DD279887A1

DD279887A1 - Verfahren zur herstellung von d-alpha-(4(1h)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin und anderen beta-lactamantibiotika

Info

Publication number: DD279887A1
Application number: DD30462287A
Authority: DD
Inventors: Peter Scharfenberg; Renate Jaehrling; Peter Henklein; Hanka Haber; Herbert Teubner; Guenter Steimecke
Original assignee: Inst Pharmakologische Forschun
Priority date: 1987-07-03
Filing date: 1987-07-03
Publication date: 1990-06-20

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-Alpha-(4(1H)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin und andere Beta-Lactamantibiotika, die aus Carbonsäureaktivester bzw. aus Ureidocarbonsäureaktivestern, insbesondere der 5-Norbornen-2,3-dicarboximidester und Beta-Lactamen hergestellt werden. Das Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.{Verfahren; Beta-Lactamantibiotika; D-Alpha-(4(1H)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin; Carbonsäureaktivester; Ureidocarbonsäureaktivester; 5-Norborner-2,3-dicarboximidester; Beta-Lactame; Pharmazie}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahr, ί zur Herstellung von ß-Lactarr.antibiotika, insbesondere der im Titel genannten Verbindung, die als Arzneimittel in der Medizin eingeseift werden. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formel I

A-CO-N-D, I

worin D einen den ß-Lactamkörper enthaltende Rest, R einen Substituenten und A-CO die Acylkomponente einer Carbonsäure bezeichent, die eine oder mehrere Hydroxyl- und/oder sekundäre Aminogruppen trägt, auf vielfältige Weise hergestellt werden können. Das betrifft insbesondere ß-Lactamantibiotika der Formeln Il und IV und die damit erfaßten Realisierungen des

A-CO-K-CH-CO-K

35 I

A-CO-N

IV

Substituenten D. Typische Substituenten in den Formeln I, Il und IV sind beispielsv«eise Wasserstoff für R, R⁰², Ί⁰⁴ und R⁰⁵, Phenyl für R^D3, Schwefel für X und die Gruppe (X)-CI-CH₃I₂-CH-CO-OH für Y, wob si (x) die Stelle der Bindung von Y an X bezeichnet. Die Acylkomponente A-CO kann einer in weiten Bereichen frei wählbaren Carbonsäure A-CO-OH entstammen. Die Synthese von Verbindungen der Formel I, Il und IV erfordert zumeist aktivierte Acylkomponenten A-CO-G, wie sie sich aus den Carbonsäuren A-CO-OH oder anderen geeigneten Carbonsäurederivate -> herstellen lassen. Im allgemeinen müssen jedoch zuvor die darin vorhandenen Hydroxy- und/oder Aminogruppen geschützt \ ₍rden. Eigentlich wäre dann in der Bezeichnungsweise zwischen dem ungeschützten und dem geschützten Res. A zu unterscheiden. Vereinfachend wird hier jedoch generell A bzw. A-CO-G geschrieben, wobei G eine beliebige aktivierende Gruppe bezeichnet. Bei der aktivierten Acylkomponente A-CO-G kann es sich demzufolge beispielsweise um Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, einfache oder gemischte Anhydride, Säureazide (G:N₃) oder sogenannte aktivierte Ester handeln. Schließlich setzt man die aktivierten Acylkomponenten A-CO-G mit einer ß-Lactamkomponente der allgemeinen Formel E-N-D oder E-N-D, worin R⁰², R^D4 und D

R⁰² R^D4

die zuvor erläuterte Bedeutung haben und E für Wasserstoff oder eine geeignete Abgangsgruppe steht, oder mit einer ß-Lactamkomponente der allgemeinen Formel III zu ß-Lactamantibiot ka der Formeln I,

Il odor IV, bzw. deren an den Amino- und/oder Hydroxygruppen der Acylkomponenten A-CO geschützten Derivaten, um. Im letzten Schritt werden, wenn nötig, die Schutzgruppen entfernt.

Bei der Herstellung pharmazeutisch bedeutsamer ß-Lactamantibiotika scheitert, die Säurehalogenidmethode (G: Halogen) oft an der Empfindlichkeit der jeweiligen speziellen Carbonsäure A-CO-OH gegenüber typischen Halogenierungsmitteln wie beispielsweise Thionylchlorid. Auch die Darstellung der Säureazide ist häufig nur auf sehr umständliche Weise möglich, und einer technischen Anwendung derselben :'ind enge Grenzen gesetzt, beispielsweise aufgrund eventueller Explosionsgefahr bei Isolierung der Azide. Die Anwendung von Mischanhydf idverfahren führt zur unerwünschten Bildung vun Nebenprodukten, insbesondere von Urethanen. Viele Aktivestermethoden hingegen erfordern beispielsweise das gesundheitsschädigende N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), und Ester des N-Hydroxysuccinimids (HO-Su) weisen oft nur geringe Lagerstabilität auf. Sie sind damit technisch ebenfalls nachteilig. Darüber hinaus wurden bei der Herstellung von N-Hydroxysuccinimidestern A-CO-O-Su unerwünscht Nebenreaktionen beobachtet. Schließlich hat man auch schwer abtrennbare Harnstoffe als unerwünschte Nebenprodukte der Aktivestorherstellung zu erwarten, oder die bei der ß-Lactamaniibiotika-Herstellung anfallende Hyd^ruxyvcrbindung G-H läßt sich nur auf sehr umständliche Weise von den Produkten der Formeln I, Il und IV trennen. Eine Ursache derartiger Schwierigkeiten ist in der besonderen Empfindlichkeit der ß-Lactame, mitunter auch der speziellen Carbonsäuren A-CO-OH und i^rer Derivate, zu sehen.

Bei der Herstellung solcher Verbindungen der Formeln I, Il und IV, die dadurch gekennzeichnet sind, daß ihre Acylkomponente A-CO die folgende spezielle Struktur hat

ie Ringe ( ^] )

in der die Ringe

und ( ο ' beliebige gegebenenfalls substituierte Carbo-oder Heterocyclen darstellen.

I Ο I

der Ring _v / aber nicht anwesend sein muß, besteht auch die Möglichkeit, aus den Carbonsäuren mit Phosgen oder Chlorameisensäureestern innere Anhydride der Struktur

zu bilden. Diese werden dann als aktiviere Acylkomponenten genau wie die Verbindungen der Formel A-CO-G direkt mit ß-Lactamkomponenten der Formeln E-N-U, E-N-D oder der Formel III zu ß-Lactamantibiotika der Formeln I, Il oder IV umgesetzt

R⁵² V^D*

(siehe DE 2362279 C2 und DO 2416449). Nachteilig ist hier die Notwendigkeit des direkten Einsatzes stark toxischer Rec^nzien, wie Phosgen oder Chlo^rameisensäureester, bei der |S Lactamantibiotikaherstellung, da die inneren Anhydrido oft schlecht lagerfähige Produkte sind, also schne|l weiter verarbeitet werden müssen, so daß sich ihre Synthese nicht von der eigentlichen ß-Lactamantibiotikaherstellung trennen läßt

Es ist auch bekannt, daß bestimmte Aktivester der allgemeinen Formel

A-CO-O-NB V

darstellbar sind, wobei

H-NB das in Formel Vl angegebene 5-Norbornen-2,3-dicarboximid ist.

