DD277274A5 - Verfahren zur herstellung von alkoxybenzonitrilderivaten - Google Patents

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DD277274A5
DD277274A5 DD88324296A DD32429688A DD277274A5 DD 277274 A5 DD277274 A5 DD 277274A5 DD 88324296 A DD88324296 A DD 88324296A DD 32429688 A DD32429688 A DD 32429688A DD 277274 A5 DD277274 A5 DD 277274A5
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Knut O S Almgren
Bernt G D Duker
Gert Ch Strandlund
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxybenzonitrilderivaten, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Alkoxybenzonitrilderivate der allgemeinen Formel, oder pharmazeutisch vertraegliche Salze hiervon, worin, Ra eine geradkettige oder verzweigtkettige Hydroxyalkylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert bedeutet, Rc eine gesaettigte oder ungesaettigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrerer Fluoratome substituiert ist, bedeutet, Ra gleich wie Ra und unabhaengig von Ra ist, Ra gleich wie Ra und unabhaengig von Ra ist, p 0, 1 oder 2 ist und s 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, hergestellt. Formel

Description

Ra··
bedeutet, worin R3, CH3, C2H5 oder C3H7 ist, Rc C2H5, C3H7 oder CH2CHFCH3 ist und s 3 oder 4 ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1 ,gekennzeichnet dadurch, daß man eine der folgenden Verbindungen herstellt:
4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-Dropyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4i3-[Ethyl-[3-(propylsijlfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril/ »
4-[3-[Ethyl-[3-propylsulfonyl)-propyll-amino]-2-hydroxypropyl]-benzonitril, 3-(4-Cyanophenoxy)-N,N-diethyl-2-hydroxy-N-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-1-propanaminiumjodid, 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitrii, 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2(S)-hydroxypropoxy]-ben2onitril, 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril/ 4-[3[Ethyl[-4-(ethylthio)-butyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[4-ethylsulfiyl)-butyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-((2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-propoxy]-benzonitril, 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-propoxy]-benzonitril, 4-[3-[(Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfonyl)-piOpyl]-amino]-propoxy]-benzonitril, 4-[3-iEthyl-[3-[(2-fluorpropyl)-thio]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-lEthyl-[3-[(2-fluorpropyl)-sulfinyl]-propyl]-amino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, ^-P-lEthyl-is-lpropylsulfinyO-propyll-aminol^-fiuorpropoxyl-benzonitril, 4-[3-(Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, Additionssalz mit Salzsäure,
4-[3-lEthyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, Additionssalz mit Biphenyl^^'-diylhydrogenphosphat.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Alkoxybenzonitrilderivate können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten zur Behandlung von Herzarrhythmien unterschiedlicher Ursache verarbeitet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die GB-PS1433920 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Γ-crmel
OCH2CHOHCH2Nh-A-X-R
worin R1 beispielsweise eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe oder einen Arylrest bedeutet, R1 beispielsweise Halogen, CN oder NO2 bedeutet, A ein Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und X für-S-,-SO-oder-SOr-steht. Diese Verbindungen sollen ß-adrenergische Olockeraktivität besitzen
Die GB-PS1457876 beschreibt unter anderem die Verbindungen
NH
2COCH2
und
CH2CHOHCH2NHCH2CH2NHSO2CH2Ch2CH3
CONH2 Diese Verbindungen sollen auch ß-adrenergische Blockerwirkung haben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer zur akuten und Langzeitbehandlung von Herzari hythmien unterschiedlicher Ursache brauchbarer Verbindungen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von antiarrhythmischen Verbindungen, die weniger starke Nebenwirkungen als derzeit existierende antiarrhythmische Arzneimittel haben. Die Verbindungen sollten beispielsweise frei von negativer inotroper Wirkung sein, und die Verbindungen können sogar positiv inotrop sein. Die Verbindungen sollten weiterhin die an.'ciarrhythmische Wirkung von Zentralnervensystemwirkungen und Magen-Darmkanalwirkungen trennen. Diese Verbindungen sind Alkoxybenzonitrilderivate der allgemeinen Formel
Z 0-(CH9) -Y-CH-A ,
O —'
CN
gegebenenfalls in der Form eines racemischen Gemisches oder in der Form einer stereoisomeren Komponente, und die pharmazeutisch verträglichen Salze hiervon, worin η 0,1 oder 2 ist, Y (CH2L. CHOH, CHOCH3, CHNHR oder CHF ist, m 0 oder 1 ist und R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, Z Wasserstoff oder eine «,«,sättigte oder ungesättigte, geradkottige oder verzweigtkettige Aikylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und A eine der Gruppen
Ra (0)d R*' (0)n
ι a Ii P ( . \ ι a ι. P
-N-[CH ] -S-R oder -v ;N-[CH„] -S-R
ZSC ι ZSC
Ra"
bedeutet, worin
R, eine geradkettige oder verzweigtkettige Hydroxyalkyl- oder Aikylgruppe mit Ί bis 5 Kohlenstoffatomen, die
gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, ist, Rc eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, Ry gleich wie R1 und unabhängig von R1- ist, R,- gleich wie R1 und unabhängig von Ry ist, ρ 0,1 oder 2 bedeutet und s 2,3,4 oder 5 ist.
Halogenatome in der Formel I sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Alkylgruppen in der Formel I, die geradkettig und gesättigt sind, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl. Alkylgruppen in der Formel I, die geradkettig und ungesättigt sind, sind beispielsweise Vinyl, Allyl, Propenyl, -C=CH, -CH2-C=CH und -C=CCH3.
Alkylgruppen in der Formel I, die verzweigt und gesättigt sind, sind beispielsweise Isopropy I1 sec.-Butyl, Isobuty I oder tert.-Butyl. Alkylgruppen in der Forme' I, die verzweigt und ungesättigt sind, sind beispielsweise
Cn» CH-. G»H»
S 2 / 3 //
-C , -CH = C oder -CH0-C
CH3 CH3 CH3
Alkylgruppen in der Formel I, die durch Fluor substituiert sind, sind beispielsweise solche, bei denen 1 bis 3 Η-Atome gegen F in der Definition für die Alkylgruppen ausgetauscht sind, die geradkettig und gesättigt oder verzweigtkettig und gesättigt sind, wie beispielsweise CH2CHFCH3, CH2CH2CF3, CH2CF2CH3 usw. Alkylgruppen in der Formel I, die durch Hydroxy substituiert sind, sind beispielsweise CH2-OH, CH2-CH2-OH,
OK OH OH OH OH
CH-CH3, CH-CH2-CH3, CH2-CH-CH3, CH2-CH2-CH2, CH-CH2-CH2-CH3,
OH OH
CH2-CH-CH2-CH3, CH2-CH2-CH-CH3, CH2-CH2-CH2-OH.
Bevorzugte Gruppen von Verbindungen nach der Erfindung erhält man, wenn η 1 ist, Y CHOH, CHF oder (CH2)m ist, worin m bedeutet, Z Wasserstoff ist und A
Ra (O) '
N-(CH2)s-S-Rc
bedeutet, worin R, CH3, C2H6, C3H7, CH2CH2OH oder CH2CHOHCH3 ist, Rc C2H6, C3H7 oder CH2CHFCH3 bedeutet, s 3 oder 4 ist und ρ 0,1 oder 2 ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Sulfoxide, worin also ρ 1 ist.
