in Dioxan (15 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt, die wäßrige Schicht wurde abgenommen, mit Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, was die 5-Carbonsäure (1,12g) ergab. Diese wurde in trockenem Dichlormethan (2 ml) gelöst, und man setzte Oxalylchlorid (90Mikroliter) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) zu. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und zur Trockne eingeengt, was das Säurechlorid ergab. Dieses wurde in Dichlormethan (1 ml) aufgenommen und bei -1O0C unter Rühren zu einer Lösung von Isopropylamin (0,15g) in trockenem Dichlormethan (5ml) gegeben. Man ließ die Mischung über2 Stunden hinweg auf Räumtemperatur aufwärmen, und die Lösung wurde anschließend mit 1 M Salzsäure gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Solvens wurde abgedampft. Der Rückstand wurde über Silica chromatographiert, wobei mit Ethylacetat, das einen von 75% auf 50% sinkenden Gradienten Hexan enthielt, eluiert wurde; dabei erhielt man 2-(2-Azidoethoxymethyl)-4-(2-chlorphenyll-S-ethoxycarbonyl-o-iN-isopropylcarbamoylJ-e-methyl-i^-dihydropyridin (0,27g).
(c) Das Produkt aus (b) oben wurde katalytisch über Palladium auf Calciumcarbonat reduziert und lieferte dabei das im Titel genannte 2-(2-Aminoethoxymethyl)-Produkt (0,11g).
Die als Ausgangsverbindungen für die Beispiele 47 bis 53 eingesetzten Amine mit der Formel (IV) wurden auf ähnliche Art hergestellt, wobei in Schritt (b) das entsprechende Amin eingesetzt wurde.

Claims (9)