H-K Kl ^Vl

In den bisher bekannten Verfahren der Herstellung von NB-Aktivester der allgemeinen Formel V wird von Carbonsäuren A-CO-OH und der N-Hydroxyverbindung HO-NB ausgegangen (Fujino, M. et al.: Chem. Pharm. Bull. 22 (1974), 1857). Unbekannt sind jedoch Aktivester von an Hydroxy- und/oder Aminogruppen ungeschützter Carbonsäuren. Insbesondere sind jene Aktivester dieser Art unbekannt, die sich für die Herstellung pharmazeutisch bedeutsamer ß-Lactamantibiotika einsetzen lassen, und damit sind auch die Konsequenzen des Einsatzes derartiger Aktivester bei der ß-Lactamantibiotikaherstellung unbekannt.

Ziel der Erfindung

Das Ziel besteht darin ein Verfahren zu finden, wonach unter milden Bedingungen und bei Verwendung von in der ß-Lactamantibictika-Herstellung üblichen Lösungsmitteln bestimmte Carbonsäureaktivester des Typs A-CO-O-NB, vorzugsweise

ohne Isolierung (also in situ), zu ß-Lactamantibiotika A-CO-N-D oder A-CO-N-D umgesetzt werden können. Hydroxy- und/oder

_RD2 _RD4

sekundäre Aminogruppen sollen dabei in den Carbonsäureaktivestern nach Möglichkeit ungeschützt vorliegen können. Die bei der Umsetzung frei werdende Aktivierungskomponente HO-NB und/oder ihre Deriva.j sollen von geringer Toxizität sein, sich leicht aus dem Reaktionsgemisch abtrennen und damit möglichst wiedergewinnen und nach Aufbereitung erneut einsetzen lassen, Nebenprodukte sollen nur in geringer Menge auftreten und, wenn sie auftreten, sich dann ebenfalls leicht vom gewünschten Produkt abtrennen lassen, ggf. vorhandene Schutzkomponenten der ß-Lactame wie auch der Carbonsäurekomponente sollen die Reaktion nicht wesentlich stören, so daß schließlich eine hohe Ausbeute an Reinprodukt des gewünschten ß-Lactamantibiotikums erzielt werden kann. Dieses Ziel soll dadurch erreicht werden, daß chemisch neue Carbonsäureaktivester A-CO-O-NB Verwendung finden, die sich auf solche Weise herstellen lassen, daß unter milden thermischen Bedingungen und in einem milden Milieu, bestehend aus üblichen Lösungsmitteln, gearbeitet werden kann und daß sich schließlich die Lösungsmittel so wählen lassen, daß eine Isolierung der Aktivester A-CO-O-NB vor deren weiterer Umsetzung zu ß-Lactamantibiotika nicht erforderlich ist. Das Verfahen soll sich insgesamt durch chemische Einfachheit und ökonomische Effektivität auszeichnen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrinde, mittels eines neuen Verfahrens ß-Lzctamantibiolika der allgemeinen Formeln I, Il und IV aus Carbonsäureaktivestern A-Cl »-O-NB der Formel V und ß-Lactamkomponenten der Formeln E-N-D, E-N-D oder der

_RD2 _RD4

Formel II' herzustellen, wobei die Substituenten die zuvor erklärte Bedeutung haben und A für einen gegenüber A-CO-O-NB unter den Bildungsbedingungen dieses Carbonsäureaktivestors wie auch dor ß-Lactamantibiotika weitgehend inerten, ansonsten jedoch beliebigen Rest, wie beispielsweise Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Hetaryl, die gegebenenfalls substituiert sind, steht. Des weitet en können die mit der Formel V allgemein angegebenen Carbonsäureaktivester die in den Formeln Va 1 bis Vz beschriebene spezielle Struktur haben. Darin steht die mit -CO-NAIk bezeichnete Gruppe für

-CO-H-CH-

Das Symbol δ (Kronecker-Delta) kann die Werte 0 und 1 annehmen, so daß (-CO-NAIk)₈ = i-CO-0-NB gleichbedeutend mit -CO-NAIk-CO-O-NB ist und für

D3

-CO-N-CH-CO-O-KB ι κ

steht, während (CO-NAIk)₀-CO-O-NB lediglich -CO-O-NB entspricht. In der die Abkürzung -CO-NAIk- erläuternden Formel bzw. in den Formeln Il bis IV steht R⁰² für Wasserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe und R^D3 für Phenyl oder anderes Aryl, Hetaryl, speziell Thienyl, Hydroxy- oder Amino-Aryl oder -Hetaryl, insbesondere p-Hydroxyphenyl und 2-Amino-thiazolyl, des weiteren für

(-CO-NAIk)^-CO-O-:

OH

(-CO-NAIk)^-CO-O-

Va 1 Va11

-CO-O-NB

Va 12

(-CO-NAIk) j- -CO-O-:

Va 13

(-CO-NAIk)^ -CO-O-

Vb 1

(-CO-NAIk) j- -CO-O-NB

Vb2

OH

-CO-O-NB

OH

(-CO-NAIk) Γ -CO-O-NB

OH

(-CO-NAIk)^-CO-O-NB

OH

-CO-NAIk) j* -CO-O-NB

OH

-CO-O-NB

(-CO-NAIk)£ -CO-O-NB

(-CO-NAIk) j- -CO-O-NB

Vb21

Vb 22

Vb23 Vb 24 Vb25

Vd

Vc 11

Vc 2

(-CO-NAIk) j' -CO-O-NB

Vc21

OH

-(-CO-NAIk)j--CO-O-NB

(-CO-NAIk) jv-CO-0-NB

(-CO-NAIk)cf -CO-O-NB Vc 22

Vc 23

Vc 24

(-CO-NAIk) j^ -CO-O-NB Vd 1

(-CO-NAIk) £ -CO-O-NB Vd 11

-CO-O-NB Vd 2

H-O

(-CO-NAIk) J^ -CO-O-NB Vd 21

(-CO-NAIk) j- -CO-O-NB Vd 3

H-

-CO-O-NB Vd31

H-

(-CO-NAIk)J^-CO-O-NB Vd 32

H-N N-CO-NAIk-CO-O-NB Ve

H-N N-CO-NAlk-CO-0-NB

Y 0

.-00-0-HB

Ji

^D8 Vf

Vg

R¹

)χ -CO-O-NB Vh

R^D3^C-(CO-NAIk) j- -CO-O-NB

D10 Vi

,D3

T V(CO-NAIk)^-CO-O-NB

,D8

CO-O-R

D11

Vk

k) ^-CO-O-N

Vl

0-R

^D9

( 00-HAlk) J-CO-O-HB

0-R

^D8Vm

-(CO-NAIk)^-CO-O-NB

(CO-NAIk)^-CO-O-NIlVnVo

(CO-NAIk) ^-CO-O-NBVp

D9

R^D3 ₅C-(CO-NAIk)J-CO-O-NB

R^D8-N-R^D10

Vq

R"

R^UJ-C-(CO-NAIk)^-CO-O-NB

N=CH-R

D11 Vr

R^D3 _SC- (CO-NAIk) ^-CO-O-NB Vs

N=CH-R^D14

R»⁹

R^D3_C- (CO-NAIk) J'-CO-O-NB N-(R^D8oderR^D11)

-C-(CO-NAIk)^-CO-O-NB

-(CO-NAIk)^-CO-O-NB

o-ch₂-co-o-r^y:3

D13

VtVu

_HD11_}

Halogen-CH=CH-S-CHr-(CO-NAIk)o-CO-O-NB Vv

_Vw

) ^-CO-O-NB _Vx

N-0-(R^D8oderR^D11)

$ ^r-C-(CO-NAIk) J-CO-O-NB

\ I' Vy

X₃^ N-O-CH₂-Q

R^D11-CO-NH-N=C-(CO-NAIk)Γ -CO-O-NB

Cyclohexenyl und Cyclohexadienyl, o-Clvurphenyl, o-Dichlorphenyl, o-Fluor-chlorphenyl, -O-Aryl, -O-Hetaryl, -S-Aryl, -S-Hetaiyl, welche alle gegebenenfalls Substituenten tragen können.

