DD280109A1 - Verfahren zur herstellung substituierter 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridine - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter 1.2.4-Triazolo&1.5-a!pyridine, die aufgrund ihrer positiv-inotropen Wirksamkeit prinzipiell in der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden koennen. Erfindungsgemaess werden 2-Imino-2H-pyridin-1-amine mit Carbonsaeureanhydriden, Orthocarbonsaeurederivaten oder 0-alkylierten Carbonsaeureamiden zu substituierten 1.2.4-Triazolo&1.5-a!pyridinen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Die Erfindung ist in der chemischen und pharmazeutischen Industrie einsetzbar. Formel I
Description
Es ist bekannt, daß 8-Cyan-1.3.4-oxadiazolo[3.2-a| pyridiniumsalze mit Cyanamid zu 2-Amino-1.2.4-triazolo[1.5-a| pyridin-8-carbonitrilen reagieren (G. V. Boyd, S. R. Dando: J. Chem. Soc. C3873 (1971 ]). Das Verfahren besitzt den Nachteil, daß damit keine in 2-Position unsubstituierten sowie keine 2-Alkyl- und 2-Aryl-1.2.4-triazolo[1.5-a]pyridine hergestellt werden können. Weiterhin ist bekannt, daß sich N-[3-(1.2.4-Oxadiazol-3-yl)-pyrid-2-yl]-formamidoxirn »hermisch zu 1.2.4-Tiazolo[1.5-al pyridin-8-carbonitril cyclisieren läßt (B.Vercek, B.Stanovnik, M.Tisler: J. Org. Chem. 44,1695 [19791). Dieses Verfahren erfordert den Einsatz einer schwer zugänglichen Ausgangsverbindung und gestattet es darüber hinaus nicht, entsprechende 2-Alkyl- und 2-Aryl-Vertreter herzustellen. Ebenfalls ist bekannt, daß sich 3-Cyanpyridin-i-imine mit Nitrilen zu 2-Alkyl-1.2.4-triazolo[ 1 .S-a]pyridin-8-carbonitrilen umsetzen lassen (P. J. West, J.H. Parsons: Brit. Pat. 1.574.415, Chem. Abstr. 93,46730 m (198O]). Neben der Tatsache, daß mit Hilfe dieses Verfahrens nur niedrige Ausbeuten erreicht werden, wirkt sich eine erforderliche Reaktionszeit von mehreren Tagen besonders nachteilig aus. Darüber hinaus ist bekannt, daß 2-Alkyl-1.2.4-triazolo(1 .5-a]pyridin-8-carbonitrile durch oxydativen Ringschluß von N-(3-Cyanpyrid-2-yl)substituiarten Amidinen und durch basenkatalysierte Isomerisierung von 3-Alkyl-1.2.4-triazolo(4.3-a|pyridin-8-carbonitri!en hergestellt werden können (P.J.West, J. H. Parsons: Brit. Pat. 1.574.415, Chem. Abstr. 93,46730 m (19801). Beide Verfahren haben den Nachteil, daß sie den Einsatz schwer herstellbarer Ausgangsverbindungen erfordern. Ebenfalls ist bekannt, daß sich 1-Amino-3-cyanpyrid-2-one mit Carbonsäureamiden zu 1.2.4-Triazolo(1.5-a]pyridin-8-carbonitrilen umsetzen lassen ( R.C. Phadke, D.W. Rangnekar: Synthesis 860 (19861). Nachteilig wirken sich bei diesem Verfahren die langen Reaktionszeiten sowie der Umstand aus, daß mit Hilfe dieser Methode keine in 5-Position unsubstituierten Vertreter herstellbar sind.