Die folgenden Verbindungen dieser Gruppe sind besonders bevorzugt, nämlich Verbindungen, worin Y CHOH oder (CH2L ist, Ra C2H5 oder CH2CH2OH ist, s 3 ist, ρ 1 ist und Rc C3H7 ist.
Eine bevorzugte Verbindung kann auch eine quaternäre Stickstoffverbindung sein, die man aus den obigen bevorzugten Verbindungen durch Alkylierung an der Aminogruppe erhält.
Bevorzugte Verbindungen sind folgende:
4-[3-[Ethyl-[3-propyllhio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[3-(propy!sulfinyl)-propyl') aminol-2-hydroxypropoxyl-benzonitril, 4-t3-[Ethyl-l3-{propylsulfonyl)-propylJ-aminol-2-hydroxypropoxy)-benzonitril, 4-[3-lEthyl-t3-(methylsulfinyl)-propyll-amino]-2-hydroxvpropoxyl-benzonitril, 3-(4-Cyanophenoxy)-N,N-diethyl-2-hydroxy-N-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-1-propanaminiumjodid, 4-[3-lEthyl-[3-(propylthio)-propyU-amino)-2{R)-hYdroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-lEthyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl)-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-lEthyH3-(propylthio)'propyl)-amino]-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyll-amino]-2{S)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[4-(ethylthio)-butyl]-aminol-2-hydroxypropoxyl-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[4-(ethylsulfinyl)-butyll-amino]-2-hydroxypropoxyl-benzonitril, 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-l3-(propylthio)-propyl]-amino]-propoxYl-benzonitril, 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-piOpoxy]-benzonitril, 4-[3>-[{2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfonyl)-propyl]-amino]-propoxy]-benzonitril, 4-[3-[{2-HydroxyethylM3-(rnethylthio)-propyl]-arnino)-propoxy]-benzonitril, 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(methylsulfinyl)-propyl]-amino]-propoxy]-benzonitril, 4-[3-(Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyll-amino]-2-hydroxypropoxyl-benzonitril, Additionssalz mit Salzsäure, 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyll-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, Additionssalz mit Biphenyl-2,2'-diylhydrogenphosphat,
4-[3-(Methyl-[3-{2-propenyl-1-thio)-propyl]-aminol-2-hydroxyprbpoxyl-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-(3-(2-fluorpropyl)-thiopr\pyl]-aminol-2-hydroxypropoxyl-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-(3-[(2-fluorpropyl)-sulfinyl]-propyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-l3-lEthy!-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-fluorpropoxy]-benzonitril.
Stärker bevorzugte Verbindungen sind folgende:
4-[3-lEthyl-[3-(propylthio)-propyll-amino]-2-hydroxYpropoxyl-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfonyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxyl-benzonitril, 3-(4-Cyanophenoxy)-N,N-diethyl-2-hydroxy-N-[3-(propylsufinyl)-propyll-1-propanaminiumjodid, 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyll-aminol-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-IEthyl-[3-(propylsulfinyl)-propyll-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-l3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propy!]-aminol-2(S)-hydroxypropoxyl-benzonitril, 4-|3-(Ethyl-[3-{propylsulfinyl)-propyl]-aminol-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-[Ethyl-l4-(ethylthio)-butyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-(Ethyl-[4-(öthylsulfinyl)-butyl]-aminol-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4-[3-l(2-Hydroxyethyl)-l3-(propylthio)-propyl)-aminol-propoxy]-benzonitril,
4-[3-[(2-Hydroxyelhyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-propxy]-benzonitril,4-[3-[{2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfonyl)-propyl)-aminol-propoxy]-benzonitril,4-[3-[Ethyl-[3-[(2-fluorpropyl)-thio]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril,4-[3-[Ethyl-[3-[(2-fluorpropyl)-sulfinyl]-propyl)-aminol-2-hydroxypropoxy]-benzonitril,4-[3-[Ethyl-l3-(propylsulfinyl)-propvl)-amino]-2-fluorproxy]-benzonitril.
Noch stärker bevorzugte Verbindungen sind folgende:
4-[3[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxyl-benzonitril,4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydrcxypropoxy]-benzonitril,4-[3-lEthyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl)-amino]-2(S)-hydroxypropoxy]-benzon:tril,4-[3-[Ethyl-[4-(ethylsulfinyl)-butyl]-aminol-2-hydroxypropoxy]-benzonitril,
4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyll-amino]-propoxy]-benzonitril,4-[3-[Ethyl-[3-[(2-fluorpropyl)-sulfinyl]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril,4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-aminol-2-fluorpropoxy]-benzonitril.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind folgende:
4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxyl-benzonitril,4-[3-[Ethyl-(3-(propylsulfinyl)-propyl)-aminol-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril,4-[3-(Ethyl-(3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril,4-[3-((2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-propoxy]-benzon!tril.
In vielen Fällen kommen die Verbindungen der Formel I in stereoisomeren Formen vor, die beispielsweise auf optischer Isomerie, geometrischer Isomerie und Konformationen von Molekülen beruhen. Die tertiären Amine nach der Erfindung können mit einer niedermolekularen Alkylgruppe quarternärisiert werden, und die
quaternären Verbindungen haben die gleichen Wirkungen wie die tertiären Verbindungen.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als ein stereochemisches Gemisch oder in der
stereochemisch reinen Form verwendet werden.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injaktion in der Form
pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den Wirkstoff entweder als freie Base oder als ein pharmazeutisch verträglichesnichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrobromid,' lydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfonat, Sulfamat, Citrat, Lactat, Maleat,
Tartrat, Acetat oder dergleichen, in Verbindung mit eii .am pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Demnach soll die Nennung der neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemein oder speziell sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base einschließen, es sei denn, daß der Kontext, wo solche Begriffe verwendet werden, wie in den
speziellen Ausführungsbeispielen, nicht in Einklang mit einer solchen breiten Bedeutung stünde.
Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,1 bis 99Gew.-% des Präparates
aus, spezieller 0,5 bis 20Göw.-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50Gew.-% bei Präparaten, die für orale Verabreichunggeeignet sind.
Um pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für
orale Verabreichung herzustellen, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmiger) Träger, wie Lactose,
Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder
anderen geeigneten Tablettenträgern, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat,
Natriumstearylfumarat, Polyethylenglycolwachsen und dergleichen vermischt und dann zu Tabletten komprimiert werden. Wenn beschichtete Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit Zucker beschichtet
oder mit üblichen Filmbeschichtungspolymeren filmbeschichtet werden.
Farbstoffe können diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher Wirkstoffe oder unterschiedlicher Wirkstoff mengen zu unterscheiden. Fürdie Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin
bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann der Wirkstoff mit einem Pflanzenöl vermischt werden.
Harte Gelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffes in Verbindung mit festem pulverförmigem Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. R. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelaxine, oder
anderen geeigneten pharmazeutisch verträglichen Bestandteilen enthalten.
