DD290197A5 - Verfahren zur herstellung von cytidin-5'-diphosphat-1-0-alkylglycerol-derivaten und deren salzen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cytidin-5-diphosphat-1-alkylglycerolen der allgemeinen Formel I und deren Salzen. Erfindungsgemaesz werden die Verbindungen der Formel I, in der R1 ein gesaettigter oder ungesaettigter aliphatischer Rest mit 6-30 C-Atomen, der auch substituiert sein kann und R2 ein kurzkettiger Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1,3 oder 4 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, ist, synthetisiert, indem man Cytidin-5-phosphat oder ein zur Diphosphatbildung geeignetes Derivat dieser Verbindung mit 1-0-Alkylglycero-3-phosphaten umsetzt. Formel{* * Cytidin-5-morpholidophosphat; Herstellungsverfahren; chemische und pharmazeutische Industrie}
Description
CH31-O-P(O)-OH
OH
in der R1 und R2 die bereits genannten Bedeutungen besitzt, beziehungsweise deren Salze, mit Cytidin-5'-phosphat oder einem aktivierten Derivat dieser Verbindung, in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder einer organischen Base bei Temperaturen zwischen 15 und 6O0C, kondensiert und das entstandene Kondensationsprodukt isoliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cytidin-5'-morpholidophosphat in Gegenwart einer organischen Base mit der Verbindung Il bei Temperaturen von 35-400C umsetzt, wobei man eine der Komponenten im Überschuß verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cytidin-5'-phosphat mit Verbindung Il im Verhältnis 1:0,5 bis 2 umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cytidin-B'-diphosphat-i-O-alkylglycerolen der allgemeinen Formol I, in der R' ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit β bis 30 C-Atomen, der auch substituiert sein kann und R2 ein kurzkettiger Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1,3 oder 4 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, ist, und von deren Salzen. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische und die pharmazeutische Industrie.
K >
I^ O P(Cl)-D-P(U) -U-
I I
OH OH
oh
Charakteristik des bekannton Standet der Technik
Es Ist bekannt, daß Nukleoslddlphosphat-dlacylglycerol-Addukte durch Umsetzung von Phosphonsäuren mit Nukleosldmonophosphaten herstellbar sind (M. Paulus et al,, J. BIoI. Chem., 235 [1960] 1307; Chung Il Hong et al,, J. Mod. Chem,, 31 [1988) 1793). Verfahren zur Herstellung der neuen Cytldln-B'-dlphosphaM-O-alkylglycerole der Formel I sind blshor nicht bokannt.
Ziel der Erfindung
Es Ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren ζιτ Herstellung von Cytldin-ö'-diphosphat-i-O-alkylglycorolon der allgemeinen Formel I zu entwickeln.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Vorfahren zur Herstellung neuartiger, physiologisch wirksamor Vorbindungen zu entwickeln. Erfindungsgomäß werden die Cytldin-S'-diphosphat-i-O-alkylglycorolo der allgemeinen Formol I, horgostellt, indom man i-O-Alkylglycero-S-phosphorsäuren der allgemeinen Formel II,
ΠΙ,, U 1'(Ii)-CHI I
on
in der R1 und R2 die bereits genannten Bedeutungen besitzt, beziehungsweise die Salze der Verbindungen, mit Cytidin-5'· phosphat oder einem aktivierten Derivat der Vorbindung in Gegenwart eines Kondensationsmittels wio N.N-Dicyclohexylcarbodiimid bei Temperaturen zwischen 15 und 60°C, vorzugsweise bei 35 bis 40°C reagieren läßt. Eine bevorzugte Variante der Umsetzung besteht darin, daß man Cytidin-ö'-morpholidophosphat als reaktive Komponente einsetzt und diese mit dem Glycerophosphorsäurederivat Il zur Umsetzung bringt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit einer organischen Base, z. B. 4-Dimethylaminopyridin oder Pyridin durchgeführt, wobei bei Verwendung des letzterei, auch ohne weiteren Zusatz eines Lösungsmittels gearbeitet worden kann. Es ist zweckmäßig, eine Roaktionskomponente im Überschuß zu verwenden, wobei das Molverhältnis zwischen Cytidin-ö'-morpholidophosphnt und der Verbindung Il wie 1:0,5 bis 2 beträgt. Die opti.: .ale Reaktionstemperatur liegt bei 35 bis 40°C. Die Reaktion wird unter Ausschluß von Wasser durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgomisch im Vakuum zur Trockne einrotiert. Der verbleibende Rückstand wird in Chloroform-Methanol-verd. HCI aufgenommen und die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Die nach Phasentrennung erhaltene Chloroform-Methanol-Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird nach Aufnehmen In Chloroform-Methanol mit methanolischem Ammoniak behandelt. Das entstandene Diammoniumsalz der Verbindung I wird mit Wasser aus der Chloroform-Methanol-Lösung extrahiert. Durch Einengen der wäßrig-alkoholischen Lösung, Aufnehmen des erhaltenen Rückstandes in wonig Methanol und Zusatz von getrocknetem Aceton wird das Diammoniumsalz von I als chromatographisch einheitliche Verbindung erhalten. Die neuen Verbindungen vom Typ I zeichnen sich durch ihre cytostatische Wirksamkeit aus. So hemmt z. B. das Cytidin-5'-diphosphat-1-0-octadecyl-2-0-methylglycerol I (R = C18H37) konzentrationsabhängig die Zeilproliferation von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen(Tab.i).
Tabelle 1: Hemmung der Zeilproliferation von Ehrlich-Ascites-Turnorzellen durch Cytidin-5'-diphosphat-1 -O-octadecyl-2-0-methylglycerol
Konzentration (pMolar) 3 10 30 100 Hemmung (%) 17 16 87 97
Die Erfindung wird an nachstehendem Beispiel erläutert.
Ausführungsbelsplel
Cytidin-5'-diphosphat-1-0-octadecyl-2-0-mothylglycerol I (R = C1BH37)
Eine Mischung von i-O-octadecyl^-O-methylglycerophosphorsäure (1,314g, 3ml) und Cytidin-ö'-morpholidophosphat (4-Morpholin-N,N'-dicyclohexylcarboxamidin-Salz) (2,605g, 3,75mmol) wird viermal mit je 5ml Fyridin (mit CaH2 getrocknet) im Hochvakuum zur Trockne einrotiert, zuletzt nach Zugabe von ca. 5ml Toluen. Der Rückstand wird dann erneut in 20m! ΡνπΗ«η aufgenommen und die Lösung unter Ausschluß von Feuchtigkeit 9 Tage bei 37 0C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeongt, der Rückstand mehrfach mit ca. 4 ml Toluen versetzt und erneut zur Trockne gebracht. Die erhaltene Substanz wird in einem Gemisch aus Chloroform-Methanol (1:1, v/v, 30ml) und 0,01 N HCI (15ml) aufgenommen. Durch tropfenweise Zugabe von 1N HCI wird die Mischung auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Dio Chloroform-Methanol-
Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und naclvFiltrleren eingeengt. Der Rückstand wird In einem Gemisch aus Chloroform (13ml), Methanol-Wasser (2:1, v/v, 10ml) 1N methanol. NH3 (0,2ml) aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit dem genannten Methanol-Wasser-methanol. NH3-Gemlsch (ca. je 8ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Methanol zur Kristallisation gebracht und anschließend mit trocknom Aceton mehrfach ausgewaschen. Nach nochmaligem Umfallen und Trocknen wordon 0,8g des Diammoniumsalzes von I als chromatographisch einheitliche Substanz erhalten.
Dünnschichtchromatographie (Fertigplatte Kieselgel 60, Merck): R|0,36(n-Propanol/25%ig.wäßr. NHj/Wasser, 8:2:1, v/v/v; Ri0,30 (Chloroform/Methanol/Elsessig/Wasser, 25:15:2:4, v/v/v/v). UV-Absorptlon: Xm„274,3nm (Wasser); hmn 281,1 nm (0,01 N HCI).
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Cytidin-B'-diphosphaM-O-alkylglycerolen der allgemeinen Formel I, CH.-O-R*
CH-R*
' (U J
CHa-O-P(O)-O-P(O)-O- ^W
OH OH / \
OH OH / \
Vt
OH
OH
in der R1 ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 6 bis 30 C-Atomen, der auch substituiert sein kann und R2 ein kurzkettiger Alkyl· oder Alkoxyrest mit 1,3 oder 4 C-Atomen, der auch substituiert sein kann, ist und von deren Salzon, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-0-Alkylglycero-3-phosphorsäuren der allgemeinen Formel II,
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484911A (en) * | 1993-04-01 | 1996-01-16 | Health Research, Inc. | Nucleoside 5'-diphosphate conjugates of ether lipids |
| US5489580A (en) * | 1992-11-05 | 1996-02-06 | University Of Connecticut | Phospholipid compounds and use therefor |
-
1989
- 1989-11-20 DD DD33470289A patent/DD290197A5/de not_active IP Right Cessation
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