Weiterhin ist bekannt, daß Verbindungen, die eine 1.2-Diaminopyridin-Struktur besitzen, mit Carbonsäurederivaten zu 1.2.4-Triazolo[1.5-alpyridinen reagieren (K.T. Potts, H. R. Burton, J. Bhattacharyya: J. Org. Chem. 31,260 (19661; T.Okamoto, M. Hirobe, Y.Tamai, E. Yabe: Chem. Pharm. Bull. 14, 506 [1966]; C.Casagrande, A.lnvetnizzi: Farmaco, Ed. Sei. 27,101 (1972], Chem. Abstr. 76,126873 (1972); K.Kdbo, N.ltoh, I.Sohzu, Y.lsomura, H.Honma: Jap. Pat. 79.05.996, Chem. Abstr. 91, 57007 [1979]; S.Suzue: Jap. Pat. 79.39.094, Chem. Abstr. 91,91646 (19791; T.lrikura, S.Suzue: U.S. Pat. 4.202.977, Chem. Ab*tr. 94,4021 w [1981 ]; T. Irikura, S.Suzue: DE-OS 2.905.823, Chem. Abstr.94,121541 b (1981 ]; Kanebo Ltd: Jap. Pat. 81.63.983,Chem. Abstr. 95,203964 b [1981]; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Franz. Pat. 2.450.259, Chem. Abstr. 97,72373 ζ (1982]; A.McKillop, A.Henderson, P.S. Ray, C. Avendano, E.G. Molinero: Tetrahedron Letters 23,3357 [1982Ί; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Jap. Pat. 82.206.684, Chem. Abstr. 98,160725 s [1983]).
Es ist weiterhin bekannt, daß semicyclische Amidrazone mit Orthocarbonsäureestern unter Bildung von anellierten 1.2.4-Triazolen reagieren (H.Reimlinger, J.M. Vandewalle, W.R.F. Lingier: Chem. Ber. 103,1960 [19701; M.Kocevar, S.Polanc, B.Stanovnik, F.Skerjanc, M.Tisler: Bull. Chem. Soc.Jpn. 55,349 [1982]; D.B. Moran, D.W. Powell, J.D. Albright: U.S. Pat. 4.550.166, Chem. Abstr. 104,1299111 (1986]; J.Svetlik: Heterocycles 24,1619 [1986]).
Darüber hinaus ist bekannt, daß 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridine sowohl antivirale (H. Berner, H. Reinshagen: Monatsh. Chem. 106, 1059 [1975]) als auch analgetische, antipyretische, antiphlogistische (K.Kubo, N.ltoh, I.Sohzu, Y.lsomura, H.Honma: Jap. Pat. 79.05.966, Chem. Abstr. 91, 57007 (1979|) und insbesondere antihypertensive (S.Suzue: Jap. Pat. 79.39.094, Chem. Abstr. 91,91646 [1979]; T.lrikura, S.Suzue: U.S. Pat. 4.202.977.Chem. Abstr. 94,4021 w [1981]; T.lrikura, S.Suzue: DE-OS 2.905.823, Chem. Abstr. 94,121541 b [1981 ]; Kyotin Pharmaceutical Co., Ltd.: Franz. Pat. 2.450.259, Chem. Abstr. 97.72373 ζ [1C82|; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Jap. Pat. 82.206.684, Chem. Abstr. 98, 160725 s (19831) Wirksamkeit besitzen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, eine ökonomisch vorteilhafte, präparativ einfache und auf leicht verfügbaren Ausgangsverbindungen basierende Methode zur Herstellung substituierter 1.2.4-Triazolo|1.5-alpyridine, die in 5-Position unsubstituiert sind und in 8-Position eine Nitrilgruppe besitzen und die zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen geeignet erscheinen, anzugeben.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde?, ein Verfahren zur Herstellung substituierter 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridine, die in 5-Position unsubstituiert sind und in 8-Position eine Nitrilgruppe besitzen, zu entwickeln, das von leicht erhältlichen Ausgangsverbindungen ausgeht, möglichst kurze Reaktionszeiten und nur eine Verfahrensstufe erfordert und es gestattet, die Endprodukte ohne aufwendige Trennoperationen zu isolieren
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß substituierte 1.2.4-Triazolo[1.5-a|pyridine der allgemeinen Formel I,
in der R und R1 gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder RR1 zusammen eine Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa- oder Dekamethylenbrücke oder eine benzokondensierte Alkenylenbrücke und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeuten, hergestellt werden durch Umsetzung eines 2-lmino-2H-pyridin-1-amins der allgemeinen Formel II
CN
mit der für R und R' beziehungsweise RR1 angegebenen Bedeutung mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel III, (R2-CO)2O III