Dosierungseinheiten für orale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die den Wirkstoff im Gemisch mit einer neutralen Fettbase umfassen, oder sie können als Geldtinerektalkapseln hergestellt werden, die den Wirkstoff
im Gemisch mit Pflanzenöl oder Paraffinöl umfassen.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise
als Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% des hier beschriebenen Wirkstoffes, wobei der Rest aus Zucker,
Alkoholen und Wasser, gegebenenfalls mit einem Gemisch von Ethanol, Glycerin und Propylenglycol, besteht. Gegebenenfalls
können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und ein Verdickungsmittel, wie
Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder dergleichen, enthalten. Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können als wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch
verträglichen Salzes des Wirkstoffes vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10Gew.-% hergestellt werden. Diese
Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können bequem in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten abgefüllt werden. Geeignete Dosen für orale Verabreichung der Verbindungen nach der Erfindung sind 1 bis 300mg ein- bis viermal täglich,
vorzugsweise 20 bis 80mg ein- bis viermal täglich.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden erhalten werden: A. Die Verbindungen der Formel I, worin A
-N- (CH2)S-S-RC
ist und die Symbole m, Y und Z wie oben definiert sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z R. !
0 - (CH2Jn-YCH-N-H
worin R8 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin L eine austretende Gruppe, wie Br, Cl, I, Mesyloxy oder Tosyloxy ist, und s, ρ und Rc wie oben definiert sind, erhaltenwerden.
Die Umsetzung wird typischerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Isopropanol oder
Ν,Ν-Dimethylformamid durchgeführt. Eine geeignete organische oder anorganische Base (Säureakzeptor), wie Triethylaminoder Kaliumcarbonat, wird dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf eine Temperatur im Bereich von 40 bis 100°Cerhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist, wonach die Produkte nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werdenkönnen.
B. Die Verbindungen der Formel I, worin ρ die Zahl 1 oder 2 ist, können durch Oxidation einer Verbindung der Formel I erhalten werden, worin ρ die Zahl 0 ist.
Wenn das Substrat ein Amin ist, könnte es mit einer geeigneten Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, in welchem das Salz löslich ist, z. B. Ethanol, neutralisiert werden. Wenn das Sulfoxid (p = 1) hergestellt werden soll, sollte die Temperatur zwischen -20 und O0C gehalten werden. Wenn das Sulfon (p = 2) hergestellt werden soll, könnte eine Temperatur im Bereich von 20 bis 80°C verwendet werden.
C. Die Verbindungen der Formel !,worin η = 1,Y = CHOH, Z = H, ρ = 1 oder 2, Ra, Rc unds die obige Bedeutung haben, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
O - CH0-,
mit einer Verbindung der Formel Ra (O)
HN-(CH2)s-S-Rc
worin R3, Rc, s und ρ die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Umsetzung wird typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Isopropanol oder Ν,Ν-Dimethylformamid,
durchgeführt. Das Gemisch sollte auf eine Temperatur im Bereich von 40 bis 1000C erhitzt werden, bis die Reaktion vollständigabgelaufen ist. Danach kann das Produkt nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
D. Die Verbindungen der Formel I, worin η = 1, Y = CHOH, Z = H, ρ = 0,1,2 und Ra, Rc und s die obige Bedeutung haben,
können duch eine Umsetzung einer Verbindung der Formel
0 - CH,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(0)p
H2N-(CH2)s-S-Rc
hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie sie oben für das Verfahren C beschrieben wurden. Das Produkt aus dieser Reaktionsstufe mit der Formel
0 - CH9 - CH - CH9-NH - (CH9). - ! - Rr
f I £ 5 C
OH
wird dann nach herkömmlichen Methoden mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R3-L, worin L einewie oben definierte austretende Gruppe ist, alkyliert, um die Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition zu ergeben.
Wenn das Schwefelatom in dem Produkt eine niedrige Oxidationsstufe (ζ. B. ρ = 0 oder 1) hat, kann es zusätzlich zu Produkten
mit Schwefelatomen höherer Oxidationsstufen (ζ. B. ρ = 1 oder 2) oxidiert werden, wie in der Methode B oben beschriebenwurde.
E. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
(0)p 0-(CH9) -CH-CH0-N-(CH9) -S-R.
I LU /.. 6 S C
OH I
worin R„ Rc, η, ρ und s die obige Bedeutung haben, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
0-(CH9) -CH-CH9-O-SO9H OH
CN worin M eine Methyl- oder eine 4-Methylphenylgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-N-(CH-) -S-R
III
hergestellt worden. Die Umsetzung erfolgt typischer.veise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Ν,Ν-Dimethylforniamid. Eine geeignete organische oder anorganische Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, wird zu dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wird dann auf eine Temperatur im Bereich von 90 bis 1000C erhitzt, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, wonach die Produkte nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden können. Zwischenprodukte, die auch neue Verbindungen sind, sind folgende: Die Verbindungen der Formel I
R.
- Y - CH - NH
worin η 0,1 oder 2 ist, Y (CH2L, CHOH, CHOCH3, CHNHR oder CHF ist, wobei mO oder 1 bedeutet und R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, Z Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, eine geradkettige oder verzweigtkettige Hydroxyalkyl- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert sein kann, bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I über das Verfahren A. Diese Zwischenprodukte sind neu und stellen einen Teil der Erfindung dar
Die Verbindungen der Formel Il werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
O - (CH2) n - CH - CH2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R"-NH2, worin η und Ra die obige Bedeutung haben, hergestellt Andere wertvolle Zwischenprodukte sind solche der allgemeinen Formel
ι a ' Ii ' P ...
HN-(CH2)S-S-R 1 . j
worin Ra, R0, s und ρ die obige Bedeutung haben. Solche Zwischenprodukte können allgemein durch eine Umsetzung einor Verbindung der allgemeinen Formel
1J1P
L-(CH ) -S-R„ ,
worin L Cl, Br, I, Mesyloxy oder Tosyloxy ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R8 erhalten werden. Ein typisches Verfahren in Analogie zu Verfahren A kann benutzt werden
Beispiele solcher Zwischenprodukte sind
C2H5 C2H5 °
HN-(CH2J3-S-C3H7 und HN-(CH2J3-S-C3H7.
Andere wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I nach der Methode D besitzen die Formel
Z H (OL
O - (CH2Jn - Y - CH - N - JcH2] s -S -R
worin Y, Z, Rc, n, s und ρ die obige Bedeutung haben.
Besonders wertvoll sind jene Zwischbr produkte, worin s3 und pO oder 1 ist, wie
O-CH--CH-CH--NH-(CHn),-S-
2'3
'3 7
OH
CN
0--CH2-CH-CH2-NH-(CH2 ) ^S-C3H7 OH
O CN
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril
OH
a) 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril
88,0g 4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril wurden in 250ml Acetonitril aufgelöst und mit 29,7g Ethylamin in einem Autoklaven gemischt. Das Gemisch wurde in einem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt und eingedampft, und der Rückstand wurde in 2-M-Salzsäure gelöst. Die saure Wasserschicht wurde zweimal mit Ether gewaschen, mit 10-M-Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit 3 Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde zweimal aus einem Gemisch von Diisopropylether: Acetonitril (9:1) umkristallisiert. Ausbeute 57g 4-3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy-benzonitril. NMR: 13C in CDCIj; 14,88,43,93,51,28,67,60,70,77,104,31,115,26,119,00,133,93,161,93ppm
b) 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril
4,7g 4-[3-'F.thylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, 4,5g 1-Brom-3-(propylthio)-propan und 5,8g Kaliumcarbonat wurden in 50 ml Isopropanol vermischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Das Rückstantisc!, 8,3g, wurde durch Säulenchromatographie getrennt. Ausbeuto 4,9g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
NMR: '3C in CDCI3; 11,44,13,47,22,62,26,84, 29,56,34,63,47,44,52,27,56,03.65,81,70,47,103,74,115,08,118,78,133,57,
Beispiel 2 4-i3-IEthyl-[3-(propylsulfiny!)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril
2,45g 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril und 1,4g p-Toluolsulfonsäire wurden in 50ml Ethanol vermischt. Das Gemisch wurde a"f -100C gekühlt, und 1,7g m-Chlorperbenzoesäure wurden in kleinen Anteilen zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5h bei -1O0C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und mit drei Anteilen Natriumcarbonat und zweimal mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 2,3g, eines gelben Olswurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute 1,4g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
NMR: "Cin CDCI3; 11.21,11.33,13.11,16.02,20.30,20.43,47.41,47.45,49.69,49.95,52.18,52.41,54.29,54.41,56.06,56.09,66.08, 70.41,70.49,103.76,115.09,118.83,133.62,161.88ppm.
