DD274334A3 - PROCESS FOR PREPARING PURE 3,7-DIMETHYL-1- (5-OXOHEXYL) -XANTHINE - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING PURE 3,7-DIMETHYL-1- (5-OXOHEXYL) -XANTHINE Download PDFInfo
- Publication number
- DD274334A3 DD274334A3 DD28448185A DD28448185A DD274334A3 DD 274334 A3 DD274334 A3 DD 274334A3 DD 28448185 A DD28448185 A DD 28448185A DD 28448185 A DD28448185 A DD 28448185A DD 274334 A3 DD274334 A3 DD 274334A3
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- dimethyl
- solvent
- oxohexyl
- water
- xanthine
- Prior art date
Links
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FVXNLWRKEVZHKO-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CCl FVXNLWRKEVZHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FBUZNPORDKVYFD-AATRIKPKSA-N (e)-1-bromohex-1-ene Chemical compound CCCC\C=C\Br FBUZNPORDKVYFD-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCEJJEYAPRULFS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1N=CN2C GCEJJEYAPRULFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQVCQDWGSXTFE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-prop-2-enoxycarbonyloxyethoxy)ethyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCCOCCOC(=O)OCC=C JHQVCQDWGSXTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILWCYXXHPIZSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCCCC1(C)OCCO1 LILWCYXXHPIZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CORZNQNMOFOBGZ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylpurine-2,6-dione;potassium Chemical compound [K].CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C CORZNQNMOFOBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
3,7-Dimethyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin kann technisch einfach und oekonomisch in sehr guten Ausbeuten rein dadurch hergestellt werden, dass man Theobromin mit 1-Chlorhexanon-5 in Gegenwart eines Saeureacceptors in einem dipolar aprotischen Loesungsmittel unter Erhitzen umsetzt.3,7-Dimethyl-1- (5-oxohexyl) -xanthine can be prepared technically simple and economically in very good yields purely by reacting theobromine with 1-chlorohexanone-5 in the presence of a Saureeacceptors in a dipolar aprotic solvent with heating ,
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hersteilung von reinem 3,7-Dimethyl-1 -(5-oxohexyl)-xamhin der Formel.The invention relates to a process for the preparation of pure 3,7-dimethyl-1- (5-oxohexyl) -xamhin of the formula
0 GH,0GH,
Ko - GO - (GHp). -Ko - GO - (GHp). -
das ein bekanntes Arzneimittel gegen Durchblutungsstörungen darstellt.which is a well-known drug for circulatory disorders.
Charakteristik der bekncnten technischen LösungenCharacteristics of the known technical solutions
Ganz allgemein kann 3,7-Dimethyl-1 (5-oxohexyl)-xanthin nach den DE AS 1235320 und 1S45687 durch Umsetzung der Alkalimetallsalzo des Theobromin mii 1-Halogenhexanon-5 hergestellt werden Durch Instabilität der Halogenkotone, insbesondere des 1 -Bromhexanon-5, die sich bereits während bzw. kurze Zeit nach der Destillation verfärben, treten jedoch zahlreiche Nebenreaktionen auf, wodurch die technische Herstellung erschwert ist und nur verunreinigtes I erhalten wird, das selbst durch mehrmaliges Umkristallisieren nicht in der für pharmazeutische Endprodukte geforderten Reinheit erhalten werden kann.Quite generally, 3,7-dimethyl-1 (5-oxohexyl) -xanthine can be prepared according to DE AS 1235320 and 1S45687 by reacting the alkali metal salt of theobromine with 1-halohexanone-5 By instability of the halocarbons, in particular 1-bromohexanone-5 However, which already discolored during or shortly after the distillation, however, occur numerous side reactions, whereby the technical preparation is difficult and only contaminated I is obtained, which can not be obtained even by repeated recrystallization in the purity required for pharmaceutical end products.
Wie umfangreiche eigene Versuche zeigten, erhält man nach diesem Verfahren, beim Einsatz von i-Bromhoxanon-5, ein verunreinigtes Produkt (DC: > 1 % Verunreinigung) vom Fp: 101-102°C in Ausbeuten von nur 50-55% der Theorie. Durch weitere Reinigungsoperationen wird dieso Ausbeute noch verringert und damit das gesamte Verfahren unökonomisch.As extensive own experiments showed obtained by this method, when using i-Bromhoxanon-5, a contaminated product (TLC:> 1% impurity) of mp. 101-102 ° C in yields of only 50-55% of theory , Further purification operations further reduce this yield and thus make the entire process uneconomical.