Das Symbol R^D4 bezeichnet Wasserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe und R⁰⁵ steht für Wasserstoff, Alkyl oder O-Alkyl. In der allgemeinen Formel III stehen R^D6 und R⁰⁷ für Methyl, Ethyl oder höheres Alkyl. Stellvertretend für S, O, SO, SO₂ oder CH₂ wurde in den Formeln Il bis IV das Symbol X geschrieben und Y steht für

-20- P.79 CH^ (x) CHp

3 oder C-GH~-R^X£;

OH OH, O

I... ³

worin das Zeichen (χ) die Stelle der Bindung von Y an X bezeichnet. Hier hat R^Y1 die Bedeutung von -CO-O-R^Y3, -CO-R^Y4 oder

-C— N-R^T3 .

und R^Y2 bedeutet Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Hydroxyl, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Thiocarbamoylthio.-S-Aryloder-S-Hetaryl, Carbamoyl, alkylsubstituiertesCarbamoyl, Alkylcarbomoyl-alkoxy, Alkylcarbamoyl oder

^N N—N

IJ [I Il

^H CH₀-CO-OH

Die genannten Gruppen können auch zusatzliche Substituenten tragen. Die Gruppe CO-0-R^Y3 stellt eine beliebige Estergruppe dar, oder R^Y3 bezeichnet ein Wacserstoffatom, eine Schutzgruppe oder ein Elektronenpaar. In letzterem Fall handelt es sich bei den Verbindungen der Formeln Il u.id IV um Anionen. Dazu kann ein beliebiges Kation, insbesondere ein physiologisch verträgliches, wie Na⁺, oder ein mit der zuvor beschriebenen Bildungsreaktion der ß-Lactamantibiotika verträgliches Kation gehören. R^Y4 ist eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe und R^Y5 steht für Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl oder höheres Alkyl, \R^Ye/ bezeichnet Hydroxyl, Amino odi -NH-R^A\ welche gegebenenfalls geschützt sind, oder Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Acetylamino, Carboxy, Carboxymethyl, Carboxyalkyl, die zusätzliche Substituenten tragen können, wobei die Klammern {} für Mono-, Di- oder Multisubstituenten stehen. R^A1 bedeutet eine Schutzgruppe oder Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder anderes Alkyl, auch cyclisches, beispielsweise Cyclopropyl, gewünschtenfalls Substituenten tragend. Der Stern * kennzeichnet in allen Fällen ein Chiralitätszentrum, und die Verbindungen können in den dazu jeweils möglichen Konfigurationen R und S oder in beliebigen Gemischen daraus vorliegen.

In den Heterocyclen der Formeln Va 1 bif, Vz bedeuten die Symbole -U- und -M- divalente Atome wie -O- und -S- oder die Atomgruppen

^K-R UHd Μί-80_ο"ίί wobei R^A'in-U-und-M-nicht identisch sein muß, aber sein kann. Des weiteren

können diese Atome oder Atumgruppen abwesend sein, so daß -U- - und -M- lediglich die Bedeutung eines Bindungsstriches haben.

Die Symbole L und T stehen für die Atome N und C.

Die mit dem Punkt· bezeichneten Brückenatome stehen für /N— oder

s ' A2

/O= Oder —C—R ι so daß der Ring W für Carbo- und Heterocyclen, insbesondere Aryl und Hetaryl,

auch ganz oder partiell hydriert und mit beliebigen Substituenten vom Typ R^A2 versehen, steht. Der Ring W kann, aber er muß nicht cnwesend sein. Dabei bezeichnet R^A2 insbesondere Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkyl oder andere Substituenten. Für den Fall, daß in Formel Vd bzw. Vc2 das Symbol -U-für-NH-, =T-für =CH-und -L= für-N= steht, handelt es sich um die zwei tautomeren Formen desselben Heterocyclic, nämlich

und

Schließlich können die mit Formel V allgemeir angegebenen Aktivester auch die in den Formeln Vf bis Vz spezifizierte Struktur haben. Darin stehen die allgemeinen Symbole R⁰⁹ und R⁰⁹ für die Gruppen

-N=C-E

D13

oaer

-N=G-E

D11

Außerdem können R⁰⁸, R^D9, R⁰'² und R^DI3 sowohl Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Hetaryl, gewünschtenfalls substituiert, als auch Azido, Amino, Hydroxy oder Carbonyl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl bedeuten

Des weiteren steht R^D1° für Hydroxy, O-R^D8, Amino, NH-R^DS, NH-CO-R⁰⁸ oder NR⁰⁸R⁰⁹,

D8

HN-CO-B C0-E^D9

CO-OH oder SO₂-OH, alle erforderlichenfalls geschützt. R°" und R⁰¹⁴ uezeichnen Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy oder Aminophenyl, o-Chlorphenyl, o-Dichlorphenyl, o-Fluor-chlorphenyl, anderes Aryl, Hetaryl, Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl, O-Aryl, O-Hetaryl, S-Aryl, S-Hetaryl, Cyano oder

Das Symbol Q steht für einen dor in den Formeln Va 1 bis Vz angegebenen, an der Gruppe O-NB befindlichen Reste. Erfindungsgemäß wird die gestellte Aufgabe dadurch gelöst, daß Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, wobei die zu ihrer Herstellung benötigte Aktivierungskomponente HO-NB auf bekannte Weise (Fujino, M., et al.: Chem. Pharm. Bull. 24 (1974], 1857) gewonnen wird. Die Aktivester werden mit ß-Lactamkomponenten der allgemeinen Formeln

E-N-D

D2

oder der Formel III zu ß-Lactamantibiotika der Formeln I, Il oder IV umgesetzt. Insbesondere können auch ß-Lactamkomponenten der allgemeinen Formel

HN-D R

oder der Formeln Xa, Xb und Xc

H₀N-CH-CO-NH 2 κ

Xa

HN-CH-CO-N \ *

Xb

Xc

CO-OH

und Carbonsäureaktivester der Formeln Va oder Vb

Ir-CO-O-NB

Va

CO-NH-CH-CO-O-KB

Vb

eingesetzt werden, so daß insbesondere das D-a-(4(1 Hl-I.B-naphthyndon-S-carboxamidoJ-benzylpenicilliri der Formel lan 1

-NH-^. '.-CO-NH-J r

Iaa1

bzw. dessen Tautomare entstehen. Alle in den Formeln argegebonen allgemeinen Symbole haben die zuvor erklärte Bedeutung. Die Umsetzung wird in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise CH₂CI₂ Dioxan, oder in Wasser, bei Temperaturen zwischen -20°C und 6O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder in einem Mehrphasensystem, oestehend aus Wasser un:i organischen Lösungsmitteln, durchgeführt

Die ß-Lactamkomponenten der Formeln

E-N-D , E-N-D _ED2

oder der Formel III können in freier Form, als Hydrate oder allgemein als Solvate, silyliert oder als Salze, vorzugsweise des Natriums oder tertiärer Amine, eingesetzt werden. Dementsprechend und nach Wahl der Bedingungen der Aufarbeitung des Ansatzes erhäit man die ß-Lactarnantibiotika in reiner Form, gc.e^ützt oder als Salze. Zur Reinigung des Produktes kann man sich der üblichen Methoden, wie Extraktion, Kristallisation, Chromatographie usw. bedienen.