Beispiel 3 ^[S-IEthyl-O-vpropylsulfonyO-propvU-aminol^-hydroxypropoxyl-benzonitrll
7,3g 4-i3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril wurden mit 4,2g p-Toluolsulfonsäure in 75ml Ethanol vermischt. Zu diesem Gemisch wurden 10,1 g m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Anteilen zugesetzt. Dio Temperatur ließ man während der Zugabe auf 45°C ansteigen. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Danach wurde die Umsetzung vervollständigt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, dreimal mit Natriumcaibonatlosung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand in 2-M-Salzsäure gelöst und dreimal mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1-M-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Lösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt, 5,4g, wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute 3,2g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
NMR: 13C in CDCI3; 11.41,12.88,15.64,19.57,47.44,50.15,51.88,54.68,56.04,66.19,70.45,104.0,115.2,118.94,133.79, 161.91 ppm.
Beispiel 4 4-[3-[Ethyl-[3-(inethylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Analogie zu den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Methoden hergestellt.
NMR: 13C in CDCI3; 11.16,11.27,20.18,20.31,38.33,38.50,47.40,51.87,52.11,52.17,52.35,56.02,66.09,70.37,70.44,103.68, 115.05,118.79,133.58,161.83 ppm.
Beispiel 5 3-(4-Cyanophenoxy)-N,N-diethyl-2-hydroxy-N-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-1-propanaminiumjodid
5,0g 4-(3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril und 2,4g Ethyljodid wurden in 50ml Acetonitril gelöst und 5h unier Rückfluß erhitzt. Ein anderer Anteil von Ethyljodid, 2,4g, wurde zugegeben, und das Rückflußkochen wurde über Nacht fcrtgesatzt. Die Lösung wurde eingedmpft und das Rückstandsöl, 6,6g, durch
Säulenchromatographie getrennt. Ausbeute 4,0g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
NMR: 13C in D2O; 8.07,13.42,16.75,47.73,53.78,55.53,57.57,60.38,64.41,67.42,70.78,104.00,116.45,120.77,135.39,
Beispiel U 4-[3-IEthyl-[3(propylthio)propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril
a) (4S)-,?,2-Dimethyl-4 (4-cyanophenoxy)-methyl-1,3dioxolan
Eine Lösung von 4-Hydroxybenzonitril (55g) in Methanol (100ml) wurde mit Kaliumhydroxid (29g) in Wasser (30ml) behandelt und bei vermindertem Druck eingedampft. Das dabei verbleibende Kaliumsalz wurde in trockenem Dimethylformamid (75 ml) gelöst, und (4R)-2,2-Dimethyl-4-methansulfonyloxymethyl-1,3-dioxoian, 82,2g, wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rührer» 20h auf 110°C erhitzt, dann ließ man es abkühlen und teilte es zwischen Ether und Wasser auf. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherphasen wurden dreimal mit 10%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocl· iet und eingedampft. Ausbeute 77 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung
NMR: 13C in CDCI3; 25.11,26.57,66.35,68.85,73.55,104.30,109.77,115.17,118.83,133.79,161.68ppm.
b) (2R)-3-(4-Cyanophenoxy)-propan-1,2-diol
77g (4S)-2,2-Dimethyl-4-(4-cyanophenoxy)-methyl,1,3-dioxolan wurden in Methanol (200ml) und Wasser (75ml) gelöst. Konzentrierte Salzsäure (0,5 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht auf 50°C gehalten. Es wurde bei vermindertem Druck eingedampft und aus Wasser umkristallisiert und ergab 46g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als weiße Blättchen. F. = 63 bis 650C
NMR: 13C in CD3OD; 63.90,70.72,71.44,104.70,116.56,135.09,163.86ppm.
c) (2S)-1-(4-Cyanophenoxy)-3-methansulfonyloxypropan-2-ol
57,2g (2R)-3-(4-Cyanophenoxy)-propan-1,2diol wur Jen in trockenem Pyridin (300ml) gelöst und durch tropfenweise Zugabe von Methansulfonylchlorid (20,7 ml) bei -100C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 5°C gehalten, bei vermindertem Druck eingedampft und auf Eis und 2-M-Salzsäure pegossen. Der feste Niederschlag wurde dreimal aus Methanol umkristallisiert und ergab 12,3g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. F. = 119 bis 1210C, [alD 20 + 9,7°C (C 1,0, CH3OH).
NMR: 13C in CD3OD; 37.26,68.77,69.92,71.76,105.19,116.65,119.99,135.19,163.55ppm.
d) 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-arnino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril
11,7g (2S)-1-(4-Cyanophenoxy)-3-methansulfonyloxypropan-2-ol wurden über Nacht mit Ethyl-(3-propylthio)-propylamin (13,9g), Kaliumcarbonat (12,6g) und Acetonitril (100ml) gorührt und unter Rückfluß gekocht. FÜt.ation und Eindampfen ergaben 21,5g Rohprodukt, das zwischen Ether und 2-M-Salzsäure aufgeteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Dicliiormethan extrahiert, in welchem es als ein lonenpaer vorlag. Eindampfen und Aufteilen zwischen Ether una 1 -M-Natriumhydroxidlösung ergab die freie Base in der Etherschicht.
Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Methanol-Dichlormethan (5:95) als bewegliche Phase ergab 10,3g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein farbloses Öl. [a]D 20 - 24,20C (c 1,0, CH3OH).
NMR: '3C in CDCI3; 11.53,13.32, 22.76, 26.92, 29.71,34.20,47.56, 52.38, 56.20,65.82,70.53,103.97,115.17,118.95,133.98,
Beispiel 7 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-benzonitril
Oxidation von 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyll-amino]-2(R)-hydroxypropoxy]-banzonitril mit m-Chlorperbenzoesäure erfolgte, wie für das Racemat in Beispiel 2 beschrieben ist. (a]D 20 - 18,60C (C 1,0, CH3OH).
NMR: 13C in CDCI3; 11.35,11.47,13.30,16.24,20.47,20.62,47.59,47.63,49.83,50.12,52.30,52.57,54.53,54.66,56.28,56.31,66.13, 70.52,70.60,104.08,115.24,119.02,133.85,162.0 ppm.
