JPH0637458B2 - 新規な抗不整脈剤ι - Google Patents
新規な抗不整脈剤ιInfo
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- JPH0637458B2 JPH0637458B2 JP50046888A JP50046888A JPH0637458B2 JP H0637458 B2 JPH0637458 B2 JP H0637458B2 JP 50046888 A JP50046888 A JP 50046888A JP 50046888 A JP50046888 A JP 50046888A JP H0637458 B2 JPH0637458 B2 JP H0637458B2
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
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- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
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Description
【発明の詳細な説明】 ［本発明の分野］ 本発明は新規な薬理活性化合物およびその製造方法に関
する。本発明はまた該化合物を含有する医薬組成物およ
びその薬理学的使用の方法にも関する。
する。本発明はまた該化合物を含有する医薬組成物およ
びその薬理学的使用の方法にも関する。
本発明の目的は種々の病因による急性かつ長期の心臓不
整脈の治療に有用な物質を提供することである。
整脈の治療に有用な物質を提供することである。
［背景技術］ 英国特許第1433920号明細書には下記の式 （式中R1は例えばアルキル、シクロアルキルまたはアリ
ール基を示し、R2は例えばハロゲン、CNまたはNO2基を
示し、Ａは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を
示しそしてＸは-S-、-SO-または-SO2-基を示す）で表さ
れる化合物が開示されている。該化合物はβ−アドレナ
リン遮断活性を有すると言われている。
ール基を示し、R2は例えばハロゲン、CNまたはNO2基を
示し、Ａは２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を
示しそしてＸは-S-、-SO-または-SO2-基を示す）で表さ
れる化合物が開示されている。該化合物はβ−アドレナ
リン遮断活性を有すると言われている。
英国特許第1457876号明細書にはとりわけ下記の式 および の化合物が開示されている。該化合物はβ−アドレナリ
ン遮断活性を有すると言われている。
ン遮断活性を有すると言われている。
［本発明の開示］ 本発明は種々の病因の急性かつ長期心臓不整脈を治療す
るのに有用な新規化合物に関する。
るのに有用な新規化合物に関する。
一つの目的は、現存する抗不整脈薬物よりも顕著な副作
用の少ない抗不整脈剤を提供することである。該化合物
は例えば陰性の筋変力作用がなく、筋変力作用陽性でさ
えあり得る。該化合物はさらにこの抗不整脈効果を中枢
神経および胃腸効果から切り離す。
用の少ない抗不整脈剤を提供することである。該化合物
は例えば陰性の筋変力作用がなく、筋変力作用陽性でさ
えあり得る。該化合物はさらにこの抗不整脈効果を中枢
神経および胃腸効果から切り離す。
本発明化合物はつぎの一般式 で示される化合物および適切な場合にはラセミ混合物の
形態または立体異性体成分の形態での該化合物並びにそ
の製薬的に許容しうる塩によって特徴づけられる。
形態または立体異性体成分の形態での該化合物並びにそ
の製薬的に許容しうる塩によって特徴づけられる。
上記式Ｉにおいて ｎは０、１または２であり、 Ｙは[CH2]m、CHOH、CHOCH3、CHNHRまたはCHFであり、 ｍは０または１でありそして Ｒは水素、メチルまたはエチルであり、 Ｚは水素であるかまたは１〜３個の炭素原子を有する飽
和もしくは不飽和の直鎖または分枝鎖状アルキル基であ
り、 Ａは下記の基 である。上記基において Raは１〜５個の炭素原子を有しかつ場合により１個以上
のフルオロ原子で置換されている直鎖状または分枝鎖状
のヒドロキシアルキルまたはアルキル基であり、 Rcは１〜４個の炭素原子を有しかつ場合により１個以上
のフルオロ原子で置換されている飽和または不飽和の直
鎖状または分枝鎖状アルキル基であり、 Ra′はRaと同じものであるが、Ra″とは独立しており、 Ra″はRaと同じものであるが、Ra′とは独立しており、 ｐは０、１または２であり、 ｓは２、３、４または５である。
和もしくは不飽和の直鎖または分枝鎖状アルキル基であ
り、 Ａは下記の基 である。上記基において Raは１〜５個の炭素原子を有しかつ場合により１個以上
のフルオロ原子で置換されている直鎖状または分枝鎖状
のヒドロキシアルキルまたはアルキル基であり、 Rcは１〜４個の炭素原子を有しかつ場合により１個以上
のフルオロ原子で置換されている飽和または不飽和の直
鎖状または分枝鎖状アルキル基であり、 Ra′はRaと同じものであるが、Ra″とは独立しており、 Ra″はRaと同じものであるが、Ra′とは独立しており、 ｐは０、１または２であり、 ｓは２、３、４または５である。
式Ｉでのハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素および沃素
からなる。
からなる。
式Ｉにおいて直鎖状で飽和のアルキル基は例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルである。
ル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルである。
式Ｉにおいて直鎖状で不飽和のアルキル基は例えばビニ
ル、アリル、プロペニル、-C≡CH、-CH2-C≡CHおよび-C
≡CCH3である。
ル、アリル、プロペニル、-C≡CH、-CH2-C≡CHおよび-C
≡CCH3である。
式Ｉにおいて分枝鎖状で飽和のアルキル基は例えばｉ−
プロピル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルで
ある。
プロピル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルで
ある。
式Ｉにおいて分枝鎖状で不飽和のアルキル基は例えば である。
式Ｉにおいてフッ素で置換されているアルキル基は、直
鎖状で飽和であるかまたは分枝鎖状で飽和であるアルキ
ル基に関する定義において例えば１〜３個のＨがＦで変
えられたものであり、その例としてはCH2CHFCH3、CH2CH
2CF3、CH2CF2CH3等がある。
鎖状で飽和であるかまたは分枝鎖状で飽和であるアルキ
ル基に関する定義において例えば１〜３個のＨがＦで変
えられたものであり、その例としてはCH2CHFCH3、CH2CH
2CF3、CH2CF2CH3等がある。
式Ｉにおいてヒドロキシで置換されているアルキル基は
例えば 本発明化合物の好ましい群は、 ｎが１であり、 ＹがCHOH、CHFまたは(CH2)m（ここでｍ＝１である）で
あり、 Ｚが水素であり、 Ａが （ここで RaはCH3、C2H5、C3H7、CH2CH2OH、CH2CHOHCH3であり、 RcはC2H5、C3H7、CH2CHFCH3であり、 ｓは３または４であり、ｐは０、１または２である） である場合に得られる。
例えば 本発明化合物の好ましい群は、 ｎが１であり、 ＹがCHOH、CHFまたは(CH2)m（ここでｍ＝１である）で
あり、 Ｚが水素であり、 Ａが （ここで RaはCH3、C2H5、C3H7、CH2CH2OH、CH2CHOHCH3であり、 RcはC2H5、C3H7、CH2CHFCH3であり、 ｓは３または４であり、ｐは０、１または２である） である場合に得られる。
特に好ましい化合物はスルホキシドすなわちｐが１であ
る場合の化合物である。この群の特に好ましい化合物は
ＹがCHOHまたは(CH2)mであり、RaがC2H5、CH2CH2OHであ
り、ｓが３であり、ｐが１であり、そしてRcがC3H7であ
る化合物である。
る場合の化合物である。この群の特に好ましい化合物は
ＹがCHOHまたは(CH2)mであり、RaがC2H5、CH2CH2OHであ
り、ｓが３であり、ｐが１であり、そしてRcがC3H7であ
る化合物である。
好ましい化合物はまた前記の好ましい化合物からそのア
ミノ基でのアルキル化によって得られる第四窒素化合物
であることもできる。
ミノ基でのアルキル化によって得られる第四窒素化合物
であることもできる。
好ましい化合物は下記のとおりである。
４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルホニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル、 ４−［３−［エチル［３−（メチルスルフィニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル、 ３−［４（−シアノフェノキシ）−N,N−ジエチル−２
−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］−１−プロパンアルミニウムヨ−ダイド、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルチオ）ブチル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルスルフィニル）ブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルチオ）プロピル］アミノ］−プロポキシ］ベンゾニト
リル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルホニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（メチル
チオ）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３［（２−ヒドロキシエチル）−［３−（メチル
スルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、塩酸との付加塩、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、ビフェニル−2,2′−ジイル水素ホスフェー
トとの付加塩、 ４−［３−［メチル［３−（２−プロペニル−１−チ
オ）プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］
ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（２−フルオロプロピル）チ
オプロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベ
ンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
スルフィニル］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−フルオロプロポキシ］ベンゾニ
トリル、 より好ましい化合物は下記のとおりである。
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルホニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル、 ４−［３−［エチル［３−（メチルスルフィニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル、 ３−［４（−シアノフェノキシ）−N,N−ジエチル−２
−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］−１−プロパンアルミニウムヨ−ダイド、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルチオ）ブチル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルスルフィニル）ブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルチオ）プロピル］アミノ］−プロポキシ］ベンゾニト
リル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルホニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（メチル
チオ）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３［（２−ヒドロキシエチル）−［３−（メチル
スルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、塩酸との付加塩、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、ビフェニル−2,2′−ジイル水素ホスフェー
トとの付加塩、 ４−［３−［メチル［３−（２−プロペニル−１−チ
オ）プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］
ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（２−フルオロプロピル）チ
オプロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベ
ンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
スルフィニル］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−フルオロプロポキシ］ベンゾニ
トリル、 より好ましい化合物は下記のとおりである。
４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルホニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル、 ３−（４−シアノフェノキシ）−N,N−ジエチル−２−
ヒドロキシ−Ｎ−［３−（プロピルスルフィニル）プロ
ピル］−１−プロパンアルミニウムヨ−ダイド、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルチオ）ブチル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルスルフィニル）ブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル、 ４［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピル
チオ）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルホニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
チオ］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキ
シ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
スルフィニル］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−フルオロプロポキシ］ベンゾニ
トリル。
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルホニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル、 ３−（４−シアノフェノキシ）−N,N−ジエチル−２−
ヒドロキシ−Ｎ−［３−（プロピルスルフィニル）プロ
ピル］−１−プロパンアルミニウムヨ−ダイド、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルチオ）ブチル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルスルフィニル）ブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル、 ４［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピル
チオ）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリ
ル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルホニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
チオ］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキ
シ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
スルフィニル］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−フルオロプロポキシ］ベンゾニ
トリル。
最も好ましい化合物は下記のとおりである。
４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルスルフィニル）ブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
スルフィニル］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−フルオロプロポキシ］ベンゾニ
トリル。
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルスルフィニル）ブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
スルフィニル］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−フルオロプロポキシ］ベンゾニ
トリル。
特に好ましい化合物は下記のとおりである。
４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベン
ゾニトリル。
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル、 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベン
ゾニトリル。
多くの場合、式Ｉの化合物は立体異性体形態で存在す
る。このような形態は例えば光学異性、幾何異性および
分子配座によって存在する。
る。このような形態は例えば光学異性、幾何異性および
分子配座によって存在する。
本発明の第三アミンは低級アルキル基で第四級化される
ことができしかもこれらの第四級化化合物は該第三化合
物と同じ効果を有する。
ことができしかもこれらの第四級化化合物は該第三化合
物と同じ効果を有する。
本発明の新規化合物は立体化学混合物としてまたは立体
化学的に純粋な形態で治療的に使用されうる。
化学的に純粋な形態で治療的に使用されうる。
製剤 臨床用において本発明化合物は通常、製薬的に許容しう
る担体と結合された遊離塩基としてのまたは製薬的に許
容しうる無毒性酸付加塩例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、
りん酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファミン酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩
等としてのいずれかの活性成分からなる製剤の形態で経
口的に、直腸にまたは注射により投与される。従って、
本発明の新規化合物に関する用語は一般的であれまたは
具体的であれ、このような用語が例えば具体的実施例で
使用されている文脈が広範な概念と不一致でない限り遊
離アミン塩基と該遊離塩基の酸付加塩との両方を意味す
るものである。
る担体と結合された遊離塩基としてのまたは製薬的に許
容しうる無毒性酸付加塩例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、
りん酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファミン酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩
等としてのいずれかの活性成分からなる製剤の形態で経
口的に、直腸にまたは注射により投与される。従って、
本発明の新規化合物に関する用語は一般的であれまたは
具体的であれ、このような用語が例えば具体的実施例で
使用されている文脈が広範な概念と不一致でない限り遊
離アミン塩基と該遊離塩基の酸付加塩との両方を意味す
るものである。
担体は固形、半固形または液体の希釈剤またはカプセル
であることができる。これらの製剤は本発明のさらに別
の特徴である。通常、活性物質は製剤の0.1〜99重量％
であるが、より具体的には注射用製剤の場合では0.5〜2
0重量％そして経口投与に適した製剤では２〜50重量％
である。
であることができる。これらの製剤は本発明のさらに別
の特徴である。通常、活性物質は製剤の0.1〜99重量％
であるが、より具体的には注射用製剤の場合では0.5〜2
0重量％そして経口投与に適した製剤では２〜50重量％
である。
経口用量単位の形態で本発明化合物を含有する製剤を調
製するには、選択した化合物を固形微粉末担体例えばラ
クトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチも
しくはアミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンま
たはその他の適当な錠剤用賦形剤および潤滑剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール
ワックス等と混合し次に圧縮して錠剤にすることができ
る。コーティング錠剤が必要な場合には、前述のように
して調製したコアを糖被覆するかまたは慣用のフィルム
コーティングポリマーによってフィルム被膜するのがよ
い。
製するには、選択した化合物を固形微粉末担体例えばラ
クトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチも
しくはアミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンま
たはその他の適当な錠剤用賦形剤および潤滑剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール
ワックス等と混合し次に圧縮して錠剤にすることができ
る。コーティング錠剤が必要な場合には、前述のように
して調製したコアを糖被覆するかまたは慣用のフィルム
コーティングポリマーによってフィルム被膜するのがよ
い。
相異なる活性物質または該活性化合物の相異なる量を含
有する錠剤の区別を容易にするためにこれらのコーティ
ングに色素を加えることができる。
有する錠剤の区別を容易にするためにこれらのコーティ
ングに色素を加えることができる。
ゼラチンおよび例えばグリセロールからなるソフトゼラ
チンカプセル（パール型密閉カプセル）または類似の密
閉カプセルを調製するには活性物質を植物性油と混合さ
せるのがよい。ハートゼラチンカプセルは固形微粉末担
体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マ
ンニトール、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コーン
スターチもしくはアミロペクチン）、セルロース誘導体
またはゼラチンまたはその他の適当な製薬的に許容しう
る成分とともに活性物質の顆粒を含有することができ
る。
チンカプセル（パール型密閉カプセル）または類似の密
閉カプセルを調製するには活性物質を植物性油と混合さ
せるのがよい。ハートゼラチンカプセルは固形微粉末担
体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マ
ンニトール、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コーン
スターチもしくはアミロペクチン）、セルロース誘導体
またはゼラチンまたはその他の適当な製薬的に許容しう
る成分とともに活性物質の顆粒を含有することができ
る。
直腸用の用量単位は活性物質を中性脂肪塩基との混合物
として含有する坐薬形態または活性物質を植物性油もし
くはパラフィン油との混合物として含有するゼラチン直
腸カプセル形態で調製されうる。
として含有する坐薬形態または活性物質を植物性油もし
くはパラフィン油との混合物として含有するゼラチン直
腸カプセル形態で調製されうる。
経口用液体製剤はシロップまたは懸濁液、例えばここに
記載の活性物質約0.2〜約20重量％を含有しそして残り
が場合によりエタノール、グリセロールもしくはプロピ
レングリコールと混合された糖アルコールおよび水であ
る溶液の形態であることができる。場合によりこのよう
な液体製剤は着色剤、芳香剤、サッカリンおよび濃稠化
剤としての例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース等を含有しうる。
記載の活性物質約0.2〜約20重量％を含有しそして残り
が場合によりエタノール、グリセロールもしくはプロピ
レングリコールと混合された糖アルコールおよび水であ
る溶液の形態であることができる。場合によりこのよう
な液体製剤は着色剤、芳香剤、サッカリンおよび濃稠化
剤としての例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース等を含有しうる。
注射による非経口用の溶液は好ましくは約0.5〜約10重
量％濃度の活性物質の製薬的に許容しうる水溶性塩の水
溶液で調製されうる。これらの溶液はまた安定剤および
／または緩衝剤を含有することができそして種々の用量
単位アンプルで提供されるのが有利である。
量％濃度の活性物質の製薬的に許容しうる水溶性塩の水
溶液で調製されうる。これらの溶液はまた安定剤および
／または緩衝剤を含有することができそして種々の用量
単位アンプルで提供されるのが有利である。
本発明化合物の適当な経口用量は１日当たり１〜４回に
分けて服用する１〜300mg、好ましくは20〜80mgであ
る。
分けて服用する１〜300mg、好ましくは20〜80mgであ
る。
製造方法 本発明化合物は下記の方法のいずれかによって得ること
ができる。
ができる。
A.式ＩにおいてＡが でありそして記号ｎ、ＹおよびＺが前述の定義を有する
化合物は、式 （式中Raは前述の定義を有する）の化合物を式 （式中Ｌは離脱基例えばBr、Cl、Ｉ、メシルオキシまた
はトシルオキシでありそしてｓ、ｐおよびRcは前述の定
義を有する）の化合物と反応させることによって得るこ
とができる。
化合物は、式 （式中Raは前述の定義を有する）の化合物を式 （式中Ｌは離脱基例えばBr、Cl、Ｉ、メシルオキシまた
はトシルオキシでありそしてｓ、ｐおよびRcは前述の定
義を有する）の化合物と反応させることによって得るこ
とができる。
該反応は典型的には適当な有機溶媒例えばアセトニトリ
ル、イソプロパノールまたはN,N−ジメチルホルムアミ
ドで実施される。適当な有機または無機塩基（酸受容
体）例えばトリエチルアミンもしくは炭酸カリウムを混
合物に加える。次にこの混合物を反応が完了するまで40
〜100℃の温度に加熱し、その後生成物を慣用法によっ
て単離しついで精製することができる。
ル、イソプロパノールまたはN,N−ジメチルホルムアミ
ドで実施される。適当な有機または無機塩基（酸受容
体）例えばトリエチルアミンもしくは炭酸カリウムを混
合物に加える。次にこの混合物を反応が完了するまで40
〜100℃の温度に加熱し、その後生成物を慣用法によっ
て単離しついで精製することができる。
B.ｐが１または２である式Ｉの化合物はｐが０である式
Ｉの化合物の酸化によって得ることができる。
Ｉの化合物の酸化によって得ることができる。
基質がアミンである場合には、それはその塩が可溶性で
ある溶媒例えばエタノール中において適当な酸例えばｐ
−トルエンスルホン酸で中和されうる。スルホキシド
（ｐ＝１）を製造する場合には温度は−20〜０℃に保持
すべきである。スルホン（ｐ＝２）を製造する場合には
20〜80℃の温度を使用することができる。
ある溶媒例えばエタノール中において適当な酸例えばｐ
−トルエンスルホン酸で中和されうる。スルホキシド
（ｐ＝１）を製造する場合には温度は−20〜０℃に保持
すべきである。スルホン（ｐ＝２）を製造する場合には
20〜80℃の温度を使用することができる。
C.式Ｉにおいてｎが１であり、ＹがCHOHであり、ＺがＨ
であり、ｐが１または２であり、Ra、Rcおよびｓが前述
の定義を有する化合物は式 の化合物を式 （式中Ra、Rc、ｓおよびｐは前述の定義を有する）の化
合物と反応させることによって製造することができる。
であり、ｐが１または２であり、Ra、Rcおよびｓが前述
の定義を有する化合物は式 の化合物を式 （式中Ra、Rc、ｓおよびｐは前述の定義を有する）の化
合物と反応させることによって製造することができる。
該反応は典型的には適当な溶媒例えばイソプロパノール
またはN,N−ジメチルホルムアミド中で実施される。混
合物は反応が完了するまで40〜100℃の温度に加熱され
るべきである。その後生成物は慣用法によって単離され
うる。
またはN,N−ジメチルホルムアミド中で実施される。混
合物は反応が完了するまで40〜100℃の温度に加熱され
るべきである。その後生成物は慣用法によって単離され
うる。
D.式Ｉにおいてｎが１であり、ＹがCHOHであり、ＺがＨ
でありそしてｐが０、１または２であり、Ra、Rcおよび
ｓが前述の定義を有する式Ｉの化合物は式 の化合物を式 の化合物と反応させることによって製造することができ
る。反応条件は前記Ｃ法に記載のと同じである。この反
応工程から得られる式 を有する生成物を次いで式Ra−Ｌ（ここでＬは前述の定
義を有する離脱基である）の適当なアルキル化剤で慣用
法によってアルキル化して前述の定義を有する式Ｉの化
合物を得る。生成物中の硫黄原子がより低い酸化状態
（例えばｐ＝０または１）を有する場合、それはさらに
酸化されて前記Ｂ法に記載のより高い酸化状態（例えば
ｐ＝１または２）の硫黄原子を有する生成物になること
ができる。
でありそしてｐが０、１または２であり、Ra、Rcおよび
ｓが前述の定義を有する式Ｉの化合物は式 の化合物を式 の化合物と反応させることによって製造することができ
る。反応条件は前記Ｃ法に記載のと同じである。この反
応工程から得られる式 を有する生成物を次いで式Ra−Ｌ（ここでＬは前述の定
義を有する離脱基である）の適当なアルキル化剤で慣用
法によってアルキル化して前述の定義を有する式Ｉの化
合物を得る。生成物中の硫黄原子がより低い酸化状態
（例えばｐ＝０または１）を有する場合、それはさらに
酸化されて前記Ｂ法に記載のより高い酸化状態（例えば
ｐ＝１または２）の硫黄原子を有する生成物になること
ができる。
E.式 （式中Ra、Rc、ｎ、ｐおよびｓは前述の定義を有する）
の化合物は式 （式中Ｍはメチルまたは４−メチル−フェニル残基であ
る）の化合物を式 の化合物と反応させることによって製造することができ
る。この反応は典型的には適当な有機溶媒例えばアセト
ニトリルまたはN,N−ジメチルホルムアミド中において
実施される。適当な有機または無機塩基例えばトリエチ
ルアミンもしくは炭酸カリウムを混合物に加える。次に
この混合物を反応が完了するまで90〜100℃の温度に加
熱し、その後生成物を慣用法によって単離しそして精製
することができる。
の化合物は式 （式中Ｍはメチルまたは４−メチル−フェニル残基であ
る）の化合物を式 の化合物と反応させることによって製造することができ
る。この反応は典型的には適当な有機溶媒例えばアセト
ニトリルまたはN,N−ジメチルホルムアミド中において
実施される。適当な有機または無機塩基例えばトリエチ
ルアミンもしくは炭酸カリウムを混合物に加える。次に
この混合物を反応が完了するまで90〜100℃の温度に加
熱し、その後生成物を慣用法によって単離しそして精製
することができる。
中間体 式 （式中ｎは０、１または２であり、 Ｙは[CH2]m、CHOH、CHOCH3、CHNHRまたはCHFであり、 ｍは０または１でありそして、 Ｒは水素、メチルまたはエチルであり、 Ｚは水素であるかまたは１〜３個の炭素原子を有する飽
和もしくは不飽和の直鎖または分枝鎖状アルキル基であ
り、 Raは１〜４個の炭素原子を有しかつ場合により１個以上
のフルオロ原子で置換されている直鎖状または分枝鎖状
のヒドロキシアルキルまたはアルキル基である） の化合物は前記Ａ法による式Ｉの化合物の製造のために
価値ある中間体である。これらの中間体は新規であっ
て、本発明の一部分を構成する。
