DD278780A5 - Verfahren zur herstellung eines substituierten diphenylethylenderivates - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines substituierten diphenylethylenderivates Download PDFInfo
- Publication number
- DD278780A5 DD278780A5 DD32489287A DD32489287A DD278780A5 DD 278780 A5 DD278780 A5 DD 278780A5 DD 32489287 A DD32489287 A DD 32489287A DD 32489287 A DD32489287 A DD 32489287A DD 278780 A5 DD278780 A5 DD 278780A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- cyano
- agglutination
- bis
- acid
- preparing
- Prior art date
Links
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 4-ethoxyphenyl Chemical group 0.000 description 5
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- LSHWPMDSSJFYMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-5,5-bis(4-methoxyphenyl)pent-4-enoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(=C(C#N)CCC(=O)OCC)C1=CC=C(OC)C=C1 LSHWPMDSSJFYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OZDCBKYPNBVRSA-UHFFFAOYSA-N (4,4-dimethoxycyclohexa-1,5-dien-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)(OC)CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OZDCBKYPNBVRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYCSQZGBDIHQV-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-5,5-bis(4-ethoxyphenyl)pent-4-enoic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=C(CCC(O)=O)C#N)C1=CC=C(OCC)C=C1 OBYCSQZGBDIHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVCTHTXJDYIHB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-5,5-bis(4-methoxyphenyl)pent-4-enoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=C(CCC(O)=O)C#N)C1=CC=C(OC)C=C1 GRVCTHTXJDYIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCNBMQYXDHIBS-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-5-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pent-4-enoic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=C(CCC(O)=O)C#N)C1=CC=C(OC)C=C1 ZHCNBMQYXDHIBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003705 antithrombocytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N biphenylene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C2=C1 IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNQFPSOLGYVDO-UHFFFAOYSA-N bis(4-ethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OCC)C=C1 XZNQFPSOLGYVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GXLSKEINVHBHJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-4,4-bis(4-methoxyphenyl)but-3-enoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(=C(C#N)CC(=O)OCC)C1=CC=C(OC)C=C1 GXLSKEINVHBHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJIVIQLJDQQNGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-5,5-bis(4-ethoxyphenyl)pent-4-enoate Chemical compound C=1C=C(OCC)C=CC=1C(=C(C#N)CCC(=O)OCC)C1=CC=C(OCC)C=C1 XJIVIQLJDQQNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVMIWUPXZGNUTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-5-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pent-4-enoate Chemical compound C=1C=C(OCC)C=CC=1C(=C(C#N)CCC(=O)OCC)C1=CC=C(OC)C=C1 OVMIWUPXZGNUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OBZDJCAYPKYHOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyano-5,5-bis(4-ethoxyphenyl)pent-4-enoate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=C(CCC(=O)OC)C#N)C1=CC=C(OCC)C=C1 OBZDJCAYPKYHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Diphenylethylenderivate der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R4 und n die in den Beschreibungsunterlagen angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen werden als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt. Sie zeigen eine gute inhibierende Wirkung auf die Agglutination von Blutplaettchen. Formel I
Description
worin R' und R2 wie oben definiert sind mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
,4
Hal I
H-C- (CH 2)n " C00R* CN
III
worin Hai ein Halogenatom ist und η und R4 wie oben definiert sind, in Gegenwart von Zink umgesetzt wird und die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel IV
CH-(CH0) -COOR
CN
worin R1, R2, R4 und η wie oben definiert wird, dehydratisiert wird und gegebenenfalls Umwandlung des genannten substituierten Diphenylethylenderivates in ein pharmakologisch verträgliches Salz desselben erfolgt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines substituierten Diphenylethylenderivates mit wertvollen Dharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit inhibierender Wirkung auf die Agglutination von Bluttplättchen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden pharmazeutisch verwendet als Wirkstoff in Arzneimitteln, beispielsweise zur Behandlung von cerebrovaskulären Krankheiten.
Zu den gegenwärtig .· ·* zahlreichsten vertretenen menschlichen Krankheiten gehören akute Gefäßerkrankungen wie Herzinfarkt, zerebrale Apoplexie, zerebrale Thrombose, Hirninfarkt, Lungenembolie, Tiefenvenenthrombose und periphere
Arteriothrombose.
