DD283373A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten diphenylethylenderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Diphenylethylenderivate der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R5, R6 und X die in den Beschreibungsunterlagen angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt auf Grund ihrer inhibierenden Wirkung auf die Agglutination von Blutplaettchen. Formel{substituierte Diphenylethylenderivate; Arzneimittelwirkstoff; Agglutination von Blutplaettchen; inhibierende Wirkung; akute Gefaeszerkrankungen}

Description

Dorlin, den 21. 12. 80 71 5G2 10

2. Ausscheidung aus AP A Gl 11/300 831-4

Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenylethylenderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines substituierten Diphenylethylenderivates mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit inhibierender Wirkung·auf die Agglutination von Blutplättchen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden pharmazeutisch verwendet als Wirkstoff im Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von cerebrovaskulären Krankheiten.

Charakteristik der bekannten Standes der Technik

Zu den gegenwärtig am zahlreichsten vertretenen menschlichen Krankheiten gehören akute Gefäßerkrankungen wie Herzinfarkt, zerebrale Apoplexie, zerebrale Thrombose, Hirninfarkt, Lungenembolie, Tiefenvenenthrombose und periphere Arteriothrombose.

Neue antithrombozytische Mittel haben das öffentliche Interesse erregt und sind klinisch für die Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt worden. Allerdings ist deren Anwendung erst kürzlich realisiert worden. Es wird daher erwartet, in Zukunft bessere Arzneimittel zu entwickeln.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit starker inhibierender Wirkung auf die Agglutination von Blutplättchen,

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß zur Herstellung von substituierten Diphenylethylenderivaten der allgemeinen Formel I

R"

CO-N

1 2

worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine nie

5 6 dere Alkoxygruppe sein können,.R und R gleich oder ver-

schieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Hetarylalkylgruppe sein können und X ein Wasserstoffatom, eine Cyangruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-R sein kann, wobei R eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe ist, eine Karbonsäure der allgemeinen Formel (II):

II

COOH

- 3 - ZiSS /j

worin R , R² und X die oben genannte Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Säurederivat davon, mit einen) Amin der allgemeinen Formel

III

umgesetzt wird, worin R und R die oben genannte Bedeutung haben.

Ein reaktionsfähiges Säurederivat der Verbindung (II) schließt beispielsweise ein: ein Halogenid, ein Anhydrid oder ein Gemisch von Säureanhydriden der Verbindung (II).

Die Reaktion kann erforderlichenfalls in Anwesenheit von dehydrierenden Mittel(n) wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diethylcarbodiimid, Trialkylphosphaten, Polyphosphat oder Tosylchlorid durchgeführt werden.

Wenn als reaktionsfähiges Derivat ein Halogenid eingesetzt wird, können Base(n) zum Reaktionsgemisch hinzugegeben" werden, um den während der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff zu binden und somit die Reaktion zu beschleunigen, Beispiele für diese Basen sind anorganische S&lze wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat sowie tertiäre Amine wie Pyridin und Triethylamin,

Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Es kann ein beliebiges Lösungsmittel eingesetzt werden, solange wie es keine für die Reaktion abträg-

liehe Wirkung zeigt, Beispiele eines oerartigen Lösungsmittels sind Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxdn, Ethylalkohol und deren Gemische»

Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von -50 ⁰C bis 200 C durchgeführt, wenn sie nicht wegen Besonderheiten begrenzt ist» Nach Abschluß der Reaktion können die gewünschten Verbindungen auf konventionelle Weise isoliert werden.

Um die vorliegende Erfindung weiter zu erläutern, nicht jedoch um sie zu beschränken, folgen nun typische B&ispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen. Oedo Verbindung wird in ihrer freien Form angegeben.

N-Benzyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid N*(2-Hethylbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid N-(3-Methylbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid N-(4-Methylbenzyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid N-(2-Picolyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid N-(3-Picolyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid N-(4-Picolyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid '

Zusätzlich zu den vorgenannten Verbindungen und den in den Beispielen genannten Verbindungen liegen auch die folgenden Verbindungen im Schutzumfang.