Beispiel 8 4-[3-[Ethyl-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-2(S)hydroxypropoxy]-benzonitril
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Analogie zu dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt.
[a]D 20 + 24,O0C (C 1,0, CH3OH).
NMR: 13C in CDCI3; 11.52,13.27, 22.74, 26.93, 29.70,34.19,47.58, 52.40, 56.22.65.85,70.54,103.96,11t 16.118.89,133.72,
4-[3-lEthyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2(S)-hydroxypropoxy]-benzonitril
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Analogie zu dem in Beispiel 7 und Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt. [a]0 20 + 18,00C (C1,0, CH3OH).
NMR: 13C in CDCI3; 11.31,11.43,13.26,16.18,20.41,20.57,47.53,47.58,49.8,50.08,52.26,52.53,54.48,54.61,56.22,56.24,66.09, 70.48,70.57,104.0,115.20,118.97,133.79,161.96 ppm.
Beispiel 10 4-[3-[Ethyl-[4-(ethylthio)-butyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-bflnzonitril
OVf
2g Ethyl[4-(ethylthio)butyl]-amin und 2,17g 4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril wurden in 25ml Isopropanol vermischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und das Rückstandsöl in 2 M HCI gelöst. Diese saure wäßrige Schicht wurde mit drei Anteilen Ether gewaschen, und dann wurde das HCI-SaIz des Produktes als lonenpear mit drei Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die organische Sicht, die das lonenpaar enthielt, wurde mit 2 M NaOH alkalisch gemacht, und die organische Schicht, die nunmehr die Basenirnrm des Produktes enthielt, wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute 3,7 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: '3C in CDCI3; 11.67,14.65,25.81,26.31,27.18,31.40,47.57,53.16,56.08,65.69,70.64,104.03,115.20,118.97,133.79, 162.01 ppm.
-14- 277174
Beispiel 11 4-[3-[Ethyl-[4-(ethylsulfinyl)-butyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril
1,68g 4-[3-|Ethyl-[4-(ethylthio)-butyl]-aminol-2-hydroxypropoxy]-banzonitril wurden mit 1,1 g m-Chlorperbenzoesäure in Analogie zu Beispiel 2 oxidiert. Ausbeute 0,7 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
NMR: 13C in CDCI1; 6.66,11.52,20.41,26.39,45.67,47.75,51.25,53.12,56.24,65.85,70.54,115.24,119.0,133.84,104.0,162.0 ppm.
aispiel 12 H3-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-propoxyl-bnnzonitrii
a) 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-propoxy]-benzonitril
Eine Lösung von 3-Brompropoxybenzonitril (10g) und Ethanolamin (10g) in 2-Propanol (150ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nacn dem Stehen über Nacht wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in wäßriger Salzsäure (2 M) gelöst und mit Diethylether gewaschen. Die saure wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung (10M) basisch gemacht. Extraktion mit Methylenchlorid und Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Rohmaterial (7,2g). Umkristallisation aus Diiscpropylether ergab 7,0g der in der Überschrift angegebenen Verbindung mit F. = 880C
NMR: yjC in CDCI3; 29.15,46.04,51.09,60.49,66.38,103.55,115.02,119.01,133.74,162.04ppm.
b) 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino]-propoxy]-benzonitril
Ein Gemisch von 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-propoxy)-benzonitril (3g), 1 -3rom-3-(propylthio)-propan (2,7g) und Kaliumcarbonat (3,7g) in 2-Propanol (50ml) wurde 28h unter Rückfluß erhitzt. Jas Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in wäßriger Salzsäure (L M) gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxid (10M) basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert, wonach über Natriumsulfat getrocknet wurde. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen rohen Rückstand, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde. Ausbeute 2,6 der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl.
NMR: '3C in CDCI3; 13.13,22.61,26.53,26.73,29.60, Γ !.04,50.11,52.53,55.67,58.66, t'6.06,103.52,114.92,118.80,133.60, 161.92 ppm.
Beispiel 13 4-[3-I(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-propoxy]-benzonitril
S'
Il
4g 4-[3-t(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylthio)-propyl]-amino)-propoxy]-benzonitril wurden mit m-Chlorperbenzoesäure (2,1 g) in Analogie zu Beispiel 2 oxidiert. Die Ausbeute nach Säulenchromatographie lag bei 2,5g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
NMR: 13C in CDCI3; 13.37,16.28,20.69,26.66,50.03,50.42,52.92.54.65,55.94,59.09,66.29,103.88,115.21,119.12,133.94,
Beispiel 14 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(propylsulfonyl)-propyl]-amlno]-propoxy]-benzonitril
Ein Gemisch von 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-amino]-propoxy]-benzonitrN (1,3g), 1-Brom-3-(propylsulfonyl)-propan (1,3g) und Kaliumcarbonat (1,6g) in Acetonitril (100ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung nach herkömmlichen Methoden einschließlich Säulenchromatographie. Ausbeute 0,5g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: 13C in CDCI3; 13.00,15.82,19.53,26.51,50.03,50.20,52.18,54.71,55.84,58.98,66.18,103.75,115.11,119.02,133.87, 162.01 ppm.
Beispiel 15 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(methylthio)-propyl]-amino]-propoKy]-benzonitril
3g 4-[3-[(2-Hydroxyethyl)-amino)-propoxy]-benzonitril und 2,2g 1-Brom-3-(methylthio)-propan und 3,7g Kaliumcarbonat wurden in 50 ml Isopropanol vermischt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft und der Rückstand in 2-M-Salzsäure aufgelöst. Diese saure Wasserschicht wurde zweimal mit Ether gewaschen, mit 10-M-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit drei Anteilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rückstandsöl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Ausbeute 1,2g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: 13C in CDCI3; 15.60,26.50,26.89,32.13,50.47,52.75,55.99,58.84,66.30,104.06,115.18,119.11,133.98,162.17 ppm.
Beispiel 16 4-[3-[(2Hydroxyethyl)-[3-(methylsulfinyl)-propyl]-amino]-propoxy]-benzonitril
1,1g 4-I3-[(2-Hydroxyethyl)-[3-(methylthio)-propyl]-aminol-propoxyl-benzonitril wurden mit 0,87g m-Chlorperbenzoesäure in
Analogie zu Beispiel 2 oxidiert. Ausbeute 0,7g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: '3C in CDCI3; 20.42,26.48,3P 56,50.28,52.09,52.74,55.75,58.94,66.08,103.67,115.03,118.98,133.77,161.98ppm.
Beispiel 17 4-[3-[Methyl-[3-(2-propenyl-1-thlo)-propyl]-amino]-hydroxypropoxy]-benzcnitril
a) 4-[3-(Mathylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde in Analogie zu dem in Beispiel 1 a beschriebenen Verfahren hergestellt.