Die Vorteile der Reaktionsführung über die speziellen Carbi > iureaktivester der Formeln V, Va, Vb, oder Va 1 bis Vz bestehen in deren hoher Reaktivität, die es beispielsweise erlaubt, auch.. ' te der ß-l.actamkomponenten einzusetzen, in den guten Ausbeuten an ß-Lactamantibiotika der Formeln I, II, IV und laa ·, der hohen Reinheit dieser Produkte, der weitestgehenden Vermeidung von Racemisierungen wie auch der Vermeidung des Auftretens von N-Acyl-Hornstoifen, und schließlich in der Möglichkeit, eine Ein-Schritt-Rcaktion durchzuführen, das heißt, auf die Isolierung der Aktivester zu ve. ziehten. Die für di«.· zuvor beschriebene Reaktion benötigten Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formeln (V, Va, Vb) können durch Umsetzung der Carbonsäure A-CO-OH oder eines aktivierten Derivates mit HO-NB in an sich bekannter Weise dargestellt werden. Es wurde gefunden, daß sich diese Aktivester überraschenderweise aber auch aus den Carbonsäuren un'l der Verbindung CI-CO-O-NB in hoher Reinheit darstellen lassen. Dazu wird die für das gewünschte ß-Lactamantibiotikcim erforderliche Carbonsäure in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril und/oder Aromaten in Gegenwart von tertiören Aminen, wie Triethylamin, N-disubstituierten Anilinen, vorzugsweise in Pyridin, bei Temperaturen zwischen -2O⁰C und 8O⁰C, vorzugsweise zwischen -5°C und O⁰C, mit N-IChlorcnrbonyloxyl-B-norbornen^.S-dicarboximid CI-CO-O-NB umgesetzt. Die Reaktion läßt sich durch katalytisch wirkendes N,N-4-Dimethy!aminopyridin (DMAP) oder ein anderes supernucleophiles Amin, beispielsweise 4-P/rrolidinopyridin (PPY), N-Methylimidfiol oder Diazobicyclo(5,4,0)-undecen (DBU) beschleunigen. Die so gewonnenen Aktivester werden gegebenenfalls isoliert und gereinigt. Besonders vorteilhaft ist es, die Aktivester ohne vorherige Isolierung, also ir iitu, mit der gewünschten ß-Lactamkomponente zum jeweiligen ß-Lactamantibiotikum umzusetzen.

Weitere Vorteile der beschK jbenen Führung der Reaktionen bestehen in der Erhaltung der absoluten Konfiguration der Carbonsäurekomponente Λ, falls dies erforderlich ist, sowie in der Vermeidung des gesundheitsschädigenden Dicyclohexylcarbodiimids und damit des eventuell entstehenden, schwer abtrennbaren Dicyclohexylharnstoffes. Die erfindungsgemäß hergestellten Carbonsäureaktivester sind, beispielsweise im Gegensatz zu N-Hydroxysuccinimidestern, in den meisten Fällen gut lagerfähige Produkte. Die für N-Hydroxysuccinimidester beschriebenen Nebenreaktionen wurden bisher nicht beobachtet.

Schließlich erweist sich die gute Löslichkeit der Aktivesterkomponente HO-NB in Wasser und in vielen organischen Lösungsmitteln bei der Isolierung der ß-Lactamantibiotika als vorteilhaft. Die Antibiotika können bei geeigneter Wahl des Mediums selektiv ausgefällt werden, wobei HO-NB in Lösung verbleibt. Bei dem Einsatz von substituierten Phenolen als Aktivierungskomponente der Ester ist die Trennung weitaus schwierigem, da die Phenole im Allgemeinen schlechter als HO-NB wasserlöslich sind.

Ein weiterer Vorteil der beschriebenen Reaktionsführung besteht in dnr Gewinnung der Aktivester unter sehr milden Bedingungen, die es erlauben, nicht nur racemisierungsfrei zu arbeiten, sondern auch Aktivester besonders empfindlicher Carbonsäuren, beispielsweise der 6-Amino-penicillansäure oder der Tetracycline (hier durch Überführung der-CO-NH₂-Gruppe in -CO-O-NB [in mehreren Stufen)), herzustellen.

Ein ganz besonderer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß auch Carbonsäureaktivester Verwendung finden können, bei denen die Hydroxy- und/oder Aminogruppen des Carbonsäuregrundkörpers A ungeschützt, odar im Fall protonisierter Aminogruppen quasigeschützt, vorliegen können.

Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

Die Herstellung einer Lösung von Carbonsäureaktivester kann nach einer der folgenden Vorschriften erfolgen:

0,01 Mol Carbonsäure werden in trockenem Methylenchlorid suspendiert oder gelöst und mit mindestens 0,02 Mol Triethylamin oder Pyridin versetzt. Die bereits vorher oder ^rst jetzt auf O⁰C gekühlte Lösung/Suspension wird tropfenweise mit 0,01 Mol CI-CO-O-NB pro umzusetzende Carboxylgruppe versetzt. Bei unter diesen Bedingungen reaktionsträgen Carbonsäuren kann die Zugabe von CI-CO-O-NB auch schneller erfolgen. Nach 30' bis 3h ist die Reaktion meist beendet. Die Lösung/Suspension kann mit NaCI-gesättigter wäßriger Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet werden. Sie läßt sich dann direkt weiter verarbeiten (Ein-Topf-Verfahren), oder das Methylenchlorid wird abdestilliert, und die Carbonsäureaktivester werden isoliert und, gewünschtenfalls, durch Umkristallisation gereinigt.

0,01 Mol Carbonsäure werden in trockenem Methylenchlorid suspendiert oder gelöst und mit mindestens 0,02 Mol Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylguanidin oder einer anderen geeigneten organischen Base versetzt. Zu der auf O⁰C gekühlten Lösung oder Suspension werden pro umzusetzende Carboxylgruppe 0,015MoI CI-CO-O-NB, gelöst in trockenem Methylenchlorid, tropfenweise hinzugegeben. Bei unter diesen Bedingungen reaktionsträgen Carbonsäuren kann die Zugabe auch schneller erfolgen. Nach Zugabe katalytischer Mengen von Ν,Ν'-Dimethylaminopyridin (DMAP) wird 30' bei O⁰C und anschließend 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird, nachdem es nötigenfalls filtriert wurde, mit NaCI-gesättigter wäßriger Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die so erhaltene Lösung des Carbonsäureaktivesters kann nun direkt der gewünschten Folgereaktion unverworfen werden (Ein-Topf-Verfahren) oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert und gewünschtenfalls durch Umkristallisation gereinigt werden.

0,01 Mol der Carbonsäure werden in Methanol aufgenommen und mit mindestens 0,01 Mol einer 40% methanolischen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid (Triton-B) versetzt. Die entstandene klare Lösung wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal mit wenig Dimethylformamid versetzt und daraufhin erneut bis zur Trockne eingeengt. Das auf diese Art gewonnene Triton-B-Salz der Carbonsäure wird in trockenem Methylenchlorid gelöst, auf O⁰C gekühlt und mit 0,015MoI CI-CO-O-NB, ebenfalls gelöst in trockenem Methylenchlorid, umgesetzt. Die Reaktion ist meist nach 1-3 Stunden beendet. Die weitere Aufarbeitung des Ansatzes 6rfolgt wie unter (a) oder (b).

Beispiel 2

Die Herstellung der ß-Lactamkomponenten der allgemeinen Formel III oder der Formel Xb kann nach folgender Vorschrift erfolgen:

0,04MoI a-Aminobenzylpenicillin in Form der wasserfreien Verbindung, als Trihydrat oder als Natriumsalz werden in 100 ml Aceton unter Zugabe von 0,06 Mol Triethylamin (bzw. 0,03 Mol bei Einsatz des zuvor erwähnten Na-Salzes) aufgeschlämmt und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Dabei bildet sich eine homogene Lösung. Dann wird noch etwa eine weitere halbe Stunde gerührt.