in der R2 Alkyl oder Aryl bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Carbonsäureanhydrids der allgemeinen Formel III oder in einer schwachen Säure als Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer schwachen Säure, oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel IV,
rJ-CO-O-CO-R3 IV
in der R2 Wasserstoff und R3 Alkyl bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Carbonsäureanhydrids der allgemeinen Formel IV oder in einer schwachen Säure als Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer schwachen Säure, oder mit einem Orthocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel V
R2C(OAIkyl)n(NR4R5)3 _ „ V
mit der für R2 angegebenen Erklärung und in der R4 und R5 gleich oder verschieden Alkyl beziehungsweise NR4R5 zusammen Pyrrolidin-1-yl, Piperidino oder Morpholine) und η 0,1, 2 oder 3 bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Orthocarbonsäurederivates der allgemeinen Formel V oder in einer schwachen Säure als Lösungsmittel, oder mit einem O-alkylierten Carbonsäureamid der allgemeinen Formel Vl
R2C(OAIkyl)(NR4R5rx~ Vl
mit der für H2, R4 und R5 beziehungsweise NR4R5 angegebenen Erklärung und in der X" ein Alkylsulfat- oder Tetrafluoroboratanion bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base. Als organisches Lösungsmittel wird ein aliphatischer Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder n-Butanol, oder Acetonitril oder ein N.N-disubstituiertes Carbonsäureamid, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, verwendet. Als schwache Säure wird eine aliphatischo Carbonsäure, wie zum Beispiel Essigsäure oder Propionsäure, oder Orthophosphorsäure oder Phosphorige Säure oder p-Toluenwilfonsäure eingesetzt. Ais starke Base wird ein Alkalialkoholat, wie zum Beispiel Natriummethylat oder Natriumethylat, verwendet.
Die erfindungsgemäße Lehre gestattet es, die substituierten 1.2.4-Triazolo[1.5-alpyridine der allgemeinen Formel I auf einfache Weise, in kurzen Reaktionszeiten bei nur einem Verfahrensschritt und ohne aufwendige Trennoperationon zugänglich zu machen, wobei leicht herstellbare Ausganysvarbindungen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel I sind neu. Überraschenderweise besitzen sie eine positiv-inotrope Wirksamkeit, was nachdem bekannten Stand der Technik nicht zu erwarten war. Danach ist von 1.2.4-Triazolo[1.5-a)pyridinen bezüglich des Herz-Kreislauf-Systems nur deren antihypertensive Wirksamkeit bekannt.
Ausf Uhrungsbeispiele
Die nach den verschiedenen Varianten hergestellten substituierten 1.2.4-Triazolo(1.5-a]pyridine der allgemeinen Form«! I sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Variante A Zu 10ml Ameisensäure-Ossigsäure-Anhydrid v\erden unter Rühren lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel Il in kleinen Portionen gegeben, wobei sich die Mischung stark erwärmt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung verdünnt man diese mit 20ml Wasser. Das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = H) wird abgesaugt, mit Wasser und Ethanol gewaschen, an der Luft getrocknet und umkristallisiert.
Variante B Zu einer Lösung von lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel Il in 10ml Essigsäure gibt man 15mmol Acetanhydrid und kocht die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 20 ml Wasser verdünnt. Das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = CHa) wird, wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.
Variante C Zu einer Lösung von lOmmol 2-lmino-2H-pyrid'n-1-amin der allgemeinen Formel Hin 25 ml Acetonitril gibt man 1 mmol p-Toluensuifcnsäure und 15mmol Benzoesäureanhydrid und kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 50 ml Wasser verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zur Entfernung der als Nebenprodukt gebildeten Benzoesäure mit 25m! 1 η Natronlauge behandelt. Das als Rückstand verbleibende Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = C6H5) wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, an der Luft getrocknet und umkristallisiert.