Neue antithrombozytische Mittel haben das öffentliche Interesse erregt und sind klinisch für die Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt worden. Allerdins ist deren Anwendung erst kürzlich realisiert worden. Es wird daher erwartet, in Zukunft bessere
Arzneimittel zu entwickeln.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit starker inhibierender Wirkung auf die Agglutination von Blutplättchen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dddurch gelöst, daß zur Herstellung von substituierten üiphenylethylenderivaten der
allgemeinen Formel I
(0H2>n " C00R
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, R4 bin Wasserstoff atom odei eine niedere Alkylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, ein Keton der allgemeinen Formel Il
worin R' und R2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Hal
H-C-
CN
worin Hai ein Halogenatom ist und η und R3 die obige Bedeutung haben, beispielsweise in Gegenwart von Zink in Tetrahydrofuran in üblicher Weise umgesetzt wird, wobei man eine Hydroxyverbindung <.it>. Formel IV erhält (Reformatsky'n Reaktion)
R'
•ζ
I ?· n
CN
Beispiele für Lösungsmittel, die für obige Reaktion einsetzbar sind, sind Tetrahydrofuran, Benzen und Ether. Man kann auch ein Lösungsmittelgemisch verwenden, das beispielsweise Trimethylborat oder Triethylborat mit Tetrahydrofuran enthält.
Die Reaktion kann üblicherweise bei einer Temperatur zwischen -70 bis 15O0C durchgeführt werden.
Die auf diese Weise erhaltene Hydroxyverbindung (IV) kann in üblicher Weise dehydriert werden, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält.
Beispiele von für diese Reaktion einsetzbare Lösungsmittel sind Benzen, Toluen, Tetrahydrofuran, Ether und Dioxan, während Beispiele von dafür einsetzbaren Katalysatoren p-Toluensuifonsäure, Thionylchlorid, Phosphorpentoxid, Iod und Salzsäure
Auch diese Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa -70 und 150°C durchgeführt werden.
Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze umgewandelt werden durch Umsetzen derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff und Schwefelsäure. Beispiele für solche organischen Säuren sit.d Malein-, Fumar-, Succin-, Essig-, Malon-, Zitronen-, Benzoe-, Oxal- und Methansulfonsäure.
Um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern, nicht jedoch um sie beschenken, folgen nun typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen. Jede Verbindung wird in ihrer freien Form angegeben.
Ethyl-4-cyan-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentenoat
4-Cyan-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentensäure
Ethyl-3-cyan-4,4-bis(4-methoxyphenyl)-3-butenoat
Ethyl-4-cyan-5,5-bis(4-ethoxyphenyl)-4-pentenoat
Methyl-4-cyan-5,5-bis(4-ethoxyphenyl)-4-pentenoat
4-Cyan-5,5-bis(4-ethoxyphenyl)-4-pentensäure
3-Cyan-4,4-bis(4-ethoxyphenyl)3-buiensäure.
7usatzlich zu den in den Beispielen zur ersten Ausführungsform der Erfindung erhaltenen Verbindungen liegen die folgenden Verbindungen im Schutzumtang der Erfindung.
3-Cyan-4,4-bis(4-methoxyph ;nyl)-3-butensäure
3-Cycn-4-(4-methoxyphenyl) 4-(4-ethoxyphenyl)-3-butensäure
Ethyl-4-cyan-5,5-bis(4-methc yphenyl)-4pentenoat
Ethyl-4-cyan-5-(4-methoxyphenyl)-5-(4-ethoxyphenyl)-4-pentenoat
4-cyan-5-(4-methoxyphenyl)-5-(4-ethoxyphenyl)-4-pentensäure.
Die Diphenylenderivate der Erfindung zeigen einen ausgezeichneten Effekt in pharmakologischer Hinsicht. Sie inhibieren wirksam die Agglutinierung von Blutplättchen und werden deshalb als Wirkstoff in Arzneimitteln gegen die Blutplättchenagglutinaion und in antithrombotischen Mitteln eingesetzt. Insbesondere sind solche Mittel einsetzbar bei der Behand'ung und/oder Verhütung cerebrovaskulärer Krankheiten, wie flüchtige ischämische Attacken (TLA), Herzinfarkt (Thromous und Embolus), und zerebrale Arteriosklerose; postoperativer Thrombus, Embolus und Blutslromunregelmäßigkeiten bei Gefäßoperationen und extrakorporaler Zirkulation; chronischen Arterienverschlüssen wie Buergersche Krankheit, obstruktive Arteriosklerose, periphere Arteriosklerose, SLE und Raynaudsche Krankheit; und ischämischen kardialen Krankheiten wie Stenokardie und Myokardinfarkt. Es ist weiterhin nützlich für die Verhütung des Wiederauftretens dieser Krankheiten und für die Verbesserung bei deren Prognose.