Ferner wurde ' durch Dehydrierung der entsprechenden Kydroxyalkylverbindung hergestellt (DE-OS 2302772, 2234202, 2330741). Diese Verfahren besitzen jedoch den Nachteil, daß die Herstellung des als Vorprodukt benötigten 1-Bromhexen technisch schwierig und die Reinigung des 1-!5-Hexenyl)-3,7-dimethylxanthins durch Säulenchromatografie sehr aufwendig ist (DE-OS 2432702, Beispiel 1).Furthermore, 'was prepared by dehydrogenation of the corresponding Kydroxyalkylverbindung (DE-OS 2302772, 2234202, 2330741). However, these processes have the disadvantage that the preparation of the required as a precursor 1-bromohexene technically difficult and the purification of 1-! 5-hexenyl) -3,7-dimethylxanthins by column chromatography is very expensive (DE-OS 2432702, Example 1) ,
I wurde auch durch Umsetzung von 1-(3-Brompropyl)-3,7-dimethylxanthin mit Natriumacetessigsäureester und anschließende Verseifung und Decarboxylierung erhalten. Bei dieser Methorie ist jedoch ebenfalls eine aufwendige Reinigung durch Säulenchromatografie erforderlich (DE-AS 1235320, Beispiel 6).I was also obtained by reacting 1- (3-bromopropyl) -3,7-dimethylxanthine with sodium acetoacetic acid ester followed by saponification and decarboxylation. In this method, however, a complicated purification by column chromatography is also required (DE-AS 1235320, Example 6).
In der DD-PS 129911 wird deshalb zur Vermeidung von Nebenprodukten die Herstellung von I aus Theobromin und dem 2-(4-Brombutyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in Gegenwart von Säureakzeptoren, wie Alkalicarbonat, mit anschließender saurer Hydrolyse des I-Ketals beschrieben (Ausbeuten: 65- 70%).In DD-PS 129911 therefore the production of I from theobromine and the 2- (4-bromobutyl) -2-methyl-1,3-dioxolane in the presence of acid acceptors, such as alkali metal carbonate, followed by acid hydrolysis of the. To avoid byproducts I ketals described (yields: 65- 70%).
Eine ähnliclm Umsetzung mit dem 1-Bromhexanon-5-ethylenketal und Theobromin in Gegenwart von NaH ist in der japanischen Offenlßgungsschrift Nr.56147787 aufgeführt. In zwei weiteren japanischen Offenlegungsschriften Nr.54112893 bzw. 56059775 ist die Umsetzung des Tetraethyl-ammoniumralzes vom Theobromin mit 1-Bromhexanon-5 in Gegenwart des Phasentransfer-Katalysators Tetrabutylammoniumbromid bzw. mit Triethyl-benzylammoniumbromid (JP-OS 56110683) beschrieben. In der JP-OS 56110687 wird die Umsetzung der Reaktionspartner in Hexamethylphosphorsäuretriamid durchgeführt. Diese Verfahren sind durch die gesonderte Herstellung der Tetraalkylammoniumsalze bzw. des Kaliumsalzes des Theobromins sehr aufwendig, erfordern spezielle Lösungsmittel und meist zweimaliges Umkristallisieren des rohen I oder, wie in der DD-PS 129911 und tier JP-OS 56147787 beschrieben wurde, die zusätzliche Herstellung des Ketals vom Halogenketon und nach erfolgter Umsetzung mit Theobromin die Hydrolyse des zuerst gebildeten I-Ketals.A similar reaction with the 1-bromohexanone-5-ethylene ketal and theobromine in the presence of NaH is listed in Japanese Patent Laid-Open No.56147787. In two other Japanese Patent Laid-Open Nos. 54112893 and 56059775, the reaction of the tetraethylammonium chloride of theobromine with 1-bromohexanone-5 in the presence of the phase transfer catalyst tetrabutylammonium bromide or with triethyl-benzylammonium bromide (JP-OS 56110683) is described. In JP-OS 56110687, the reaction of the reactants in hexamethylphosphoric triamide is carried out. These processes are very complicated by the separate preparation of the tetraalkylammonium salts or the potassium salt of theobromine, require special solvents and usually two times recrystallization of the crude I or, as described in DD-PS 129911 and animal JP-OS 56147787, the additional preparation of Ketals haloketone and after the reaction with theobromine the hydrolysis of the first formed I-ketal.