Variante D Analog zu B, jedoch werden statt Acetanhydrid 15 mmol Triethylorthoformiat eingesetzt. Das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = H) wird, wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.
Variante E Analog zu D, jedoch werden statt Triethylorthoformiat 15mmol Trimethylorthoformiat eingesetzt.
Variante F Analog zu D, jedoch werden statt Essigsäure 10ml Propionsäure als Lösungsmittel eingesetzt.
Variante G Zu einer Lösung von lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel Il in 25ml Acetonitril gibt man 1 mmol 85%ige Orthophosphorsäure und 15mmol Triethylorthoformiat und kocht die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 50ml Wasser verdünnt. Das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = H) wird, wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.
Variante H Analog zu G, jedoch wird statt Orthophosphorsäure 1 mmol p-Toluensulfonsäure eingesetzt.
Variante I Analog zu B, jedoch werden statt Acetanhydrid 15mmol Triethylorthoacetat eingesetzt.
Variante J Analog zu B, jedoch werden statt Acetanhydrid 15 mmol Triethylonhoben^oat eingesetzt. Das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = Cf H5) wird, wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.
Variante K Zu einer Suspension von lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel Il in 10ml trockenem Methanol gibt man 15mmol Dimethylformamiddimethylacetal. Die sich erwärmende Mischung wird anschließend 30 Minuten gerührt und danch mit 20 ml Wasser verdünnt. Das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = H) wird, wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.
Variante L Analog zu K, jedoch werden statt Dimethylformamiddimethylacetal und Methanol 15mmolDimethylformamiddiethy!acetalund 10ml trockenes Ethanol eingesetzt.
Variante M Analog zu K, jedoch werden statt Dimethylformamiddimethylacetal und Methanol 15mmol 1-Dimethoxymethylpyrrolidin und 10ml trockenes iso-Propanol eingesetzt.
Variante N Analog zu K, jedoch werden statt Dimethylformamiddimethylacetal 15mmol 1-Dimethoxymethylpiperidin eingesetzt.
Variante O Analog zu K, jedoch werden statt Dimethylformamiddimethylacetal 15 mmol 4-Dimethoxymethylmorpholin eingesetzt.
Variante P Analog zu K, jedoch werden statt Dimethylformamiddimethylacetal und Methanol 15mmol Oimethylacetamiddiethylacetal und 10ml trockenes Ethanol eingesetzt. Das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = CH3) wird, wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.
Variante Q Analog zu K, jedoch werden statt Dimethylfcrmamiddimethylacetal 15mmol Bis(dimethylamino)methoxymethan eingesetzt.
Variante R Analog zu K, jedoch werden statt Dime.'hylformamiddimethylacetal 15mmol Tris(morpholino)methan eingesetzt.
Variante S ZU einer Losung von lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel Il und 15mmol Dimethylformamid· Dimethylsulfat-Adoukt in 30ml trockenem Methanol läßt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur 15mmol einer frisch hergestellten methanolischen Natriummethylatlösung tropfen. Nach beendeter Zugabe kocht man die Mischung 10 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionslösung mit 50ml Wasser. Das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (2 = H) wird, wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.
Die Testung der substituierten 1.2.4-Triazolo[1.5-a| pyridine der allgemeinen Formel I auf positiv-inotrope Wirksamkeit wurde nach folgender Methode durchgeführt:
Die Versuche erfolgten an narkotisierten Beagle-Hunden (2mg/kg Morphin i.m. als Prämedikation, 30mg/kg Pentobarbital i.V., 0,02mg(kg|min Phenobarbital-Natrium i.v. als Dauerinfusion) beiderlei Geschlechts der Zucht des VEB Jenapha-rn.
Die Prüfsubstanzen sind in Propylonglykol gelöst und in einem Volumen von 0,1 ml/kg in steigenden Dosierungen im Abstand von 10 Minuten mittels einer Flexüle in die Vena saphena döxtra appliziert worden. Über die Arteria femoralis dext^a wurde ein Tipkatheter (W 121, VEB Meßgerätewerk Zwönitz) in den linken Ventrikel für die intraventrikuläre Druckmessung eingeführt. Als Maß der positiv-inotropen Wirkung diente die prozentuale Erhöhung der maximalen Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken Ventrikel (dp/dtm„ in Torr/s).