N-(2-, 3- oder 4-pyridyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid N-(2-, 3- oder 4-pyridyl)methyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)- · acrylamid

N-(2-, 3- oder 4-pyridyl)-N-methyl-3_f3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid

N-(2-, 3- odor 4-pyridyl)-N-isopropyl-3_#3-bis(4-methoxyphenyl)-acrylamid

N-Phenyl-3,3-bis(4-ethoxyphenyl)acrylamid, worin der Phenylrest durch 3-Pyridyl, Benzyl oder (3-Pyridyl)methyl ersetzt ist,

N-Phenyl-N-methyl-3,3-bis(4-ethoxyphenyl)acrylamid, worin der Phenylrest durch 3-Pyridyl oder Benzyl ersetzt ist. N-Benzyl-N-isopropyl-3 _#3-bis(4-ethoxyphenyl)acrylamid N-Benzyl-3,3-bis(4-hydroxyphenyl)acrylamid N-Benzyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)acrylamid N-Benzyl-N-methyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-(4-ethoxyphenyl) acrylamid.

Weiterhin können einige der Verbindungen in Säureadditionssalze umgewandelt werden durch Umsetzen derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff, CJodwasserstoff und Schwefelsäure, Beispiele für solcheorganischen sind Malein-, Fumar-, Succin-, Essig-, Malon-, Zitronen-, Benzoo-, Oxal- und Mothansulfonsäure.

Die Diphenylenderivate der Erfindung zeigen einen ausyezeicl-· neten Effekt in pharmakologischer Hinsicht, Sie inhibieren wirksam die Agglutinierung von Blutplättchen und werden deshalb als Wirkstoff in Arzneimitteln gegen die Blutplättchenagglutination und in antithrombotischen Mitteln eingesetzt. Insbesondere sind solche Mittel einsetzbar bei der Behandlung und/oder Verhütung cerebrovaskulärer Krankheiten, wie flüchtige ischämische Attacken (TIA), Herzinfarkt (Thrombus und Embolus) und zerebrale Arteriosklerose; postoperativer Thrombus, Embolus und Blutstromunregelmäßigkeiten bei Gefäß-

- 6 - ZfSJ ϊj

Operationen und extrakorporaler Zirkulation; chronischen Arterienverschlüsson nie Buerger¹ Krankheit, obstruktive Arteriosklerose, periphere Arteriosklerose, SLE und Raynaud' Krankheit; und ischämischen kardialon Krankheiten wie Stenokardie und Myokardinfarkt. Es ist weiterhin nützlich für die Verhütung des Wiederauftretens dieser Krankheiten und für die Verbesserung bei deren Prognose.

Ausführunqsbeispiele

.Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Die angegebenen Beispiele sollen die Erfindung nicht beschränken.

Beispiel 1

N-Benzyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid

2*84 g (/,Ol M) 3,3-bis(4-Methoxyphenyl)acrylsäure wurdon in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 1,2 g (0,012 M) Triethylamin und 1,2 g Ethylchlorcarbonat unter Eiskühlung gegeben. Nach einer Stunde wurden 1,2 g Benzylamin hinzugesetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Ethylacetat gelöst, nacheinander mit 10%iger Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen NaHCO,-Lösung und einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es schloß sich eine Silicogel-Säulenchromatografie an, wonach man 3,3 g der Titelverbindung mit den folgenden physikochemischen Eigenschaften erhielt:

Schmelzpunkt 99 bis 100 ⁰C

6,7-7,3 (i: und 3,8 (611)

NMR (CDCl₃) ί : 6,7-7,3 (13H)₁ 6,3 (IH), 5,5(1H), 4,3 (2H),

Weitere Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt mit der Ausnahme, daß Benzylamin durch die entsprechende, unten aufgeführte Verbindung ersetzt wurde,

2. 3-Aminopyridin; 3. 4-Aminopyridiri; 4» 3-Aminomethylpyri-

din,· 5. N-Methylbenzylamin; 6. N-Isopropylbenzylamin. Man erhält:

2. N~(3-Pyridyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl}acrylamid

3. N-(4-Pyridyl)-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid

4» N-(3-Pyridyl)methyl-3,3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid 5, N-Benzyl-N-methyl-3 _#3-bis(4-methoxyphenyl)acrylamid 6,· N-Benzyl-N-isopropyl-3 ,3-bis(4-methoxyphenyl) acrylamid

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die unten aufgeführten pharmakolcgischen Tests unterstrichen.