和もしくは不飽和の直鎖または分枝鎖状アルキル基であ
り、 Raは１〜４個の炭素原子を有しかつ場合により１個以上
のフルオロ原子で置換されている直鎖状または分枝鎖状
のヒドロキシアルキルまたはアルキル基である） の化合物は前記Ａ法による式Ｉの化合物の製造のために
価値ある中間体である。これらの中間体は新規であっ
て、本発明の一部分を構成する。
式IIの化合物は式 （式中ｎは前述の定義を有する）の化合物を式Ra-NH
2（ここでRaは前述の定義を有する）の化合物と反応さ
せることによって製造される。
2（ここでRaは前述の定義を有する）の化合物と反応さ
せることによって製造される。
その他の価値ある中間体は （式中Ra、Rc、ｓおよびｐは前述の定義を有する）であ
る。このような中間体は一般的には式 （式中ＬはCl、Br、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキ
シである）の化合物を式H2N-Raのアミンと反応させるこ
とによって得ることができる。前記の手法Ａと類似の典
型的な手法を使用することができる。該中間体の例とし
ては以下の化合物を挙げることができる。
る。このような中間体は一般的には式 （式中ＬはCl、Br、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキ
シである）の化合物を式H2N-Raのアミンと反応させるこ
とによって得ることができる。前記の手法Ａと類似の典
型的な手法を使用することができる。該中間体の例とし
ては以下の化合物を挙げることができる。
および 前記Ｄ法による式Ｉの化合物の製造のためのその他の価
値ある中間体は下記の式 （式中Ｙ、Ｚ、Rc、ｎ、ｓおよびｐは前述の定義を有す
る）で示される。特に価値があるのは下記に示すような
ｓが３でありそしてｐが０または１である中間体であ
る。
値ある中間体は下記の式 （式中Ｙ、Ｚ、Rc、ｎ、ｓおよびｐは前述の定義を有す
る）で示される。特に価値があるのは下記に示すような
ｓが３でありそしてｐが０または１である中間体であ
る。
および ［実施例］ 実施例１ ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル a)４−［３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポ
キシ］ベンゾニトリル オートクレーブ中において４−（オキシラニルメトキ
シ）ベンゾニトリル86.0gをアセトニトリル250ml中に溶
解し次いでエチルアミン29.7gと混合した。混合物を沸
騰水浴中で一夜加熱し、蒸発させそして残留物を２Ｍ塩
酸中に溶解した。この酸性水層をエーテルで２回洗浄
し、10Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性にしついでジク
ロロメタンで３回抽出した。合一した有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発させた。固形残留物をジイソプ
ロピルエーテル：アセトニトリル（９：１）の混合物か
ら２回再結晶した。４−［３−（エチルアミノ）−２−
ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル57gが得られ
た。
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル a)４−［３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポ
キシ］ベンゾニトリル オートクレーブ中において４−（オキシラニルメトキ
シ）ベンゾニトリル86.0gをアセトニトリル250ml中に溶
解し次いでエチルアミン29.7gと混合した。混合物を沸
騰水浴中で一夜加熱し、蒸発させそして残留物を２Ｍ塩
酸中に溶解した。この酸性水層をエーテルで２回洗浄
し、10Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性にしついでジク
ロロメタンで３回抽出した。合一した有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発させた。固形残留物をジイソプ
ロピルエーテル：アセトニトリル（９：１）の混合物か
ら２回再結晶した。４−［３−（エチルアミノ）−２−
ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル57gが得られ
た。
NMR：13C(CDCl3中）；14.88，43.93，51.28，67.60，7
0.77，104.31，115.26，119.00，133.93，161.93ppm b)４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル ４−［３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ］ベンゾニトリル4.7g、１−ブロモ−３−（プロピル
チオ）−プロパン4.5gおよび炭酸カリウム5.8gをイソプ
ロパノール50ml中で混合し次いで一夜還流した。混合物
を濾過しついで蒸発させた。残留油状物8.3gをカラムク
ロマトグラフィーにより分離した。標記化合物4.9gが得
られた。
0.77，104.31，115.26，119.00，133.93，161.93ppm b)４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル ４−［３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ］ベンゾニトリル4.7g、１−ブロモ−３−（プロピル
チオ）−プロパン4.5gおよび炭酸カリウム5.8gをイソプ
ロパノール50ml中で混合し次いで一夜還流した。混合物
を濾過しついで蒸発させた。残留油状物8.3gをカラムク
ロマトグラフィーにより分離した。標記化合物4.9gが得
られた。
NMR：13C(CDCl3中）；11.44，13.47，22.62，26.84，2
9.56，34.63，47.44，52.27，56.03，65.81，70.47，10
3.74，115.08，118.78，133.57，161.87ppm 実施例２ ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
2.45gおよびｐ−トルエンスルホン酸1.4gをエタノール5
0ml中において混合した。この混合物を−10℃に冷却
し、ｍ−クロロ過安息香酸1.7gを少しずつ加えた。この
混合物を−10℃で0.5時間そして室温で１時間撹拌し次
いで蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、
炭酸ナトリウムで３回次に水で２回洗浄しその後硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物の
黄色油状物2.3gをカラムクロマトグラフィーにより精製
した。標記化合物1.4gが得られた。
9.56，34.63，47.44，52.27，56.03，65.81，70.47，10
3.74，115.08，118.78，133.57，161.87ppm 実施例２ ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
2.45gおよびｐ−トルエンスルホン酸1.4gをエタノール5
0ml中において混合した。この混合物を−10℃に冷却
し、ｍ−クロロ過安息香酸1.7gを少しずつ加えた。この
混合物を−10℃で0.5時間そして室温で１時間撹拌し次
いで蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、
炭酸ナトリウムで３回次に水で２回洗浄しその後硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物の
黄色油状物2.3gをカラムクロマトグラフィーにより精製
した。標記化合物1.4gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；11.21，11.33，13.11，16.02，2
0.30，20.43，47.41，47.45，49.69，49.95，52.18，5
2.41，54.29，54.41，56.06，56.09，66.08，70.41，7
0.49，103.76，115.09，118.83，133.62，161.88ppm 実施例３ ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルホニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
7.3gをエタノール75ml中においてｐ−トルエンスルホン
酸4.2gと混合した。この混合物にｍ−クロロ過安息香酸
10.1gを少しずつ加えた。この添加中温度は45℃に上昇
した。次に混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了
後、溶媒を蒸発させそして残留物をジクロロメタン中に
溶解し、炭酸ナトリウムで３回次に水で２回洗浄した。
有機層を蒸発させ、残留物を２Ｍ塩酸中に溶解し次いで
エーテルで３回洗浄した。水性層を１Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性にしそしてジクロロメタンで抽出し
た。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しついで
蒸発させた。粗生成物5.4gをカラムクロマトグラフィー
により精製した。標記化合物3.2gが得られた。
0.30，20.43，47.41，47.45，49.69，49.95，52.18，5
2.41，54.29，54.41，56.06，56.09，66.08，70.41，7
0.49，103.76，115.09，118.83，133.62，161.88ppm 実施例３ ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルホニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
7.3gをエタノール75ml中においてｐ−トルエンスルホン
酸4.2gと混合した。この混合物にｍ−クロロ過安息香酸
10.1gを少しずつ加えた。この添加中温度は45℃に上昇
した。次に混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了
後、溶媒を蒸発させそして残留物をジクロロメタン中に
溶解し、炭酸ナトリウムで３回次に水で２回洗浄した。
有機層を蒸発させ、残留物を２Ｍ塩酸中に溶解し次いで
エーテルで３回洗浄した。水性層を１Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性にしそしてジクロロメタンで抽出し
た。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しついで
蒸発させた。粗生成物5.4gをカラムクロマトグラフィー
により精製した。標記化合物3.2gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；11.41，12.88，15.64，19.57，4
7.44，50.15，51.88，54.68，56.04，66.19，70.45，10
4.0，115.2，118.94，133.79，161.91ppm 実施例４ ４−［３−［エチル［３−（メチルスルフィニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル 標記化合物は実施例１および２に記載の方法と類似の方
法で製造された。
7.44，50.15，51.88，54.68，56.04，66.19，70.45，10
4.0，115.2，118.94，133.79，161.91ppm 実施例４ ４−［３−［エチル［３−（メチルスルフィニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル 標記化合物は実施例１および２に記載の方法と類似の方
法で製造された。
NMR：13C(CDCl3中）；11.16，11.27，20.18，20.31，3
8.39，38.50，47.40，51.87，52.11，52.17，52.35，5
6.02，66.09，70.37，70.44，103.68，115.05，118.7
9，133.58，161.83ppm 実施例５ ３−（４−シアノフェキノシ）−N,N−ジエチル−２−
ヒドロキシ−Ｎ−［３−（プロピルスルフィニル）プロ
ピル］−１−プロパンアミニウムヨーダイド ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル5.0gおよび沃化エチル2.4gをアセトニトリル50
ml中において溶解し、５時間加熱還流した。別の部分の
沃化エチル2.4gを加えて還流を一夜続けた。この溶液を
蒸発させ、残留油状物6.6gをカラムクロマトグラフィー
により分離した。標記化合物4.0gが得られた。
8.39，38.50，47.40，51.87，52.11，52.17，52.35，5
6.02，66.09，70.37，70.44，103.68，115.05，118.7
9，133.58，161.83ppm 実施例５ ３−（４−シアノフェキノシ）−N,N−ジエチル−２−
ヒドロキシ−Ｎ−［３−（プロピルスルフィニル）プロ
ピル］−１−プロパンアミニウムヨーダイド ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル5.0gおよび沃化エチル2.4gをアセトニトリル50
ml中において溶解し、５時間加熱還流した。別の部分の
沃化エチル2.4gを加えて還流を一夜続けた。この溶液を
蒸発させ、残留油状物6.6gをカラムクロマトグラフィー
により分離した。標記化合物4.0gが得られた。
NMR：13C(D2O中）；8.07，13.42，16.75，47.73，53.7
8，55.53，57.57，60.38，64.41，67.42，70.78，104.0
0，116.45，120.77，135.39，162.35ppm 実施例６ ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル a)(4S)−2,2−ジメチル−４−(4−シアノフェノキシ）
メチル−1,3−ジオキソランメタノール(100ml)中に溶解
した４−ヒドロキシベンゾニトリル(55g)の溶液を水(30
ml)中において水酸化カリウム(29g)で処理しそして減圧
下で蒸発した。残留するカリウム塩を乾燥ジメチルホル
ムアミド(75ml)中に溶解し、これに(4R)−2,2−ジメチ
ル−４−メタンスルホニルオキシメチル−1,3−ジオキ
ソラン82.2gを加えた。この混合物を110℃で20時間撹拌
しながら加熱し、冷却させついでエーテルと水との間に
分配した。水性相をエーテルで３回抽出し、合一したエ
ーテル相を10％水酸化カリウム水溶液で３回次に水で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸発させ
た。標記化合物77gが得られた。
8，55.53，57.57，60.38，64.41，67.42，70.78，104.0
0，116.45，120.77，135.39，162.35ppm 実施例６ ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル a)(4S)−2,2−ジメチル−４−(4−シアノフェノキシ）
メチル−1,3−ジオキソランメタノール(100ml)中に溶解
した４−ヒドロキシベンゾニトリル(55g)の溶液を水(30
ml)中において水酸化カリウム(29g)で処理しそして減圧
下で蒸発した。残留するカリウム塩を乾燥ジメチルホル
ムアミド(75ml)中に溶解し、これに(4R)−2,2−ジメチ
ル−４−メタンスルホニルオキシメチル−1,3−ジオキ
ソラン82.2gを加えた。この混合物を110℃で20時間撹拌
しながら加熱し、冷却させついでエーテルと水との間に
分配した。水性相をエーテルで３回抽出し、合一したエ
ーテル相を10％水酸化カリウム水溶液で３回次に水で２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸発させ
た。標記化合物77gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；25.11，26.57，66.35，68.85，7
3.55，104.30，109,77，115.17，118.83，133.79，161.