Die Meßwerte für eine Verbindung der allgemeinen Formel i sind in Tabelle 2 zusammengefaßt und Amrinon als Bezugssubstanz gegenübergestellt worden.
Tabelle 1 Hergestellte substituierte 1.2.4-Triazolo[ 1.5-a]pyridhs der allgemeinen Formel I
| R | -(CHj)3- | 6H5 | I *- * | R1 | R2 | Ausb./% | F./°C | |
| Nr. | CH3 | I=CH-CH=C-(CH2)2- | H | H | Variante | Umkrist. | ||
| la | -(CHj)3- | C6H5 | C4/A | 201 | ||||
| H=CH-C!-l=C-( CH2) 2- | 81/D | n-Butanol | ||||||
| -(CHj)3- | C6H5 | 76/E | ||||||
| 72/F | ||||||||
| -(CHj)4- | C6H5 | 61/G | ||||||
| 67/H | ||||||||
| -(CH2I5- | 74/K | |||||||
| 69/L | ||||||||
| H=CH-CH=C-CH2- | 56/M | |||||||
| I | 52/N | |||||||
| 33/0 | ||||||||
| -C=CH-CH=CH-CH=C-(CH0)o- | 79/Q | |||||||
| ; | 75/R | |||||||
| CH3 | -C=CH-Cl I | H | CH3 | 48/S | ||||
| Ib | 54/B | 212,5-214 | ||||||
| -C=CH-C! | 77/1 | n-Butanol | ||||||
| CH3 | I | H | C6H5 | 94/P | ||||
| Ic | 63/C | 252-254 | ||||||
| C2H5 | CH3 | C6H5 | 12/J | Essigsäure | ||||
| ld | 34/J | 198-199,5 | ||||||
| H | n-Butnnol | |||||||
| le | 88/D | 151-152 | ||||||
| CH3 | n-Butanol | |||||||
| If | 61/1 | 159-160 | ||||||
| C6H5 | n-Butanol | |||||||
| ig | 44/J | 234-236,5 | ||||||
| H | n-Butanol | |||||||
| lh | 88/D | 165,5-166,5 | ||||||
| H | n-Butanol | |||||||
| Ii | 85/D | 150-151,5 | ||||||
| -C=CH-Ci | H | n-Butanol | ||||||
| Ii | I | 90/D | 279-287 (Zers.) | |||||
| K | Acetanhydrid | |||||||
| 97/D | 200-202 | |||||||
| Ik | CH3 | Nitroethan | ||||||
| 92/1 | 228-229 | |||||||
| Il | C6H5 | Essigsäure | ||||||
| 56/J | 211-214 | |||||||
| Im | H | H | Essigsäure | |||||
| 95/D | 230-231 | |||||||
| In | H | CH3 | Essigsäure | |||||
| 48/1 | 161-163 | |||||||
| Io | H | C6H5 | n-Butanol | |||||
| 13/J | 246,5-249 | |||||||
| 'P | CH3 | H | Acetanhydrid | |||||
| 80/D | 184-184,5 | |||||||
| Iq | n-Butanol | |||||||
Tabelle 1 (Schluß)
Ausb./% F./0C
Nr. R R1 R2 Variante Umkrist.
