DD278800A1

DD278800A1 - Verfahren zur herstellung von alkylphosphonocholinen

Info

Publication number: DD278800A1
Application number: DD31835888A
Authority: DD
Inventors: Hans Brachwitz; Reinhild Schoenfeld; Peter Lange
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1988-07-27
Filing date: 1988-07-27
Publication date: 1990-05-16

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkylphosphonocholinen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen werden erhalten, indem man Alkylphosphonsaeuren mit Cholin oder dessen Salzen umsetzt. Die erfindungsgemaess erhaltenen Substanzen stellen potentielle Cytostatika und Virostatika dar.

Description

10 und 80⁰C, zweckmäßigerweise bei 5O⁰C, unter starkem Rühren durchgeführt und die Umsetzung dürinschichlchromatographisch verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das nicht umgesetzte Cholintosylat abgesaugt und der Rückstand mit Pyridin/Trichloracetonitril (10:7, v/v) ausgewaschen. Die gesamten Filtrate werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Umkristallisation gereinigt. Anschließend wird eine Deionisierung des in Chloroform/Methanol/Wasser gelösten Rohproduktes durch Behandlung mit einem Mischbettionenaustauscher vorgenommen. Nach Entfernung des Austauschers wird die Lösung eingeengt und der erhaltene Rückstand bei Bedarf nochmals umkristallisiert.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch aktiv. Zum Beispiel weist das n-Hexadecylphosphonocholin eine cytostatische Wirksamkeit gegenüber Ehrlich-Ascites-Tumorzellen auf (Tab. 1).

Cytostatische Wirkung des n-Hexadecylphosphonocholins bei Ehrlich-Ascites-Tumorzellen in Abhängigkeit von der Konzentration

Konzentration (pMolar) 3 10 30 100

Wachstumshemmung (%) 7 15 27 100

Die Erfindung wird an Ausführungsbeispielen erläutert.

Beispiel 1

ri-Hexadecylphosphonocholin (I, R = C₁₆H₃₃)

Eine Mischung, bestehend aus 92mg (0,3mmol) n-Hexadecylphosphonsäure(ll, R = Ci₆H₃₃), 826mg (3mmol) Cholintosylat (Salz), 10ml getrocknetem Pyridin/Trichloracetonitril (10:7, v/vi, wird ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Hochvakuum zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus 2,5ml Acetonitril bei -2O⁰C umkristallisiert. Das so gereinigte Produkt wird in 10ml Chloroform/Methanol/Wasser (5:4:1, v/v/v) gelöst, mit einem Gemisch aus 2,1 ml Kationenaustauscher (Dowex 50WX8, 50-100mesh, H*) und 2,9ml Anionenaustauscher (Dowax 1 X8, 50-100mesh, OH ) 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren behandelt. Danach wird abgesaugt und der Rückstand zehnmal mit 8ml des genannten Lösungsmittels ausgewaschen. Das nach Einengen der vereinigten Filtrate anfallende n-Hexadecylphosphonocholin wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 94,1 mg (76,7%).

DünnschichtchromatographiefChloroform/Methanol/Aceton/Eisessig/Wasser, 10:2:4:2:1, v/v/v/v/v) R, 0,08. Elementatanalyse berechnet für C₂₁H₄₆NPO₃ + 3H₂O:(445,61)C 54,40, H 11,74, N 3,02; gefundene 54,31, H 11,34, N 2,88 (%). FAB-Spektrometrie (Kationenspektrum): m/z 392, (MH)'; m/z 333 (MH-N(CH₃)₃)^V; m/z 104 (HO-CH₂CH₂N(CH₃I₃)*, m/z 86, (CHj=CH-N(CHj)₃)-; m/z 59, (N(CH₃I₃)*.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Alkylphosphonocholinen der allgemeinen Formel I₁

Il *

R-P-O-CHa-CH₂-N(CH₃)3 |

O~

in der der Rest R ein aliphatischer Kohlenwasserstoff rest mit 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder verzweigt sowie auch durch Halogen, OR¹, SR¹, R¹R² substituiert sein kann, wobei R¹ und R² ein Wasserstoffatorn oder einen kurzkettigen Alkyl- oder Acylrest mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkylphosphonsäuren der allgemeinen Formel II,

O OH

in der R die bereits genannte Bedeutung besitzt, mit Cholin oder dessen Salzen umsetzt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diß Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der allgemeinen Formel I, in der R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mil 6 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder verzweigt sowie auch durch Halogen, OR¹, SR¹, NR¹R² substituiert sein kann, wobei R¹ und R² ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkyl- oder Acylrest mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes dor Technik

Es ist bekannt, daß sich die Phosphono-Analoga des Phosphatidylcholins durch Umsetzung der 2,3-Diacylov.ypropylphosphonsäuren mitCholin-Salzen synthetisieren lassen (P.W. Demo et al., Chem. Phys. Lipids 16|1976| 60-70). Die erfindungsgemäßen Alkylphosphonocholine vom Typ I stellen neue Verbindungen dar, für die bisher keine Herstellungsmethoden beschrieben wurden.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Alkylphosphonocholine der allgemeiner: Formel I zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die bisher nicht bekannten Alkylphosphonocholine der allgemeinen Formel I, in der R die bereits genannte Bedeutung besitzt, werden erfindungsgemäß hergestellt, in dem man Alkylphosphonsäuren der allgemeinen Formel II, in der R dis

R-P-O-CHa-CH₂-N(CHa)₃ I

o-

O OH
Λ/
R-P M

OH

bereits genannte Bedeutung besitz·, mit Cholin oder dessen Salzen zur Reaktion bringt. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß man die Alkylphosphonsäuren in das Salz einer inerten Base, z.B. Pyridin, überführt und dieses, vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. Trichloracetonitril, mit Cholin-Salzen reagieren läßt. Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Feuchtigkeit vorzunehmen sowie gut getrocknete Reaktionskomponenten und Lösungsmittel zu verwenden. Als Cholinsalze kommen bevorzugt solche in Betracht, die eine ausreichend gute Löslichkeit in dem benutzten Lösungsmittelsystem besitzen. Beim Arbeiten in überschüssigem Pyridin und Trichloracetonitril hat sich das Cholin-p-tolensulfonsäure-Salz (Cholintosylat) als besonders zweckmäßig erwiesen. Zw Erhöhung der Ausbeute wird das Choüntosylat in einem 1 - bis 10fach molaren Überschuß eingesetzt. Die Reaktion wird zwischen