68ppm b)(2R)−３−（４−シアノフェノキシ）プロパン−1,2
−ジオール (4S)−2,2−ジメチル−４−（４−シアノフェノキシ）
メチル−1,3−ジオキソラン77gをメタノール(200ml)お
よび水(75ml)中に溶解した。濃塩酸(0.5ml)を加え、そ
の混合物を50℃で一夜保持した。それを減圧下に蒸発し
次いで水から再結晶して標記化合物46gを白色葉状結晶
として得た。融点63〜65℃。
3.55，104.30，109,77，115.17，118.83，133.79，161.
68ppm b)(2R)−３−（４−シアノフェノキシ）プロパン−1,2
−ジオール (4S)−2,2−ジメチル−４−（４−シアノフェノキシ）
メチル−1,3−ジオキソラン77gをメタノール(200ml)お
よび水(75ml)中に溶解した。濃塩酸(0.5ml)を加え、そ
の混合物を50℃で一夜保持した。それを減圧下に蒸発し
次いで水から再結晶して標記化合物46gを白色葉状結晶
として得た。融点63〜65℃。
NMR：13C(CD3OD中）；63.90，70.72，71.44，104.70，1
16.56，120.07，135.09，163.86ppm c)（２Ｓ）−１−（４−シアノフェノキシ）−３−メタ
ンスルホニルオキシプロパン−２−オール （２Ｒ）−３−（４−シアノフェノキシ）プロパン−1,
2−ジオール57.2gを乾燥ピリジン(300ml)中に溶解しつ
いで−10℃においてメタンスルホニルクロライド(20.7m
l)を滴下して処理した。この反応混合物を５℃で一夜保
持し、減圧下に蒸発しついで氷および２Ｍ塩酸上に注い
だ。固形沈殿をメタノールから３回再結晶して標記化合
物12.3gを得た。融点119〜121℃， ▲〔α〕20 D▼＋9.7゜（ｃ 1.0，CH3OH)。
16.56，120.07，135.09，163.86ppm c)（２Ｓ）−１−（４−シアノフェノキシ）−３−メタ
ンスルホニルオキシプロパン−２−オール （２Ｒ）−３−（４−シアノフェノキシ）プロパン−1,
2−ジオール57.2gを乾燥ピリジン(300ml)中に溶解しつ
いで−10℃においてメタンスルホニルクロライド(20.7m
l)を滴下して処理した。この反応混合物を５℃で一夜保
持し、減圧下に蒸発しついで氷および２Ｍ塩酸上に注い
だ。固形沈殿をメタノールから３回再結晶して標記化合
物12.3gを得た。融点119〜121℃， ▲〔α〕20 D▼＋9.7゜（ｃ 1.0，CH3OH)。
NMR：13C(CD3OD中）；37.26，68.77，69.92，71.76，10
5.19，116.65，119.99，135.19，163.55ppm d)４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピ
ル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル （２Ｓ）−１−（４−シアノフェノキシ）−３−メタン
スルホニルオキシプロパン−２−オール11.7gをエチル
(3−プロピルチオ）プロピルアミン(13.9g)、炭酸カリ
ウム(12.6g)およびアセトニトリル(100ml)とともに一夜
撹拌し、還流した。ついで濾過し、蒸発させて粗生成物
21.5gを得そしてこれをエーテルと２Ｍ塩酸との間に分
配した。水性層をジクロロメタンで３回抽出したとこ
ろ、それはイオン対として存在した。蒸発させ次にエー
テルと１Ｍ水酸化ナトリウムとの間に分配させてそのエ
ーテル層中に遊離塩基を得た。移動相としてメタノール
−ジクロロメタン５：95を用いるシリカ上でのクロマト
グラフィーによって標記化合物10.3gを無色油状物とし
て得た。
5.19，116.65，119.99，135.19，163.55ppm d)４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピ
ル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル （２Ｓ）−１−（４−シアノフェノキシ）−３−メタン
スルホニルオキシプロパン−２−オール11.7gをエチル
(3−プロピルチオ）プロピルアミン(13.9g)、炭酸カリ
ウム(12.6g)およびアセトニトリル(100ml)とともに一夜
撹拌し、還流した。ついで濾過し、蒸発させて粗生成物
21.5gを得そしてこれをエーテルと２Ｍ塩酸との間に分
配した。水性層をジクロロメタンで３回抽出したとこ
ろ、それはイオン対として存在した。蒸発させ次にエー
テルと１Ｍ水酸化ナトリウムとの間に分配させてそのエ
ーテル層中に遊離塩基を得た。移動相としてメタノール
−ジクロロメタン５：95を用いるシリカ上でのクロマト
グラフィーによって標記化合物10.3gを無色油状物とし
て得た。
▲〔α〕20 D▼−24.2゜（ｃ 1.0，CH3OH)。
NMR：13C(CDCl3中）；11.53，13.32，22.76，26.92，2
9.71，34.20，47.56，52.38，56.20，65.82，70.53，10
3.97，115.17，118.95，133.98，161.95ppm 実施例７ ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ルのｍ−クロロ過安息香酸による酸化を実施例２のラセ
ミ混合物に関する記載のようにして実施した。
9.71，34.20，47.56，52.38，56.20，65.82，70.53，10
3.97，115.17，118.95，133.98，161.95ppm 実施例７ ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(R)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ルのｍ−クロロ過安息香酸による酸化を実施例２のラセ
ミ混合物に関する記載のようにして実施した。
▲〔α〕20 D▼−18.6゜（ｃ 1.0，CH3OH)。
NMR：13C(CDCl3中）；11.35，11.47，13.30，16.24，2
0.47，20.62，47.59，47.63，49.83，50.12，52.30，5
2.57，54.53，54.66，56.28，56.31，66.13，70.52，7
0.60，104.08，115.24，119.02，133.85，162.0ppm 実施例８ ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル 標記化合物は実施例６に記載の方法と類似の方法で製造
された。
0.47，20.62，47.59，47.63，49.83，50.12，52.30，5
2.57，54.53，54.66，56.28，56.31，66.13，70.52，7
0.60，104.08，115.24，119.02，133.85，162.0ppm 実施例８ ４−［３−［エチル［３−（プロピルチオ）プロピル］
アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリ
ル 標記化合物は実施例６に記載の方法と類似の方法で製造
された。
▲〔α〕20 D▼＋24.0゜（ｃ 1.0，CH3OH)。
NMR：13C(CDCl3中）；11.52，13.27，22.74，26.93，2
9.70，34.19，47.58，52.40，56.22，65.85，70.54，10
3.96，115.16，118.89，133.72，161.95ppm 実施例９ ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル 標記化合物は実施例７と２に記載の方法と類似の方法で
製造された。
9.70，34.19，47.58，52.40，56.22，65.85，70.54，10
3.96，115.16，118.89，133.72，161.95ppm 実施例９ ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−2(S)−ヒドロキシプロポキシ］ベン
ゾニトリル 標記化合物は実施例７と２に記載の方法と類似の方法で
製造された。
▲〔α〕20 D▼＋18.0゜（ｃ 1.0，CH3OH)。
NMR：13C(CDCl3中）；11.31，11.43，13.26，16.18，2
0.41，20.57，47.53，47.58，49.8，50.08，52.26，52.
53，54.48，54.61，56.22，56.24，66.09，70.48，70.5
7，104.0，115.20，118.97，133.79，161.96ppm 実施例10 ４−［３−［エチル［４−（エチルチオ）ブチル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル エチル−［４−（エチルチオ）ブチル］アミン2gおよび
４−（オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル2.17gを
イソプロパノール25ml中で混合し、一夜還流した。この
混合物を蒸発し、残留油状物を２ＭHCl中に溶解した。
この酸性水層をエーテルで３回洗浄し次に生成物のHCl
塩をジクロロメタン３回でイオン対として抽出した。こ
のイオン対を含有している有機層を２ＭNaOHでアルカリ
性にしそしてここで塩基形態の生成物を含有する有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させついでカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。標記化合物3.7gが得ら
れた。
0.41，20.57，47.53，47.58，49.8，50.08，52.26，52.
53，54.48，54.61，56.22，56.24，66.09，70.48，70.5
7，104.0，115.20，118.97，133.79，161.96ppm 実施例10 ４−［３−［エチル［４−（エチルチオ）ブチル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル エチル−［４−（エチルチオ）ブチル］アミン2gおよび
４−（オキシラニルメトキシ）ベンゾニトリル2.17gを
イソプロパノール25ml中で混合し、一夜還流した。この
混合物を蒸発し、残留油状物を２ＭHCl中に溶解した。
この酸性水層をエーテルで３回洗浄し次に生成物のHCl
塩をジクロロメタン３回でイオン対として抽出した。こ
のイオン対を含有している有機層を２ＭNaOHでアルカリ
性にしそしてここで塩基形態の生成物を含有する有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させついでカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。標記化合物3.7gが得ら
れた。
NMR：13C(CDCl3中）；11.67，14.65，25.81，26.31，2
7.18，31.40，47.57，53.16，56.08，65.69，70.64，10
4.03，115.20，118.97，133.79，162.01ppm 実施例11 ４−［３−［エチル［４−（エチルスルフィニル）ブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル 実施例２と類似の方法で４−［３−［エチル［４−（エ
チルチオ）ブチル］アミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ］ベンゾニトリル1.68gをｍ−クロロ過安息香酸1.1g
によって酸化した。標記化合物0.7gが得られた。
7.18，31.40，47.57，53.16，56.08，65.69，70.64，10
4.03，115.20，118.97，133.79，162.01ppm 実施例11 ４−［３−［エチル［４−（エチルスルフィニル）ブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニト
リル 実施例２と類似の方法で４−［３−［エチル［４−（エ
チルチオ）ブチル］アミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ］ベンゾニトリル1.68gをｍ−クロロ過安息香酸1.1g
によって酸化した。標記化合物0.7gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；6.66，11.52，20.41，26.39，45.
67，47.75，51.25，53.12，56.24，65.85，70.54，115.
24，119.0，133.84，104.0，162.0ppm 実施例12 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）］３−（プロピ
ルチオ）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリ
ル a)４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロ
ポキシ］ベンゾニトリル ２−プロパノール(150ml)中に溶解した３−ブロモプロ
ポキシベンゾニトリル(10g)およびエタノールアミン(10
g)の溶液を２時間還流した。一夜放置後、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をHCl水溶液(2M)中に溶解しついでジエチ
ルエーテルで洗浄した。酸性水層を水酸化ナトリウム溶
液(10M)で塩基性にした。メチレンクロライドで抽出し
次に溶媒を蒸発させて粗物質(7.2g)を得た。ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して標記化合物7.0gを得た。融
点88℃。
67，47.75，51.25，53.12，56.24，65.85，70.54，115.
24，119.0，133.84，104.0，162.0ppm 実施例12 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）］３−（プロピ
ルチオ）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリ
ル a)４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロ
ポキシ］ベンゾニトリル ２−プロパノール(150ml)中に溶解した３−ブロモプロ
ポキシベンゾニトリル(10g)およびエタノールアミン(10
g)の溶液を２時間還流した。一夜放置後、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をHCl水溶液(2M)中に溶解しついでジエチ
ルエーテルで洗浄した。酸性水層を水酸化ナトリウム溶
液(10M)で塩基性にした。メチレンクロライドで抽出し
次に溶媒を蒸発させて粗物質(7.2g)を得た。ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶して標記化合物7.0gを得た。融
点88℃。
NMR：13C(CDCl3中）；29.15，46.04，51.09，60.49，6
6.38，103.55，115.02，119.01，133.74，162.04ppm b)４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロ
ピルチオ）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニト
リル ２−プロパノール(50ml)中における４−［３−［（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリ
ル(3g)、１−ブロモ−３−（プロピルチオ）プロパン
(2.7g)および炭酸カリウム(3.7g)の混合物を28時間還流
した。溶媒を蒸発させ、残留物をHCl水溶液(2M)中に溶
解しついでジエチルエーテルで抽出した。水性層を水酸
化ナトリウム(10M)で塩基性にし、メチレンクロライド
で抽出しついで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発
させて粗残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー
により精製した。標記化合物2.6gが油状物として得られ
た。
6.38，103.55，115.02，119.01，133.74，162.04ppm b)４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロ
ピルチオ）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニト
リル ２−プロパノール(50ml)中における４−［３−［（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリ
ル(3g)、１−ブロモ−３−（プロピルチオ）プロパン
(2.7g)および炭酸カリウム(3.7g)の混合物を28時間還流
した。溶媒を蒸発させ、残留物をHCl水溶液(2M)中に溶
解しついでジエチルエーテルで抽出した。水性層を水酸
化ナトリウム(10M)で塩基性にし、メチレンクロライド
で抽出しついで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発
させて粗残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー
により精製した。標記化合物2.6gが油状物として得られ
た。
NMR：13C(CDCl3中）；13.13，22.61，26.53，26.73，2
9.60，31.04，50.11，52.53，55.67，58.66，66.06，10
3.52，114.92，118.80，133.60，161.92ppm 実施例13 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベン
ゾニトリル 実施例２と類似の方法で４−［３−［（２−ヒドロキシ
エチル）［３−（プロピルチオ）プロピル］アミノ］プ
ロポキシ］ベンゾニトリル4gをｍ−クロロ過安息香酸
(2.1g)で酸化した。カラムクロマトグラフィー後に標記
化合物2.5ｇが得られた。
9.60，31.04，50.11，52.53，55.67，58.66，66.06，10
3.52，114.92，118.80，133.60，161.92ppm 実施例13 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベン
ゾニトリル 実施例２と類似の方法で４−［３−［（２−ヒドロキシ
エチル）［３−（プロピルチオ）プロピル］アミノ］プ
ロポキシ］ベンゾニトリル4gをｍ−クロロ過安息香酸
(2.1g)で酸化した。カラムクロマトグラフィー後に標記
化合物2.5ｇが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；13.37，16.28，20.69，26.66，5
0.03，50.42，52.92，54.65，55.94，59.09，66.29，10
3.88，115.21，119.12，133.94，162.18ppm 実施例14 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルホニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾ
ニトリル アセトニトリル(100ml)中における４−［３−［（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリ
ル(1.3g)、１−ブロモ−３−（プロピルスルホニル）プ
ロパン(1.3g)および炭酸カリウム(1.6g)の混合物を一夜
還流した。常套法例えばカラムクロマトグラフィーによ
り後処理した。標記化合物0.5gが得られた。
0.03，50.42，52.92，54.65，55.94，59.09，66.29，10
3.88，115.21，119.12，133.94，162.18ppm 実施例14 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（プロピ
ルスルホニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾ
ニトリル アセトニトリル(100ml)中における４−［３−［（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリ
ル(1.3g)、１−ブロモ−３−（プロピルスルホニル）プ
ロパン(1.3g)および炭酸カリウム(1.6g)の混合物を一夜
還流した。常套法例えばカラムクロマトグラフィーによ
り後処理した。標記化合物0.5gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；13.00，15.82，19.53，26.51，5
0.03，50.20，52.18，54.71，55.84，58.98，66.18，10
3.75，115.11，119.02，133.87，162.01ppm 実施例15 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（メチル
チオ）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリル ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポ
キシ］ベンゾニトリル3g、１−ブロモ−３−（メチルチ
オ）プロパン2.2gおよび炭酸カリウム3.7gをイソプロパ
ノール50ml中で混合しそして一夜還流した。この混合物
を濾過し、蒸発させそして残留物を２Ｍ塩酸中に溶解し
た。この酸の水層をエーテルで２回洗浄し、10Ｍ水酸化
ナトリウムでアルカリ性にしついでジクロロメタンで３
回抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
そして蒸発させた。残留油状物をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。標記化合物1.2gが得られた。
0.03，50.20，52.18，54.71，55.84，58.98，66.18，10
3.75，115.11，119.02，133.87，162.01ppm 実施例15 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（メチル
チオ）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリル ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポ
キシ］ベンゾニトリル3g、１−ブロモ−３−（メチルチ
オ）プロパン2.2gおよび炭酸カリウム3.7gをイソプロパ
ノール50ml中で混合しそして一夜還流した。この混合物
を濾過し、蒸発させそして残留物を２Ｍ塩酸中に溶解し
た。この酸の水層をエーテルで２回洗浄し、10Ｍ水酸化
ナトリウムでアルカリ性にしついでジクロロメタンで３
回抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
そして蒸発させた。残留油状物をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。標記化合物1.2gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；15.60，26.50，26.89，32.13，5
0.47，52.75，55.99，58.84，66.30，104.06，115.18，
119.11，133.98，162.17ppm 実施例16 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（メチル
スルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾ
ニトリル 実施例２と類似の方法で４−［３−［（２−ヒドロキシ
エチル）［３−（メチルチオ）プロピル］アミノ］プロ
ポキシ］ベンゾニトリル1.1gをｍ−クロロ過安息香酸0.
87gで酸化した。標記化合物0.7gが得られた。
0.47，52.75，55.99，58.84，66.30，104.06，115.18，
119.11，133.98，162.17ppm 実施例16 ４−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［３−（メチル
スルフィニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾ
ニトリル 実施例２と類似の方法で４−［３−［（２−ヒドロキシ
エチル）［３−（メチルチオ）プロピル］アミノ］プロ
ポキシ］ベンゾニトリル1.1gをｍ−クロロ過安息香酸0.
87gで酸化した。標記化合物0.7gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；20.42，26.48，38.56，50.28，5
2.09，52.74，55.75，58.94，66.08，103.67，115.03，
118.98，133.77，161.98ppm 実施例17 ４−［３−［メチル［３−（２−プロペニル−１−チ
オ）プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］
ベンゾニトリル a)４−［３（メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ］ベンゾニトリル 標記化合物は実施例1aに記載の方法と類似の方法で製造
された。融点100〜102℃ NMR：13C(CDCl3中）；36.18，53.82，67.59，70.88，10
3.97，115.13，118.92，133.79，161.88ppm b)１−クロロ−３（２−プロペニル−１−チオ）−プロ
パン アセトニトリル(50ml)中における２−プロペン−１−チ
オール(6.8g；92ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロ
プロパン(14.5g；92ミリモル）および炭酸カリウム(20
g；145ミリモル）の撹拌混合物を80℃で５分間加温し
た。これを濾過しついで蒸発させて油状残留物を得た。
65℃において10mmHgで真空蒸留してフラクションを得
た。無色油状物７ｇ（51％）が得られた。
2.09，52.74，55.75，58.94，66.08，103.67，115.03，
118.98，133.77，161.98ppm 実施例17 ４−［３−［メチル［３−（２−プロペニル−１−チ
オ）プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］
ベンゾニトリル a)４−［３（メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ］ベンゾニトリル 標記化合物は実施例1aに記載の方法と類似の方法で製造
された。融点100〜102℃ NMR：13C(CDCl3中）；36.18，53.82，67.59，70.88，10
3.97，115.13，118.92，133.79，161.88ppm b)１−クロロ−３（２−プロペニル−１−チオ）−プロ
パン アセトニトリル(50ml)中における２−プロペン−１−チ
オール(6.8g；92ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロ
プロパン(14.5g；92ミリモル）および炭酸カリウム(20
g；145ミリモル）の撹拌混合物を80℃で５分間加温し
た。これを濾過しついで蒸発させて油状残留物を得た。
65℃において10mmHgで真空蒸留してフラクションを得
た。無色油状物７ｇ（51％）が得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；27.33，31.74，34.45，43.23，11
6.76，134.03 c)４−［３−［メチル［３−（２−プロペニル−１−チ
オ）プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］
ベンゾニトリル アセトニトリル(50ml)中における４−［３−（メチルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
(4.12g；20ミリモル）、１−クロロ−３（２−プロペニ
ル−１−チオ）プロパン（3.5g；23ミリモル）、沃化ナ
トリウム（3.5g；24ミリモル）および炭酸カリウム（５
ｇ；36ミリモル）の撹拌混合物を24時間還流した。これ
を濾過しついで溶媒を蒸発させて残留物を得、そしてそ
れをフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2：CH
3OH（９：１））により精製した。無色油状物５g(78
％）が得られた。
6.76，134.03 c)４−［３−［メチル［３−（２−プロペニル−１−チ
オ）プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］
ベンゾニトリル アセトニトリル(50ml)中における４−［３−（メチルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
(4.12g；20ミリモル）、１−クロロ−３（２−プロペニ
ル−１−チオ）プロパン（3.5g；23ミリモル）、沃化ナ
トリウム（3.5g；24ミリモル）および炭酸カリウム（５
ｇ；36ミリモル）の撹拌混合物を24時間還流した。これ
を濾過しついで溶媒を蒸発させて残留物を得、そしてそ
れをフラッシュクロマトグラフィー（SiO2；CH2Cl2：CH
3OH（９：１））により精製した。無色油状物５g(78
％）が得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；26.62，28.33，34.81，41.97，5
6.63，59.96，65.82，70.52，104.08，115.22，116.7
8，119.00，133.84，134.29，161.98 実施例18 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
−チオ］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキ
シ］ベンゾニトリル １−ヒドロキシ−３−チオプロパンおよび１−ブロモ−
２−フルオロプロパンから慣用法によって製造された１
−ヒドロキシ−３−［（２−フルオロプロピル）チオ］
−プロパン（5.5g、36.1ミリモル）の溶液をメチレンク
ロライド中においてトリエチルアミン（3.9g、39.7ミリ
モル）とともに混合し次に撹拌しそして０℃に冷却し
た。メタンスルホニルクロライド（4.1g、36.1ミリモ
ル）を20分間加えた。この溶液を濾過し、炭酸水素ナト
リウムで２回洗浄しさらに水洗した。収量は8.2gであっ
た。このメシレートをアセトニトリル(100ml)中に溶解
しそして４−［３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロポキシ］ベンゾニトリル（8.7g、39.4ミリモル）を
加えた。この溶液を一夜還流した。溶媒を蒸発させ、残
留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。標記化合物5.75gが得られた。
6.63，59.96，65.82，70.52，104.08，115.22，116.7
8，119.00，133.84，134.29，161.98 実施例18 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
−チオ］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキ
シ］ベンゾニトリル １−ヒドロキシ−３−チオプロパンおよび１−ブロモ−
２−フルオロプロパンから慣用法によって製造された１
−ヒドロキシ−３−［（２−フルオロプロピル）チオ］
−プロパン（5.5g、36.1ミリモル）の溶液をメチレンク
ロライド中においてトリエチルアミン（3.9g、39.7ミリ
モル）とともに混合し次に撹拌しそして０℃に冷却し
た。メタンスルホニルクロライド（4.1g、36.1ミリモ
ル）を20分間加えた。この溶液を濾過し、炭酸水素ナト
リウムで２回洗浄しさらに水洗した。収量は8.2gであっ
た。このメシレートをアセトニトリル(100ml)中に溶解
しそして４−［３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロポキシ］ベンゾニトリル（8.7g、39.4ミリモル）を
加えた。この溶液を一夜還流した。溶媒を蒸発させ、残
留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。標記化合物5.75gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；11.46，19.88，20.06，26.87，3
0.58，37.74，37.92，47.46，52.19，56.07，65.84，7
0.47，89.52，90.86，103.82，115.11，118.84，133.6
4，161.90 実施例19 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
スルフィニル］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ベンゾニトリル エタノール(100ml)中に溶解した４−［３−［エチル
［３−［（２−フルオロプロピル）チオ］プロピル］ア
ミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
（5.1g、14.4ミリモル）およびトルエン−４−スルホン
酸(2.73g、14.4ミリモル）の溶液を撹拌して−15℃に冷
却した。この混合物にエタノール(10ml)中における３−
クロロ過安息香酸（4.5g、14.4ミリモル）の溶液を加え
た。この溶液を室温で３時間撹拌した。固形水酸化カル
シウム(2.66g、36ミリモル）を加え、そのスラリーを15
時間撹拌した。このスラリーを濾過しついで蒸発させて
油状残留物を得た。この残留物を２Ｍ塩酸中に溶解しそ
してジエチルエーテルで洗浄した。この酸性溶液を２Ｍ
水酸化ナトリウムで処理してpH＝12にしそしてメチレン
クロライドで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥しついで
蒸発乾固させて油状残留物を得、これをシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合
物3.2gが得られた。
0.58，37.74，37.92，47.46，52.19，56.07，65.84，7
0.47，89.52，90.86，103.82，115.11，118.84，133.6
4，161.90 実施例19 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
スルフィニル］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］ベンゾニトリル エタノール(100ml)中に溶解した４−［３−［エチル
［３−［（２−フルオロプロピル）チオ］プロピル］ア
ミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
（5.1g、14.4ミリモル）およびトルエン−４−スルホン
酸(2.73g、14.4ミリモル）の溶液を撹拌して−15℃に冷
却した。この混合物にエタノール(10ml)中における３−
クロロ過安息香酸（4.5g、14.4ミリモル）の溶液を加え
た。この溶液を室温で３時間撹拌した。固形水酸化カル
シウム(2.66g、36ミリモル）を加え、そのスラリーを15
時間撹拌した。このスラリーを濾過しついで蒸発させて
油状残留物を得た。この残留物を２Ｍ塩酸中に溶解しそ
してジエチルエーテルで洗浄した。この酸性溶液を２Ｍ
水酸化ナトリウムで処理してpH＝12にしそしてメチレン
クロライドで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥しついで
蒸発乾固させて油状残留物を得、これをシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合
物3.2gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；11.07，11.09，11.20，20.11，2
0.25，20.43，20.52，20.62，20.66，20.84，47.44，4
7.50，49.87，50.11，50.65，50.92，51.32，52.10，5
2.35，56.12，56.82，56.99，59.39，59.55，59.71，6
6.08，70.00，70.44，83.48，83.67，84.83，85.01，10
3.76，115.09，118.84，136.48，161.86 実施例20 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−フルオロプロポキシ］ベンゾニ
トリル アルゴン雰囲気下、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
（2.3g、14.2ミリモル）をメチレンクロライド中に溶解
した。この溶液を−70℃に冷却した。この溶液にメチレ
ンクロライド(5ml)中における４−［３−［エチル［３
−（プロピルスルフィニル）プロピル］アミノ］−２−
ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（5.0g、14.2ミ
リモル）を滴下して加えた。この溶液を−70℃で1/2時
間次に室温で２時間撹拌しついで水(50ml)および水酸化
ナトリウムで処理してpH＝11にした。得られた各層を分
離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。合一した
有機フラクションを水洗しそして硫酸ナトリウムで乾燥
した。油状残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。標記化合物1.0gが得られた。
0.25，20.43，20.52，20.62，20.66，20.84，47.44，4
7.50，49.87，50.11，50.65，50.92，51.32，52.10，5
2.35，56.12，56.82，56.99，59.39，59.55，59.71，6
6.08，70.00，70.44，83.48，83.67，84.83，85.01，10
3.76，115.09，118.84，136.48，161.86 実施例20 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−フルオロプロポキシ］ベンゾニ
トリル アルゴン雰囲気下、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
（2.3g、14.2ミリモル）をメチレンクロライド中に溶解
した。この溶液を−70℃に冷却した。この溶液にメチレ
ンクロライド(5ml)中における４−［３−［エチル［３
−（プロピルスルフィニル）プロピル］アミノ］−２−
ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル（5.0g、14.2ミ
リモル）を滴下して加えた。この溶液を−70℃で1/2時
間次に室温で２時間撹拌しついで水(50ml)および水酸化
ナトリウムで処理してpH＝11にした。得られた各層を分
離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。合一した
有機フラクションを水洗しそして硫酸ナトリウムで乾燥
した。油状残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。標記化合物1.0gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；11.69，13.31，16.21，20.45，2
0.63，22.21，48.31，49.85，49.89，52.96，53.05，5
3.65，53.69，53.82，53.86，54.49，54.53，68.25，6
8.28，68.44，68.46，89.63，89.70，91.03，91.10，10
4.52，115.08，115.25，118.88，133.87，133.94，161.
61 実施例21 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、塩酸との付加塩 メチレンクロライド（３ml）中に溶解した４−［３−
［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プロピル］ア
ミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
(1.06g)の溶液にジエチルエーテル中に溶解した塩化水
素の飽和溶液（３ml）ついでジエチルエーテル（７ml）
を加えた。溶媒を得られた油状物から傾瀉し、ジエチル
エーテル10mlずつで３回洗浄しそして高真空下に乾燥し
た。油状物として1.1gが得られた。
0.63，22.21，48.31，49.85，49.89，52.96，53.05，5
3.65，53.69，53.82，53.86，54.49，54.53，68.25，6
8.28，68.44，68.46，89.63，89.70，91.03，91.10，10
4.52，115.08，115.25，118.88，133.87，133.94，161.
61 実施例21 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、塩酸との付加塩 メチレンクロライド（３ml）中に溶解した４−［３−
［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プロピル］ア
ミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニトリル
(1.06g)の溶液にジエチルエーテル中に溶解した塩化水
素の飽和溶液（３ml）ついでジエチルエーテル（７ml）
を加えた。溶媒を得られた油状物から傾瀉し、ジエチル
エーテル10mlずつで３回洗浄しそして高真空下に乾燥し
た。油状物として1.1gが得られた。
NMR：13C(D2O、相対的なジオキサン(67.4ppm)中）；8.7
4，9.17，13.29，16.67，18.23，18.37，18.47，48.0
1，49.23，49.35，50.97，51.10，51.73，53.32，53.6
6，55.30，64.77，64.94，70.45，104.01，116.36，12
0.90，135.36，162.58ppm 実施例22 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、ビフェニル−2,2′−ジイル水素ホスフェー
トとの付加塩 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル(0.35g)およびビフェニル−2,2′−ジイル−水
素ホスフェート(0.25g)をメチレンクロライド（２ml）
中に溶解した。ジイソプロピルエーテル（10ml）を添加
して無色の沈殿を得た。溶媒を傾瀉し、固形残留物をジ
エチルエーテルで洗浄した。無色結晶0.54g（90％）が
得られた。融点147℃ NMR：13C(CDCl3中）；8.68，13.25，16.23，18.14，48.
38，48.47，49.44，52.50，54.49，54.57，56.14，64.3
6，69.96，104.63，115.39，118.93，121.64，124.95，
129.42，129.71，133.98，149.89，149.96，161.40ppm 実施例23 ４−［２−ヒドロキシ−３［［３（プロピルチオ）プロ
ピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリル アセトニトリル(10ml)中に溶解した４−（オキシラニル
メトキシ）−ベンゾニトリル（1.32g、7.5ミリモル）お
よび３−プロピルチオ−１−プロピルアミン（1g、7.5
ミリモル）の溶液を一夜還流した。この溶液を蒸発し、
残留物を２Ｍ塩酸中に溶解した。この酸性溶液をジエチ
ルエーテルで洗浄し、10Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ
性にしついでメチレンクロライドで抽出した。溶媒を蒸
発させ、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。標記化合物1.1gが得られた。
4，9.17，13.29，16.67，18.23，18.37，18.47，48.0
1，49.23，49.35，50.97，51.10，51.73，53.32，53.6
6，55.30，64.77，64.94，70.45，104.01，116.36，12
0.90，135.36，162.58ppm 実施例22 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル、ビフェニル−2,2′−ジイル水素ホスフェー
トとの付加塩 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾ
ニトリル(0.35g)およびビフェニル−2,2′−ジイル−水
素ホスフェート(0.25g)をメチレンクロライド（２ml）
中に溶解した。ジイソプロピルエーテル（10ml）を添加
して無色の沈殿を得た。溶媒を傾瀉し、固形残留物をジ
エチルエーテルで洗浄した。無色結晶0.54g（90％）が
得られた。融点147℃ NMR：13C(CDCl3中）；8.68，13.25，16.23，18.14，48.
38，48.47，49.44，52.50，54.49，54.57，56.14，64.3
6，69.96，104.63，115.39，118.93，121.64，124.95，
129.42，129.71，133.98，149.89，149.96，161.40ppm 実施例23 ４−［２−ヒドロキシ−３［［３（プロピルチオ）プロ
ピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリル アセトニトリル(10ml)中に溶解した４−（オキシラニル
メトキシ）−ベンゾニトリル（1.32g、7.5ミリモル）お
よび３−プロピルチオ−１−プロピルアミン（1g、7.5
ミリモル）の溶液を一夜還流した。この溶液を蒸発し、
残留物を２Ｍ塩酸中に溶解した。この酸性溶液をジエチ
ルエーテルで洗浄し、10Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ
性にしついでメチレンクロライドで抽出した。溶媒を蒸
発させ、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。標記化合物1.1gが得られた。
NMR：13C(CDCl3中）；13.26，22.67，29.26，29.55，3
4.09，48.43，51.44，67.61，70.63，104.00，115.15，
118.87，133.78，161.82 実施例24 ４−［２−ヒドロキシ−３−［［３（プロピルスルフィ
ニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリル エタノール(20ml)中に溶解した４−［２−ヒドロキシ−
３−［［３（プロピルチオ）プロピル］アミノ］プロポ
キシ］ベンゾニトリル(0.9g、2.91ミリモル）およびト
ルエン−４−スルホン酸(0.55g、2.91ミリモル）の溶液
を撹拌しついで−15℃に冷却した。この溶液にエタノー
ル（10ml）中に溶解した３−クロロ過安息香酸(0.61g、
2.91ミリモル）の溶液を10分かけて加えた。この混合物
を−10℃で1/2時間次に室温で３時間撹拌した。固形水
酸化カルシウム(0.54g、7.27ミリモル）を加えそしてそ
のスラリーを10分間撹拌し、濾過しついで蒸発させた。
標記化合物0.9gが無色結晶として得られた。融点76〜77
℃。
4.09，48.43，51.44，67.61，70.63，104.00，115.15，
118.87，133.78，161.82 実施例24 ４−［２−ヒドロキシ−３−［［３（プロピルスルフィ
ニル）プロピル］アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリル エタノール(20ml)中に溶解した４−［２−ヒドロキシ−
３−［［３（プロピルチオ）プロピル］アミノ］プロポ
キシ］ベンゾニトリル(0.9g、2.91ミリモル）およびト
ルエン−４−スルホン酸(0.55g、2.91ミリモル）の溶液
を撹拌しついで−15℃に冷却した。この溶液にエタノー
ル（10ml）中に溶解した３−クロロ過安息香酸(0.61g、
2.91ミリモル）の溶液を10分かけて加えた。この混合物
を−10℃で1/2時間次に室温で３時間撹拌した。固形水
酸化カルシウム(0.54g、7.27ミリモル）を加えそしてそ
のスラリーを10分間撹拌し、濾過しついで蒸発させた。
標記化合物0.9gが無色結晶として得られた。融点76〜77
℃。
NMR：13C(CDCl3中）；13.42，16.34，23.44，48.38，4
8.15，50.19，51.56，54.69，68.68，70.73，104.32，1
15.34，119.077，133.99，162.01 実施例25 Ｎ−エチル−Ｎ［（３−プロピルチオ）プロピル］アミ
ン １−プロパンチオール（228.5g、３モル）および水酸化
ナトリウム（0.2g）の溶液にアクリロニトリル（167.1
g、3.15モル）を加え、その反応混合物を一夜撹拌し
た。水(100ml)を加え、有機層を分離しついで硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させて３−プロピルチオ−プロピ
オニトリル398gを得た。エーテル中に懸濁した水素化ア
ルミニウムリチウム（60g、1.5モル）の懸濁液にエーテ
ル(100ml)中に溶解した３−プロピルチオ−プロピオニ
トリル(194g、1.5モル）の溶液を加え水に慣用の後処理
を行って３−プロピルチオ−プロピルアミン158gを得
た。全ての３−プロピルチオ−プロピルアミンを無水酢
酸（104ml、1.1モル）と混合しついで１時間撹拌した。
水(300ml)を加えそしてメチレンクロライドで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発させて３−プロピル
チオ−プロピルアセトアミド161gを得た。エーテル中に
懸濁した水素化アルミニウムリチウム（42g、1.1モル）
の懸濁液に３−プロピルチオ−プロピルアセトアミド
（133g、１モル）を加えた。慣用の後処理および蒸留(1
00℃／12mmHg)を行って標記化合物113.8gを得た。
8.15，50.19，51.56，54.69，68.68，70.73，104.32，1
15.34，119.077，133.99，162.01 実施例25 Ｎ−エチル−Ｎ［（３−プロピルチオ）プロピル］アミ
ン １−プロパンチオール（228.5g、３モル）および水酸化
ナトリウム（0.2g）の溶液にアクリロニトリル（167.1
g、3.15モル）を加え、その反応混合物を一夜撹拌し
た。水(100ml)を加え、有機層を分離しついで硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させて３−プロピルチオ−プロピ
オニトリル398gを得た。エーテル中に懸濁した水素化ア
ルミニウムリチウム（60g、1.5モル）の懸濁液にエーテ
ル(100ml)中に溶解した３−プロピルチオ−プロピオニ
トリル(194g、1.5モル）の溶液を加え水に慣用の後処理
を行って３−プロピルチオ−プロピルアミン158gを得
た。全ての３−プロピルチオ−プロピルアミンを無水酢
酸（104ml、1.1モル）と混合しついで１時間撹拌した。
水(300ml)を加えそしてメチレンクロライドで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発させて３−プロピル
チオ−プロピルアセトアミド161gを得た。エーテル中に
懸濁した水素化アルミニウムリチウム（42g、1.1モル）
の懸濁液に３−プロピルチオ−プロピルアセトアミド
（133g、１モル）を加えた。慣用の後処理および蒸留(1
00℃／12mmHg)を行って標記化合物113.8gを得た。
NMR：13C(CDCl3中）；13.34，15.19，22.82，29.87，2
9.95，34.11，43.98，48.69 実施例26 Ｎ−エチル−Ｎ［（３−プロピルスルフィニル）プロピ
ル］アミン 実施例２と類似の方法でエチル−（３−プロピルチオ）
−プロピルアミン(1.61g、10ミリモル）の溶液を３−ク
ロロ過安息香酸（2.1g、10ミリモル）で酸化した。標記
化合物を酢酸エチルから塩酸塩として再結晶した。収
量：1.7g。
9.95，34.11，43.98，48.69 実施例26 Ｎ−エチル−Ｎ［（３−プロピルスルフィニル）プロピ
ル］アミン 実施例２と類似の方法でエチル−（３−プロピルチオ）
−プロピルアミン(1.61g、10ミリモル）の溶液を３−ク
ロロ過安息香酸（2.1g、10ミリモル）で酸化した。標記
化合物を酢酸エチルから塩酸塩として再結晶した。収
量：1.7g。
NMR：13C(CDCl3中）；12.77，14.68，15.65，22.68，4
3.28，47.77，49.75，53.84 実施例27 ４−［３−エチル［３−（プロピルスルフィニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル アセトニトリル(8ml)中に溶解した４−（オキシラニル
メトキシ）ベンゾニトリル（0.2g、1.13ミリモル）およ
びエチル−（３−プロピルスルフィニル）−プロピルア
ミン（0.2g、1.13ミリモル）の溶液を一夜還流した。溶
媒を蒸発させ、残留物を塩酸中に溶解し、エーテルで洗
浄し次に水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、メチレン
クロライドで抽出して標記化合物0.33gを得た。
3.28，47.77，49.75，53.84 実施例27 ４−［３−エチル［３−（プロピルスルフィニル）プロ
ピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］ベンゾニ
トリル アセトニトリル(8ml)中に溶解した４−（オキシラニル
メトキシ）ベンゾニトリル（0.2g、1.13ミリモル）およ
びエチル−（３−プロピルスルフィニル）−プロピルア
ミン（0.2g、1.13ミリモル）の溶液を一夜還流した。溶
媒を蒸発させ、残留物を塩酸中に溶解し、エーテルで洗
浄し次に水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、メチレン
クロライドで抽出して標記化合物0.33gを得た。
NMR：13C(CDCl3中）；11.31，11.43，13.35，16.30，2
0.46，20.64，47.71，47.76，49.65，50.15，52.38，5
2.86，54.65，54.78，56.41，56.45，66.09，70.53，7
0.61，104.24，115.29，119.04，133.92，162.00 医薬組成物の例 以下に、本発明の医薬組成物の調製を例によって説明す
る。“活性物質”の用語は本発明化合物またはその塩を
意味する。
0.46，20.64，47.71，47.76，49.65，50.15，52.38，5
2.86，54.65，54.78，56.41，56.45，66.09，70.53，7
0.61，104.24，115.29，119.04，133.92，162.00 医薬組成物の例 以下に、本発明の医薬組成物の調製を例によって説明す
る。“活性物質”の用語は本発明化合物またはその塩を
意味する。
処方例A.ソフトゼラチンカプセル 活性物質500gをトウモロコシ油500gと混合し、次にその
混合物を各カプセルが該混合物100mg（すなわち活性物
質50mg）を含有するようにしてソフトゼラチンカプセル
中に充填した。
混合物を各カプセルが該混合物100mg（すなわち活性物
質50mg）を含有するようにしてソフトゼラチンカプセル
中に充填した。
処方例B.ソフトゼラチンカプセル 活性物質500gを落花生油750gと混合し、次にその混合物
を各カプセルが該混合物125m(すなわち活性物質50mg)を
含有するようにしてソフトゼラチンカプセル中に充填し
た。
を各カプセルが該混合物125m(すなわち活性物質50mg)を
含有するようにしてソフトゼラチンカプセル中に充填し
た。
処方例C.錠剤 活性物質500gをエアロシル(Aerosil)の商標の珪酸200g
と混合した。これに馬鈴薯デンプン450gおよびラクトー
ス500gを混合し、その混合物を馬鈴薯デンプン50gと蒸
留水から調製したデンプンペーストで湿らせ次いでその
混合物を篩に通して顆粒状にした。この顆粒を乾燥し、
篩にかけ次いでその中にステアリン酸マグネシウム20g
を混合した。最後にこの混合物を加圧して各々が172mg
である錠剤を得た。
と混合した。これに馬鈴薯デンプン450gおよびラクトー
ス500gを混合し、その混合物を馬鈴薯デンプン50gと蒸
留水から調製したデンプンペーストで湿らせ次いでその
混合物を篩に通して顆粒状にした。この顆粒を乾燥し、
篩にかけ次いでその中にステアリン酸マグネシウム20g
を混合した。最後にこの混合物を加圧して各々が172mg
である錠剤を得た。
処方例D.沸騰錠 活性物質100g、微粉状クエン酸140g、微粉状炭酸水素ナ
トリウム100g、ステアリン酸マグネシウム3.5gおよび芳
香剤（十分量）を混合し、その混合物を加圧して各々が
活性物質100mgを含有する錠剤を得た。
トリウム100g、ステアリン酸マグネシウム3.5gおよび芳
香剤（十分量）を混合し、その混合物を加圧して各々が
活性物質100mgを含有する錠剤を得た。
処方例E.持続徐放性錠剤 活性物質200gをステアリン酸50gおよびカルナウバロウ5
0gと一緒に融解した。こうして得られた混合物を冷却し
そして直径がせいぜい１mmである粒子の大きさに粉砕し
た。得られた混合物をステアリン酸マグネシウム5gと混
合しついで加圧して各々が305mgである錠剤を得た。す
なわち各錠剤は活性物質200mgを含有する。
0gと一緒に融解した。こうして得られた混合物を冷却し
そして直径がせいぜい１mmである粒子の大きさに粉砕し
た。得られた混合物をステアリン酸マグネシウム5gと混
合しついで加圧して各々が305mgである錠剤を得た。す
なわち各錠剤は活性物質200mgを含有する。
処方例F.注射溶液 活性物質 3.0mg ピロ亜硫酸ナトリウム 0.5mg ジナトリウムエデテート 0.1mg 塩化ナトリウム 8.5mg 注射用滅菌水を加えて1.0mlとする。
処方例G.ハードゼラチンカプセル 活性物質10gをラクトース400gと混合し、最後にステア
リン酸マグネシウム2gを加えた。次にこの混合物を各カ
プセルが該混合物206mg（すなわち活性物質５mg）を含
有するようにハードゼラチンカプセル中に充填した。
リン酸マグネシウム2gを加えた。次にこの混合物を各カ
プセルが該混合物206mg（すなわち活性物質５mg）を含
有するようにハードゼラチンカプセル中に充填した。
処方例H.錠剤 活性物質50gをラクトース1500g、微結晶性セルロース20
0gおよびステアリン酸マグネシウム10gと混合した。コ
ア重量176mgに関して活性物質５mgを含有する錠剤を最
後に圧縮した。
0gおよびステアリン酸マグネシウム10gと混合した。コ
ア重量176mgに関して活性物質５mgを含有する錠剤を最
後に圧縮した。
薬理学 極性回復過程の遅延を生起させ、そのために心臓が新し
い刺激に応答することができない期間（いわゆる有効不
応期）を延長させる薬物は第IIIクラス抗不整脈作用を
持続的にもたらすと言われている(Vaughan Williams，1
970，1984)。該効果は心筋細胞の活動電位の延長として
記録されることができる。それはトランスメンブレンポ
テンシャル記録計で直接的に測定されるかまたは単相活
動電位で間接的に測定されうる。本発明に属する化合物
は後者の手法で研究されている。
い刺激に応答することができない期間（いわゆる有効不
応期）を延長させる薬物は第IIIクラス抗不整脈作用を
持続的にもたらすと言われている(Vaughan Williams，1
970，1984)。該効果は心筋細胞の活動電位の延長として
記録されることができる。それはトランスメンブレンポ
テンシャル記録計で直接的に測定されるかまたは単相活
動電位で間接的に測定されうる。本発明に属する化合物
は後者の手法で研究されている。
雄モルモットをバルビツール酸塩で麻酔し、血液ガスコ
ントロールの下において室内空気で換気する。心臓を開
胸術によって露出し、迷走神経の各神経を切断する。標
準心電図を皮膚電極から記録し、単相活動電位(MAP)を
心外膜表面に対して温和に加圧されるかまたは吸引圧力
の使用によって結合される特別設計の双極電極によって
心室、通常は左心室の心外膜表面から記録する。さらに
該MAP電極の領域からの局所心電図も得られる（末梢電
極と皮膚電極からの補助電極との間に）。動脈血圧を１
本の大腿動脈中の動脈カテーテルを介して記録しそして
静脈内線を使用してバルビツール酸塩および供試物質を
注入する。これら心臓細胞の消極期間(MAP期間）はその
振動数に依存するので、薬物効果の評価は一定の振動数
でなされなければならない。このためには整調電極を左
心房に結合し、心臓を正常の洞結節振動数よりも僅かに
多い一定の振動数で電気的に刺激することができる。
ントロールの下において室内空気で換気する。心臓を開
胸術によって露出し、迷走神経の各神経を切断する。標
準心電図を皮膚電極から記録し、単相活動電位(MAP)を
心外膜表面に対して温和に加圧されるかまたは吸引圧力
の使用によって結合される特別設計の双極電極によって
心室、通常は左心室の心外膜表面から記録する。さらに
該MAP電極の領域からの局所心電図も得られる（末梢電
極と皮膚電極からの補助電極との間に）。動脈血圧を１
本の大腿動脈中の動脈カテーテルを介して記録しそして
静脈内線を使用してバルビツール酸塩および供試物質を
注入する。これら心臓細胞の消極期間(MAP期間）はその
振動数に依存するので、薬物効果の評価は一定の振動数
でなされなければならない。このためには整調電極を左
心房に結合し、心臓を正常の洞結節振動数よりも僅かに
多い一定の振動数で電気的に刺激することができる。
第１スクリーニングには75％極性回復での単相活動電位
期間を使用する。全ての実験は0.5mg／kgのプロプラノ
ロールによる前処置で得られたβ−アドレノセプター遮
断の下でなされる。
期間を使用する。全ての実験は0.5mg／kgのプロプラノ
ロールによる前処置で得られたβ−アドレノセプター遮
断の下でなされる。
供試物質をあらかじめ決めた正確な間隔で投与量を増加
させながら30秒間静脈内投与し、その記録を投与後正確
な間隔でミンゴグラフ(Mingograph)記録計および注文設
計されたコンピュータプログラムによるシグナルの後分
析用テープの両方で行った。投与量−応答曲線を種々の
変数について作成し、そしてMAP期間の10％および20％
延長を得るのに必要とされる投与量を補間法によって誘
導する。MAP期間の20％増加(D20MAP)をもたらす投与量
が効力の測度として使用される。
させながら30秒間静脈内投与し、その記録を投与後正確
な間隔でミンゴグラフ(Mingograph)記録計および注文設
計されたコンピュータプログラムによるシグナルの後分
析用テープの両方で行った。投与量−応答曲線を種々の
変数について作成し、そしてMAP期間の10％および20％
延長を得るのに必要とされる投与量を補間法によって誘
導する。MAP期間の20％増加(D20MAP)をもたらす投与量
が効力の測度として使用される。
選択した化合物を、麻酔をかけそして慢性的に定位固定
した覚醒イヌでさらに試験し、心房および心室抗療性に
対する効果も記録する。
した覚醒イヌでさらに試験し、心房および心室抗療性に
対する効果も記録する。
D20-MAP＝−log投与量（モル／kg）（該投与量は麻酔し
たモルモットのMAP期間の20％増加をもたらす量であ
る）（スクリーニング法参照）。
たモルモットのMAP期間の20％増加をもたらす量であ
る）（スクリーニング法参照）。
モルモットのD20-MAPに相当する投与量レベルにおける
麻酔された覚醒イヌの心房抗療性(VERP)の変化。
麻酔された覚醒イヌの心房抗療性(VERP)の変化。
＋＝延長されたVERP n.t.＝試験されなかった 本発明の最良の実施態様 化合物４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニ
ル）プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］
ベンゾニトリルおよびそれらの塩、該化合物の製造方法
並びに該化合物を治療に用いる方法が目下、本発明者等
に知られた本発明の最良の実施態様である。
ル）プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］
ベンゾニトリルおよびそれらの塩、該化合物の製造方法
並びに該化合物を治療に用いる方法が目下、本発明者等
に知られた本発明の最良の実施態様である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ストランドルンド，ゲルト・クリステル スウエーデン国エス‐431 40 ミヨルン ダール．ログコルンスガタン156 (56)参考文献 特開 昭50−59340（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−233962（ＪＰ，Ａ) 西独特許公開2503222（ＤＥ，Ａ)
Claims (18)
- 【請求項１】次の式 で示される化合物および適切な場合にはラセミ混合物の
形態または立体異性体成分の形態での該化合物並びにそ
の製薬的に許容しうる塩。 上記式Ｉにおいて ｎは０、１または２であり、 Ｙは[CH2]m、CHOH、CHOCH3、CHNHRまたはCHFであり、 ｍは０または１でありそして Ｒは水素、メチルまたはエチルであり、 Ｚは水素であるかまたは１〜３個の炭素原子を有する飽
和もしくは不飽和の直鎖または分枝鎖状アルキル基であ
り、 Ａは下記の基 または であり、上記基において Raは１〜５個の炭素原子を有しかつ場合により１個以上
のフルオロ原子で置換されている直鎖状または分枝鎖状
のヒドロキシアルキルまたはアルキル基であり、 Rcは１〜４個の炭素原子を有しかつ場合により１個以上
のフルオロ原子で置換されている飽和または不飽和の直
鎖状または分枝鎖状アルキル基であり、 Ra′はRaと同じものであるが、Ra″とは独立しており、 Ra″はRaと同じものであるが、Ra′とは独立しており、 ｐは０、１または２であり、 ｓは２、３、４または５である。 - 【請求項２】式Ｉにおいて ｎが１であり、 ＹがCHOH、CHFまたは(CH2)m（ここでｍ＝１である）で
あり、 Ｚは水素であり、 Ａが （ここで RaはCH3、C2H5、C3H7、CH2CH2OH、CH2CHOHCH3であり、 RcはC2H5、C3H7、CH2CHFCH3であり、 ｓは３または４である） である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】ｐが１である請求項２記載の化合物。
- 【請求項４】ＹがCHOH、(CH2)m（ここでｍ＝１である）
であり、RaがC2H5、CH2CH2OHであり、ｓが３であり、Rc
がC3H7である請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】ＹがCHOHでありそしてRaがC2H5である請求
項４記載の化合物。 - 【請求項６】ｎが１であり、 ＹがCHOH、CHFまたは(CH2)m（ここでｍ＝１）であり、 Ｚが水素であり、 Ａが （ここで Ra′はCH3、C2H5、C3H7であり、 RcはC2H5、C3H7、CH2CHFCH3であり、 ｓは３または４である） である請求項１記載の化合物。
- 【請求項７】４−［３−［エチル［３−（プロピルスル
フィニル）プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポ
キシ］−ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２(R)−ヒドロキシプロポキシ］−
ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［３−（プロピルスルフィニル）プ
ロピル］アミノ］−２(S)−ヒドロキシプロポキシ］−
ベンゾニトリル、 ４−［３−［エチル［４−（エチルスルフィニル）ブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−ベンゾニ
トリル、 ４−［３−［エチル［３−［（２−フルオロプロピル）
スルフィニル］プロピル］アミノ］−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］−ベンゾニトリル である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】次の式 （式中ｎ、Ｙ、ＺおよびRaは請求項１記載の定義を有す
る）の化合物を次の式 （式中ｓ、ｐおよびRcは請求項１記載の定義を有しそし
てＬは離脱基Br、Cl、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオ
キシである）の化合物と反応させ、その後所望により得
られた化合物をその立体異性体または製薬的に許容しう
る塩に変換することからなる、次の式 （式中ｎ、Ｙ、Ｚ、Ra、ｓ、ｐおよびRcは前述の定義を
有する）の化合物またはその製薬的に許容しうる塩また
は立体異性体の製造方法。 - 【請求項９】ｐが０である請求項１記載の式Ｉの化合物
を酸化し、その後所望により得られた化合物をその立体
異性体または製薬的に許容しうる塩に変換することから
なるｐが１または２である請求項１記載の式Ｉの化合物
の製造方法。 - 【請求項１０】ｎ＝１、 Ｙ＝CHOH、 Ｚ＝Ｈ、 ｐ＝１または２、 Ra、Rcおよびｓが請求項１記載の定義を有する請求項１
記載の式Ｉの化合物の製造において、次の式 の化合物を次の式 （式中、Ra、Rc、ｓおよびｐは前述の定義を有する）の
化合物と反応させ、その後所望により得られた化合物を
その立体異性体またはその製薬的に許容しうる塩に変換
することからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方
法。 - 【請求項１１】ｎ＝１、 Ｙ＝CHOH、 Ｚ＝Ｈ、 ｐ＝０、１または２、 Ra、Rcおよびｓは請求項１記載の定義を有する、請求項
１の式Ｉの化合物の製造において、次の式 の化合物を次の式 （式中、Rc、ｓおよびｐは前述の定義を有する）の化合
物と反応させて次の式 の化合物を得次いでこれをアルキル化し、その後所望に
より、得られた化合物をその立体異性体または製薬的に
許容しうる塩に変換することからなる請求項１記載の式
Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項１２】Ｙ＝CHOH、 Ｚ＝Ｈ Ra、Rc、ｎ、ｓおよびｐが請求項１記載の定義を有す
る、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造において、次の
式 （式中Ｍはメチルまたは４−メチルフェニル残基であ
る）の化合物を次の式 （式中Ra、Rc、ｓおよびｐは前述の定義を有する）の化
合物と反応させ、その後所望により得られた化合物をそ
の立体異性体または製薬的に許容しうる塩に変換するこ
とからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項１３】請求項２〜７のいずれかの項による化合
物を製造することを特徴とする請求項８〜12のいずれか
の項による方法。 - 【請求項１４】式 （式中Ra、Rc、ｓおよびｐは請求項１記載の定義を有す
る）の化合物。 - 【請求項１５】次の式 （式中Ｙ、Ｚ、Rc、ｎ、ｓおよびｐは請求項１記載の定
義を有する）の化合物。 - 【請求項１６】活性成分として請求項１〜７のいずれか
に記載の化合物またはその製薬的に許容しうる塩または
立体異性体を含有する心臓不整脈の治療剤。 - 【請求項１７】投与量単位剤形である請求項16記載の治
療剤。 - 【請求項１８】活性成分を製薬的に許容しうる担体と一
緒に含有する請求項16または17記載の治療剤。
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