Aus den CS-PS 201 558 und 201657 ist bekannt, das Kaliumsalz dp · Theobromins, das gesondert hergestellt werden muß, mit 1 -Bromhexanon-5, gegebenenfalls in Gegenwart von NaJ, in Dimethylformamid umzusetzen.From CS-PS 201 558 and 201657 is known, the potassium salt dp · Theobromins, which must be prepared separately, with 1-bromohexanone-5, optionally in the presence of NaJ, in dimethylformamide to implement.
Nachteile dieser Verfahrensweise sind die gesonderte, aufwendige Herstellung des Theobromin-K-Salzes und die unzureichende Reinheit des Endproduktes, die in den niedrigen Schmelzpunkten zum Ausdruck kommt.Disadvantages of this procedure are the separate, complicated production of the theobromine K salt and the insufficient purity of the final product, which is expressed in the low melting points.
Eigone umfangreiche Versuche mit 1-Bromhexanon-5 zeigten, daß Endprodukte mit einem Schmelzpunkt ab 101°Cim DC jeweils Verunreinigungen von 1 % und mehr enthalten und so für die pharmazeutische Verwendung nicht geeignet sind. Wenn anstelle des Theobromin-Kaliumsalzes nvt Theobromin in Gegenwart von Säureacceptoren, wie Kaliumkarbonat, und unter Verwendung von 1 -Bromhexanon-5 g«arbeitet wird, konnte entsprechend eigenen Versuchen nur verunreinigtes I in Ausbeuten von 50-60% erhalten werden.Eigone extensive experiments with 1-bromohexanone-5 showed that end products with a melting point from 101 ° C in the DC each contain impurities of 1% and more and are therefore not suitable for pharmaceutical use. If, instead of the theobromine potassium salt, theobromine is used in the presence of acid acceptors, such as potassium carbonate, and using 1-bromohexanone-5 g, only contaminated I could be obtained in yields of 50-60% according to our own experiments.
Aus der jroßon Zahl von Patenten zur Herstellung von I goht hervor, daß dessen Reinherstellung im technischen Maßstab schwierig und/oder ökonomisch b. 5r noch nicht befriedigend gelöst ist.From the large number of patents for the production of I goht forth that its pure production on an industrial scale difficult and / or economic b. 5r is not yet solved satisfactorily.
Es besteht daher ein echtes gesellscnaftliches Bedürfnis nach einem Verfahren, welches es gestattet, I technisch einfach und ökonomisch in sehr guter Ausbeute rein herzustellen.There is therefore a real social need for a process which makes it possible to produce I in a technically simple and economical manner in a very good yield.
Ziel der ErfindungObject of the invention
ü:-ä Erfindung hat das Ziel, I technisch einfach und ökonomisch in sehr guten Ausbeuten rein herzustellen.ü : -ä invention has the goal to produce I technically simple and economical in very good yields.
Darleg ing des Wesens der ErfindungPresenting the essence of the invention
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 3,7-Dimethyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin technisch einfach und ökonomisch in sehr guten Ausbeuten herzustellen.The present invention has for its object to produce 3,7-dimethyl-1- (5-oxohexyl) xanthine technically simple and economical in very good yields.
Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man Theobromin mit 1 -Chlorhexanon-5 in Gegenwart eines Säureacceptors in einem dipolar aprotischcn Lösungsmittel unter Erhitzen umsetzt.According to the invention, this is achieved by reacting theobromine with 1-chlorohexanone-5 in the presence of an acid acceptor in a dipolar aprotic solvent with heating.
Als dipolar aprotische Lösungsmittel können entsprechend der vorliegenden Ertindung zum Beispie! Dimethylformamid, Dimcthylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid eingesetzt werden.As a dipolar aprotic solvent, according to the present invention, for example! Dimethylformamide, Dimcthylsulfoxid or Hexamethylphosphorsäuretriamid be used.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht dariri, daß das Reaktionsgemisch auf 100 bis 1500C erhitzt wird, wobei die jeweils optimale Temperatur von Lösungsmittel zu Lösungsmittel unterschiedlich sein und insbesondere von dessen Eigenschaften wie Siedepunkt und Stabilität beeinflußt worden kann.A particular embodiment of the invention is dariri that the reaction mixture is heated to 100 to 150 0 C, wherein each optimum temperature may be different from solvent to solvent and in particular by its properties such as boiling point and stability can be influenced.
Als Säureacceptoren eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren zum Beispiel Alkalikarbonate wie Natrium- oder Kaliumkarbonat.Suitable acid acceptors for the process according to the invention are, for example, alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate.
Das erhaltene Reaktionsgemisch k?.nn entsprechend der vorliegenden Erfindung auf unterschiedliche Weise aufgearbeitet werden.The resulting reaction mixture can be worked up in various ways according to the present invention.
So kann zum Beispiel nach erfolgter Umsetzung aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert, Wasser zugegeben, der pH-Wert auf 12 bis 13 eingestellt und das 3,7-Dimethyl-1 -(5-oxohexyl)-xanthin mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, extrahiert und das nach Einengen gewonnene Rohprodukt umkristallisiert werden.Thus, for example, after the reaction has taken place, part of the solvent is distilled off from the reaction mixture obtained, water is added, the pH is adjusted to 12 to 13 and the 3,7-dimethyl-1- (5-oxohexyl) -xanthine is combined with water immiscible solvent, for example chloroform, extracted and the crude product obtained after concentration are recrystallized.
Man kann aber auch nach erfolger Umsetzung die anorganischen Salze zunächst absaugen, das Lösungsmittel anschließend abriostillieren, den Rückstand mit Wasser aufnehmen, den pH-Wert auf 12 bis 13 einstellen und das 3,7-Dimethyl-1 -(5-oxohexyl)-xenthin mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, zum Seispiel Chloroform, extrahieren und das nach dem Einengen gewonnene Rohprodukt Umkristallisieren.However, after successful reaction, the inorganic salts can first be suctioned off, the solvent subsequently distilled off, the residue taken up with water, the pH adjusted to 12 to 13 and the 3,7-dimethyl-1- (5-oxohexyl) -xenthin extract with a water-immiscible solvent, for example chloroform, and recrystallize the crude product obtained after concentration.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber d.on bekannten Verfahren folgende Vc-teile:The process according to the invention has the following Vc parts in comparison to known processes:
1. Bei der Umsetzung kann Theobromin an Stelle der Tfc.rnalkylQ1? moniumsalze oder des Kaliumsalzes des Theobromins eingesetzt werden, so daß deren gesonderte, aufwendige Herr·· allur ; 3ntfällt.1. In the implementation, theobromine in place of Tfc.rnalkylQ 1 ? monium salts or the potassium salt of the theobromine, so that their separate, elaborate Lord ·· allur; 3ntfällt.
2. Es brauchen keine speziellen Phasentransfer-Katalysatoren eingesetzt zu werden.2. There is no need to use special phase transfer catalysts.
3. An Stelle dos Dioxolans, dessen technische Herstellung aufwendig ist, kann das freie Keton verwendet werden.3. In place dos dioxolane, whose technical preparation is expensive, the free ketone can be used.
Da die freien Halogenketone im allgemeinen infolge ihrer Reaktionsfähigkeit zu Nebenreaktionen führen, so z. B. das 1-Bromhexanon-5, das deshalb ketalisiert wurde (siehe DWP 129911), war es völli,; überraschend und nicht voraussehbar, daß i-Chlorhexanon-5 nicht nur zu keinen Nebenreaktionen führt, sondern I überdies m Gegensatz zum i-Bromhcxanon-5 in sehr hohen Ausbeuten mit hoher Reinheit nach nur einer Umkristallisation ergibt.Since the free haloketones generally lead to side reactions as a result of their reactivity, such. For example, 1-bromohexanone-5, which was therefore ketalized (see DWP 129911), it was utterly; Surprisingly and unforeseeably, i-chlorohexanone-5 not only gives rise to no side reactions but, moreover, gives i in contrast to i-bromo-5-oxanone-5 in very high yields with high purity after only one recrystallization.