  1. Patentansprüche:
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R Phenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter Nitro, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Aryl(Ci-C4-alkoxy), C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfonyl, Hydroxy,
    Trifluormethyl und Cyano, substituiertes Phenyl ist,
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-C6-AIkYl sind, oder diese beiden Gruppen miteinander verknüpft sein können, wobei sie mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-substituierte Piperazinylgruppe bilden, wobei der Substituent C1-C4-AIkYl, C2-C4-Alkanoyl oder Pyridyl ist,
    R2 H oder C1-C4-AIkYl ist und R1 C3-C7-CyCloaIkyI, Aryl, Indanyl oder Heteroaryl oder eine C1-C4-Alkylgruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter C3-C7-CyClOaIkYl,
    ^-CrAlkoxycarbonyl, Aryl und Heteroaryl, substituiert ist,
    R3C1-C6-AIkYIiSt,
    Y eine Alkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, die gerade- oder verzweigtkettig sein kann und mindestens 2 Kohlenstoff atome in der Kette aufweist, die X mit dem Sauerstoffatom verknüpft, X1-Imidazolyl ist, das fakultativ mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die C-|-C4-Alkylgruppen oder Halogenatome sein können, oder worin die 4- und 5-Positionen durch -(CH2)P- verknüpft sein
    können, wobei ρ gleich 3 oder 4 ist,
    sowie gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet durch
    (a) das Umsetzen von Verbindungen mit den Formeln:
    R"
    N-C
    + RCHO +
    CH,
    CH2-O-Y-X
    (II)
    (III)
    worin R, R1, R2, R3, Y und X wie voranstehend definiert sind, oder (b) das Umsetzen eines Amins mit der Formel:
    CH2-O-Y-NH2
    mit einem Dion mit der Formel R4-C-C-R4 und anschließendes Zusetzen eines Aminals mit der Formel R5CH(NH2)2 oder eines Trimeren davon, worin sowohl R4 als auch R5C1-C4-AIkYl ist, und in beiden Fällen, das fakultative Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Produktes
    umfaßt, sowie gegebenenfalls das Vermischen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R 2-Chlorphenyl ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y-(CH2J2- ist.
  4. 4. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Ethyl ist.
  5. 5. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X 2,4,5-Trimethyl-1-imidazolyl ist.
  6. 6. Verfahren nach einem beliebigen dervoranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R2H ist und R1 t-Butyl, Pyrid-2-yl, 6-Methyl-pyrid-2-yl, Thiazol-2-yl oder Benzothiazol-2-yl ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die hergestellte Verbindung mit der Formel (l)4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-5-(N-t-butylcarbamoyl)-2-[2-(2,4,5-trimethylimidazol-1-yl)ethoxymethyi]-1,4-dihydropyridinoder4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-5-[N-(6-methyl-pyrid-2-yl)carbamoyl]-2-[2-(2,4,5-trimethylimidiazol-1-yl)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridin ist.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, Teil (a), gekennzeichnet durch das Umsetzen von N-t-Butyl-3-aminocrotonsäureamid, 2-Chlor-benzaldehyd und 4-[2-(2,4,5-Trimethylimidazol-1-yl) ethoxy]-3-ketobuttersäureethylester durch Erhitzen in Ethanol, wobei man4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-5-(N-t-butylcarbamoyl)-2-[2-(2,4,5-trimethylimidazol-1-yl)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridin erhält.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, Teil (a), gekennzeichnet durch das Umsetzen von N-(6-Methyl-pyrid-2-yl)-3-aminocrotonsäureamid, 2-Chlorbenzaldehyd und 4-[2-(2,4,5-Trimethylimidazol-1 -yl)ethoxy]-3-ketobuttersäureethylester durch Erhitzen in Ethanol, wobei man 4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-6-Methyl-5-[N-(6-methyl-pyrid-2-yl)carbamoyl]-2-[2,4,5-trimethylimidazol-1- yl)ethoxymethyl]-1,4-dihydropyridin erhält.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8716971D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Therapeutic agents
MY104933A (en) * 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
US5070205A (en) * 1987-09-30 1991-12-03 Pfizer Inc. Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates
GB8803963D0 (en) * 1988-02-19 1988-03-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8804439D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Dihydropyridines
US5030856A (en) * 1989-05-04 1991-07-09 International Business Machines Corporation Receiver and level converter circuit with dual feedback
NO912475L (no) * 1990-06-27 1991-12-30 Sankyo Co Tiazolidinkarboksylsyreamidderivater med antiallergisk aktivitet, og fremgangsmaate til fremstilling derav.
US5470851A (en) * 1990-06-27 1995-11-28 Sankyo Company, Limited Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives and their therapeutic uses
US5478848A (en) * 1994-01-26 1995-12-26 Bayer Corporation Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine
US5496855A (en) * 1995-01-27 1996-03-05 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US6566359B1 (en) 2002-05-20 2003-05-20 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs
CN102379684B (zh) 2005-04-28 2014-11-19 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
EP2398500B1 (de) 2009-02-20 2019-03-13 2-BBB Medicines B.V. Arzneiabgabesystem auf glutathion-basis
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
DE102013021933A1 (de) 2013-12-20 2015-06-25 Skw Stickstoffwerke Piesteritz Gmbh Verwendung von Pyrazol-Derivaten als Mittel zur Verbesserung der Trockenstresstoleranz

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2210674C3 (de) * 1972-03-06 1981-09-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2228377A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
ATE20064T1 (de) * 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.
EP0111453A1 (de) * 1982-12-10 1984-06-20 Ciba-Geigy Ag Amid-Verbindungen
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0174131A3 (de) * 1984-09-01 1989-06-07 FISONS plc Dihydropyridine, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
FI873725A7 (fi) 1988-03-01
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PT85607B (pt) 1990-05-31
EP0258033A2 (de) 1988-03-02
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NO873650D0 (no) 1987-08-28
NO873650L (no) 1988-03-01
KR880002829A (ko) 1988-05-11
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IE872317L (en) 1988-02-29
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EP0258033A3 (de) 1990-11-07
ZA876437B (en) 1989-03-29
FI873725A0 (fi) 1987-08-27
PL267485A1 (en) 1988-09-01
ATE92486T1 (de) 1993-08-15

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