Durch Ansäuern mit 2 η oder konzentrierter HCI wird pH - 2,0 eingestellt, wobei sich die gebildete ß-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1 -imidazolidinylj-penicillansäure (Hetacillin - Formel Xb) abscheidet.

Beispiel 3

0,005MoI des Salzes einer Carbonsäure der Formel A-CO-OH mit einer organischen Base, beispielsweise N'N'NN-Tetramethylguanidin, werden nach Beispiel 1 in Wusserfreiem Methylenchlorid mit CI-CO-O-NB zum Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formel V, Va, Vb oder Va 1 bis Vz umgesetzt. Im Anschluß wird die fertige Lösung filtriert und wie folgt eingesetzt.

In 10 bis 15ml H₂O werden 0,005MoI Hetacillin-Natriumsalz, hergestellt nach Beispiel 2 und DE-PS 1445517, gelöst und auf O⁰C gekühlt. Diese gekühlte Lösung wird in die auf -5⁰C bis O⁰C gekühlte Methylenchlorid-Lösung des Carbonsäureaktiv6sters unter Rühren getropft, 30min unter weiterem Rühren bei -5⁰C bis O⁰C und danach 60 min bei Raumtemperatur gehalten.

Die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 50ml Wasser gelöst, dann filtriert und die Lösung unter Rühren bei Eiskühlung mit 2 η HCI auf den pH-Bereich 2,0 bis 2,5 eingestellt. Das fertige Produkt fällt aus. Es wird abgesaugt, mit H₂O gewaschen und getrocknet. Andernfalls wird nach einem der folgenden Beispiele aufgearbeitet.

Beispiel 4

0,01 Mol 6-[D(-)-a-aminophenylacetamidol-penicillansäure-Nh^l.riurnsalz (Ampicillin), gelöst in etwa 20ml H₂O, werden tropfenweise bei O⁰C unter Rühren in eine Lösung von 0,01 Mol eines Carbonsäureaktivesters der Formel V, Va, Vb oder Va 1 bis Vz in Methylenchlorid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 30 bis 60min unter Kühlung und anschließend mindestens 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Mischung oder Lösung wird anschließend bei Temperaturen bis 3O⁰C im Vakuum eingeengt, der Rückstand in etwa 300 ml Eiswasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit 2 η HCI auf pH = 2,0 bis pH = 3 eingestellt und 2- bis 3mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mehrmals mit M₂O gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet.

Man bestimmt den Säuregehalt des Extrakts und extrahiert daraus mit etwa 60ml wäßriger Lösung der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat. Die wäßrige Lösung wird bei 30 bis 40⁰C eingeengt, der Rückstand mit Ethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise das Natriumsalz des gewünschten ß-Lactamantibiotikums.

Beispiel 5

0,01 Mol desTrihydrats der e-lDI-J-a-Amino-phenylacetamidol-penicillansäure werden in etwa 30ml H₂O suspendiert und durch Zugabe von Triethylamin in Lösung gebracht. Diese Lösung wird wie die Lösung des Ampicillin-Natriumsalzes in Beispiel 4 behandelt. Die Aufarbeitung bis zum Natriumsa'z des gewünschten ß-Lactamantibiotikums erfolgt ebenfalls wie in Beispiel 4.

Beispiel 6

Eine Lösung von 2mmol einer Carbonsäure, beispielsweise der Formel

ΓΛ

H N

ΓΛ

H-H N-CO-NH-CH-CO-OH

D₁L

in 50ml Dichlormethan wird mit 4mmol Pyridin versetzt und auf -8⁰C gekühlt. Unter Rühren und Kühlen werden 4mmol Chlorameisensäure-N-hydroxy-5-no; bornen-2,3-dicarboximidester CI-CO-O-NB, gelöst in 25ml Dichlormethan, hinzugetroptt, wobei die Temperatur nicht über -5⁰C ansteigen sollte. Nach Zugabe einer katalytischen Menge von 4-N₁N-Dimethylaminopyridin wird eine halbe Stunde bei O⁰C und anschließend bis zur Beendigung der Reaktion (das heißt 2 bis 70 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Lösung gegebenenfalls filtriert wurde, erfolgt die Isolierung des gebildeten Carbonsäureaktivesters A-CO-O-NB, bzw. bei Einsatz der oben angegebenen Carbonsäure die Isolierung des Aktivesters dar Formel

«Π

H-N ^H-CO-NH-CH-CO-O-NB , ⁰ D₁ L

durch Ausschütteln mit Wasser (Natriumchlorid gesättigt), mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (Natriumchlorid gesättigt) und nochmals Wasser. Die organische Phase wird nunmehr über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und fast bis zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird mit Hexan ausgefällt und getrocknet. (Die Schmelzpunkte und andere Daten der Verbindung und der Ausgangsstoffe entnimmt man der Tabelle 1.) Die weitere Umsetzung zum ß-Lactamantibiotikum erfolgt nach Baispiel 4 oder 5. Ersetzt man darin das Ampicillin durch 6-Aminopenicillansäure, so erhält man mit der oben angegebenen Carbonsäure die Verbindung der Formel

N-CO-NH-CH-CO-NH-,

0 I 0

D₁L

oder ihr Natriumssiz.

Beispiel 7

4mmol Chlorameisensäure-N-hydroxy-S-norbornen^.S-dicarboximidester CI-CO-O-NB werden in 25ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren und Kühlen (-8⁰C) tropfenweise zu einer Lösung von 2mmol einer Carbonsäure, beispielsweise der in Beispiel 6 angegebenen, und 4mmol Pyridin in 25ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei die Temperatur nicht über -5°C steigen sollte. Das Reaktionsgemisch wird mit einer katalytischer! Menge 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und eine halbe Stunde bei O⁰C und anschließend bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Bildung des Aktivesters gerührt.

Nach Zugabe von etwa 1OmI Wasser und Beendigung der Gasentwicklung wird das Gemisch nochmals auf 5⁰C gekühlt. 3 mmol e-Aminopenicillansäure-triethylammoniumsalz, gelöst in 80%igem Tetrahydrofuran, werden nun zum Reaktionsgemisch getropft. Es wird eine halbe Stunde bei 5⁰C und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird filtriert, etwa 40ml Wasser hinzugefügt und das organische Lösungsmittel i.V. abdestilliert. Man überschichtet den verbleibenden wäßrigen Rückstand mit Essigsäureethylester und säuert mit verdünnter Salzsäure unter Rühren und Kühlen auf pH = 3 an. Die Essigsä'jreethylester-Phase wird abgetrennt und die saure wäßrige Phase noch 2mal mit frischem Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Penicillin-derivat erhält man nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels. Die Aufarbeitung kann ebenfalls nach Filtration und Abdestillieren des organise ten Lösungsmittels aus dem Reaktionsansatz durch Ansäuern des wäßrigen Rückstandes mit verdünnter Salzsäure auf pH = 3 erfolgen. Der ausgefallene Niederschlag wird in diesem Fall abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Beispiel 8

3mmol Ampicillin werden in 20ml Dichlormethan suspendiert und durch Zugabe von 6mmol Triethylamin in Lösung gebracht. Anschließend werden 2 mmol eines Carbonsäureaktivesters, beispielsweise der Formel

CO-O-KB

in Dichlormethan aufgenommen und auf O⁰C gekühlt. Unter Rühren wird das Ampicillin-triethylammoniumsalz nun bei O⁰C zum Aktivester getropft. Es wird eine halbe Stunde bei O⁰C und weitere 2'Λ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene klare Lösung wird bis zur Trockne eingeengt, in destilliertem Wasser aufgenommen, gegebenenfalls filtriert und mit Essigsäureethylester überschichtet. Unter Rühren und Kühlen wird mit verdünnter Salzsäure auf pH = 3 angesäuert, die organische Phase abgetrennt und die saure wäßrige Phase noch 2mal mit frischem Essigsäuroethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Wasser neutral, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und gewinnt das Endprodukt (Formel laa 1 im Fall der oben angegebenen Carbonsäure) durch Abdampfen des Lösungsmittels. Das Penicillinderivat kann auch durch Ausfällen aus der wäßrigen Phase mit verdünnter Salzsäure bis pH = 3 gewonnen werden. Die in den Beispielen angegebenen ß-Lactamkomponenten sind gegen andere austauschbar. Insbesondere können folgende Verbindungen odei ihre Derivate

H₂K-CH-CO-KH

-(H oder -0-CO-CHO

CO-OH

eingesetzt werden.

Die Tabellen 1 und 2 enthalten Beispiele für eingesetzte Carbonsäureaktivester und daraus hergestellte ß-Lactamantibiotika. Darüber hinaus wurden die in der folgenden Zusammenstellung angegebenen Verbindungen synthetisiert. Derivate der 4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure:

6-|[amino(4-hydroxyphenyl)acetyl]aminol-3,3-dimethyl-7-oxo-, trihydrat[2S-(2alpha,5alpha,6beta(S*)]]-; 6-[(aminophenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-, [2S-I2alpha,5alpha,6beta(S·)]]-; 6-l(aminophenylacetyl)aminol-3,3-dimethyl-7-oxo, 1 -[(ethoxycarbonyl)oxy)ethylester, [2 S-[2alpha,5alpha,6bota(S*)U-6-((carboxyphenylacetyl)amino]-3,3dimethyl-7-oxo-, (6S-(2alpha,5alpha,6beta)]-6-[[13-(2-chlorophenyl)-5-methyl-4-isoxazolyllcarbonyliamino]-3,3-dimethyl-7-oxo, [2S-(2alpha,5alpha,6beta)|-

-oxo-, [2S-(2alpha,5alpha,6beta)|- 6-([(3-(2,6-dichloiopheny!)-5-methyl-4-isoxazolyl]carbonyl]-amino|-3,3-dimethyl-7-oxo-, |2S-(2alpha,5alpha,6beta)]-6-[(2,6-dimethoxybenzoyl)aminoj-3,3-dimethyl-7-oxo, [2S-(2alpha,5alpha,6beta)J-6-[[(2-ethoxy-1-naphthalenyl)carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-, [2S-(2alpha,5alpha,6beta)| S.S-dimethyl-e-IKB-methyl-a-phenyl^-isoxazolyDcarbonyll-aminol-y-oxo, [2S-(2alpha,5alpha,6beta)]-e-Kcarboxy-S-thienylacetyOarninol-S.S-dimethyl-y-oxo-, [2S-[2alpha,5alpha,6beta(S*))]-Derivate der 5-Thia-1-azabicylot4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure: 7-[(aminophenylac6tyl)amino]-3-chloro-8-oxo-, [6R-[6alpha,7beta(R*)!]-, Hydrat y-llaminol^hydroxyphenyOacetyll-aminol-S-methyl-B-oxo-, (eR-IBalpha^betafR¹*)))-, Monohydrat y-ilhydroxyphenylacetyDaminol-a-Kd-methyl-IH-tetrazol-B-yDthiolmethyll-B-oxo-, [6R-[6alpha,7beta(R*)]|-

7-l(hydroxyphenylacetyl)amino]-8-oxo-3-[[[1-(sulfomethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl], [6R-[6alpha,7beta(R»)l 7-[[[2-(aminomethyl)pheny!]acetyl]amino]-3-[([1-(carboxy-methyl)1H-tetrazol-5-yl|thio]methyl]-8-oxo-, (6R-trans)-7-[i[[(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino](4-hydroxyl-phenyl)acetyllamino]-3-[((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]niethyl|-8-oxo-, (6R-[6alpha,7beta(R*))|-

3-[(actyloxy)methyl]-7-I[(2-amino-4-thiazolyl)(rr.ethoxyimino)acelyllamino)-8-oxo-, [6R[6alpha,7beta(Z)]|- 3-[[(aminocarbonyl)oxylmethyl]-7-methoxy-8-oxo-7-|i2-thienyl-acetyl)amino|-, (6R-cis)-7-[[(2,3-dihydro-2-imino-4-thiazolyl)(methoxyimino)actyl]-amino]-8-oxo-, [6R-[6alpha,7beta(Z)]]-7-[({2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl|-amino|-8-oxo-3-[[{1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl|-, (6R-(6alpha,7beta(Z)]]-

3-[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]-7-[[2-furanyl(methoxyimino)acetyl]arnino]-8-oxo-, [6R-[6alpha,7beta(Z))|- 7-[{arninophenylacetyl)amino]-3-methyl-8-oxo-, [6R-[6alpha,7beta(R*))|-, Monohydrat 3-I(acetyloxy)methyl)-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl)amino)-, (6R-trans)-3-((acetyloxy)methyll-8-oxo-7-[[(4-pyridylthio)acetyl)aminol-, [6R-trans]-7-i(amin i^-cyclohexadien-i-ylacetyOaminol-S-rnethyl-e-oxo-, [6R-[6alpha,7betaJR*)])-sowie dds Derivat der 5-Oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-Carbonsäure: 7-[[carboxy(4-h^l _l'droxyphenyl)acetyllamino)-7-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazn|-5-yl)thiolmethyl]-8-oxo-, Natriumsalz

Tabelle 1:

Carbonsäuren A-CO-OH, ihre Aktivester A-CO-O-NB und die Produkte der Umsetzung mit 6-Ia-Amino-phenylacetamido]-penicillansäure (Ampicillin) zu Verbindungen des Typs

_n , w COOH

und/oder ihren Salzen

Tabelle 1

1.3

A-CO-O-ITB I)¹P (⁰C)

122-124

168-171

Produkt IR (cm"¹)

1780, 1670, 1620, 1525

1770

174-179

1.5

155-159

1780

176c

1.6

OH

ίο

1750

1.7

1790

Tabelle

LQ

Cai'bobsäaren I-CO-NH-CH-CO-OH ,

D,L

Aktivester

I-CO-NH-GH-CO-O-NB

D₁L

und die Produkte

Ca

Α-ΌΟ-ΝΗ-ΟΗ-ΟΟ-ΝΗη S

D,L

³ CO-OH

A" Aktivester

EP (⁰C) (D₁L)

Produkt IR (om"¹)

1.1 Eacemat

215-217

227-229

D 1780, 1670, 1620,

1525

D, L 1780, 1670, 1620,

1525

1770

210-212

1770

Tabelle

Aktivester g

EP (⁰C) (D,L) Produkt IR (cm"¹)

O₂N

216

1780

1760

OH

17 50

1790

1.8 ΓΛ

223-224

1790

1.8 Eacemat 217-219 D, L 1790

Claims

-1- 279 Q87

Patentansprüche:

ι. Verfahren zur Herstellung von D-a-(4(1 H)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin der Formel Iaa1

^OT^ VCO-NH-CH-CO-NH-I \^\/ Cn₃

N^ $ N^/ CHo

O \ 3

CO-OH

Iaa1

bzw. dessen Tautomere sowie anderen ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formel I,

A-CO-N-D , I

in der D einen den ß-Lactamkörper enthaltenden Rest, R Wasserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe, und A-CO die Acylkomponente einer Carbonsäure A-CO-OH bezeichnet, gekennzeichnet dadurch, daß 4(1 HH^-Naphthyridon-S-carbonsäure-aktivester der Formel Va,

CO-O-NB

Amido-carbonsäuroaktivester der Formel Vb

Va

-CO-NH-OH-CO-U-EB

Vb

oder Carbonsäureaktive.ster der allgemeinen Formel V,

A-CO-O-NB

in denen A-CO die zuvor beschriebene Bedeutung hat und NB den B-Norbornen^^-dicarboximidrest der Formel VIa

VIa

bezeichnet, mit ß-Lactamen der Formel Xa, \b, Xc

H₂H-CH-CO-NH.

CO-OH

Xa

CO-OH

Xb

CH,
CH.

CO-OH

oder mit ß-Lactamen der allgemeinen Formel X,

HISJ-D
R

Xc

in der R und D die zuvor erklärte Bedeutung haben, zu Verbindungen der Formeln I aa 1 oder I umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß ß-Lactamantibiotika der allgemeinen Formel I hergestellt werden, welche die in den Formeln Il und IV

L-CO-N-gH-CO-N 1

D5

A-CO-N 1 i^"^X\

IV

angegebene spezielle Struktur haben und worin R^D2 für Wasserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe, R^D3 für Phenyl oder anderes Aryl, Hetaryl, Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl, welche auch Substituenten tragen können, steht, des weiteren R^D4 ^'asserstoff, Alkyl oder eine Schutzgruppe, R^D5 Wasserstoff, Alkyl oder O-Alkyl bezeichnen und X für S, O, SO, SO₂ oder CH₂, Y für

(χ)

,X1

CH,

'CH.

oder

.,C-CH₂-R*²

s'.dht und das Zeichen (χ) die Stelle der Bindung von Y an X bezeichnet, wobei R^Y1 für CO-O-R^Y3, CO-R^Y4oder

P N-R^Y3,

Il I
N N

R^Y2 für Wasserstoff, Alkyl-CO-O, Hydroxyl, Pyridinium, Amiiiopyridinium, Azido, Cyano,

Thiocarbamoylthio, Carbamoyl, alkylsubstituiertes Carbamoyl, Carbamoyloxy, Alkylcarbamoyl-

alkoxy, Alkoxycarbamoyl, S-Aryl, S-Hetaryl oder

N-

S-U

-N Il N

CHp

-CO-OH , die gegebenenfalls Substituenten tragen,

steht, wobei CO-O-R^Y3 eine beliebige Estergruppe darstellt ·_ Jer aber R^Y3 ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder ein Elektronenpaar bezeichnet, so dalJ in letzterem Fall die Verbindungen der Formeln Il und IV Anionen darstellen, zu denen ein beliebiges, mit der in Anspruch 1 formulierten Bildungsreaktion der Verbindungen der Formeln I bzw. Il und IV verträgliches Kation, wie Na⁺, insbesondere ein physiologisch verträgliches Kation, gehört, wobei R^Y4 eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe bezeichnet, wobei R^Y5 für Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl oder höheres Alkyl steht,

wobei {R^Y6} für Hydroxyl, Amino oder NH-R^A1, welche gegebenenfalls geschützt sind, oder für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Acetylamino, Carboxy, Carboxymethyl, Carboxyalkyl, die Substituenten tragen können, steht, wobei die Klammern {} Mono-, Di- oder Multisubstitution bedeuten,

wobei R^A1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder anderes Alkyl, gewünschtenfalls Substituenten tragend, oder eine Schutzgruppe steht und der Stern * ein Chiralitättzcntrum kennzeichnet, wobei die Verbindungen der Formel Il in den jeweils möglichen Konfigurationen R und S, oder in beliebigen Gemischen daraus, vorliegen können.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß ß-Lactame der allgemeinen Formel X eingesetzt werden, welche die in den Formeln VII bis IX

R¹

D5

HN

-^H-CO-N

R^D2 R^D4

N^ „/

D3

HN-CH-CO-N-

Ti)

VIII

R¹

HN—
_RD4

IX

angegebene spezielle Bedeutung haben und worin R⁰⁶ und R^DV Methyl, Ethyl oder höheres Alkyl repräsentieren und die Substituenten R^D2, R⁰³, R^D4 und R^D5 sowie die Gruppen X und Y die in Anspruch 2 formulierte Bedeutung haben, wobei der Stern * in den Formeln VII und VIII Chiralitätszentren kennzeichnet und diese Verbindungen in den jeweils möglichen Konfigurationen R und S, oder in beliebigen Gemischen daraus, vorliegen können.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, welche an gegebenenfalls vorhandenen reaktiven Gruppen, wie Carboxyl, sofern diese die Bildung der Verbindungen der Formeln I und/oder V quantitativ stören können, geschützt sind.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktivester der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, welche, bis auf die erforderlichenfalls gemäß Anspruch 4 hinzuzufügenden Schutzgruppen, die in den nachfolgenden Formeln Va 1 bis Vz

(-CO-NAIk) J'-CO-O-

Va1

OH

(-CO-NAIk)^-CO-O-NB

Va11

OE

- (-CO-NAIk) j- -CO-O-

Va12

OH

(-CO-NAIk) j- -CO-O-NB

Va13

ü
"y-C-CO-NAIk)^ -CO-O-NB

Vb1

-CO-NAIk) j· -CO-O-NB

QH

(-CO-NAIk)f-CO-O-NB

PH

(-CO-NAIk)J -CO-O-NB Vb2 Vb21 Vb22

OH

(-CO-NAIk)j-CO-O-NB

OH

(-CO-NAIk)£ -CO-O-NB

OH

ITS- (-CO-NAIk) j» -CO-O-NB

-CO-O-NB

'\_ (-CO-NAIk)^-CO-O-NB Vb23 Vb24 Vb25

Vd

Vc11

-CO-O-NB

(-CO-NAIk) j' -CO-O-NB

OH

-CO-O-NB

OH

(-CO-NAIk)j-CO-O-NB

-CO-O-NB

(-CO-NAIk)g -CO-O-

⁰^¹Kp (-CO-NAIk) J- -CO-O-NB

Vc2

Vc21 Vc22 Vc23 Vc24

Vd1

Vd11

(-CO-NAIk)g-CO-O-NB Vd2

^H O^^·¹^(-CO-NAIk)χ -CO-Oj-NB

Vd21

(-CO-NAIk) J- -CO-O-NB

Qf

Vd3

'³SpC-CO-NAIk)^-CO-O-NB Vd31

⁰Nj^pC-CO-NAIk) J"-CO-O-NB df

Vd32

H N V-CO-NAlk-CO-0-NB

HN N-CO-NAlk-CO-0-NB 0

Ve

Vf

D9

R^-C-(CO-SAIk)^ -CO-O-NB

D8

Vg

R^D3-0-C-(CO-NAIk)^ -CO-O-NB

D8

Vh

R^D^-C-(CO-NAIk) j- -CO-O-NB

D10

Vi

J V(CO-NAIk)^-CO-O-NB

Vj

R¹

-(CO-NAIk)^-CO-O-NB CO-O-R⁰¹¹

Vk

-CO-O-NBVl

O-R

D9

ί ^C0-^NAlk) J-CO-O-

Vm

(CO-NAIk)^-CO-O-NBν η

/R^D

/QV(CO-NAIk)^-CO-O-NB Vo

Vp

R^^-C-(CO-NAIk)^-CO-O-NB

R^D8-N-R^D10

Vq

R^D9

R ^C-(CO-NAIk) J-CO-O-NB

N=CH-R⁰¹

-C-(CO-NAIk)J-CO-O-NB

/N^

^H2^N\ Jl

1 Y3

0-CH₂-CO-O-R¹-⁵

R^D11-CO-NH-N=C-(CO-NAIk)g -GO-O-NB

-9- 379 887

Vr

jC-(CO-NAIk)^-CO-O-NB Vs

H-CH₂-R⁰¹¹
N=CH-R^DU

R⁰^-C-(CO-NAIk) ^-CO-O-NB Vt

L(R⁰⁸ oder R⁰¹¹)