Ethyl-4-cyan-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pentenoat
2,42g (0,01 M) 4,4-Dimethoxybenzophenon, 1 g Zink und 2,1 g Trimethylborat wurden in 15ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu cJ ;r erhaltenen Suspension wurden 2,2g Ethyl-4-brom-4-cyanbutyrat und eine katalytische Menge IOD gegeben, und dann ließ man das Gemisch fünf Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Nach vollständiger Reaktion wurden 10ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung dazugegeben und das Gemisch eine Stunde gerührt. Nach Abfiltrieren des Zinks wurde das Filtrat mit Ethylacetat filtiert. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Silicagelchromatoyrafie gereinigt, wobei man 1,5g Kristalle erhielt. Die erhaltenen Kristalle wurden in 10ml Benzen gelöst und 1 ml Thionylchlorid zu der erhaltenen Lösung zugegeben. Nach Rühren bei Zimmertemperatur über eine Stunde wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzontriert und in Eis/ Wasser dispergiert. Dann wurde es mit Benzen extrahiert, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 1,3g der Titelverbindung in Form eines farblosen öligen Produktes
NMR (CDCI1) δ: 6,7-7,3(8H), 4,1(2H), 3,8(6H),2,7(4H) und 1,3(3H).
4-Cyan-5,5-bis(4-methoxyphenyl)-4-pente;isäure
3,Sg Ethyl-4-cyan-5,5-bis(4-methoxypheriyl)-4-pentenoat wurden ion 10ml Dioxan gelöst und 3ml einer 5N wäßrigen NaOH-Lösung dazugegeben. Das erhaltene Gomisch wurde bei 60°C fünf Stunden gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Auf diese Weise erhielt man 3,2g dor Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften. Dieses Produkt konnte weiter durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan gereingt werden. Schmelzpunkt 124-125°C
NMR (CDCI3) δ: 9,5(1 H), 6,8-7,4(8H), 3,8(6H), 2,7(4H).
4-Cyan-5,5-bis(4-ethoxyphenyl)-4-penterisäure
Beispiel 3 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 4,4'-Diethoxybenzophenon und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel eingesetzt wurden. Das Produktgemisch wurde mit Thionylchlorid dehydriert und in gleicher Weise, wie in Beispiel 2 aufgeführt, hydrolysiert.
NMR (COCI3) δ: 9,5(1 H), 6,6-7,2(8H), 4,0(4H), 2,6(4H), 1,4(6H).
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die unten aufgeführten pharmakologischen Tests unterstrichen.
1. Inhibierende Wirkung auf die Agglutination von Blutplättchen (in vitro)
Das Blut wurde aus einer Human-Ellenbogenvene in der Weise gesammelt, daß es eine 3,8%ige Lösung von Natriumeitrat in einer Menge vom 1,lOfachen des Blutvolumens enthielt. Daraus wurde anschließend das blutplättchenreiche Plasma (PRP) nach der Methode von Pnckham gewonnen (Packham, M. A. et al., J. Exp. Med., 126,171-189 [1967]). Zu 0,2ml des erhaltenen PRP wurden 25 Mikroliter-Portionen von Lösungen von jeder erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Beispiel 1 und 2 bei verschiedenen Konzentrationen gegeben und bei 37°C drei Minuten inkubiert. Dann wurde die Agglutination der Blutplättchen durch Arachidonsäure, Kollagen, ADP und PAF induziert. Die Agglutination der Blutplättchen wurde nach der Methode eingeschätzt, die von Mustard ot al. berichtet wurde (Mustard, J. F., et al., J. Lab. CHn. Med., 64, 548-559 [1964]) unter Verwendung eines Aggregometers. Mit anderen Worten, der Test wurde ausgeführt, um die Blutplättchenaggregation (in vitro) zu überprüfen.