F. = 100 bis 1020C.
NMR: 13C in CDCI3; 36.18,53.82,67.59,70.88,103.97,115.13,118.92,133.79,161.88.
b) 1-Chlor-3-(2-propenyl-1-thio)-propan
Ein gerührtes Gemisch von 2-Propen-1-thiol (6,8g, 92mMol), 1-Brom-3-chlorpropan (14,5g, 92mMol) und Kaliumcarbonat (20g 145 mMol) in Acetonitril (50 ml) wurde 5 min auf 8O0C erwärmt. Filtration und Verdampfen ergaben einen öligen Rückstand. Vakuumdestillation bei 10mm Hg ergab eine Fraktion bei 65CC. Ausbeute 7g (51 %) eines farblosen Öls. NMR: '3C in CDCI3; 27,33,31,74,34,45,43,23,116,76,134,03.
c) 4-[3-[Methyl-[3-(2-propenyl-1-thio)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril
Ein gerührtes Gemisch von 4-[3-(Methylamino)-2-hydroxypropoxy]-benzonitril (4,12g, 20mMoi).. -'Jhlor,3-(2-propenyl-1-thio(-propan (3,5g, 23mMol), Natriumjodid (3,5g, 24mMol) und Kaliumcarbonat (5g, 36mMol) in Acetonitril (50ml) wurdt 24h unter Rückfluß erhitzt. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben einen Rückstand, der durch Kurzchromatog aphie (SiO2, CH2CI2:CH3OH [9:1]) gereinigt wurde. Ausbeute 5g (78%) eines farblosen Öls.
NMR: 13C in CDCI3; 26.62, 28.33,34.81,41.97, 56.63, 59.96,65.82,70.52,104.08,115.22,116.78,119.00,133.84,134.29,
Beispiel 18 4-[3-[Ethyl[3[(2-fluorpropyl)-thio]-propyl]-amino]-2-hydroxypropy]-bonzonitril
OH
Eine Lösung von 1-Hydroxy-3-[(2-fluorpropyl)-thio)-propan (5,5g, 36,1 mMol), hergestellt nach bekannten Methoden aus 1-Hydroxy-3-thiopropan und 1-Brom-2-fluorpropan, wurde mit Triethylamin (3,9g, 39,7mMol) in Methylenchlorid vermischt und dann gerührt und auf O0C gekühlt. Methansulfonylchlorid (4,1g, 36,1 mMol) wurde während einerZeitdauor von 20min zugesetzt. Die Lösung wurde filtriert und zweimal mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Ausbeute lag bei 8,2g. Das Mesylat wurde in Acetonitril (100ml) gelöst, und 4-[3-(Ethylamino)-2-hydroxypropoxy)-benzonitril (8,7g, 39,4mMol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Ausbeute 5,75g in der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: 13C in CDCI3; 11.46,19.88,20.06,26.87,30.58,37.74,37.92,47.46,52.19,56.07,65.84,70.47,89.52,90.86,103.82,115.11, 118.84,133.64,161.90.
Beispiel 19 4-[34Ethyl-[3-[(2-fluorpropyl)-sulfinyl]-propyn-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril
Eine Lösung von 4-(3-[Ethyl-[3-[(2-fluorpropyl)-thio]-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril (5,1 g, 14,4mMol) und Toluol-4-sulfonsäure (2,73g, 14,4mMol) in Ethanol (100ml) wurde gerührt und auf -15°C gekühlt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von 3-Chlorperbenzoesäure (4,5g, 14,4mMol) in Ethanol (10ml) zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3h gerührt. Festes Calciumhydroxid (2,66g, 36 mMol) wurde zugegeben, und der Schlamm wurde 15h gerührt. Der Schlamm wurde filtriert und eingedampft und ergab einen öligen Rückstand. Der Rückstand wurde in 2-M-Salzsäure aufgelöst und mit Diethylether gewaschen. Die saure Lösung wurde mit 2-M-Natriumhydroxidlösung bis pH \ 2 behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene ergab einen öligen Rückstand, der durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt wurde. Ausbeute 3,2g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: 13C in CDCI3; 11.07,11.09,11.20,20.11,20.25,20.43,20.52,20.62,20.66,20.84,47.44,47.50,49.87,50.11,50.65,50.92,51.32, 52.10, 52.35, 56.12, 56.82, 56.99, 59.39, 59.55, 59.71,66.08,70.00,70.44,83.48,83.67,84.83,85.01,103.76,115.09,118.84,136.48, 161.86.
Beispiel 20 4-[3-lEthyl-t3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-fluorpropoxy]-benzonitril
In Methylenchlorid unter einer Argonatmosphäre wurde (Diethylamino)-schwefeltrifluorid (2,3g. 14,2 mMol) gelöst. Die Lösung wurde auf -7O0C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise 4-[3-[Ethyl-[3-propylsulfinyl)-propylj-amino]-2-hydroxypropoxyl-benzonitril (5,0g, 14,2mMol) in Methylenchlorid (5ml) zugesetzt. Die Lösung wurde bei -70°C eine halbe Stunde und bei Raumtemperatur 2h gerührt und dann mit Wasser (50ml) und mit Natriumhydroxid bis pH 11 behandelt. Die resultierenden Schichten wurden getrennt, und die Wasserschicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Ausbeute 1,0g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. NMR: '3Cin CDCI3; 11.69,13.31,16.21,20.45,20.63,22.21,48.31,49.85,49.89,52.96,53.05,53.65,53.69,53.82,53.86,54.49,54.53, 68.25,68.28,68.44,68.46,89.63,89.70,91.03,91.10,104.52,11 b.08,115.25,118.88,133.87,133.94,161.61.
Beispiel 21
4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitri!, Additionssalz mit Salzsäure Zu einer Lösung von 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril (1,06g) in Methylenchlorid (3ml) wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Diethylether (3ml) und danach Diethylether (7ml) zugesetzt.
Das Lösungsmittel wurde von dem resultierenden Öl dekantiert, letzteres wurde mit Diethylether (3 x 10ml) gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Ausbeute 1,1 g als ein Öl.
NMR: 13C in D2O, relativ Dioxan (67.4ppm); 8.74,9.17,13.29,16.67,18.23,18.37,18.47,48.01,49.23,49.35,50.97,51.10,51.73, 53.32,53.66,55.30,64.77. 64.94,70.45,104.01,116.36,120.90,135.36,162.58ppm.
Beispiel 22
4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril, Additionssalz mit Biphenyl-2,2'-diylhydrogenphosphat
4-[3|Ethyl-l3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril (0,35g) und Biphenyl-2,2'-diyl-hydrogenphosphat (0,25g) wurden in Methylenchlorid (2ml) gelöst. Zugabe von Diisopropylether (10ml) orgab einen farblosen Niederschlag. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der feste Rückstand mit Diethylether gewaschen. Ausbeute 0,54g (90%) farblose Kristalle. F. = 1470C.
NMR: 13C in CDCI3; 8.68,13.25,16.23,18.14,48.38,48.47,49.44,52.50,54.49,54.57,56.14,64.36,69.96,104.63,115.39,118.93, 121.64,124.95,129.42,129.71,133.98,149.89,149.96,161.40ppm.
Beispiel 23 4-[2-Hydroxy-3-[[3-(propylthlo)-propyl]-amino]-propoxy]-benzonitril
OH
Eine Lösung von 4-(Oxiranylmethoxy)-benzonitril (1,32g, 7,5mMol) und 3-Propylthio-1-propylamin (1 g, 7,5mMol) in Acetonitril (10ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in 2-M-Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit 1OM Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt. Ausbeute 1,1 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung
NMR: '3CinCDCI3; 13.26,22.67,29.26,29.55,34.09,48.43,51.44,67.61,70.63,104.00,115.15,118.87,133.78,161.82.
