DD279023A1 - Verfahren zur Herstellung neutraler Komplexe des Technetiums - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neutraler Komplexe des TechnetiumsInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Neutralkomplexen des Technetiums mit organischen Liganden fuer die Erzeugung radiopharmazeutischer Praeparate. Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Neutralkomplexen des Technetiums mit begrenzter Groesse und weitgehender Variierbarkeit der Molekuelperipherie, die zur Diffusion durch Biomembranen befaehigt sind. Die Aufgabe liegt in der Auswahl geeigneter organischer Liganden bzw. Kombinationen dieser Liganden und der Festlegungen der Reaktionsbedingungen, unter denen diese Liganden die o. g. Technetiumverbindungen bilden. Erfindungsgemaess wird ein Ligandgemisch, bestehend aus einem tridentaten, zweibasischen Chelatbildner und einem monodentaten Coliganden, mit einer reaktiven Technetiumverbindung in der Weise umgesetzt, dass die resultierende Komplexverbindung beide Liganden des eingesetzten Gemisches enthaelt.
Description
wobei (CRR')n auch ein (substituiertes) aromatisches System symbolisieren kann und ein monodentater komplexbildender Co-Ligand L2, deren addierte negativen Ladungen gleich der formalen Ladung des Tc-Cores sind, mit einer reaktiven Verbindung des Technetiums in einem Reaktionsschritt bei Normaltemperatur in wäßrig-alkoholischer Lösung zu neutralen Technetiumverbindungen, die L1 und L2 enthalten, umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Co-Ligand L2 ein einfaches anorganisches Molekül oder lon, oder ein monodentater, organischer, durch Substitution an seinem Kohlenwasserstoffgerüst weitgehend variierbarer Komplexbildner ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ligander. L1 und L2 Thiolgruppen enthalten.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand L1 ein Bis(2-mercaptoethyOsulfid oder ein Bis(2-mercaptoethyl)-ether und L2 ein substituiertes aliphatisches oder aromatisches Thiol ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ligand L1 ein Bis(2-mercaptoethyDsulfid oder ein Bis(2-mercaptoethyl)-ether und der Ligand L2 ein substituiertes tertiäres Phosphin oder Isonitril ist.
Die Erfindung betrifft die Herstellung kleiner, neutraler Komplexe des Technetiums als radiopharmazeutische Produkte zur Funkticns- bzw. Lokalisationsdiagnostik. Die Erfindung betrifft im Speziellen solche Verbindungen des Technetiums, die als Neutralkomplexe mit hoher Lipophiüe und kleiner Molekülgröße in der Lage sind, Biomembranen zu durchdringen und für die nuklearmedizinische Diagnostik nichtexkretorischer Organe insbesondere des Gehirns besonders geeignet sind.
Voraussetzung für eine wirtschaftliche Nutzung von Diagnoseverfahren in der medizinischen Praxis ist die Verfügbarkeit von Radiopharmaka, insbesondere solcher basierend auf Technetium-99 m, die die für den gewünschten diagnostischen Zweck erforderliche Bioverteilung aufweisen.
Für die Diagnostik nichtexkretorischer Organe, insbesondere des Zentralnervensystems, aber auch beispielsweise für Zellmarkierungen, sind Verbindungen erforderlich, die durch Biomembranen penetrieren können. Diese Substanze müssen eine Lipophiüe entsprechend einem Verteilungskoeffizienten (Octanol/Wasser) größer als 0,5 aufweisen. Die Lipophiliebedingung w!rd in der Regel nur von Neutralverbindungen erfüllt. Sie dürfen weiter eine maximale molare Masse von etwa 500g/mol nicht überschreiten. Darüber hinaus ist es im Hinblick auf die Auswahl eines optimalen Vertreters einer Stoffklasse wünschenswert über Verbindungen zu verfügen, die bei einheitlichem Molekülbau systematische Veränderungen ihrer Eigenschaften durch gezielte Substituentenvariation gestatten.
Gegenwärtig besteht ein erheblicher Bedarf an solchen Verbindungen sowohl für die Entwicklung neuer Radiopharmaka als auch für systematische radiopharmakologische Untersuchungen. Die bisher in der praktischen Anwendung bekannten bzw. in der Entwicklung befindlichen lipophilen Technotiumradiopharmaka sind Verbindungen des Technetium(V) mit tetradentaten DiaminodioximligandenlNhwotnik, D.P. et al., Nucl.Med,Commun.6 [1985)499; EP-PSA 123504) und Diaminodithiolliganden (Epps.L. A., H. D. Burns, et al., Radiat. lsot.3811987] 661; Cheesman, E. H. et al. J. NuI. Med. 29 (1988] 788 [Abstract]).