Vu

Halogen-C'H=CH-S-CH2-(CO-NAIk)₀-CO-0-NB Vv

-( CO-NAIk)^-CO-O-NB '

R^D3-C-(CO-NAlk) ^-CO-O-NB Vx

N-O-(R⁰⁸ oder R⁰¹¹)

-0- (CO-NAIk) jT-CO-0-NB

H₂N-H/ || Il ⁰ Vy

\ ¹J N-O-CH₂-Q

_Vz

angegebene spezielle Struktur haben und worin NB die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung hat, worin des weiteren-CO-NAIk-für

f
-CO-N-gH-

steht, die Substituenten R⁰² und R⁰³ sowie dor Stern * die in Anspruch 2 formulierte Bedeutung haben und das Symbol δ (Kronecker-Delta) den Wert Null oder Eins annehmen kann, so daß demgemäß die Gruppe -CO-NAIk abwesend (δ = O) oder anwesend (δ = ί) ist, wobei jedes der in den Formeln Va 1 bis Vz verwendeten Symbole T und L für die Atome N und C steht, wobei letzteres auch Substituenten tragen kann, wobei jedes der Symbole M und U das Atom O oder die Atomgruppe

repräsentiert, in der R^A1 insbesondere Wasserstoff, aber auch Methyl, Ethyl oder anderes Alkyl, welche alle Substituenten tragen können, oder eine Schutzgruppe bedeutet, wobei das Symbol · ein N- oder C-Brückenaiom oder, falls der mit W bezeichnete Cyclus abwesend ist, ein N- oder C-Atom bezeichnet, welches auch Substituenten tragen kann, wobei R^D8 und R^D9 für die Gruppen

oder -N

Ε⁰¹²

steht, außerdem jedoch R⁰⁸ und R⁰⁹ genau wie R⁰¹² und R⁰¹³ sowohl Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Hetaryl, die Substituenten tragen können, als auch Azido, Amino, Hydroxy oder Carbonyl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Carboxyaikyl, Alkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl oder Carbalkoxyalkyl bedeuten,
wobei des weiteren R⁰¹⁰ für Hydroxy, O-R⁰⁸, Amino, -NH-R⁰⁸, NH-CO-R⁰⁸ oder NR⁰⁸R⁰⁹,

-N-CO-B¹¹⁸,

CO-OH oder SO₂-OH, erforderlichenfalls geschützt, steht, wobei R⁰¹¹ und R⁰¹⁴ für Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy- oder Aminophenyl, o-Chlorphenyl, o-Dichlorphenyl, o-Fluor-Chlorphenyl, anderes Aryl, Hetaryl, Cyclohexenyl oderCyclohexadienyl, O-Aryl, O-Hetaryl, S-Aryl, S-Hetaryl, welche alle Substituenten tragen können, Cyano oder

c.

steht, wobei das Symbol Q einen, der in den Formeln Va 1 bis Vz angegebenen, an der Gruppe O-NB befindlichen Reste bedeutet, wobei R^Y1 und R^Y3 die in Anspruch 2 erklärte Bedeutung haben und wobei schließlich der in den Formeln Va 1 bis Vd32 mit W bezeichnete Ring anwesend sein kann, aber nicht sein muß und, wenn er anwesend ist, für ein mono-oder mehrcyclisches Aryl oder Hetaryl, welches ganz oder partiell hydriert sein kann und/oder auch Substituenten trägt, steht.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formeln V, Va 1 bis Vz und VII bis X Verwendung finden, in denen Schutzgruppen Reste wie Trialkylsilyl bzw. Trimethylsilyl bedeuten.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung der Carbonsäureaktivester mit ß-Lactamen zu ß-Lactamantibiotika in inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Wasser oder in einem Mehrphasensystem, bestehend aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen -20⁰C und 60⁰C, je nach Wahl der Lösungsmittel und nach thermischer Empfindlichkeit der zur Reaktion gebrachten Komponenten, vorgenommen wird. ,
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung der Carbonsäureaktivester mit ß-Lactamen zu ß-Lactamantibiotika so vorgenommen wird, daß die N- und/oder CO-0-geschützten ß-Lactamantibiotika der Formeln Il und IV nur in situ auftreten und am Ende der Reaktion die schutzgruppenfreien ß-Lactamantibiotika vorliegen.
9. Veifahren nach Ansprüchen 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktivester der Formeln V und Va 1 bis Vz Verwendung finden, die durch Umsetzung von Carbonsäuren der

Formel A-CO-OH, worin A die in den vorangegangenen Ansprüchen erklärte Bedeutung hat, mit N-IChlorcarbonyloxyl-S-norbornen^.S-dicarboximio. abgekürzt CI-CO-O-NB, worin NB die in Formel VIa beschriebene Bedeutung hat, oder durch Umsetzung von Carbonsäuren A-CO-OH oder geeigneten reaktiven Derivaten der allgemeinen Formel A-CO-E, worin E für eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Azido steht, mit des Verbindung HO-NB oder einem geeigneten Derivat J-O-NB, worin J eine Schutzgruppe wie Trimethylsilyl oder eine Abgangsgruppe, wie ein Metallatom, bezeichnet und wobei unter HO-NB das N-(Hydroxy)-5-norbornen-2,3-dic3rboyimid iu verstehen ist, hergestellt worden sind.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktivester &t: Formeln V und Va 1 bis Vz Verwendung finden, die durch Umsetzuno ^von Carbonsäuren der Forme! A-CO-OH mit CI-(O-O-NB in Gegenwart eines tertiären Amins und/oder geeigneter quartärer Ammoniumhydtoxide, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid bzw. für eine beschleunigte Umsetzung in Gegenwart zusätzlicher katalytischer Mengen eines supernucleophilen Amins, wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, N-Methylimidazol oder Diazobicyclo[5,4,0]-undecen hergestellt worden sind.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß Carbonsäureaktives' 3ider Formeln V und Va 1 bis V? Verwendung finden, die nach der Umsetzung von Carbonsäuren mit CI-CO-O-NB isoliert und gewünschtenfalls gereinigt und danach mit ß-Lactcmen iu ß-Lactamantibiotika umgesetzt oder ohne vorherige Isolierung, also in situ, mit ß-Lactamen zu ß-Lactamantibiotika der Formeln I, Il und IV umgesetzt werden.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, daß man die so hergestellten N- und/oder CO-0-geschützten ß-Latamantibiotika der Formeln I, Il und IV isolieri und gewünschtenfalls reinigt und danach die erwähnten Schutzgruppen abspaltet oder die Abspaltung der Schutzgruppen in situ durchführt oder wie bei ß-Latamantibiotika, die durch Umsetzung von ß-Lactamen der Formel VIII entstanden sind, durch geeignete Wahl des Reaktionsmediums im Verlauf der Reaktion der Carbonsäureaktivester mit den ß-Lactamen herbeiführt und anschließend die ß-Lactamantibiotika gewünschtenfalls in ihre nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salze überführt oder aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen gewünschtenfails die freien Säuren herstellt.