Beispiel 24 4-[2-Hydroxy-3-l[3-(propylsulfinyl)-propyl]-amino]-propoyy]-benzonitril
I C
Ul
Eine Lösung von4-[2-Hydroxy-3-[[3-(propylthio)-propy!]-amino-propoxy-benzonitril (0,9g, 2,91 mMo!) und Toluol-4-sulfonsäure (0,55g, 2,91 mMol) in Ethanol (20ml) wurde gerührt und auf -150C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 3 Chlorperbenzoesäure (0,61 g, 2,91 mMol) in Ethanol (10ml) während einer Zeitdauer von 10min zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -1O0C während '/2h und bei Raumtemperatur während 3h gerührt. Festes Calciumhydroxid (0,54g, 7,27mMol) wurde zugegeben, und der Schlamm wurde 10min gerührt, filtriert und eingedampft. Ausbeute 0,9g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als farblose Kristalle mit F. = 76 bis 770C.
NMR: 13C in CDCI3; 13.42,16.34,23.44,48.38,48.15,50.19,51.56, 54.69,68.68,70.73,104.32,115.34,119.077,133.99,162.01.
Beispiel 25 N-Ethyl-N-[(3-propylthio)-propyl]-amin
Zu einer Lösung von 1-Propanthiol (228,5g, 3MoI) und Natriumhydroxid (0,2g) wurde Acrylnitril (167,1 g, 3,15MoI) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen ergab 398g 3-Propylthiopropionitril. Eine Lösung von 3-Propylthiopropionitril(194g, 1,5MoI) in Ether (100ml) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (60g, 1,5MoI) in Ether zugegeben, übliche Aufarbeitung ergab 158g 3-Propylthiopropylamin. Das gesamte 3-Propylthiopropylamin wurde mit Essigsäureanhydrid (104ml, 1,1 Mol) vermischt und 1 h gerührt. Wasser (300ml) wurde zugesetzt, und Extraktion mit Methylenchlorid und anschließendes Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen ergaben 161g 3-Propylthiopropylacetamid. 3-Propylthiopropylacetarnid (133g, 1 Mol) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (42g, 1,1 Mol) in Ether zugesetzt. Übliche Aufarbeitung und Destillation (100°C/12mm Hg) ergaben 113,8g der in der Überschrift angegebenen Verbindung
NMR: '3C in CDCI3:13.34,15.19,22.82,29.87,29.95,34.11,43.98,48.69.
Beispiel 26 N-Ethyl-N-Ua-propylsulfinyO-propyll-amin
Eine Lösung von Ethyl-(3-propylthi&)-propylamin (1,61 g, 1OmMoI) wurde mit 3-Chlorperbenzoesäure (2,1 g, 1OmMoI) in Analogie zu Beispiel 2 oxidiert. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde als Hydrochlorid aus Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute 1,7g
NMR: '3C in CDCI3; 12.77,14.68,15.65,22.68,43.28,47.77,49.75,53.84.
Beispiel 27
4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl]-aminol-2-hydroxypropoxy]-benzonitril Eine Lösung von 4-(Oxiranylmethyoxy)-benzonitril (0,2g, 1,13mMol) und Ethyl-(3-propylsulfinyl)-propylamin (0,2g, 1,13mMol) in Acetonitril (8ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Salzsäure aufgelöst. Waschen mit Ether und anschließendes Alkalischmachen mit Natriumhydroxid und Extrahieren mit Methylenchlorid ergaben 0,33g der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
NMR: '3Cin CDCI3; 11.31,11.43,13.35,16.30,20.46,47.71,47.76,49.65,50.15,52.38,52.86,54.65,54.78,56.41,56.45,66.09,70.53, 70.61,104.24,115.29,119.04,133.92,162.00.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen nach der Erfindung. Der Begriff „Wirkstoff" bedeutet eine Verbindung nach der Erfindung oder ein Salz hiervon.
Zusammensetzung A Weiche Gelatinekapseln
500g Wirkstoff wurden mit 500g Maisöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, von denen jede Kapsel 100mg des Gemisches enthielt (d. h. 50mg Wirkstoff).
Zusammensetzung B Weiche Gelatinekapseln
500g Wirkstoff wurden mit 750g Erdnußöl vermischt, worauf das Gemisch in weiche Gelatinekapseln gefüllt wurde, von denen jede Kapsel 125mg des Gemisches enthielt (d.h. 50mg Wirkstoff).
Zusammensetzung C
Tabletten
500g Wirkstoff wurden mit 200g Kieselsäure der Handelsbezeichnung Aerosil vermischt. 450g Kartoffelstärke und 500g Lactose wurden damit vermischt, und das Gemisch wurde mit einer Stärkepaste befeuchtet, die aus 5Cg K artoffelstärke und destilliertem Wasser hergestellt worden war, worauf das Gemisch durch ein Sieb granuliert wurde. Das Granulat wurde getrocknet und gesiebt, worauf 20g Magnesiumstearat zugemischt wurden. Schließlich wurde das Gemisch zu Tabletten verpreßt, von denen jede 172 mg wog.
Zusammensetzung D Brausetabletten
100g Wirkstoff, 140g feinteilige Zitronensaure, 100g feinteiliges Natriumhydrogencarbonat, 3,5g Magnesiumstearat und Geschmacksstoffe (q.s.) wurden vermischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, von denen jede 100 mg Wirkstoff enthielt.
Zusammensetzung E Tablette mit verzögerter WirkstoKabgabe
200g Wirkstoff wurden zusammen mit 50g Stearinsäure und 50g Carnaubawachs geschmolzen. Das so erhaltene Gemisch wurde gekühlt und auf eine Teilchengröße von höchstens 1mm Durchmesser vermählen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 5g Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt, von denen jede 305 mg wog. Jede Tablette enthielt somit 200mg Wirkstoff.
Zusammensetzung F Injektionslösung
Wirkstoff 3,0 mg
Natriumpyrosulfit 0,5 mg
Dinatriumedetat 0,1 mg
Natriumchlorid 8,5 mg
Steriles Wasser für Injektion auf 1,0 ml
Zusammensetzung G Harte Gelatinekapseln
10g Wirkstoff wurden mit 400g Lactose vermischt, und schließlich wurden 2g Magnesiumstearat zugegeben. Das Gemisch wurde dann in harte Gelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 206mg des Gemisches (d.h. 5mg Wirkstoff) enthielt.
Zusammensetzung H Tabletten
50g Wirkstoff wurden mit 1500g Lartose, 200g mikrokristalliner Cellulose und 10g Magnesiumstearat vermischt. Tabletten von 5mg Wirkstoff mit einem Kerngewicht von 176mg wurden schließlich verpreßt.
Pharmakologie
Arzneimittel, die eine Vergrößerung des Repolarisationsprozesses verursachen und damit die Zeitdauer verlängern, während welcher das Herz nicht in dor Lage ist, auf eine neue Stimulierung zu reagieren (die sogenannte wirksame widerstandsfähige Periode) sollen eine antiarrhytmische Wirkung der Klasse III zeigen (Vaughan Williams, 1970,1984). Diese Wirkung kann als eine Verlängerung des Wirkungspotentials von Myocardzellen aufgezeichnet werden und kann direkt in Transmembranpotentialaufzeichnungen oder indirekt im monophasigen Aktionspotential gemessen werden. Die Verbindungen, die zur Erfindung gehören, wurden mit der letzteren Technik untersucht.
Männliche Meerschweinchen werden mit Barbiturat anästhesiert und mit Raumluft unter Blutgaskontrolle belüftet. Das Herz wird durch Thoracotomie freigelegt, und die Vagusnerven werden durchschnitten. Ein Standardelektrokardiogramm wird von Hautelektroden aufgezeichnet, und ein monophasiges Aktionspotential (MAP) wird von der Epicardoberfläche der Ventrikeln, gewöhnlich von der linken, durch eine speziell konstruierte bipolare Elektrode aufgezeichnet, die mäßig gegen die Epicardoberfläche gepreßt oder unter Verwendung von Saugdruck angeheftet wird. Ein örtliches Elektrokardiogramm vom Bereich der MAP-Elektrode wird auch erhalten (zwischen der peripheren Elektrode und den Haut-Bezugselektroden). Der arterielle Blutdruck wird über einen Arterienkathoter in einer Oberschenkelarterie aufgezeichnet, und intravenöse Leitungen werden für Barbiturat- und Testsubstanzinfusion verwendet. Da die Dauer der Depolarisierung der Herzzellen (die MAP-Dauer) von der Frequenz abhängig ist, muß die Bewertung eines Arzneimitteleffektes mit konstanter Frequenz erfolgen. Für diesen Zweck wird eine Schi ittmacherelektrode am linken Herzvorhof befestigt, und das Herz kann elektrisch mit einer konstanten Frequenz etwas oberhalb der normalen Sinusknotenfrequenz stimuliert werden.
Die monophasige Aktionspotentialdauer bei 75% Repolarisierung wird für einen primären Vorversuch verwendet. Alle Experimente erfolgen unter ß-Adrenozeptorblockierung durch Vorbehandlung mit 0,5mg/kg Propranolol.
Die Testsubstdnzen werden intravenös während 30s mit steigenden Dosen in genauen vorbestimmten Intervallen verabreicht, und Aufzeichnungen erfolgen in genauen Intervallen nach der Dosierung sowohl auf einem Mingographaufzeichner als auch auf einem Magnetstreifen für spätere Analyse der Signale mit einem üblichen Computerprogramm. Dosis-Ansprechkurven werden für die verschiedenen Variablen konstruiert, und die Dosen, die erforderlich sind, um 10 und 20% Verlängerung der MAP-Dauer
zu erhalten, werden durch Interpolation abgeleitet. Die Dusis, die 20% Steigerung der MAP-Dauer (D2O-MAP) ergibt, wird tils ein Maß für die Wirksamkeit verwendet.
Ausgewählte Verbindungen werden für Versuche bei anästhesierten und chronisch instrumentierten Hunden bei Bewußtsein verwendet, bei welchen die Wirkungen auf die Herzvorhof- und Ventrikel-Widerstandsfähigkeit auch aufgezeichnet werden.
Tabelle
Substanz gemäß D20-MAP VERP
Beispiel Nr. 6,7 n.t.
1 7,3 +
2 6,8 n.t.
3
D20-MAP = -log-Dosis (Mol/Kilogramm), die 20% Steigerung der MAP-Dauer bei anästhesierten Meerschweinchen ergibt (siehe Vorversuchmethode).
Veränderung der Ventrikel-Widerstandsfähigkeit (VERP) bei anästhesierten Hunden mit Bewußtsein bei Dosen äquivalent dem D20-MAP bei Meerschweinchen.
+ = verlängertes VERP
n.t. = nicht getestet
Die Verbindung 4-[3-[Ethyl-[3-(propylsulfinyl)-propyl|-amino]-2-hydroxypropoxy]-benzonitril und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie sind derzeit die beste Ausführungsform der Erfindung.

Claims (6)

Erfindungsanspruch:
1. Verfahren zur Herstellung von Alkoxybenzonitrilderivaten der allgemeinen Formel
Z
0 - (CH2Jn - Y -"CH-A
N-[CH0 j -S-R
2 s c
bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R.
Z
O - (CH2Jn - Y - CH - NH
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
<0>p
L-(CH-) -S-R
Zs c
umsetzt,
worin n, Y, Z, R8, s, ρ und Rc wie oben definiert sind und L eine austretende Br-, Cl-, I-, Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe bedeutet, oder
B. wenn ρ 1 oder 2 ist, eine Verbindung der Formel I, worin ρ 0 ist, oxidiert oder C wenn η 1 ist, Y CHOH ist, Z H ist und ρ 1 oder 2 ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
0-CH2
gegebenenfalls in der Form eines racemischen Gemisches oder in der Form einer stereoisomeren Komponente, und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, worin η 0,1 oder 2 ist, Y [CH2Im/ CHO, CHOCH3, CHNHR oder CHF ist, wobei m 0 oder 1 bedeutet und R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, Z Wasserstoff oder eine gesättigte odsr ungesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine der Gruppen
R (O) R1 (O)
•a ..P ( + ) <a » P
-N-[CH9je-S-Rc oder -( 'N-[CH3J3-S-R0
2 Js c
worin R3, Rc, s und ρ die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder D. wenn η 1 ist, Y CHOH ist, Z H ist und ρ 0,1 oder 2 ist, eine Verbindung der Formel
CN
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N-[CH2]3-S-Rc ,
worin Rc, s und ρ die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
(O)
P -S-R.
CN
umsetzt oder
E. wenn Y CHOH ist und Z H ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
0-(CH0) -CHOH-CH9-O-SO0M , ί. η ^ ^
IV
CN
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
?a l?'p
H-N-(CH2)s-S-Rc l
III
worin M ein Methyl- oder 4-Methylphenylrest ist und R3, Rc, s und ρ die obige Bedeutung haben, umsetzt,
und die nach den Methoden A bis E erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Stereoisomeres derselben umwandelt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen η 1 ist, Y CH-OH, CHF oder (CH2L, worin m 1 ist, bedeu let, Z Wasserstoff ist, A
Ra {?,]9
-N-(CH2)S-S-RC
ist, worin R8 CH3, C2H5, C3H7, CH2CH2OH oder CH2CHOHCH3 bedeutet, Rc C2H5, C3H7 oder CH2CHFCH3 bedeutet und s 3 oder 4 ist.
'2's
bedeutet, worin
Ra eine geradkettige oder verzweigtkettige Hydroxyalkylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert bedeutet,
Rc eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, bedeutet,
R8- gleich wie Ra und abhängig von R3- ist, R3- gleich wie R8 und unabhängig von R2- ist, ρ 0,1 oder 2 ist und
s 2,3,4 oder 5 bedeutet,
gekennzeichnet dadurch, daß man A. wenn A die Gruppe
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R(O)
ι a H P
HN-[CH-] -S-R IH
3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen ρ 1 ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Y CHOH oder (CH2)m bedeutet, worin m 1 ist, Ra C2H5 oder CH2CH2OH ist, s 3 ist und Rc C3H7 bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch.- daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Y CHOH und R3 C2H5 ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen η 1 ist, Y CHOH, CHF oder (CH2)m bedeutet, worin m 1 ist, Z Wasserstoff bedeutet, A
Ra
(+) '
Ra- (0)
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