•Zudem sind in der Patentliteratur keine Beispiele zur Herstellung von I unter Verw6 icJung von 1-Chlorhexanon-5 beschrieben, da zu erwarten ist, daß das Chlorderivat gegenüber dem Bromderivat eine geringer« Eilaktionsfähigkeit besitzt und dadurch zu - geringeren Ausbeuten führen sollte.• Furthermore, the patent literature does not describe any examples of the preparation of I using 1-chlorohexanone-5, since it is to be expected that the chlorine derivative would have a lower reactivity with the bromine derivative and thus lead to lower yields.
Ausführungsbeispieleembodiments
54gTheobrominund46g Kaliumcarbonat werden in 300ml Dimethylformamid eine Stunde bei 120-130°C gerührt.54 g of theobromine and 46 g of potassium carbonate are stirred in 300 ml of dimethylformamide for one hour at 120-130 ° C.
Anschließend trop'. rnan 45g i-Chlorhexanon-5 in 15 Minuten zu und erhitzt weitere 4 Stunden boi 120-130°C unter Rühren.Then trop '. Rnan 45g i-chloro-hexanone-5 in 15 minutes and heated for a further 4 hours boi 120-130 ° C with stirring.
Anschließend werden 150-20OmI Dimethylformamid abdestilliert, 200 ml Wasser zugegeben, 15 Minutun verrührt und mit konzentrierter Natronlauge ein pH-Wert von 12 bis 13 eingestellt.Then 150-20OmI dimethylformamide are distilled off, 200 ml of water was added, stirred for 15 minutes and adjusted with concentrated sodium hydroxide to a pH of 12 to 13.
Die alkalische Lösung wird mit 225ml Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung mit 150mi Wasser gewaschen. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand unter Zusatz von Aktivkohle aus Methanol umkristallisiert.The alkaline solution is extracted with 225 ml of chloroform and the chloroform solution is washed with 150 ml of water. The chloroform is distilled off and the residue recrystallized with the addition of activated carbon from methanol.
Ausbeute: 70 = 84% der Theorie 3,7-Dimethyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin vom Schmelzpunkt 104-105°CYield: 70 = 84% of theory 3,7-dimethyl-1- (5-oxohexyl) -xanthine of melting point 104-105 ° C
DC-Ergebnis: 0,1 % VerunreinigungDC result: 0.1% contamination
54gTheobromin und 46g Kaliumcarbonat werden in 300 ml Dimethylformamid 1 Stuiidebei 120-1300C gerührt. Anschließend tropft man 45g 1-Chloriiexanon-5in 15 Minuten ein und erhitzt weitere 4 Stunden bei 120-1300C unter Rühren.54gTheobromin and 46g of potassium carbonate are stirred in 300 ml of dimethylformamide, 1 Stuiidebei 120-130 0 C. Then added dropwise 45g 1-Chloriiexanon-5in 15 minutes and heated for a further 4 hours at 120-130 0 C with stirring.
Nach dem Abkühlen werden die Salze abgesaugt und mit wenig Dimethylformamid gewaschen.After cooling, the salts are filtered off with suction and washed with a little dimethylformamide.
Das Dimethylformamid wird unter Vakuum abdesti'liert, der Rückstand mit 150ml Wasser in Lösung gebracht und der pH-Wert mit konzentrierter Natronlauge auf 12 bis 13 einges teilt.The dimethylformamide is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in 150 ml of water and the pH is divided into 12 to 13 with concentrated sodium hydroxide solution.
Die alkalische Lösung wird, wie im Beispiel 1 beseht ieben, weiter aufgearbeitet.The alkaline solution is further worked up as in Example 1.
Ausbeute: 68g = 81,5% der Theorie 3,7-Dimelhyl-1-(5-oxohexyi)-xanthin vom Schmelzpunkt 104-105 °CYield: 68 g = 81.5% of theory 3,7-Dimelhyl-1- (5-oxohexyl) -xanthine of melting point 104-105 ° C
DC-Ergebnis: 0,1 %VerunreinigungDC result: 0.1% contamination
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD28448185A DD274334A3 (en) | 1985-12-17 | 1985-12-17 | PROCESS FOR PREPARING PURE 3,7-DIMETHYL-1- (5-OXOHEXYL) -XANTHINE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD28448185A DD274334A3 (en) | 1985-12-17 | 1985-12-17 | PROCESS FOR PREPARING PURE 3,7-DIMETHYL-1- (5-OXOHEXYL) -XANTHINE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD274334A3 true DD274334A3 (en) | 1989-12-20 |
Family
ID=5574428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD28448185A DD274334A3 (en) | 1985-12-17 | 1985-12-17 | PROCESS FOR PREPARING PURE 3,7-DIMETHYL-1- (5-OXOHEXYL) -XANTHINE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD274334A3 (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011028835A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| WO2013155465A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| EP2963040A1 (en) | 2009-09-02 | 2016-01-06 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| EP3199203A1 (en) | 2008-02-29 | 2017-08-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substitued xanthine derivatives |
| CN114380829A (en) * | 2021-12-28 | 2022-04-22 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | A kind of pentoxifylline and its synthetic method and application |
-
1985
- 1985-12-17 DD DD28448185A patent/DD274334A3/en not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3199203A1 (en) | 2008-02-29 | 2017-08-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substitued xanthine derivatives |
| WO2011028835A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| EP2963040A1 (en) | 2009-09-02 | 2016-01-06 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| WO2013155465A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| CN114380829A (en) * | 2021-12-28 | 2022-04-22 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | A kind of pentoxifylline and its synthetic method and application |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0108374B1 (en) | Process for the preparation of hydroxy-phenoxy-alkane-carboxylic acids | |
| DD274334A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING PURE 3,7-DIMETHYL-1- (5-OXOHEXYL) -XANTHINE | |
| DE2001431A1 (en) | Process for the preparation of new, therapeutically valuable derivatives of 2'-hydroxy-3-phenylpropionphenone and their salts | |
| DE2237632B2 (en) | 1 -4-Hydroxy-6-methyi-2-pyrimidinyl> S-methyl-pyrazolin-S-one, a process for its preparation and its use for the preparation of H4-methoxy-6methyl-2-pyrimidinyl) -3-methyl- 5-methoxypyrazole | |
| DE2648300A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SALT OF 3,3-DIMETHYL-2-OXOBUTTER ACID | |
| DE1904894A1 (en) | Process for the preparation of pyrazolo- (3,4-d) -pyrimidines | |
| DD209805A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING (D) -2- (6-METHOXY-2-NAPHTHYL) PROPIONE ACID | |
| DE3223877C2 (en) | ||
| EP0058987B1 (en) | Process for the preparation of guaiacol glyceryl ether | |
| DE2512673A1 (en) | 7- (HYDROXYPHENYL) PYRIDO SQUARE BRACKET ON 3,4 SQUARE BRACKET FOR PYRIDAZINE AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| DE1233405B (en) | Process for the preparation of 7- (oxoalkyl) -1, 3-dimethylxanthines | |
| DE3906855A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING CYTOSINES | |
| DE1620654C3 (en) | 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-4piperidino-pyrimidines and processes for their preparation | |
| DE2932712A1 (en) | METHOD FOR OBTAINING IMIDAZOLES | |
| DE2617967C3 (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines | |
| DD222026A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF THEOBROMINE | |
| DE895898C (en) | Process for the preparation of ª ‡ -alkyl-substituted carboxylic acids | |
| DE2656604B2 (en) | Process for the preparation of 1 - (2-tetrahydrofuryl) -5-fluoro-uracil | |
| EP0200187B1 (en) | Process for the preparation of 2-hydroxy-dibenzofuran-3-carboxylic acid or its alkali salts | |
| EP0247479B1 (en) | Process for the preparation of the sodium salt of 2-hydroxycarbazole-1-carboxylic acid | |
| DE2461653C3 (en) | ||
| EP0083010A1 (en) | Diethers of m- or p-hydroxyphenols and process for preparing diethers or monoethers of m- or p-hydroxyphenols | |
| DE2457666A1 (en) | MEDICINAL PRODUCTS, PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF SUITABLE ACTIVE SUBSTANCES AND THESE OXOALKYL-DIALKYL-XANTHINES | |
| DE2533898C3 (en) | glucoside palmitates | |
| AT384020B (en) | Process for the preparation of 6-methyl-4- hydroxynicotinic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |