DD276875A1 - METHOD FOR PRODUCING STEROIDSUSPENSIONS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilen, hochdispersen, hitzesterilisierbaren Suspensionen aus Steroiden bzw. Steroidgemischen mit einem Gehalt 90% fuer die mikrobielle Transformation durch Zusatz eines pulverisierten, poroesen, wasserunloeslichen Feststoffs mit Adsorptionseigenschaften, vorzugsweise eines Tonminerals wie Bentonit, und nachfolgende Dispergierung des Gemisches. Es werden dadurch fuer den Fermentationsprozess sehr gut handhabbare Praeparationen erhalten, die in einen lagerfaehigen Zustand versetzt werden koennen und die mikrobiologische Transformationen mit hohen Ausbeuten gewaehrleisten.The invention relates to a process for the preparation of stable, highly dispersed, heat-sterilizable suspensions of steroids or steroid mixtures with a content of 90% for the microbial transformation by adding a pulverized, porous, water-insoluble solid with adsorption properties, preferably a clay mineral such as bentonite, and subsequent dispersion of the mixture. It is thus obtained for the fermentation process very easy to handle preparations, which can be put into a storable state and ensure the microbiological transformations with high yields.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochdispersen Suspensionen wasserunlöslicher Steroide bzw. Steroidgemische, vorzugsweise Sterole. Die Erfindung ist damit für die Biotechnologie, insbesondere für die mikrobielle Transformation zur Gewinnung von Steroidwirkstoffen bzw. von Zwischenprodukten zur Herstellung von Wirkstoffen von Bedeutung.The invention relates to a process for the preparation of highly dispersed suspensions of water-insoluble steroids or steroid mixtures, preferably sterols. The invention is thus of importance for biotechnology, in particular for the microbial transformation for the production of steroid active substances or of intermediates for the production of active substances.
Es ist bekannt, daß die Ausbeuten von mikrobiologischen Steroidtransformationsverfahren entscheidend durch die Feinverteilung des Substrats in der Fermentationslösung verbessert wird. Zur Herstellung solcher Suspensionen werden folgende Verfahren verwendet:It is known that the yields of microbiological steroid transformation methods are decisively improved by the fine distribution of the substrate in the fermentation solution. The following methods are used to prepare such suspensions:
Die Eintragung des in organischen Lösungsmitteln gelösten Su reids in eine wäßrige Phase, wobei das Lösungsmittel Alkohole, Ketone (Herzog, H.L., C.C.Payne, M.T.Hughes, N.J.Gentles, E. B.Hershberg, A.Nobile, W.Charney, C. Federbush, D.Sutter, P. L. Perlman: Microbiological transformation of steroids-X. 1-Dehydroanalogsot cortical steroids; Tetrahedron 18, 581-589, (19621), aliphatische Säureamide bzw. deren N-Ethylderivate (Dulaney, E. L., E.O.Stapley: Studies on the transformation of 11 -Deoxy-17-hydroxycorticosterone to Hydrocortisone with a strain of Curvularia lunata; Appl. Microbiology 7,276-284, (1959]) verwendet werden, führt zwar zu hochdispersen Verteilungen, hat aber den Nachteil, daß aufgrund der Toxizität des in wäßriger Phase verbleibenden Lösungsmittels gegenüber dem Mikroorganismus nur relativ wenige Substratkonzentrationen erreichbar sind.The entry of the dissolved in organic solvents Su reids in an aqueous phase, wherein the solvent alcohols, ketones (Herzog, HL, CCPayne, MTHughes, NJGentles, EBHershberg, A.Nobile, W.Charney, C. Federbush, D .Sutter, PL Perlman: Microbiological transformation of steroids-X-1-dehydroanalogsot cortical steroids; Tetrahedron 18, 581-589, (19621), aliphatic acid amides or their N-ethyl derivatives (Dulaney, EL, EOStapley: Studies on the transformation of 11-Deoxy-17-Hydroxycorticosterone to Hydrocortisone with a Strain of Curvularia lunata; Appl. Microbiology 7,276-284, (1959]), while giving highly dispersed distributions, has the disadvantage that due to the toxicity of the aqueous phase remaining solvent relative to the microorganism only relatively few substrate concentrations can be achieved.
Hohe Substratkonzentrationen sind erzielbar, wenn das Steroidsubstrat in einem organischen, aus wäßriger Phase abdestillicrbaren Lösungsmittel aufgenommen und die Lösung bei gleichzeitigem Abdestillieren des Lösungsmittels in eine wäßrige F'hase eingedüst wird. (US-Pat. 4124607) Nachteilig wirkt sich hierbei die geringe Lagerbeständigkeit aus. Zudem fördert der zur Stabilisierung der Su joension notwendige Zusatz von Tensiden die Schaumbildung. Darüber hinaus sind nur Steroidsubstrate mit einem Steroidgei.alt > % einsetzbar, da sonst stark aggregierte Suspensionen mit Flotationsneigung erhalten werden.High substrate concentrations can be achieved if the steroid substrate is taken up in an organic solvent which can be distilled off from the aqueous phase and the solution is injected into an aqueous phase while the solvent is distilled off at the same time. (US Pat. No. 4,124,607) The disadvantage here is the low storage stability. In addition, the stabilization of Su joension necessary addition of surfactants promotes foaming. In addition, only steroid substrates with a Steroidgei.alt>% can be used, otherwise highly aggregated suspensions are obtained with Flotationsneigung.
Ähnliche Substratkonzentrationen werden bei der Herstellung von Steoridsuspensionen durch Naßvermahlung des Substrats in Kugelmühlen (Harold, E.Α., H.E.Kenney, M.E.Wall: Effect of concentration on the microbiological hydroxylation of Progesterone; App· Microbiology 8, 345-348(1960)), oderdurcli Mikronisierung (US-Pat.3201324) erreich'». Auch diese Suspensionen weisen eine geringe Lagerbeständigkeit auf, zeigen aufgrund derTensidzusatze eine erhöhtes Schaumungsverhalten und sind nur aus Substraten mit einem Steroidgehalt 5 90% herstellbar, da sonst eine Vermahlung bzw. Mikronisierung nur schwer oder nicht durchführbar ist.Similar substrate concentrations are used in the preparation of styrene suspensions by wet milling of the substrate in ball mills (Harold, E. H., HE Kenneth, MEWall: Effect of Concentration on the Microbiological Hydroxylation of Progesterone; App. Microbiology 8, 345-348 (1960)). , or "micronization" (US Patent 3,2013,224). These suspensions also have a low storage stability, show an increased foaming behavior due to the surfactant additives and can only be prepared from substrates with a steroid content of 5 90%, since otherwise a grinding or micronization is difficult or impossible.
Durch Versprühen von in einom organischen Lösungsmittel gelösten Steroidon in einem Heißluftstrom werden zwar hochfeine Pulvor mit guter Lagerbeständigkeit und guter Suspendierbai "<eit erhalten (DD 232166), jedoch wirken sich auch hier die zur Suspondiorung notwendigen hohen Tesidzusätze negativ auf das Schaumverhalten aus. Besonders bei diesem Verfahren worden hochroino Storoidsubstrate bonötigt, da sonst die Suspendierbarkeit des hochdispersen Pulvers nicht gewährleistet ist.Although very fine powders having good storage stability and good suspending properties are obtained by spraying steroidone dissolved in an organic solvent in a stream of hot air (DD 232166), the high teside additives necessary for the suspension also have a negative effect on the foaming behavior Hochroino Storoid substrates were required in this process since otherwise the suspensibility of the highly dispersed powder would not be guaranteed.
Insbesondere bei Storolsubstraten mit oinem Gehalt von 80%, wolche aus Abprodukten der Verarbeitung von tierischen bzw. pflanzlichem Fotton und Ölon hergestellt werden, treten bei Suspensionen, die nach den bisher beschriebenen Verfahren hergestellt worden, während dor Hitzesterilisation starke Aggregationserscheinungen und Entmischungseffektn in der Fermontationslösung auf. wodurch eine mikrobiologische Transformation unmöglich wird.Particularly in the case of Storolsubstraten with oinem content of 80%, wolche be prepared from waste products of the processing of animal or vegetable Fotton and oil, occur in suspensions, which have been prepared by the previously described method, during the heat sterilization strong aggregation phenomena and Entmischungseffektn in the Fermontationslösung , whereby a microbiological transformation is impossible.
Ziel der Erfindung ist die Gewinnung von stabilen, hitzesterilisierbaren, hochdisperen Steroidsuspensionen mit geringem Schaumverhalten aus Substraten mit Steroidgehalten £90%, insbesondere für die mikrobiologische Transformation.The aim of the invention is the recovery of stable, heat-sterilizable, highly dispersed steroid suspensions with low foaming behavior from substrates with steroid contents of 90%, in particular for the microbiological transformation.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Verwendung von leicht verfügbaren, ökonomisch günstigen Hilfsstoffen ein technologisch einfaches Verfahren zu entwickeln, welches unter Vermeidung der Nachteile der bekannten technischen Lösungen die Herstellung von stabilen, hitzesterilisierr »n, hochdispersen Suspensionen aus Substiaten mit Steroidgehalten <90% gestattet, welche für mikrobiologische Transformationen verwendbar sind und hohe Ausbeuten ermöglichen. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch den Zusatz eines pulverisierten, porösen, wasserunlöslichen Feststoffs mit Adsorptionseigenschaften ,'um Steroidsubstrat und nachfolgender Dispergierung des Gemisches, wobei die erhaltenen Suspensionen sofort oder zur Herstellung lagerfähiger, resuspendierbarer, pulvriger Produkte durch Abtrennung des Feststoffanteils von der wäßrigen Phase und anschließende Trocknung des Feuchtprodukts eingesetzt werden können, indem als Zusatzstoff ein silikatisches Material, vorzugsweise ein Bentonit Verwendung findet, dessen Zusatz dem 0,2- bis 2fachen der Steroidsubstratmenge, vorzugsweise Jem Verhältnis 1:1 entspricht und als Steoridsubstrat Sterole, vorzugsweise ß-Sitosterol oder Cholesterol, oder Sterolgemische, vorzugsweise ß-Sitosterol-Campersterol-Stigmasterol-Gemische verwendet werden, deren Gesamtsterolgehalt £50%, vorzugsweise 70% bis 90% beträgt.The invention is based on the object, using readily available, economically favorable auxiliaries to develop a technologically simple process which, while avoiding the disadvantages of the known technical solutions, the production of stable, heat sterilized, highly dispersed suspensions of Substiaten with steroid contents <90% which are useful for microbiological transformations and allow high yields. According to the invention, this object is achieved by the addition of a pulverized, porous, water-insoluble solid having adsorption properties to steroid substrate and subsequent dispersion of the mixture, the resulting suspensions being prepared immediately or for the preparation of storable, resuspendible, pulverulent products by separating off the solids from the aqueous phase and subsequent drying of the moist product can be used by using as additive a silicate material, preferably a bentonite use whose addition to 0.2 to 2 times the amount of steroid substrate, preferably Jem ratio corresponds to 1: 1 and as Steoridsubstrat sterols, preferably ß-sitosterol or Cholesterol, or sterol mixtures, preferably β-sitosterol-campersterol-stigmasterol mixtures, the total sterol content of which is 50%, preferably 70% to 90%.
Zur Dispergierung werden das Steroidsubstrat in einer Konzentration von 200g/l bis 400g/l und der Feststoff in einer Konzentration von 500g/i bis 1000g/l getrennt in Wasser suspendiert, anschließend gemischt und nachfolgend durch Naßvermahlung oder Mikronisierung, vorzugsweise durch Naßvermahlung in einer Kolloidmühle, homogenisiert. Derartige Suspensionen werden auch erzielt, indem zunächst das Steroidsubstrat in einem aus wäßriger Phase abdestillierbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Chlorkohlenwasserstoff wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff bzw. Trichlorethylen oder einem Keton wie Azeton, in einer Konzentration von 100g/l bis 500g/l aufgenommen und daneben die entsprechende Menge Feststoff in einer Wassermenge von 101/kg bis 20 l/kg Steroidsubstrat suspendiert wird. Danach wird die Suspension auf Siedetemperatur des Lösungsmittels der Steroidlösung erhitzt und unter Rühren die Steroidlösung bei gleichzeitigem Abdestillieren des Lösungsmittels eingedüst.For dispersion, the steroid substrate in a concentration of 200g / l to 400g / l and the solid in a concentration of 500g / i to 1000g / l separately suspended in water, then mixed and then by wet grinding or micronization, preferably by wet grinding in a colloid mill , homogenized. Such suspensions are also obtained by first taking the steroid substrate in an abdestillierbaren from aqueous phase organic solvent, preferably a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, carbon tetrachloride or trichlorethylene or a ketone such as acetone, in a concentration of 100g / l to 500g / l and next to the corresponding amount of solid in an amount of water from 101 / kg to 20 l / kg steroid substrate is suspended. Thereafter, the suspension is heated to the boiling point of the solvent of the steroid solution and injected while stirring the steroid solution while distilling off the solvent.
Die Herstellung lagerfähiger, resuspendierbarer Produkte aus der Suspension erfolgt problemlos durch Abtrennung der wäßrigen Phase mittels Separation oder Filtration und schonender Trocknung des anfallenden feuchten Feststoffs. Es sind nach diesem Verfahren, bei dem erstmals ein Feststoff als Dispergierhilfmittel zur Steroidsubstratprä paration eingesetzt wird. Suspensionen aus Substraten mit geringeren Steroidgehalten herstellbar, welche auch nach Hitzesterilisation eine hochdisperse Feinverteilung aufweisen. Zudem sind solche Präparatior.en, im Gegensatz zu tensidhaltigen Suspensionen, gut handhabbar, da sie keine Schaumbildung verursachen. Darüber hinaus beeinträchtigt das Dispergierhilfsmitte! das Wachstum des Mikroorganismus nicht.The preparation of storable, resuspendible products from the suspension is carried out without difficulty by separation of the aqueous phase by means of separation or filtration and gentle drying of the resulting moist solid. It is according to this method, in which the first time a solid is used as dispersion auxiliaries for Steroidsubstratprä paration. Suspensions of substrates with lower steroid contents produced, which also have a highly dispersed fine distribution after heat sterilization. In addition, such Präparatior.en, in contrast to surfactant-containing suspensions, easy to handle because they cause no foaming. In addition, the Dispersierhilfsmitte affected! the growth of the microorganism is not.
Ausführungsbeispieleembodiments
1. 2 kg Rohsterolgemisch aus Abprodukten der Ölgewinnung mit einem Gehalt von 80% werden in 61 Wasser eingequollen und grob homogenisiert. Daneben werden 2 kg Bentonit, natriumaktiviert, in 41 Wasser suspendiert. Anschließend werden beide Suspensionen miteinander vermischt und in einer Kolloidmühle bei feinet Einstellung homogenisiert. Es werden 14,7 kg einer SterolBentonit-Präparalion erhalten.1. 2 kg Rohsterolgemisch from waste products of the oil production with a content of 80% are swollen in 61 water and roughly homogenized. In addition, 2 kg of bentonite, sodium-activated, suspended in 41 water. Subsequently, both suspensions are mixed together and homogenized in a colloid mill at feinet setting. 14.7 kg of SterolBentonite preparation are obtained.
