DD279024A1

DD279024A1 - Verfahren zur herstellung von lipophilen schwefelhaltigen komplexverbindungen des technetiums

Info

Publication number: DD279024A1
Application number: DD32427188A
Authority: DD
Inventors: Hans-Juergen Pietzsch; Hartmut Spies; Steffen Hoffmann; Joerg Beger; Renate Jacobi
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1990-05-23

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lipophilen schwefelhaltigen Komplexverbindungen des Technetiums, die als potentielle Radiopharmaka fuer die Untersuchung von Organsystemen dienen oder die als reaktive Zwischenstufen zur Herstellung weiterer Technetiumverbindungen geeignet sind. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von lipophilen Technetium-Komplexverbindungen mit Schwefelliganden zu schaffen, bei denen die Metall-Schwefel-Bindung relativ labil ist und partiell oder vollstaendig durch andere Bindungen ersetzt werden kann. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass ein mehrzaehniges Sulfid der allgemeinen Formel R1X& (CR2R3)1Y!m(CR4R5)nZR6 mit X, Y, Z O, S undR1...R6 H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl,wobei R1...R6 auch ein Alkylen- oder Arylenrest bzw. (CR2R3)L, CR4R5)n ein Arylen- oder Cycloalkylenrest, und 1, n2, 3, bzw. m0,1...6 sein kann,mit Technetium in der Oxidationsstufe 7 umgesetzt wird.

Description

in saurer, wäßriger oder alkoholischer Lösung bei Normaltemperatur mit einer Technetiumverbindung mit Technetium in einer Oxydationsstufe <7 zu lipophilen, Technetium und das mehrzähnige Sulfid enthaltenden Komplexverbindungen umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Technetiumverbindung mit einer Oxydationsstufe <7 in der sauren .<väßrigen Lösung mit dem Liganden selbst durch Zugabe eines Reduktionsmittels, vorzugsweise Zinn(ll)-chlorid, und einer Pertechnetat-Lösung erzeugt wird.

3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Technetiumverbindung mit Technetium in diner Oxidationsstufe < 7 TetrachloroxotechnetatlV) eingesetzt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Komplexen des Technetiums mit schwefelhaltigen lipophilen organischen Liganden, die als potentielle Radiopharmaka für die Untersuchung von Organi;yotemen dienen oder die als reaktive Zwischenstufen zur Herstellung weiterer Technetiumverbindungen geeignet sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Technetiumverbindungen werden als radioaktive Diagnostika in großem Umfang in der nuklearmedizinischen Diagnostik zu Funktions- und Lokalisationsuntersuchungen verwendet. Obwohl bereits heute der größte Teil aller Diagnosen mit Technetiumradiopharmaka durchgeführt werden, bemüht sich die Radiopharmakaforschung um die Entwicklung neuer Technetiumverbindungen für solche Organsysteme, für die bisher nur unzureichend geeignete Diagnostika zur Verfügung standen. Dazu zählen Radiopharmaka für das Myokard und das Zentralnervensystem. Voraussetzung für erfoloreiche Pharmakonentwicklungen ist die Verfügbarkeit von Technetiumkomplexverbi: .düngen, die aufgrund ihrer eher· 'sehen Eigenschaften entweder das für den diagnostischen Zweck erforderliche Bioverteilungsmuster aufweisen oder aber als Ausgangsprodukt zur Herstellung solcher Verbindungen dienen können.

Als Übergangsmetall hat Technetium eine hohe Affinität zu „weichen" Donoratomen. So sind vorzugsweise schwefelhaltige Liganden zur Bildung von Komplexverbindungen mit Technetium geeignet.

Die bisher bekannten Verfahren zur Bildung von Technetiumkomplexen mit Schwefelliganden ve. wendeten entweder Komplexbildner mit Thiol- oder Thiocarbonylgruppen (Inorg. Chim. Acta 48 [19811 255-258, l.,org. Chim. Acta 77 [1983] L 127-128) oder aber Komplexbildner mit funktioneilen Gruppen, die formal als Kombination von Thiol- und Thioca'bonylgruppe

(z. B. Dithiocarbamate [Inorg. Chim. Acta 93 (1984) L 3-61) angesehen werden können.

Beschrieben ist die Herstellung von Technetiumverbindungen mit cyclischen und offenkettigen Azaverbindunnon (X, Y, Z = NH).

Die Herstellung von stabilen Technetiumverbindungen mit tetradentalen Diazadithiolliganden (Y = NH; η = 2; X, Z = S; R¹, R² = H) ist in den Patentschriften (EP-PS 0163119, EP-PS 0200211) dargestellt.

Bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von Technetiumkomplexen mit Schwefelliganden entstehen in der Regel Komplexe mit stabile' Metall-Schwefel-Bindung, die keine Austauschreaktionen eingehen könne und deshalb nicht als Precursor zur Herstellung weiterer Technetiumverbindungen dienen können.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die einfache Herstellung von Technetiumkomplexen, die selbst günstige In-vivo-Eigenschaften aufweisen bzw. die als Precursor zur Herstellung weiterer Technetiumverbindungen dienen können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von lipophilen Technetium-Komplexverbindungen mit Schwefelliganden zu schaffen, bei denen die Metall-Schwefel-Bindung relativ labil ist und partiell oder vollständig durch andere Bindungen ersetzt werden kann.

Erfindurgsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß ein melirzähniges Sulfid der allgemeinen Formel

mit X,Y.Z = O,S

und R¹...R⁶ = H,Alkyl,Cycloalkyl,Aralkyl,Aryl,wobeiR^I...R⁶aucheinAlkylen-oderArvlenrest

bzw. (CR²R³)_L, CR⁴R⁵J_n ein Arylen-oder Cycloalkylenrest, und I, η = 2,3,bzw.m = 0,1...6 sein kann,

roit Technetium in der Oxydationsstufe < 7 umgesetzt wird. Als mehrzähnige sulfidische Komplexliganden können die in TaLaIIe 1 aufgeführten z.T. bekannten bzw. weitere der allgemeinen Formel genügende Verbindungen verwendet werden. Diese Beispiele demonstrieren mögliche Substanztypen, ohne sie jedoch darauf zu begrenzen.

Tabelle 1: ausgewählte mehrzähnige Sulfidliganden L

Nr. Formel

1 Et-S-CH₂CH₇-S-Et

2 Bu-S-CH₂CHr-S-Bu

3 Bz-S-CH₂CH₂-S-Bz

4 Pt-S-CH₂CH₂-O-CH₂CHr-S-Et

5 Bu-S-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-S-Bu

6 Et-S-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-O-Et

7 -IS-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-Sh

8 Bu-S-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-S-Bu

9 HS-CH₂CH₂-I)-CH₂CHr-O-CH₂CHr-SH

10 Et-S-CH₂CH₂-O-CH₂CHr-O-CH₂CH₂-S-Et

11 Bu-S-CH₂CH₂-O-CHjCHr-O-CH₂CH₂-S-Bu

12 Ph-S-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-S-Ph

13 HO-CH₂CH₇-S-CH₂CH₂-S-CH₂CHr-OH

14 Et-O-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-O-Et

15 Et-S-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-S-Et

16 HS-(O-C₆H₄J-S-CH₂CH₂-S-(O-C₆H₄J-SH

17 HO-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CHr-S-CH₂CH₂-OH

Das Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, daß Pertechnetat in stark salzsaurer Lösung mit einem Liganden L, gelöst in einem mit Wasser mischbaren organischen Solvens, und überschüssigem Reduktionsmittel, vorzugsweise Zinn(ll)-chlcrid, versetzt und die resultierende Verbindung mit einem organischen Lösungsmittel aus der wäßrigen Phase extrahiert wild. In Abwandlung dieses Verfahrens kann der Ligand L direkt mit einer reaktiven Technetiumverbindung, beispielsweise Tetrachlorooxotechnetat-(V), ohne Zugabe eines Reduktionsmittels umgesetzt werden.

Das Wesentliche der Erfindung besteht darin, daß die organischen Ligandmoleküle Thioether bzw. Ethergruppen enthalten, die zu einer relativ lockeren Bindung des Liganden an das Metallatom führen.

Die resultierenden Verbindungen sind damit insofern reaktiv, als sie zu Folgereaktionen entweder unter Erhalt oder unter völligem Austausch des Thioetherlieganden befähigt sind. Damit ist die prinzipielle Möglichkeit zur Bildung von solchen Verbindungen gegeben, die neben dem ursprünglichen Thioetherliganden weitere organische Ligandmoleküle enthalten. Diese weiteren Liganden können bereits während der Bildungsreaktion des Tc-Thioetherkomplexes zugegeben werden. Als zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens erweist sich, daß sich die bei der Herstellung entstehenden Verbindungen leicht aus wäßrigen Medien extrahieren lassen. Diese Eigenschaft kann zur Gewinnung von Technetium aus Abfassungen genutzt werden.

Ausführungsbeispiele

1. Bildung von Tc-Komplexan mit Sulfidliganden L in wäßriger Lösung (mit trägerfreiem Technetium)

2ml Tc-99m-Generatoreluat und 5mg Thioether (1-5,8,11), gelöst in 1 ml Acetonitril, werden mit 2 Tropfen cone. Salzsäure angesäuert. Nach Zugabe einer Lösung von 0,4mg Zinndichlorid in 50μΙ N HCI wird die Mischung 5 Minuten geschüttelt. Mit 2 ml Chloroform werden etwa 70% der Aktivität extrahiert.

Die so erhaltenen Verbindungen sind lipophil (Verteilungskoeffizienten Octanol/Wasser > 1) und erfüllen damit die notwendigen Bedingungen für ein günstiges In-vivo-Verhalten.

2. Bildung von Tc-Komplexen mit Sulfidliganden L in wäßriger Lösung (mit Technetium-99)

Zu 3ml einer wäßrigen, Portechnetat enthaltenden Lösung (etwa 10-4molar un Tc) werden 0,5ml cone. Salzsäure und die fünffach molare Menge des Liganden L (1-5,8,11), gelöst in 1 ml Acetonitril oder Ethanol, gegeben. Unter Schütteln füjt man etwa die fünffach molare Menge (boz. ai-.f Tc) an Zinn(ll)-chlorid (in 0,1 N HCL) zu, wobei sich die Mischungen gelb färben. Mit Chloroform (1 ml) v/erden etwa 80% der Aktivität extrahiert. Auf der Dünnschichtplatte (Silufol) wandern die Verbindungen mit Aceton zur Front, während sie mit Wasser als Laufmittel am Start bleiben.

Die durch das chromatographische Verhalten ausgewiesene hohe l.ipophilie ist die notwendige Voraussetzung für günstiges In-vivo Verhalten.

3. Austausch des Sulfidliganden L

3.6-Dithiaoctan (L=D wird, wie im Ausführungsbeispiel 1 beschrieben, zum Technetiumkomplex umgesetzt und dünnschichtchromatographisch charakterisiert (Chromatogramm 1).

Die Eignung der Verbindungen als Precursor wird durch folgende Umsetzung belegt:

Zugabe von 2mg 2.3-Dimercaptobernsteinsäuredimethylester (L, gelöst in wenig Methanol) führt zur Bildung des bekannten Oxotechnetium(V)-komplexes dieses Liganden, der durch sein typisches Dünnschichtchromatogramm (2) identifiziert wird.

• Rf-Werte(Silufol):

Laufmittel Chromatogramm 1 Chrornatogramm2

Aceton 1 0

Wasser 0 0,4; 0,7

4. Tc-Sulfidligandkomplexe aus Tetrachlorooxotechnetat(V) und nachfolgende Umsetzung mit 2,3-Dimercatpobernsteinsäuredimethylester

Zu 30mg Tetrabutylammoniumtetrachlorooxotechnetat (V) in 3ml Ethanol werden 18mmg 3,6-Dithiaoctan (L = 1), in Ethanol gelöst, zugetropft. Es bilden sich 20 mg einer grünen, kristallinen Verbindung vom Schmelzpunkt 193-195⁰C.

Durch Rühren mit der gleichen Menge 2.3-Dimercaptobernsteinsäuredimethylester in Ethanol bildet sich dessen bekannter Oxotechnetium(V)-Komplex, der als Tetroethylammoniumsalz isoliert und durch seinen Schmelzpunkt von 170-171⁰C (Inorg.

Chim. Acta 48 [19811255-258) charakterisiert wird.

5. Bildung und Isolierung von Komplexverbindungen, enthaltend L und einen weiteren Liganden L', in wäßriger Lösung

Zu einer salzsauren wäßrig/acetonischen Lösung von 64μΓηοΙ Pertechnetat, 128 prnol 3,6,9,12-Tetrathiatetradecan (L = 7) und 192μπιοΙ Thiophenol (L') werden 128μπιοΙ Zinndichlorid (in 0,1 N HCI) getropft. Die Mischung färbt sich tiefrot, und nach einigen Stunden scheiden sich 12 mg einer kristallinen kationischen Substanz der Komplexzusammensetzung (TcLL';.]^f ab.

Die Verbindung wandert auf Cellulosedünnschichtplatten mit der Front. In der Elektrophorese (in DMSO) wandert die Substanz zur Kathode.

Das Protonenresonanzspektrum belegt die Anwesenheit der Liganden im Verhältnis L/L' 1:2.

Die Verbindung ist ein Kation mit mittlerer Lilpophilie (löslich in Methanol und Chloroform) und erfüllt damit Grundforderungon, die an myocardaffine Radiopharmaka zu steifen sind.

Analoge Verbindungen werden mit L = 4,6 und einem Thiophenol oder aliphatischen Thiol als L' erhalten.

Claims

-1- 27£024 Patentanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von lipophüen schwefelhaltigen Komplexverbindungen des Technetiurns, dadurch gekennzeichnet, daß ein mehrzähniges Sulfid der allgemeinen Formel

R¹-X-[(CR²R³)r-Y]_m-(CR⁴R⁵)_n-Z-R⁶

mit X,Y,Z-O,S

und R¹...R⁶ = H,Alkyl,Cycloalkyl,Aralkyl_/Aryl,wobeiR\..R⁶aucheinAlkylen-oderArylenrest bzw. (CR²R³Il, CR⁴⁴R⁵J_n ein Arylen- oder Cycloalkylenrest, und I, η = 2,3, bzw. m = 0,1... 6 sein kann,