| Test- | Inhibierungs- | Inhibierungswirkung der Agglutination | ADP | PAF |
| Verbin | Wirkungder | durch | ||
| dung | Kollagen- | Arachidon | IC50(Mm) | IC50(MM |
| aggijtination | säure | |||
| IC50(MM) | IC50(MM) | 0,2 | 1,8 | |
| Vbdg. | ||||
| Bsp. 1 | 0,2 | 0,07 | 1,9 | 2,8 |
| Vbdg. | ||||
| Bsp. 2 | 1,7 | 0,8 | ||
2. Inhibierungswirkung auf die Blutplättcher.agglutination (ex vivo)
Die Verbindungen der Bezeichnung A bis E, die typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen darstellen, wurden Guinea-Schweinen oral verabreicht. Nach zwei Stunden wurde das Blut jeden Tieres aus dessen Abdominalaorta unter Ether abgenommen. Danach wurde die Wirkung jeder Verbindung auf eine durch Kollagen (3Mg/ml) und Arachidonsäure (5OpM) induzierte Agglutination der Biutplättchen überprüft. Tabelle 2 zeigt die zu 50% wirksamen Dosen, bestimmt aus den Verabreichungpverhältnissen des Lösungsmittr is. Mit anderen Worten, der Test wurde ausgeführt, um die Blutplättchenaggregation (ex vivo) zu überpri'.en.
Testver- Inhibierungswiiicung der Agglutination durch
bindung Kollagen Arachidonsäure
EDüofmg/kg) ED
Verbindung
Beispiel 3 0,05 0,03
Verbindung
Beispiel 4 0,05 0,03
Vergleichsverbindung Piolopidin S 200 150
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als eine Mittel gegen die Blutplättchenaggregation und als antithrombotisches Mittel eingesetzt wird, kann es oral oder parenteral, beispielsweise intramuskulär, subkutan oder intravenös verabreicht werden. Die D^i nengen können beispielsweise von der Krar kheit, dam Zustand und dem Alter jedes Patienten abhängig gemacht werden. Wenn keine besondere Beschränkung vorliegt, kann es in einer Dosis von 0,1 bis 300mg, vorzugsweise 0,1 bis 60mg, insbesondere 0,3 bis 30mg und besonders bevorzugt von 0,6 bis 10mg pro Erwachsenem und pro Tag verabreicht werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise zu Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, injizierbaren Flüssigkeiten oder Zäpfchen nach bekannten technischen Verfahren formuliert werden.
Wenn sie zu festen Präparationen für die orale Verabrexhung formuliert werden soll, sind Träger- und erforderlichenfalls andere Additive wie Bindemittel, Verteilungsmittel, Gleitmittel, Farbstoffe und Korrigens zu der Base hinzuzugeben, und das erhaltene Gemisch wird dann zum Beispiel zu Tabletten, Granulaten, Pulvern oder Kapseln in üblicher Weise formuliert.
Beispiele für Trägerstoffe sind Lactose, Maisstärke, Weißzucker, Glucose, Sorbitol und kristalline Zellulose. Beispielsweise für "Bindemittel sind Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Gummiarabicum, Tragacanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon. Beispiele für Verteilungsmittel sind Stärke, Agar, pulverförmige Gelatine, kristalline Zellulose, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin. Beispiele für Gleitmittel sind Magnesiumsteaiat, Talkum, Polyethylonglykol, Siliciumdioxid und gehärtete Pflanzenöle. Beispiele für Farbstoffe sind solche, wie sie als Additive für AnLneimittel verwendet werden. Beisoiel für Korrigens sind Kakaopulvsr, Methol, aromatische Säuren, Pfefferminzöl, Borneckampher und Cinnemonpulver. Diese Tabletten und Granulate können natürlich mit beispielsweise Zucker oder Gelatine erforderlichenfalls überzogen weri;en.
Wenn eine injizierbare Flüssigkeit herzustellen ist, werden verschiedene Additive wie pM-Einsteller, Puffer, Stabilisatoren und Schutzmittel zu der Base hinzugeben, und das erhaltene Gemisch wird zu einer injizierbaren Flüssigkeit für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung formuliert.