2. 2kg Rohsterolgemisch aus Abprodukten der Ölgewinnung mit einem Gehalt von 50% werden in 2Ol Trichlorethylen gelöst. 4kg Bentonit, natriumaktiviert, werden in 41 Wasser eingequollen und in einer Kolloidmühle homogenisiert. Anschließend wird die Suspension mit Wasser auf 401 aufgefüllt, unter Einleiten von Direktdampf auf 90-95°C erhitzt, die Sterollösung unter Rühren in die wäßrige Suspension eingedüst und gleichzeitig das Lösungsmittel über Kopf abdestilliert. Danach wird die Suspension zur restlosen Entfernung des Lösungsmittels noch eine Stunde bei dieser Temperatur belüftet und gerührt. Nach Abkühlung wird die Suspension separiert und das Feuchtprodukt schonend in einem Wirbelschichttrockner getrocknet. Es 'Werden 5,8kg eines pulvrigen, gut suspendierbaren Produkts erhalten.2. 2kg Rohsterolgemisch from waste products of oil recovery with a content of 50% are dissolved in 2Ol trichlorethylene. 4kg bentonite, sodium activated, are swollen in 41% water and homogenized in a colloid mill. Subsequently, the suspension is made up to 401 with water, heated while introducing direct steam to 90-95 ° C, the sterol solution is injected with stirring into the aqueous suspension and simultaneously distilled off the solvent overhead. Thereafter, the suspension for complete removal of the solvent is aerated for an hour at this temperature and stirred. After cooling, the suspension is separated and dried the moist product gently in a fluidized bed dryer. It will receive 5.8 kg of a powdery, well suspendable product.
3. 1kg ß-Sitosterol mit einem Gehalt von 90% wird in 31 Wasser eingequollen und grob homogenisiert. Daneben werden 0,2kg Bentonit, natriumaktiviert, in 0,21 Wasser suspendiert. Anschließend werden beide Suspensionen miteinander vermischt und in einer Kolloidmühle bei feiner Einstellung homogenisiert. Es werden 4,51 einer Stetol-Bentonit-Präparation erhalten.3. 1 kg ß-sitosterol with a content of 90% is swollen in 31 water and roughly homogenized. In addition, 0.2 kg of bentonite, sodium-activated, suspended in 0.21 of water. Subsequently, both suspensions are mixed together and homogenized in a colloid mill with fine adjustment. There are obtained 4.51 of a Stetol bentonite preparation.
4. 20g Cholesterol mit einem Gehalt von 90% werden in 0,21 Azeton erlöst. 20g Bentonit, natriumaktiviert, werden in 300ml Wasser suspendiert und homogenisiert. Anschließend wird die Suspension auf 9O0C erhitzt. Unter Rühren wird die azetonische Sterollösung in die wäßrige Suspension eingedüst 'ind gleichzeitig das Azeton über Kopf abdestilliert. Danach wird dio Suspension zur restlosen Entfernung des Lösungsmittels noch eine Stunde bei dieser Temperatur belüftet und gorührt. Nach Abkühlung wird die Suspension auf 200ml aufgefüllt. Es wird eine Sterol-Bentonit-Präparation mit einer Konzentration von lOOg/l erhalten.4. 20 g of cholesterol with a content of 90% are released in 0.21 of acetone. 20 g of bentonite, sodium-activated, are suspended in 300 ml of water and homogenized. Subsequently, the suspension is heated to 9O 0 C. While stirring, the acetone sterol solution is injected into the aqueous suspension while the acetone is distilled overhead. Thereafter, the suspension is deaerated and stirred for one hour at this temperature to completely remove the solvent. After cooling, the suspension is made up to 200ml. There is obtained a sterol-bentonite preparation with a concentration of lOOg / l.
Claims (6)
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30251887A DD276875A1 (en) | 1987-05-07 | 1987-05-07 | METHOD FOR PRODUCING STEROIDSUSPENSIONS |
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|---|---|
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Family Applications (1)
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- 1987-05-07 DD DD30251887A patent/DD276875A1/en not_active IP Right Cessation
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