Versuchsbeispiel

1, Inhibierende Wirkung auf die Agglutination von Blutplättchen (in vitro)

Das Blut wurde aus einer Human-Ellonbogenvene in der Weise gesammelt, daß es eine 3,8 %ige Lösung von Natriumeitrat in einer Menge vom l,10fachen des Blutvolumens enthielt. Daraus wurde anschließend das Blutplättchen-reiche Plasma (PRP) nach der Methode von Packham gewonnen (Packham, M. A. et al,,

in s ?$

O. Exp. Med., 126, 171 - 189 (1967), Zu 0,2 ml des erhaltenen PRP wurden 25 Mikroliter-Portionen von Lösungen von der erfindungsgsmäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen gegeben und bei 37 ⁰C drei Minuten inkubiert, L-jnn wurde die Agglutination der Blutplättchen durch Arachidonsäure, Kollagen, ADP und PAF induziert. Die Agglutination der Blutplättchen wurde nach der Methode eingeschätzt, die von Mustard et al, berichtet wurde (Mustard, O, F,, et al,, O, Lab. Clin, Med,, 64, 548 - 559 (1964)) unter Verwendung eines Aggrego-(Tjeters. Mit anderen Worten, der Test wurde ausgeführt, um die Blutplättchenaggregation (in vitro) zu überprüfen.

Test- Iphibierungs- Inhibierungswirkung der Agglutina-

ver- wirkung der tion durch

bin- Kollagen- Arachidon- ADP PAF

dung agglutination säure

IC₅₀ (/UM) _{ICso (}

Bsp. 1 20 5 5 15

2. Inhibierungswirkung auf die Blutplättchenagglutination (ex vivo)

Die Verbindung des Beispiels 1 wurde Guines-Schweinen oral verabreicht. Nach zwei Stunden wurde das Blut jedes Tieres aus dessen Abdominalaorta unter Ether abgenommen. Danach wurde die Wirkung der Verbindung auf eine durch Kollagen (3 ,ug/ml) und Arachidonsäure (50 .utA) induzierte Agglutination der Blutplättchen überprüft. Die Tabelle zeigt die zu 50 % wirksamen Dosen, bestimmt aus den Verabreichungsverhältnissen des Lösungsmittels, Mit anderen Worten, der Test wurde ausgeführt, um die Blutplättchenaggregation (ex vivo) zu überprüfen.

Testver- Inhibierungsvvirkung der Agglutination durch bindung Kollagen Arachodonsäure

ED₅₀ (mg/kg) ED₅₀ (mg/kg)

Verbindung A	100
Beispiel 1	ί 200
Piclopidin
(Vergleichsver-

100 150

hsverbindung.)

3. Akute Toxizität

Die akute Toxizität der Verbindung aus Beispiel 1 wurde durch Verabreichung dieser Verbindung an männliche Wistar-Ratten mit 300 bis 400 g Körpermasse überprüft. Das Ergebnis war, daß die LD₅₀ der Verbindung höher als 500 mk pro kg war.

Die Testverbindungen L und M entsprechen den Produkten der Beispiele 5 und 6.

Die Tests wurden in gleicher Weise wie vorher für die Vorbindung aus Beispiel 1 dargestellt, durchgeführt. Ergebnisse für die Inhibierung der Agglutination sind in der Tabelle 1 für den invitro-Test und in der Tabelle 2 für den ex vivo-Test aufgeführt. Der Test zur akuten Toxizität zeigt die gleichen Ergebnisse wie sie für die Oiphenylethylend erivate erhalten wurden.

Tabelle 1

Testverbin- Inhibierungsvvirkung der Agglutination durch dung Kollagen Arachidonsäure ADP PAF

(jeweils IC₅₀ in /UM)

Verbindung L

Beisp, 5 0,5 0,1 0,8 1,2

Verbindung M

Bcisp. 6 14,0 12,5 13,2 20,0

- 10 -

Testverbindung Inhibierungswirkung der /Agglutination durch

Kollagen Arachidonsäure ED₅₀ (mg/kg) ED₅₀ (mg/kg)

Verbindung L

Beispiel 5 30 30

Verbindung M

Beispiel 6 55 55

Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff in Arzneimitteln gegen die Blutplättchenaggregation und als antithrombotisches Mittel eingesetzt werden, kann es oral oder parenteral, beispielsweise intramuskulär, subkutan oder intravenös verabreicht werden. Die Dosismengen können beispielsweise von der Krankheit, dem Zustand und dem Alter jedes Patienten abhängig gemacht v/erden« Wenn keine besondere Beechränkung vorliegt, kann es in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg, vorzugsweise 0,1 bis 60 mg, insbesondere 0,3 bis 30 mg und besonders bevorzugt von 0,6 bis 10 mg pro

Erwachsenen und pro Tag verabreicht v/erden, ,

Die erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise zu Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln, injizierbaren Flüssigkeiten oder Zäpfchen nach bekannten technischen Verfahren formuliert werden.

Wenn sie zu festen Präparationen für die orale Verabreichung formuliert werden soll, sind Träger und erforderlichenfalls andere Additive wie Bindemittel, Verteilungsmittel, Gleitmittel, Farbstoffe und Korrigens zu der Base hinzuzugeben,

- 11 -

it an

und das erhaltene Gemisch wird dann zum Beispiel zu Tabletten, Granulaten, Pulvern oder Kapseln in üblicher Weise formuliert,

Beispiele für Trägerstoffe sind Lactose, Maisstärke, Weißzucker, Glucose, Sorbitol und kristalline Zellulose, Beispiele für Bindemittel sind Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Bthylzellulose, Methylzellulose, Gummiarabicum, Tragacanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylzellulo-3, Hydroxypropylstärke und Polyvinylpyrrolidon, Beispiele für ,Verteilungsmittel sind Stärke, Agar, pulverförmige Gelatine, kristalline Zellulose, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin und Pektin, Beispiele für Gleitmittel sind Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid und gehärtete Pflanzenöle, Beispiele für Farbstoffe sind solche, wie sie als Additive für Arzneimittel verwendet werden, Beispiele für Korrigons sind Kakaopulvor, Methol, aromatische Säuren, Pfefferminzö] , Borneokampher und Cinnamonpulver, Diese Tabletten und Granulate können natürlich mit beispielsweise Zucker oder Gelatine erforderlichenfalls überzogen werden.

Wenn eine injizierbare Flüssigkeit herzustellen ist, werden verschiedene Additive wie pH-Einsteller, Puffer, Stabilisatoren und Schutzmittel zu der Base hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wird zu einer injiziorbaren Flüssigkeit für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung formuliert.

Claims (1)

1. - 12 -

   Patentanspruch

   ^erfahren zur Darstellung eines substituierten Diphenylethylenderivats der allgemeinen Formel I

   CO-M

   R^:

   1 2
   worin R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe sein können, R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppo oder eine Hetarylalkylgruppe sein können und X ein Wasserstoffatom, eine Cyangruppe oder eine Gruppe der Formel -CO-R sein kann, wobei R eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II

   R'

   II

   COOH

   -13 -

   1 2

   worin R , R und X oben definiert sind, oder eines reaktionsfähigen Derivats derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel III

   R⁵
   HfJ ' III

   5 6
   worin R und R wie oben definiert sind, umgesetzt wird.