DD276875A1 - Verfahren zur herstellung von steroidsuspensionen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilen, hochdispersen, hitzesterilisierbaren Suspensionen aus Steroiden bzw. Steroidgemischen mit einem Gehalt 90% fuer die mikrobielle Transformation durch Zusatz eines pulverisierten, poroesen, wasserunloeslichen Feststoffs mit Adsorptionseigenschaften, vorzugsweise eines Tonminerals wie Bentonit, und nachfolgende Dispergierung des Gemisches. Es werden dadurch fuer den Fermentationsprozess sehr gut handhabbare Praeparationen erhalten, die in einen lagerfaehigen Zustand versetzt werden koennen und die mikrobiologische Transformationen mit hohen Ausbeuten gewaehrleisten.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochdispersen Suspensionen wasserunlöslicher Steroide bzw. Steroidgemische, vorzugsweise Sterole. Die Erfindung ist damit für die Biotechnologie, insbesondere für die mikrobielle Transformation zur Gewinnung von Steroidwirkstoffen bzw. von Zwischenprodukten zur Herstellung von Wirkstoffen von Bedeutung.
Es ist bekannt, daß die Ausbeuten von mikrobiologischen Steroidtransformationsverfahren entscheidend durch die Feinverteilung des Substrats in der Fermentationslösung verbessert wird. Zur Herstellung solcher Suspensionen werden folgende Verfahren verwendet:
Die Eintragung des in organischen Lösungsmitteln gelösten Su reids in eine wäßrige Phase, wobei das Lösungsmittel Alkohole, Ketone (Herzog, H.L., C.C.Payne, M.T.Hughes, N.J.Gentles, E. B.Hershberg, A.Nobile, W.Charney, C. Federbush, D.Sutter, P. L. Perlman: Microbiological transformation of steroids-X. 1-Dehydroanalogsot cortical steroids; Tetrahedron 18, 581-589, (19621), aliphatische Säureamide bzw. deren N-Ethylderivate (Dulaney, E. L., E.O.Stapley: Studies on the transformation of 11 -Deoxy-17-hydroxycorticosterone to Hydrocortisone with a strain of Curvularia lunata; Appl. Microbiology 7,276-284, (1959]) verwendet werden, führt zwar zu hochdispersen Verteilungen, hat aber den Nachteil, daß aufgrund der Toxizität des in wäßriger Phase verbleibenden Lösungsmittels gegenüber dem Mikroorganismus nur relativ wenige Substratkonzentrationen erreichbar sind.
Hohe Substratkonzentrationen sind erzielbar, wenn das Steroidsubstrat in einem organischen, aus wäßriger Phase abdestillicrbaren Lösungsmittel aufgenommen und die Lösung bei gleichzeitigem Abdestillieren des Lösungsmittels in eine wäßrige F'hase eingedüst wird. (US-Pat. 4124607) Nachteilig wirkt sich hierbei die geringe Lagerbeständigkeit aus. Zudem fördert der zur Stabilisierung der Su joension notwendige Zusatz von Tensiden die Schaumbildung. Darüber hinaus sind nur Steroidsubstrate mit einem Steroidgei.alt > % einsetzbar, da sonst stark aggregierte Suspensionen mit Flotationsneigung erhalten werden.
Ähnliche Substratkonzentrationen werden bei der Herstellung von Steoridsuspensionen durch Naßvermahlung des Substrats in Kugelmühlen (Harold, E.Α., H.E.Kenney, M.E.Wall: Effect of concentration on the microbiological hydroxylation of Progesterone; App· Microbiology 8, 345-348(1960)), oderdurcli Mikronisierung (US-Pat.3201324) erreich'». Auch diese Suspensionen weisen eine geringe Lagerbeständigkeit auf, zeigen aufgrund derTensidzusatze eine erhöhtes Schaumungsverhalten und sind nur aus Substraten mit einem Steroidgehalt 5 90% herstellbar, da sonst eine Vermahlung bzw. Mikronisierung nur schwer oder nicht durchführbar ist.
Durch Versprühen von in einom organischen Lösungsmittel gelösten Steroidon in einem Heißluftstrom werden zwar hochfeine Pulvor mit guter Lagerbeständigkeit und guter Suspendierbai "<eit erhalten (DD 232166), jedoch wirken sich auch hier die zur Suspondiorung notwendigen hohen Tesidzusätze negativ auf das Schaumverhalten aus. Besonders bei diesem Verfahren worden hochroino Storoidsubstrate bonötigt, da sonst die Suspendierbarkeit des hochdispersen Pulvers nicht gewährleistet ist.
Insbesondere bei Storolsubstraten mit oinem Gehalt von 80%, wolche aus Abprodukten der Verarbeitung von tierischen bzw. pflanzlichem Fotton und Ölon hergestellt werden, treten bei Suspensionen, die nach den bisher beschriebenen Verfahren hergestellt worden, während dor Hitzesterilisation starke Aggregationserscheinungen und Entmischungseffektn in der Fermontationslösung auf. wodurch eine mikrobiologische Transformation unmöglich wird.
Ziel der Erfindung ist die Gewinnung von stabilen, hitzesterilisierbaren, hochdisperen Steroidsuspensionen mit geringem Schaumverhalten aus Substraten mit Steroidgehalten £90%, insbesondere für die mikrobiologische Transformation.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Verwendung von leicht verfügbaren, ökonomisch günstigen Hilfsstoffen ein technologisch einfaches Verfahren zu entwickeln, welches unter Vermeidung der Nachteile der bekannten technischen Lösungen die Herstellung von stabilen, hitzesterilisierr »n, hochdispersen Suspensionen aus Substiaten mit Steroidgehalten <90% gestattet, welche für mikrobiologische Transformationen verwendbar sind und hohe Ausbeuten ermöglichen. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch den Zusatz eines pulverisierten, porösen, wasserunlöslichen Feststoffs mit Adsorptionseigenschaften ,'um Steroidsubstrat und nachfolgender Dispergierung des Gemisches, wobei die erhaltenen Suspensionen sofort oder zur Herstellung lagerfähiger, resuspendierbarer, pulvriger Produkte durch Abtrennung des Feststoffanteils von der wäßrigen Phase und anschließende Trocknung des Feuchtprodukts eingesetzt werden können, indem als Zusatzstoff ein silikatisches Material, vorzugsweise ein Bentonit Verwendung findet, dessen Zusatz dem 0,2- bis 2fachen der Steroidsubstratmenge, vorzugsweise Jem Verhältnis 1:1 entspricht und als Steoridsubstrat Sterole, vorzugsweise ß-Sitosterol oder Cholesterol, oder Sterolgemische, vorzugsweise ß-Sitosterol-Campersterol-Stigmasterol-Gemische verwendet werden, deren Gesamtsterolgehalt £50%, vorzugsweise 70% bis 90% beträgt.
Zur Dispergierung werden das Steroidsubstrat in einer Konzentration von 200g/l bis 400g/l und der Feststoff in einer Konzentration von 500g/i bis 1000g/l getrennt in Wasser suspendiert, anschließend gemischt und nachfolgend durch Naßvermahlung oder Mikronisierung, vorzugsweise durch Naßvermahlung in einer Kolloidmühle, homogenisiert. Derartige Suspensionen werden auch erzielt, indem zunächst das Steroidsubstrat in einem aus wäßriger Phase abdestillierbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Chlorkohlenwasserstoff wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff bzw. Trichlorethylen oder einem Keton wie Azeton, in einer Konzentration von 100g/l bis 500g/l aufgenommen und daneben die entsprechende Menge Feststoff in einer Wassermenge von 101/kg bis 20 l/kg Steroidsubstrat suspendiert wird. Danach wird die Suspension auf Siedetemperatur des Lösungsmittels der Steroidlösung erhitzt und unter Rühren die Steroidlösung bei gleichzeitigem Abdestillieren des Lösungsmittels eingedüst.
Die Herstellung lagerfähiger, resuspendierbarer Produkte aus der Suspension erfolgt problemlos durch Abtrennung der wäßrigen Phase mittels Separation oder Filtration und schonender Trocknung des anfallenden feuchten Feststoffs. Es sind nach diesem Verfahren, bei dem erstmals ein Feststoff als Dispergierhilfmittel zur Steroidsubstratprä paration eingesetzt wird. Suspensionen aus Substraten mit geringeren Steroidgehalten herstellbar, welche auch nach Hitzesterilisation eine hochdisperse Feinverteilung aufweisen. Zudem sind solche Präparatior.en, im Gegensatz zu tensidhaltigen Suspensionen, gut handhabbar, da sie keine Schaumbildung verursachen. Darüber hinaus beeinträchtigt das Dispergierhilfsmitte! das Wachstum des Mikroorganismus nicht.
Ausführungsbeispiele
1. 2 kg Rohsterolgemisch aus Abprodukten der Ölgewinnung mit einem Gehalt von 80% werden in 61 Wasser eingequollen und grob homogenisiert. Daneben werden 2 kg Bentonit, natriumaktiviert, in 41 Wasser suspendiert. Anschließend werden beide Suspensionen miteinander vermischt und in einer Kolloidmühle bei feinet Einstellung homogenisiert. Es werden 14,7 kg einer SterolBentonit-Präparalion erhalten.
2. 2kg Rohsterolgemisch aus Abprodukten der Ölgewinnung mit einem Gehalt von 50% werden in 2Ol Trichlorethylen gelöst. 4kg Bentonit, natriumaktiviert, werden in 41 Wasser eingequollen und in einer Kolloidmühle homogenisiert. Anschließend wird die Suspension mit Wasser auf 401 aufgefüllt, unter Einleiten von Direktdampf auf 90-95°C erhitzt, die Sterollösung unter Rühren in die wäßrige Suspension eingedüst und gleichzeitig das Lösungsmittel über Kopf abdestilliert. Danach wird die Suspension zur restlosen Entfernung des Lösungsmittels noch eine Stunde bei dieser Temperatur belüftet und gerührt. Nach Abkühlung wird die Suspension separiert und das Feuchtprodukt schonend in einem Wirbelschichttrockner getrocknet. Es 'Werden 5,8kg eines pulvrigen, gut suspendierbaren Produkts erhalten.
3. 1kg ß-Sitosterol mit einem Gehalt von 90% wird in 31 Wasser eingequollen und grob homogenisiert. Daneben werden 0,2kg Bentonit, natriumaktiviert, in 0,21 Wasser suspendiert. Anschließend werden beide Suspensionen miteinander vermischt und in einer Kolloidmühle bei feiner Einstellung homogenisiert. Es werden 4,51 einer Stetol-Bentonit-Präparation erhalten.
4. 20g Cholesterol mit einem Gehalt von 90% werden in 0,21 Azeton erlöst. 20g Bentonit, natriumaktiviert, werden in 300ml Wasser suspendiert und homogenisiert. Anschließend wird die Suspension auf 9O0C erhitzt. Unter Rühren wird die azetonische Sterollösung in die wäßrige Suspension eingedüst 'ind gleichzeitig das Azeton über Kopf abdestilliert. Danach wird dio Suspension zur restlosen Entfernung des Lösungsmittels noch eine Stunde bei dieser Temperatur belüftet und gorührt. Nach Abkühlung wird die Suspension auf 200ml aufgefüllt. Es wird eine Sterol-Bentonit-Präparation mit einer Konzentration von lOOg/l erhalten.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroidsuspensionen für die mikrobiclogische Transformation, gekennzeichnet durch den Zusatz eines pulverisierten, porösen, wasserunlöslichen Feststoffs mit Adsorptionseigenschaften zum Steroidsubstrat und nachfolgende Dispergierung des Gemisches, wobei die erhaltene Suspension sofort oder zur Herstellung lagerfähiger, resuspendieibarer, pulvriger Produkte durch Abtrennung der Feststoffe von der wäßrigen Phase und anschließende Trocknung des Feuchtprodukts eingesetzt werden kann.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Verwendung eines silikatischen Feststoffs als Zusatzstoff, vorzugsweise eines Benton;ts.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch Zusatz der 0,2- bis 2fachen Menge an Feststoff bezogen auf die Steroidsubstratmenge, vorzugsweise im Verhältnis von 1:1.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch den Einsatz von Sterolen als Steroidsubstrat, vorzugsweise von ß-Sitosterol oder Cholesterol.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, gekennzeichnet durch den Einsatz von Sterolgemischen als Steroidsubstrat, vorzugsweise von ß-Sitosterol-Campesterol-Stigmasterol-Gemischen.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, gekennzeichnet durch Verwendung von Sterolen oder Sterolgemischen mit einem Gesamtsterolgehalt >50% als Steroidsubstrat, vorzugsweise mit einem Gesamtsterolgehalt von 70% bis 90%.
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