Ir Fu!-2-yl
Is Fur-2-yl
It Fur-2-yl
Iu Thien-2-yl
Tabelle 2 Prozentuale Änderung der Herckontraktilität (dp/dt„,ax) an Beagie-Hunden 'r = 2) nach i. v. Bolusapplikation einer Verbindung der allgemeinen Formel I im Vergleich zu Amrinon
| H | H | 89/D | 266-267 |
| Essigsäure | |||
| H | CH3 | 70/1 | 219-220,5 |
| n-Butanol | |||
| H | C6H5 | 13/J | 234-236,5 |
| Essigsäure | |||
| H | H | 80/D | 249,5-250 |
| Essigsäure |
| Amrinon | Verbindung Ie | |
| x±s | x±s | |
| Ausgangswerie | 2600±1100 | 3100 ±900 |
| (Torr/s) | ||
| Dosis | x% ± s | x% ± s |
| (•ng/kg) | ||
| 0,5 | 27 ±13 | 12±9 |
| 1,0 | 45 ±13 | 12±13 |
| 2,0 | 66 ±25 | 32 ±45 |
η Tierzahl
x±s = Mittelwert mit Standardabweichung
x±s = Prozentuale Änderung zum Ausgangswert mit Standardabweichung
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung substituierter 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridine der allgemeinen Formel I,
Chi
in der R und R1 gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder RR1 zusammen eine Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa- oder Dekamethylenbrücke oder eine benzokondensierte Alkenylbrücke und R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Forme! II,
mit der für R und R1 beziehungsweise RR1 angegebenen Bedeutung mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel III,
(R2-CO)2O III
in der R2 Alkyl oder Aryl bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Carbonsäureanhydrids der allgemeinen Formel III oder in einer schwachen Säure als Lösungsmittfcl oder in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer schwachen Säure, oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel IV,
R2-CO-O-CO-R3 IV
in der R2 Wasserstoff und R3 Alkyl bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Carbonsäureannydrids der allgemeinen Formel IV oder in einer schwachen Säure als Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer schwachen Säure, oder mit einem Orthocarbonsäurederivat der allgemeinen Formel V
R2C(OAIkyl)n(NR4R5)3_n V
mit der für R2 angegebenen Erklärung und in der R4 und R5 gleich oder verschieden Alkyl beziehungsweise NR4R5 zusammen Pyrrolidin-1-yl, Piperidino oder Morpholino und η 0,1, 2 oder bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Orthocarbonsäurederivates der allgemeinen Formel V oder in einer schwachen Säure als Lösungsmittel, oder mit einem O-alkylierten Carbonsäureamid der allgemeinen Formel Vl
R2C(OAIkyl)(NR4R5rX- Vl
mit der für R2, R4 und R5 beziehungsweise NR4R5 angegebenen Erklärung und in der X~ ein Alkylsulfat- oder Tetrafluoroboratanion bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein aliphatischer Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder n-Butanol, oder Acetonitril oder ein N.N-disubstituiertes Carbonsäureamid, wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylacefamid, verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als schwache Säure eine aliphatische Carbonsäure, wie zum Beispiel Essigsäure oder Propionsäure, oder Orthophosphorsäure oder Phosphorige Säure oder p-Toluensulfonsäure eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Base ein Alkalialkoholat, wie zum Beispiel Natriummethylat oder Natriumethylat, eingesetzt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter 1.2.4-Triazolo(1.5-a!pyridine. Derartige Verbindungen besitzen eine positiv-inotrope Wirksamkeit und eignen sich somit prinzipiell für den Einsatz in der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32595089A DD280109A1 (de) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Verfahren zur herstellung substituierter 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32595089A DD280109A1 (de) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Verfahren zur herstellung substituierter 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD280109A1 true DD280109A1 (de) | 1990-06-27 |
Family
ID=5607268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD32595089A DD280109A1 (de) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Verfahren zur herstellung substituierter 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD280109A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003053968A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Sanofi-Synthelabo | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
| US8357694B2 (en) | 2008-12-30 | 2013-01-22 | Arqule, Inc. | Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[F]isoquinolin-2-amine compounds |
-
1989
- 1989-02-22 DD DD32595089A patent/DD280109A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003053968A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Sanofi-Synthelabo | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
| CN1307175C (zh) * | 2001-12-21 | 2007-03-28 | 赛诺菲-安万特公司 | 用作腺苷受体配体的三唑并喹啉衍生物 |
| US8357694B2 (en) | 2008-12-30 | 2013-01-22 | Arqule, Inc. | Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[F]isoquinolin-2-amine compounds |
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