Diese Verfahren haben den Nachteil, daß sie zu unerwünschter Bildung von Stereoisomeren (bzgl. Substitution in der Seitenkette) mit unterschiedlicher Biokinetik führen. Ein weiterer Nachteil besteht in der aufwendigen Synthese der tetradentaten Liganden.
Andere bekannte Verfahren liefern Neutralverbindungen, die die zulässige obere Grenze von 500g/mol übersteigen.
Technetiumverbindungen, dk zwei oder mehrere unterschiedliche Liganden im Molekül enthalten, sind durch gemeinsame Einwirkung dieser Liganden auf Pertechnetat oder durch Ligandaustauschrenktionen am Technetium auf Oxydationsstufen < 7 zugänglich. Dabei entstehen jedoch entweder Neutralkomplexe mit einer molaren Masse > 500g/mol (Mazzi, U. et al.
J.ehem. Soc, Dalton Trans. 1986,1623) oder es dominiert die Bildung zu großer geladener Verbindungen (DD-PS 252764).
Diese Verbindungen sind damit für den genannten Anwendungszweck als hirngängige Substanzen ungeeignet.
Ziel dor Erfindung ist die Bereitstellung von einheitlichen Neutralkomplexen des Technetiums mit begrenzter Größe und weitgehender Variierbn. keit der Molekülporipherie, die zur Diffusion durch Biomembranen befähigt sind.
Die Aufgabe liegt in der Auswahl geeigneter organischer Liganden bzw. Kombinationen dieser Liganden und der Festlegungen der Reaktionsbedingungen, unter denen diese Liganden mit einer Technetiumverbindung neutrale Komplexe einer molaren Masse <500g/mol bilden.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß gleichzeitig ein tridentater zweibasischer komplexbildender Ligand L' der allgemeinen Formel
HX-(CRR')n-Y-{CRR')n-XH
mit X = O,S;
Y = O,S,Se,NR,PR,C=NoderN = N;
R, R' = H, Alkyl, Aryl;
η - 2,3; wobei (CRR')n auch ein (substituiertes) aromatisches System symbolisieren kann
und ein monodentater komplexbildender Co-Ligand L2, deren addierte negative Ladungen gleich der formalen Ladung des Tc-Cores sind, mit einer reaktiven Verbindung des Technetiums in einem Reaktionsschritt bei Normaltemperatur in wäßrigalkoholischer Lösung zu neutralen Technetiumverbindungen, die L1 und L2 enthalten, umgesetzt werden. Das Wesentliche der Erfindung besteht darin, daß der Ligand L' mit seiner neutralen Donorgruppe, wie z. B. eine Ether- oder Thioether- oder eine C = N-Gruppe des Metallzentrums nur partiell absättigt, so daß der zweite, monodentate, neutrale oder geladene Co-Iigand L2 die verbleibende freie Koordinationsstelle besetzen kann. Die Liganden L* und L2 werden dabei so gewählt, daß die Summe ihrer negativen Ladung gleich der formalen Ladung des Technetiumcores ist und damit neutrale Verbindungen resultieren. Die resultierenden Verbindungen enthalten beide Liganden L1 und L2 und Technetium in einer Oxydationsstufe < 5. Die reaktive Technetiumverbindung kann neben Pertechnetat eine zum Ligandaustausch befähigte Komplexverbindung der Oxydationsstufen von +Vl bis +I mit Halogenid, O- oder N-Verbindungen, Carbonyl, Thioharnstoff oder sonstigen ais Abgangsverbindungen geeigneten Liganden sein, vorzugsweise aber Tc(V)-gluconat. Für die Herstellung von trägerfreien Tc-99 m-Komplexverbindungen wird vorteilhaft Tc-99 m-Generatoreluat im Gemisch mit Ethanol als Lösungsmittel verwendet.
Als ein Vorzug des Verfahrens erweist sich die Variationsbreite des monodentaten Liganden L2. Im Prinzip kann L2 bereits ein einfaches anorganisches Molekül oder lon, wie Haloyeriid, Cyanid oder Rhodanid, sein. Günstiger bezüglich Variabilität des resultierenden Komplexes ist jedoch d>> Möglichkeit, unterschiedlich substituierte organische Komplexbildner, wie beispielsweise substituierte Thiophenole, Amine, Phosphine oder organische Isonitrile mit dem tridentaten Liganden L1 zu kombinieren.
Wegen der hohen Affinität des Schwefels zu Technetium stellt die Verwendung von Ligandgemischen, in denen beide Liganden L1 und L2Thiolgruppen enthalte ι, eine besonders günstige Variante bezüglich der Stabilität der resultierenden Verbindungen dar. Ausgewählte Vertreter hierzu sind für den Liganden L' (bis(2-mercaptoethyl)sulfide oder Bis(2-mercaptoethyl)-ether und für den Liganden L2 substituierte aliphatische oder aromatische Thiole.
Eine weitere günstige Variante ist dann gegeben, wenn der tridentate Thiolgruppen enthaltende Ligand L1 mit organischen Phosphinen oder Isonitrjlen kombiniert wird, da diese Liganden mit dem Technetium, bevorzugt auf niedrigen Oxydationsstufen des Metalls, ebenfalls sehr stabile Bindungen eingehen, wobei als Ligand L1 ein Bis(2-mercaptoethyl)sulfid oder ein Bis(2-mercaptoethyDether und als Ligand L2 ein substituiertes tertiäres Phosphin, oder Isonitril bevorzugt werden.
Ausführungsbeispiele
Nachfolgend soll die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
1. Das Prinzip wird zuerst anhand der Bildung von neutralen Verbindungen auf der Oxydationsstufe +V verdeutlicht: Die Umsetzung eines tridentaten zweibasischen Liganden, z. B. Bio(mercaptoethyl)sulfid mit dem monodentaten Liganden Thiophenol gewährleistet die Absättigung der vier freien Koordina'ionsstellen des Zentralatoms. Da das Donoratom Y keine Ladung überträgt, resultiert eine Neutralverbindung:
ITcO)3+ + (Y-CHz-CH2-Y-CHz-CHr-X)2" + Ph-S" Tc-gluconat) L1 L2
-> [TcO(X-CH2-CHz-Y-CH2-CH2-X)(Ph-S)I0 Neutralkomplex [TcOL1L2I
Die molaren Massen der Verbindungen liegen zwischen 328g/mol (X - Y = O) und 376g/mol (X = Y = S).
2. Herstellung und Charakterisierung von TcOL1L2 in getragener Lösung:
Zu 0,64μηιοΙ Tc(V)-gluconat in 3ml Eihanol/Wasser wird eine Lösung von 0,64pmol Bis(cercaptoethyl)sulfid (L1) und 0,64pmol Thiophenol (L2) in 100μΙ Ethanol gegeben. Die Reaktionsmischung färbt sich orange. Die Bildung des Produktes (a) wird UV-spektroskopisch und dünnschichtchromatographisch beobachtet. (Im Vergleich dazu die Reaktionsprodukte von Tc[V[-gluconat nur mit L1 [b] und mit L2 [c|.)
| Produkt | b | C | |
| a | 463 | - | |
| UV-Absorption (nm] (in CHCI3) | 471 | 0,35 | 0,9 |
| Rf (Silufol, Aceton/Meth. (1:41) | 0,6 | ||
Aus der Reaktionsmischung werden 95% der Aktivität extrahiert. Der Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient beträgt 14. Die molare Masse der Verbindung liegt mit 376g/mol deutlich unterhalb der für diffusible Verbindungen maximal zulässigen molaren Größe von 500g/mol.
3. Herstellung und Charakterisierung des isolierten Komplexes:
Wie oben, jedoch 50μηιοΙ eines jeden Reaktionspartners. Es fällt ein rotbrauner Niederschlag, de.- nach kurzem Stehen der Mischung abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Nach Aufnehmen in Chloroform und Abtrennung von Ungelöstem kristallisiert die Substanz nach Zugabe des gleichen Volumens Methanol und Einengen auf etv> 0,5ml im Kühlschrank aus. Dunkelbraune Kristalle, 10,1 mg (28μιποΙ) = 55% d.Th.
Elementaranalyse: (ber. für C10H13OS4TC)
Ber.: C 31,9%, H 3,5%, S 34,0%, Tc 26,3% molare Masse 376g/mol Gef.: O 30,8%, H 3,1 %, S 32,9%, Tc 23,1 % molare Masse 374g/mol IR-Spektrurn (KBr): 935cm"' Tc = 0
Ή-NMR-Spektrum (Aceton-d6) (ppm): 2.11 1H,3.231H,4,02 2H,7,5 5H
Die Verbindungen erfüllen damit die notwendigen Bedingungen der hohen Lipophilie und maximalen molaren Masse von 500g/mol. Die Substanzen zeigen in Bioverteilungsuntersuchungen eine hohe Aktivität im Blut, die für lipophile Verbindungen typisch ist.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung kleiner neutraler Technetiumverbindungen mit molaren Massen <500g/mol, dadurch gekennzeichnet, daß gleichzeitig ein tridentater zweibasischer komplexbildender Ligand L1 der allgemeinen Formel
HX-(CRR')n -Y-(CRR')n-XH
mit X = O, S;
mit X = O, S;
Y = O,S,Se,Nr,PR,C = NoderN = N;
R, R' = H, Alkyl, Aryl;
η = 2,3;
R, R' = H, Alkyl, Aryl;
η = 2,3;
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