Claims (1)
- -1- 278 780 Patentanspruch:Verfahren zur Darstellung eines substituierten Diphenylethylenderivates der allgemeinen Forme! Iii -K2NC^ (CH2 Jn-COOR4worin R' und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere AlkoxygruppeR4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppeη eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes desselben, dadurchgekennzeichnet, daß ein Keton der allgemeinen Formel Il
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5706186 | 1986-03-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD278780A5 true DD278780A5 (de) | 1990-05-16 |
Family
ID=13044927
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD32489287A DD278780A5 (de) | 1986-03-17 | 1987-03-16 | Verfahren zur herstellung eines substituierten diphenylethylenderivates |
| DD32489087A DD278782A5 (de) | 1986-03-17 | 1987-03-16 | Verfahren zur herstellung von substituierten diphenylethylenderivaten |
| DD87300831A DD263233A5 (de) | 1986-03-17 | 1987-03-16 | Verfahren zur herstellung eines substituierten diphenylthylenderivates |
| DD32489187A DD283373A5 (de) | 1986-03-17 | 1987-03-16 | Verfahren zur herstellung von substituierten diphenylethylenderivaten |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD32489087A DD278782A5 (de) | 1986-03-17 | 1987-03-16 | Verfahren zur herstellung von substituierten diphenylethylenderivaten |
| DD87300831A DD263233A5 (de) | 1986-03-17 | 1987-03-16 | Verfahren zur herstellung eines substituierten diphenylthylenderivates |
| DD32489187A DD283373A5 (de) | 1986-03-17 | 1987-03-16 | Verfahren zur herstellung von substituierten diphenylethylenderivaten |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2547207B2 (de) |
| DD (4) | DD278780A5 (de) |
| RU (2) | RU1797606C (de) |
| SU (1) | SU1715204A3 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2144814C1 (ru) * | 1998-06-11 | 2000-01-27 | Корявин Александр Александрович | Ситалл для изготовления зубных протезов |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1357722A (en) * | 1972-03-23 | 1974-06-26 | Motorola Inc | Tape head indexing assembly for cartridge tape player including a rotary solenoid |
-
1987
- 1987-03-16 DD DD32489287A patent/DD278780A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 DD DD32489087A patent/DD278782A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 DD DD87300831A patent/DD263233A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 DD DD32489187A patent/DD283373A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-17 JP JP62060022A patent/JP2547207B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-27 RU SU894613517A patent/RU1797606C/ru active
- 1989-02-28 SU SU894613563A patent/SU1715204A3/ru active
-
1992
- 1992-01-15 RU SU5010552 patent/RU2034831C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD283373A5 (de) | 1990-10-10 |
| DD263233A5 (de) | 1988-12-28 |
| SU1715204A3 (ru) | 1992-02-23 |
| JPS6310743A (ja) | 1988-01-18 |
| RU2034831C1 (ru) | 1995-05-10 |
| DD278782A5 (de) | 1990-05-16 |
| RU1797606C (ru) | 1993-02-23 |
| JP2547207B2 (ja) | 1996-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0054168A1 (de) | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3782837T2 (de) | Diphenylmethan-derivate, pharmazeutische zusammensetzung und verwendung. | |
| DE2039427A1 (de) | Aliphatische Indenyl-3-amine | |
| DE2356655C3 (de) | Substituierte Phenoxy-α-methylpropionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2449205C2 (de) | Substituierte Furylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2334262B2 (de) | N-(p-Chlor- bzw. Bromphenyl)-carbaminsäure-beta-phenoxyalkylesterund Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD278780A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines substituierten diphenylethylenderivates | |
| DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
| CH641162A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. | |
| DE2253150C3 (de) | Diastereoisomeres des 1- [1`-(o-Chlorbenzyl)-2-pyrryl]-2-di-(D,D)-sek.-butylaminoäthanols dessen Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| DE69509621T2 (de) | Diarylheptanoidderivat und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung | |
| DE2640884A1 (de) | Neue entzuendungshemmende l-oxo-isoindolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2440381A1 (de) | Substituierte phenoxyalkancarbonsaeuren, salze hiervon sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2560602C2 (de) | Sauerstoffhaltige Diarylamidine | |
| DE2235406B2 (de) | 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT236953B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydropyridon-Derivaten | |
| AT334338B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen | |
| DE1668199B2 (de) | Benzolsulfonyl-3-(2-hydroxycyclohexyl)harnstoffe | |
| DE1468088C (de) | Triphenylalkenaminoäther und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT325627B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-substituierten 1,4-benzodiazepinen sowie deren säureadditionssalzen | |
| AT337679B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 2-amino-indans | |
| AT334341B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen | |
| CH565761A5 (en) | Alpha-phenyl carboxylic acids | |
| AT360546B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2,4- -diamino-5-benzylpyrimidinen und deren salzen | |
| DE1768653C3 (de) | Sulfamylbenzoesäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |