JPH0466552A - 新規フェニルエチレン誘導体及びその製法並びにその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗脂血剤として有用な新規フェニルエチレン誘
導体に関する。

（従来の技術） 高脂血症は成人病°である動脈硬化症の主要原因の１つ
であると考え“られており、コレステロールや胆汁酸の
吸収阻害、あるいは超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の合
成・分泌抑制によって高脂血症を治療・予防する薬剤と
して、従来がら、例えばクロフィフＬ／　−）　（化ｆ
名：２−（４−クロロフエノキシ）−２−メチルプロパ
ン酸エチルエステル〕、プロブコール〔化学名＝４．４
°　−〔（１−メチルエチリデン）ビス（チオ）〕ビス
〔２゜６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール
〕〕などが用いられている。

一方、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素
Ａ　（ＨＭＧ−ＣｏＡ）がコレチロールの前駆体である
メバロン酸となる生合成系を触媒する酵素、３−ヒドロ
キシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａリダクターゼ（
ＨＭＧ−Ｃｏ　Ａ　’Ｊ、−ダクターゼ〕、を阻害すれ
ば、コレステロールの生合成を阻害しうるとの考えに基
づき、このような作用機作に基づく抗脂血剤の開発が望
まれており、例エバ、９，９−ビス（４−フルオロフェ
ニル）３．５−ジヒドロキシ−８−イソプロピル−６８
−ノナジェン酸ナトリウム等が知られている。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （（８Ｌ、Ｒ’はフェニル基、フルオロフェニル基、メ
トキシフェニル基、チエニル基、フリル基、オキソピロ
リジニル基またはピリジル基を表す。）で示されるフェ
ニルエチレン誘導体またはその薬理的に許容しうるエス
テル、アミド、ラクトンもしくは塩に関する。

本発明の目的物（１）は、優れたＨ　Ｍ　Ｇ　−Ｃ。

Ａリダクターゼ阻害作用を有し、抗脂血剤、とりわけ高
コレステロール症の予防・治療剤として有用な医薬化合
物である。

本発明の目的物（Ｉ）は、遊離カルボン酸、その薬理的
に許容しうるエステル、アミド、ラクトンもしくは塩の
いずれの形ででも医薬用途に用いることができる。エス
テルの具体例としては、低級アルキルエステル、フェニ
ル低級アルキルエステルが、アミドの具体例としては、
非置換アミド、モノ低級アルキルアミド、ジ低級アルキ
ルアミドがあげられる。さらに本発明の目的物には一般
式 ５Ｓ）型のものがとりわけ医薬として好ましく、ラクト
ン型目的物（Ｉ−ａ）の場合は、（４Ｒ，６Ｓ）型のも
のがとりわけ好ましい。

本発明の目的物（１）は、例えば、−綴代（但し、・Ｒ
１は前記と同一意味を有する。）で示されるラクトン化
合物も含まれる。また、薬理的に許容しうる塩としては
、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類
金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、塩
基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩があげられる。

本発明の目的物は、２個の不斉炭素原子に基づく４種の
光学異性体及びその混合物をいずれも包含し、非ラクト
ン型目的物（Ｉ）の場合は（３ＲＫ゛ （但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
アルデヒド化合物と一般式 ％式％［） （但し、−ＣＯＯＲ２は保護されていてもよいカルボキ
シル基を表す。） で示されるアセト酢酸化合物またはその塩とを反応させ
、得られた一般式 （但し、Ｒ１及び−ｃｏｏＲ”は前記と同一意味を有す
る。）で示される中間体（ｒｖ’）またはその塩を還元
し、Ｃ０ＯＲ”が保護されたカルボキシル基の場合には
、所望により、保護基を除去して製造することができる
。

アセト酢酸化合物（ＩＩＩ）及び中間体（■）のカルボ
キシル基の保護基としては、加水分解、還元、加溶媒分
解、酸処理の如き通常の処理により容易に除去しうる保
護基をいずれも用いることができる。このような保護基
と（−では、例えば低級アルキル基、置換もしくは非置
換フェニル低級アルキル基（例えば、ヘンシル基、ｐ−
メトキシベンジＰｖＭ、ｐ−二トロヘンジル基等）、ヘ
ンスヒトリル基などがあげられる。

アルデヒド化合Ｉｔ（ＩＩ）とアセト酢酸化合物（■）
またはその塩との反応は、適当な塩基の存在下に実施す
るのが好ましい。そのような塩基としては、水素化アル
カリ金属、低級アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチル
リチウム）、リチウムジイソプロピルアミド等を適宜用
いることができるＣ００Ｒ２カ＜ａ離のカルボキシル 酸化合物（ＤＩ）は慣用の有機塩基または無機塩基との
塩として反応に供することもできる。本反応は冷却下〜
室温で実施するのが好ましい。

中間体（ＩＶ）の還元反応は、ケ１〜ン部位を選択的ム
こ還元しうる還元剤、例えば水素化ホウ素アルカリ金属
、及びトリ低級アルキルホウ素（例えばｌ・リエチルホ
ウ素、トリ　（ｎ−ブチル）ホウ素）、ジ低級アルキル
低級アルコキシホウ素（例えばジエチルメトキシホウ素
）等のホウ素化合物とアルカリ金属水素化ホウ素との組
み合わ・Ｕにより適宜実施できる。中間体（ＩＶ）が遊
離カルボン酸である場合は、例えば、アルカリ金属塩と
して反応に供してもよい。この反応は、適当な溶媒（エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンあるいはこれ
らの混合物）中、冷却下〜室温で実施するのが好ましい
。

４−ｃｏｏｐ２が保護されたカルボキシル基である場合
、上記還元反応住成物からの保３ＩＭ（Ｒ２）の除去は
、加水分解、還元、力師容媒分解、酸処理の如き常法に
よって実施することができる。例えば、塩基の存在下に
加水分解し、酸で中和すれば、遊離カルボン酸型目的物
（ｒ）が得られる。塩基としては水酸化アルカリ金属、
炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属等を、また酸
としては、塩酸の如き鉱酸を適宜用いることができる。

また本反応は室温〜加熱下に実施するのが好ましい。

さらに、かくして得られた遊離カルボン酸型目的物（１
）のエステル、アミド及びラクトンは、目的物（Ｉ）か
ら常法により製造することができる。例えば、当該エス
テルは目的物（１）を低級アルカノール、フェニル低級
アルカノール等と酸触媒（例えば、塩化水素、硫酸、ｐ
−トルエンスルホン酸または強酸性イオン交換樹脂等）
の存在下反応させ、またそのアミド体は例えば、アンモ
ニア、低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミンと反
応させて得ることができる。ラクトン型目的物（１−ａ
）は遊離カルボン酸型目的物（１）を加熱処理して得る
ことができる。これらの反応は、アルカノール、トルエ
ン等の溶媒中で適宜実施するのが好ましい。

また、目的物は、所望により、光学分割して各々の光学
活性体に分割することができる。分割剤としては、それ
自体公知のもの、例えば光学活性の１−フェニルエチル
アミン、１−　　（２−ナフチル）エチルアミン、α−
メチル−ｐ−二ｌ・ロベンジルアミン、１−（１−ナフ
チル）エチルアミン等を使用できる。例えば、（±）−
トランス−　（Ｅ）−６−Ｃ４．４−ビス（４−フルオ
ロン１ニル）−３−（２−チエニル）−１．３−ブタジ
ェニル）−３．　　４．　　５．　　６−テトラピドロ
ー４〜ヒドロキシ−２　Ｈ−ビラン−２−オンと（Ｒ）
−　（→−）−１−フェニルエチルアミンとを反応さ−
せ、次いで住成する２種のジアステレオ゛７−をカラム
ク【７７トグラフイーにより分離し、加水分解後、酸性
として対応する光学活性遊離カルボン酸型目的物を得る
ことができ、要すれば、さらに加熱処理して光学活性ラ
クトン型目的物を得ることができる。

本発明の目的物（１）またはその薬理的に許容しうるエ
ステル、アミド、ラクトンもしくは塩は、優れたＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用を有し、抗脂血剤として
有用であり、例えば冠動脈疾患、動脈硬化、高脂血症、
家族性高コレステロール血症、黄色腫（キサンドーマ）
及び類似疾患の治療、緩和及び予防に用いることができ
る。

本発明の目的物（１）またはそのエステル、アミド、ラ
クトンもしくは塩は、経口的にも非経口的にも投与する
ことができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いる
。

投与量は、投与方法、患者の年齢、体重及び状態によっ
ても異なるが、通常、１日当たり約０．０５〜１０ｍｇ
／ｋｇ、とりわけ０．１〜５　ｍｇ／ｋ　ｇ程度とする
のが好ましい。

なお、本発明の原料化合物（ＩＩ）は、新規化合物であ
り、例えば、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、７３．２７１６（１９５
１）に記載の方法に準して一般式（但し、Ｒ１は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物を製造し、これ
をＮ−エチリデンシクロヘキサンアミン及びリチウムジ
イソプロピルアミドと反応させるか、または化合物（Ｖ
）と２−〔ビス（ｌ−メチルエトキシ）ホスフィニルコ
アセトニトリルとを水素化ナトリウムの存在下反応させ
、ついで還元するか、或いは化合物（■）とジエチル２
−（シクロへキシルアミノ）ビニルホスホネートとを水
素化ナトリウムの存在下反応させ、酸処理して製造する
ことができる。

実験例 コレスチラミン投与ラットの肝臓から調整したミクロゾ
ーム（注）に、検体のジメチルスルホキシド溶液及び”
　Ｃ−１１ＭＧＣ−１ｌ　（基質）を添加した。この溶
液を１０分間インキユヘートした後、６Ｎ塩酸を加えて
反応を止め、１５分間３７℃に放置した後遠心分離した
。その上清液をＴＬＣ（ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１６０Ｆ２５
４　、　Ｍｅｒｃｋ）上にスボ・７トして、）Ｊｌ／エ
フ：７セトンー１：１で展開した。１４ｃｍメバロノラ
クトンのスポットを採取し、そのアイソトープ量をシン
チレーションカウンター（Ｔｙｐｅ　４６４０　Ｔｒｉ
−Ｃａｒｂ。

パラカード）で測定して、生成したメバロノラクトン量
を算出した。対照群（検体非添加群）と検体添加群のメ
バロノラクトン量から、検体によるＩＩ　Ｍ　Ｇ　Ｒ活
性阻害率を算出した。結果は第１表に示す通りである。

（注）　ミクロゾームのＨＭＧＲ活性はＮ、Ｌ、Ｙｏｕ
ｎｇらの方法〔メソッド　イン　エンザイモロジー（Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、７１．
４９８　（１９８１））に準して測定した。

第１表　ＨＭ　Ｇ　Ｒ阻害作用（％） 実施例１ （１）　　（Ｅ）−５，５−ビス（４−フルオロフェニ
／ｌ／）−４−フェニル−２，４−ペンタジェンニトリ
ル９００■のテトラヒドロフラン１０ｄ溶液に１．５Ｍ
水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液７．０
ｍｌを加え、０°Ｃで１５分間撹拌する。

１０％塩酸を加え、酢酸エチル抽出し、溶媒留去後、残
香をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ〜
ヘキサン：酢酸エチル−２０：　１）にて分離精製して
、（Ｅ）−５，５−ビス（４〜フルオロフエニル）−４
〜フユニルー２，４−ペンタジェナール６００ｍｇを黄
色結晶として得る。

収率６６％ ｍ、ｐ、１２０−１２３°Ｃ ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　３４６　（Ｍ”）（２）６０
％水素化ナトリウム１３０ｍｇ、テトラヒドロフラン３
　ｍｆｔ及びアセト酢酸メチル３８０　ｍｇの混合物を
アルゴン雰囲気下室温で１０分間撹拌する。反応後−５
〜０°Ｃに冷却し、１．６Ｍ−ｎ−メチルリチウムのヘ
キサン溶液２．０ｄを滴下し、５°Ｃで１５分間撹拌後
、（Ｅ）　−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−
１−フェニル−２，４ペンタジエナール５６０　ｍｇの
テトラヒドロフラン７ｍｌ溶液を滴下し一５°Ｃて１５
分間撹拌する。

反応後、氷及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチル抽出し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマ１−グラフィー（ン容媒ａｎヘキサン：酢酸
エヂルー２＝１）で分離精製して（Ｅ）−９，９−ビス
（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−８−フェニル６．８−ノナジェン酸メチル５５０　
ｍｇを黄色油状物として得る。

収率７４％ ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４６２　（Ｍ”）　、３４６ＩＲ
ｖ　　　　　（ｃｍ−’）　　：３５００、１７４０．
１７１０、１５９０、１５００ （３）本市５２０ｍｇ、テトラヒドロフラン４　ｍｌ及
びＩＭのトリエチルボラン〜テトラヒドロビランを容液
１．８ｚｌ！の混合物をアルゴン雰囲気下室温で攪拌し
、空気１　ｍｌを吹き込み、室温で１０分間攪拌する。

−７０゛ｃに冷却して、水素化ホウ素ナトリウム８５＋
＋＋ｇ及びメタノール１．１ｍｆｌを加え同温にて３０
分間撹拌する。３０％過酸化水素水を少しづつ加え、室
温にて２０分間撹拌後、水を加え酢酸エチル抽出し、洗
浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（？容媒；ｎ−へキナン：酢酸エチル
−１＝１）で分離精製して、（３Ｒ３，５ＳＲ）−（Ｅ
）−９，９−ビス（４−フルオロフェニル）〜３，５−
ジヒドロキシー８−フェニル〜６．８−ノナジェン酸メ
チル４３０■を無色油状物として得る。

収率８２％ ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４６４　（Ｍ”）　、２０３１５
９０、１５００ （４）本島４１０ｍｇ、メタノール１　ｄ及びｊＮ水酸
化ナトリウム水溶液１．１ｍｌの混合物を室温にて２０
分間攪拌する。反応後、溶媒を留去し、残渣を非イオン
性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ２Ｏ、三菱化成
社製）充填カラムクロマトで精製（溶媒；メタノール：
水−１：　１）して（３Ｒ３，５ＳＲ）−（Ｅ）−９，
９−ビス（４−フルオロフェニル）−３５−ジヒドロキ
シ−８−フェニル−６，８−ノナジェン酸ナトリウム３
００ｍｇを淡黄色粉末として得る。

収率７２％ ＦＡＢＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４９５　　（Ｍ’（−Ｎａ
）、４７３　（Ｍ”＋１）　、１１５ ■　［７ｖ　　　　　（ｃｍ−’）　　＋３３６０、１
５９０．１５７０、１５００ 実施例２〜６ （１）後記参考例６〜１０の生成物を実施例１−（１）
と同様に処理して下記第２表記載化合物を得る。

第　　２　　表 （３）上記（２）の生成物を実施例１−（３）と同様に
処理して下記第４表記載の（３Ｒ３，５ＳＲ）型化合物
を得る。

第４表 （２）上記（１）の生成物を実施例１−（２）と同様に
処理して下記第３表記載の化合物を得る。

第３表 （４）上記（３）の生成物を実施例１−（４）と同様に
処理して下記第５表記載の（３Ｒ３，５ＳＲ）型化合物
を得る。

第５表 実施例７ （１）６２．４％水素化ナトリウム０．７６ｇのテトラ
ヒドロフラン５ｍｌ懸濁液に、水冷下にジエチル　２−
（シクロヘキシルアミノ）ビニルホスホネー）３．６８
ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｈ容液を滴下し、２０分
間かくはんする。これに３３−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−（３ピリジル）アクリルアルデヒド２．２
６ｇのテトラヒドロフラン１５ｍ１ｉ液を加えて室温で
１時間５０°Ｃで１時間かくはんする。反応液から溶媒
を留去後、氷水を加え、酢酸エチル抽出する。水洗、乾
燥後、溶媒を留去し、残渣にテｌ−ラヒドロフラン５０
ｄ、５％塩酸２５ｍ１を加え、４５分間還流する。溶媒
を留去し、水を加え、クロロホルム抽出する。洗浄、乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（？容媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１：
１）で精製して（Ｅ）−５，５−−ビス（４−フルオロ
フェニル）４−（３−ピリジル）−２，４−ペンタジェ
ナール２．０８ｇを得る。

収率８５％ ｍ、ｐ、１２９−１３０°Ｃ（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ノから再結晶） ＭＳ　（ｍ／ｚ）：３４７　（Ｍ’）　、３１Ｂ（２）
本島を実施例１−（２）と同様に処理して（Ｅ）９．９
−ビス（４−フルオロフェニル）−５ヒドロキシ−３−
オキソ−８−（３−ピリジル）６．８−ノナジェン酸メ
チルを油状物として得る。

ＭＳ　　（ｍ／Ｚ）：　４６３　　（Ｍ’）　　、３１
８（３）本島を実施例１−（３）と同様に処理して（３
Ｒ３，５ＳＲ）　　　（Ｅ）−９，９−ビス（４−フル
５−ジヒドロキシ−８−（ ８−ノナジェン酸メチルを オロフェニル）−３゜ ３−ピリジル）−６゜ 油状物として得る。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：４６５　（Ｍ’）　、３１８（４）
本旨を実施例１−（４）と同様に処理して（３Ｒ３，５
ＳＲ）　　　（Ｅ）　　９．９−−ビス（４−フルオロ
フェニル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（３−ピリジ
ル）−６，８−ノナジェン酸すｌ・リウムを粉末として
得る。

ＦＡＢＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４９６　（Ｍ’＋Ｎａ）実
施例８ （１）３．３−−ビス（４−フルオロフェニル）−２（
２−オキソ−１−ピロリジニル）アクリルアルデヒドを
実施例７−（１）と同様に処理して（Ｅ）５．５−ビス
（４−フルオロフェニル）−４（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−２，４−ペンタジエナールを得る。

ｍ、ｐ、１５３．５−１５５°Ｃ ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　３５３　（Ｍ”）３２４．２６８
（２）本島を実施例１−（２）と同様に処理して（Ｅ）
９．９−ビス（４−フルオロフェニル）−５ヒドロキシ
−３−オキソ−８−（２−オキソ−１ピロリジニル）−
６，８−ノナジェン酸メチルを油状物として得る。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４６９　（Ｍ゛）　、３８４１７
２０、１６８０ （３）本島を実施例１−（３）と同様に処理して（３Ｒ
３，５ＳＲ）　−（Ｅ）−９，９−ビス（４−フルオロ
フェニル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−６，８−ノナジェン酸メチルを
油状物として得る。

ＭＳ　　（ｍ／ｚ）：４７１　　（Ｍ’）　　、３８６
（４）本島を実施例１−（４）と同様に処理して（３Ｒ
３，５ＳＲ）−（Ｅ）−９，９−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−３，５−ジヒドロキシ−８−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−６，８−ノナジェン酸ナトリウム
を粉末として得る。

ＦＡＢＭＳ　（ｍ／ｚ）：　５０２　（？ｖｌ”＋Ｎａ
）１６００、１５７５ 実施例９ （１）　　（３Ｒ３，５ＳＲ）−（Ｅ）−９，９−ビス
（４−フルオロフェニル）−３，５−ジヒドロキジー８
−フェニル−６，８−ノナジェン酸ナトリウム２ｇ及び
酢酸エチル２０ｍ１の混合物に水冷下１０％塩酸を加え
、室温で１０分間かくはんする。有機層を分取後、溶媒
を留去して（３Ｒ３，５ＳＲ）−（Ｅ）　−９，９−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−
８−フェニル６．８−ノナジェン酸１．８０ｇを泡状物
として得る。

収率９９％ ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４５０　（Ｍ”）　、４３３（２
）本島１．５ｇ及びトルエン５０ｍ１の混合物をモレキ
ュラーシーブス４Ａを充填した還流脱水装置（Ｄｅａｎ
　５ｔａｒｋ）にて３時間還流する。溶媒を留去後、残
渣をイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶して（±）−トランス−（Ｅ）６−Ｃ４，４−ビス（
４−フルオロフェニル）３−フェニル−１，３−ブタジ
ェニル〕−３゜４．５．６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−ピラン−２−オン０．９８ｇを無色針状晶
として得る。

収率６９％ ｍ、　　ｐ、　　１３５〜１３７°Ｃ ＭＳ　　（ｍ／ｚ）：４３２　　（Ｍ”）　　、３１７
実施例１０ （３Ｒ３，５ＳＲ）−（Ｅ）−９，９−ビス（４−フル
オロフェニル）−３，５−ジヒドロキシ８−（３−ピリ
ジル）−６，８−ノナジェン酸ナトリウム４８２．５■
の１５ｄ水溶液にＩＮ塩酸１　ｔｒｄｌを加え、クロロ
ホルム抽出する。乾燥、濾過後、溶媒を留去する。残渣
にトルエン５０ｄを加え、モレキュラーシーブス４Ａを
充填した還流脱水装置（Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ）にて５
時間還流する。

反応液を洗浄、乾燥、ろ通抜、溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチル−〇−ヘキサン混液から再結晶して（±）−ト
ランス−（Ｅ）−６−（４，４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−３−（３−ピリジル）−１，３−ブタジェニ
ル）−３，４，５，６テトラヒドロー４−ヒドロキシ−
２Ｈ−ピラン−２−オン３４１■を淡褐色プリズム晶と
して得る。

収率７９％ ｍ、ｐ、１７２〜１７２．５℃ ＭＳ　（ｍ／ｚ）：４３３　　（Ｍ”）　、３１８実施
例１１〜１２ 実施例２−（３１または５−（３＋の生成物を実施例１
（４）及び実施例９と同様に処理して下記第６表記載の
トランス型化合物を得る。

第　　６　　表 実施例ｌ３ （１）（±）−トランス−（Ｅ）−６（４，４ビス（４
−フルオロフェニル）　−３−（２−チエニル）−１，
３−ブタジェニル）−３，４，５゜６−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン２１．９３ｇ
及びＲ−（＋）　−１フェニルエチルアミン１０．４６
ｇのトルエン１ＬＯＰ！溶液を３時間加熱還流する。反
応後、水冷下に１０％塩酸を加え、酢酸エチル抽出する
。酢酸エチル層を洗浄、乾燥、ろ過後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）に付し、先に溶出す
る分画から下記の物性値を有する（３Ｒ”　５Ｓ”　）
−（Ｅ）−Ｎ−（（Ｒ）−１フェニルエチルｌ−９，９
−ビス（４−フルオロフェニル）−３，５−ジヒドロキ
シ−８−（２チエニル）−６，８−ノナジェン酸アミド
（以下、化合物へと称する）２０．２８ｇを無色カラメ
ルとして得る。

収率３７％ 〔α）　　＋３８．２　　　（ｃ・１．０．クロロホル
ム）ＭＳ　（ｍ／　ｚ）　　：　５５９　　（Ｍ”）次
いで、後に溶出する分画から下記の物性Ｉ直を有する　
（５Ｒ′″、３Ｓ“）−（Ｅ）−Ｎ−（（Ｒ）■−フェ
ニルエチル）−９，９−ビス（４−フルオロフェニル）
−３，５−ジヒドロキジー８（２−チエニルｌ−６，８
−ノナジェン酸アミド（以下、化合物Ｂと称する）１１
．５２ｇを無色カラメルとして得る。

収率４１％ 〔α）　　＋３７．６　　　（ｃ＝１．０．クロロホル
ム）ＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　　５５９　　（Ｍ”）
（２）化合ｖＩＪＡ　１０．　２８　ｇノＩり／−ル１
３０ｍ！溶液に水酸化ナトリウム８ｇの水３０ｍ１？８
液を加え、アルゴン雰囲気１１２時間加熱還流する。反
応後、溶媒を留去し、氷水で希釈後、１０％塩酸にて酸
性とし、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾
燥、ろ過後、溶媒を留去し、残渣にトルエン２００−を
加え、ゼオライ）　Ａ−４を充填した還流脱水装置（Ｄ
ｅａｎ　５ｔａｒｋ）にて７時間加熱還流する。冷却後
、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥、ろ通抜、減圧乾固し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
酢酸エチル：ｎヘキサン−１：３）で精製し、更に酢酸
エチルイソプロピルエーテル混液から再結晶して（＋）
−トランス−（Ｅ）−６−（４，４−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−ｉ　（２−チエニル）１．３−ブタジェ
ニル）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−ピラン−２オン３．５９ｇを無色針状晶と
して得る。

収率４４％ ｍ、ｐ、１５９−１６１．５℃ 〔α）　　＋９８．６　　　（ｃｍ１．帆クロロホルム
）ＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　　４３８　　（Ｍ”）Ｉ
Ｒｖ　　　　　（ｃｍ−’）　　：３４８０．　１７０
５゜また、化合物Ｂ７３５■を同様に処理して（）−ト
ランス−（Ｅ）−６−（４，４−ビス（４フルオロフエ
ニル）−，３−（２−チエニル）１．３−ブタジェニル
）−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２Ｈ−ピラ７−２−オン３６０■を無色針状晶として得
る。

収率６２％ ｍ、ｐ、１６０．５−１６３℃（酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテル混液から再結晶） 〔α）　　−９７，７（ｃ・１．０．クロロホルム）Ｍ
Ｓ　　（ｍ／ｚ）　　：　　４３８　　（Ｍ”）実施例
１４ （＋）−トランス−（Ｅ）−６−（４，４−ビス（４−
フルオロフェニル’Ｉ　−３−（２−チエニル）−１，
３−ブタジェニル）−３，４，５，６テトラヒドロー４
−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン２−オン２．４ｇのエタノ
−１し３０ｍ１ｉ容液にＩＮ＝水酸水酸化ナトリウム水
溶液１ク ん下加え、室温に戻して０．５時間かくはんする。エタ
ノールを留去後、残渣を非イオン性吸着樹脂（商品名：
ダイヤイオンＨＰ−２０、三菱化成社製）充填カラムク
ロマトで精製（溶媒；メタノール：水−３：２）して（
＋）−　（３Ｒ”　、５Ｓ“）−（Ｅ）−９．９−ビス
（４−フルオロフェニル）−３．５−ジヒドロキシ−８
−（２−チエニル）−６．８−ノナジェン酸ナトリウム
２．４２ｇを淡黄色粉末として得る。

収率９２％ 〔α〕＋１１．１　　　（ｃｍ１．０，メタノール）Ｆ
ＡＢＭＳ　　（ｍ／ｚ）：　５　０　１　　（Ｍ”十Ｎ
ａ）ＩＲ　　　ｖ　　　　　（ｃｍ−’）　　：３３８
０．　　１６００（−）−）ランス−（Ｅ）−６−（４
，４−ビス（４−フルオロフェニル）−３（２−チエニ
ル）−１．３−ブタジェニル）−３．４．５．６テトラ
ヒドロー４−ヒドロキシ−２　Ｈ−ピラン−２−オン３
６０■を同様に処理して（−）　−　（３Ｒ”　、５Ｓ
”　）−　（Ｅ）−９．９−ビス（４フルオロフエニル
）−３．５−ジヒドロキシ−８（２−チエニル）−６．
８−ノナジェン酸ナトリウム２５４■を無色粉末として
得る。

収率６４％ 〔α）　　−１１．０　　　（ｃｍ１．０，メタノール
）ＦＡＢＭＳ　　（ｍ／　ｚ）：　５　０　１　　（Ｍ
”十Ｎａ）実施例１５ （１）（±）−トランス−　（Ｅ）−６−　（４，４ビ
ス（４−フルオロフェニル）−３−　（２−フリル）−
１．３−ブタジェニル）−３．４，５．６テトラヒドロ
ー４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン２−オン１．６８ｇを
実施例Ｉｆ−（１１と同様に処理後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
−２＝３）に付し、先に溶出する分画から下記の物性値
を有する（３Ｒ”　、５Ｓ”　）−　（Ｅ）−Ｎ−　（
　（Ｒ）−１フエニルエチル）−９．９−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−３．５−ジヒドロキシ−８−（２フ
リル）−６．８−ノナジェン酸アミド（以下、化合物Ｃ
と称する）６６０ｍｇを淡黄色泡状物として得る。

収率３０％ ＭＳ　　（ｍ／　ｚ）　　：　　５４３　　（Ｍ”）次
いで、後に溶出する分画から下記の物性値を有する（５
Ｒ“、３Ｓ”）−（Ｅ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル
エチル１９．９−ビス（４−フルオロフェニルｌ−３，
５−ジヒドロキシ−８（２−フリル）−６，８−ノナジ
ェン酸アミド（以下、化合物りと称する）９５０ｍｇを
淡黄色泡状物として得る。

収率４４％ ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　５４３　　（Ｍ”）（２）化
合物Ｃ６３０ｍｇを実施例１３−（２）と同様に処理し
て（±）−１−ランス−（Ｅ）−６−Ｃ４゜４−ビス（
４−フルオロフェニル）　−３−（２フリル）−１，３
−ブタジェニル）−３，４，５６−テ］−ラヒドロー４
−ヒドロキシ−２８−ビラン−２−オン３３０ｍｇを淡
黄色結晶として得る。

収率６７％ ｍ、ｐ、１６０−１６２℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液から再結晶） 〔α）　　＋１０２．５’　　（ｃ＝１．０９．クロロ
ホルム）ＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　　４２２　　（Ｍ
”）また、化合物Ｄ９２０ｍｇも同様に処理して（）−
トランス−（Ｅ）−６−（４，４−ビス（４フルオロフ
エニル）−３−（２−フリル）−１３−ブタジェニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２
Ｉ−（−ビラン−２−オン４−４０ｍｇを淡黄色泡状物
として得る。

収率６２％ （α’Ｊ　　−９８，５（ｃ＝１．１２　　りｒ−ｔｏ
ポルム）ＭＳ　　（ｍ／　ｚ）　　：　　４２２　　（
Ｍ”）実施例１６ （十１−１−ランス （Ｅ） 〔４，４ ヒ゛ ス（４−フルオロフェニル）−３−（２−フリル１−１
．３−ブタジェニル〕−３．４，５．６テトラヒドロー
４−ヒドロキシ−２１（−ピラン２−オン３１０ｍｇを
実施例１４と同様に処理して（−）−（３Ｒ”　、５Ｓ
“）−（Ｅ）　−９，９ビス（４−フルオロフェニル）
−３，５−ジヒドロキシ−８−（２−フリル）−６，８
−ノナジェン酸ナトリウム２８０ｍｇを無色粉末として
得る。

収率８３％ 〔α）　　−８，０°　（ｃ＝１．０．水）（２−フリ
ルｌ−６，８−ノナジェン酸ナトリウム３５０ｍｇを無
色粉末として得る。

収率７４％ 〔α）　　＋７．８°　（Ｃ・１．０．水）（−）−ト
ランス−（Ｅ）−６−（４，４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−３−（２−フリル１−１．３−ブタジェニル
）−３，４，５，６テトラヒドロー　４−ヒドロキシ−
２Ｈ−ピラン２−オン４３０ｍｇも同様に処理して（十
）−（３Ｒ（１、５３１″）−（Ｅ）−９，９−ビス（
４−フルオロフェニルｌ−３，５−ジヒドロキシ−８〔
原料化合物の製造〕 参考例１ （１）　　ベンジルクロリド１．９ｇ、マグネシウム０
．３７ｇ、エーテル１３−及び微量のヨウ素をかくはん
し、該混合物に水冷下に４．４′　−ジフルオロベンゾ
フェノン２．１８　ｇのエーテル１０ｍｆｉ−テトラヒ
ドロフラン５Ｗｉ溶液を滴下する。滴下後室温にて１０
分間かくはん後、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾
燥後、溶媒を留去して１，１−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−フェニルエチルアルコール３．３６ｇを油
状物として得る。

本島ニトルエン４〇−及びｐ−トルエンスルホン酸１水
和物４００■を加え、１時間還流し、脱水する。反応後
、水を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒を留
去して１．１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−フ
ェニルエチレン３．０４ｇを得る。

ｍ、ｐ、８８〜９０℃ （２）本島３．０ｇ及び酢酸２０ｄを４０℃以下に保ち
、臭素１．８８ｇを滴下する０滴下終了後水を加え、酢
酸エチル抽出後、溶媒を留去する。得られた粗結晶をｎ
−ヘキサンから再結晶して１−ブロモ−２，２−ビス（
４−フルオロフェニル）−１−フェニルエチレン２．６
５ｇを淡褐色針状晶として得る。

ｍ、ｐ、　　　１０３〜１０３．５℃ 参考例２〜３ （４−フルオロフェニル）メチルクロリド又は（４−メ
トキシフェニル）メチルクロリドを参考例１と同様に処
理して下記第７表化合物を得る。

第７表 参考例４ ｆｌ）４，４−ジフルオロベンゾフェノン１０．９ｇ、
ブロモ酢酸エチル１６．７ｇ、亜鉛粉末８．２ｇ及びベ
ンゼン−トルエン（１：　１　ｖ／ｖ）混液８〇−の混
合物に微量のヨウ素を加え、還流する。４５分後に反応
液を氷−希硫酸混合物に注ぐ、濾過後、酢酸エチル抽出
し、洗浄、乾燥、濾過後溶媒を留去する。得られた黄色
固体にエタノール１５０−１水酸化力リウム１０ｇ及び
水４０１４１を加え１時間還流する０反応後、溶媒を留
去し、水を加え、エーテルで洗浄後氷−希硫酸混合物に
注ぐ。

析出晶をろ取、乾燥して淡褐色固体１２．８ｇを得る。

本島をエタノール２００−に溶解し、チオニルクロリド
２５ｄを水冷下に滴下する。同温にて１時間、室温にて
１時間撹拌し、更に１時間還流する０反応後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
；酢酸エチル：ｎヘキサン−１：１５）にて分離精製し
て３．３−ビス（４−フルオロフェニル）アクリル酸エ
チル１２．８ｇを淡黄色固体として得る。

ｍ、ｐ、５（］〜６１℃ （２）本島を参考例１−１２）と同様に処理して２−フ
ロモー３．３−ビス（４−フルオロフェニル）アクリル
酸エチルを得る。

ｍ、ｐ、７３〜７９℃ 参考例５ （１）■−フロモー２，２−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−１−フェニルエチレン２．８ｇ及びエーテル２８
ＰＲＩｌの混合物を一５０℃で攪拌し、１．６Ｍｎ−ブ
チルリチウムのｎ−ヘキサン溶液７−を加え、同温で１
０分間攪拌する。反応混合液にジメチルホルムアミド８
２０ｎｗを加えたのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、酢酸エチル抽出する。溶媒留去後残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１５：ｌ）にて分離精製し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン混液から再結晶して３．３−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−フェニルアクリルアルデヒド２．
１２　ｇを淡黄色針状晶として得る。

ｍ、ｐ、１４７．５〜１４８℃ （２１６０％水素化ナトリウム１８７ｍｇ及びテトラヒ
ドロフラン１４−の混合物を氷冷し、シアノメチルリン
酸ジイソプロピル９４５１１Ｎのテトラヒドロフラン３
ｄ溶液を滴下し、室温で２０分間攪拌する。反応混合物
を再び氷冷し、３，３〜ビス（４フルオロフエニル）−
２−フェニルアクリルアルデヒド１．２３ｇのテトラヒ
ドロフラン３ｍ１ｉ容液を滴下する。室温で５分間攪拌
浅水を加え酢酸エチル抽出する。溶媒留去後残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル−２０：１）にて分離精製して（Ｅ）−５
，５−ビス（４−フルオロフェニル）−４〜フェニル−
２，４−ペンタジェンニトリル１．２ｇを無色針状晶と
して得る。

ｍ、　　ｐ、１３０〜１３３℃ 参考例６ （１）２−ブロモ−３，３−ビス（４−フルオロフェニ
ル）アクリル酸エチル４．９８ｇ、２−トリ　（ｎブチ
ル）スタニルピリジン６．０７ｇ、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ｎ）クロリド３７５■及びジ
オキサン２０ｍ２の混合物を１８時間還流する。反応後
フッ化カリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し、濾過
後、洗浄、乾燥し、更に濾過後溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン−１：９）にて分離精製して３，３ビ
ス（４−フルオロフェニル）−２−（２−チエニル）ア
クリル酸エチル４．１４ｇを黄色固体として得る。

ｍ、ｐ、７７．５〜８０℃ （２）本島１．０ｇ、塩化メチレン１０ＰｎＥ及び１．
５Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液
５．４ｍＮの混合物をＱ　’ｃで１０分間攪拌する。

反応後１０％塩酸、ついで水を加え、酢酸エチル抽出す
る。溶媒を留去して３，３−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−２−（２−チエニル）アリルアルコール７７０■
を無色結晶として得る。

ｍ、、ｐ、１０８〜１１０℃ （３）本島２．３１ｇ、ピリジニウムクロロクロメート
２．３ｇ及び塩化メチレン２３１１１．の混合物を室温
で４０分間攪拌後エーテルを加えデカンテーションする
。有機層を分離し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル−５＝１）にて分離精製して、３．３−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−２（２−チエニル）アクリルアルデ
ヒド１．７５ｇを黄色葉状物として得る。

ｍ、ｐ、１４３〜１４５℃ （４）本島を参考例５ｉ２）と同様に処理して（）Ｅ）
５．５−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−−
チｆｆニル）−２，４−ペンタジェンニトリルを得る。

ｍ、　　ｐ、　　１６７〜１６９°Ｃ 参考例７〜１０ 対応原料化合物を参考例５又は６と同様に処理して下記
第８表記載化合物を得る。

第８表 参考例１１ ２−フロモー３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ア
クリル酸エチルと３−（・リ　（ｎ−ブチル）スタニル
ピリジンとを参考例６−（１）〜（３）と同様に処理し
て３．３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−
ピリジル）アクリルアルデヒドを得る。

ｍ、ｐ、１１８〜１２０℃ 参考例１２ （１）２−ブロモ−３，３−ビス（４−フルオロフェニ
ル）アクリル酸エチルｌ１ｇ及びテトラヒドロフラン６
０−の混合物にアルゴン気流下に０〜５℃にて水素化ジ
イソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液４０ｍ
を滴下後、室温にて３０分間かくはんする。反応混合液
を１０％塩酸−氷に注ぎ、溶媒留去後、酢酸エチル抽出
する。溶媒を留去し、２−７’ロモー３，３−ビス（４
−フルオロフェニル）プロパー２−エン−１−：ｔ−）
し９゜７７ｇを油状物として得る。

（２）本島９．７７ｇ、２−ピロリドン４〇−及び銅粉
末２０ｇの混合物をアルゴン気流下、１５０℃にて５５
分間加熱かくはんし、冷却後、水及び酢酸エチルを加え
、不溶物をろ別後、有機層を分取する。溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて分離
精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して
３．３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）プロパー２−エン−１オール
７．１６ｇを無色針状晶として得る。

ｍ、ｐ、１２９〜１３１℃ （３）本島６．５ｇ、二酸化マンガン２１．２ｇ及び塩
化メチレン６５−の混合物を２時間還流後、不溶物をろ
別し、溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサンから再結晶
して３．３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）アクリルアルデヒド６．
１９ｇを黄色針状晶として得る。

ｍ、ｐ、１０７〜１０９℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はフェニル基、フルオロフェニル基、メ
   トキシフェニル基、チエニル基、フリル基、オキソピロ
   リジニル基またはピリジル基を表す。）で示されるフェ
   ニルエチレン誘導体またはその薬理的に許容しうるエス
   テル、アミド、ラクトンもしくは塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はフェニル基、フルオロフェニル基、メ
   トキシフェニル基、チエニル基、フリル基、オキソピロ
   リジニル基またはピリジル基を表す。）で示される請求
   項１記載の化合物。 ３、トランス−（Ｅ）−６−〔４，４−ビス（４−フル
   オロフェニル）−３−（２−フリル）−１，３−ブタジ
   エニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロ
   キシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。 ４、トランス−（Ｅ）−６−〔４，４−ビス（４−フル
   オロフェニル）−３−（２−チエニル）−１，３−ブタ
   ジエニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒド
   ロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。 ５、光学活性体である請求項１、２、３または４記載の
   化合物。 ６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はフェニル基、フルオロフェニル基、メ
   トキシフェニル基、チエニル基、フリル基、オキソピロ
   リジニル基またはピリジル基を表し、−ＣＯＯＲ＾２は
   保護されていてもよいカルボキシル基を表す。） で示される化合物またはその塩を還元し、−ＣＯＯＲ＾
   ２が保護されたカルボキシル基の場合には、所望により
   、保護基を除去し、さらに要すれば、生成物をその薬理
   的に許容しうるエステル、アミド、ラクトンまたは塩と
   することを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （但し、Ｒ＾１は前記と同一意味を有する。）で示され
   るフェニルエチレン誘導体またはその薬理的に許容しう
   るエステル、アミド、ラクトンもしくは塩の製法。 ７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はフェニル基、フルオロフェニル基、メ
   トキシフェニル基、チエニル基、フリル基、オキソピロ
   リジニル基またはピリジル基を表す。）で示されるアル
   デヒド化合物と一般式 ＣＨ＿３ＣＯＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２ （但し、−ＣＯＯＲ＾２は保護されていてもよいカルボ
   キシル基を表す。） で示されるアセト酢酸化合物またはその塩とを反応させ
   、かくして得た一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及び−ＣＯＯＲ＾２は前記と同一意味を
   有する。）で示される化合物またはその塩を還元し、−
   ＣＯＯＲ＾２が保護されたカルボキシル基の場合には、
   所望により、保護基を除去し、さらに要すれば、生成物
   をその薬理的に許容しうるエステル、アミド、ラクトン
   または塩とすることを特徴とする一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は前記と同一意味を有する。）で示され
   るフェニルエチレン誘導体またはその薬理的に許容しう
   るエステル、アミド、ラクトンもしくは塩の製法。 ８、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１はフェニル基、フルオロフェニル基、メ
   トキシフェニル基、チエニル基、フリル基、オキソピロ
   リジニル基またはピリジル基を表す。）で示されるアル
   デヒド化合物。