DD280323A5 - Herstellung von zwischenprodukten der oxophthalazinyl-essigsaeuren mit benzothiazol- oder anderen heterocyclischen seitenketten - Google Patents

Herstellung von zwischenprodukten der oxophthalazinyl-essigsaeuren mit benzothiazol- oder anderen heterocyclischen seitenketten Download PDF

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DD280323A5
DD280323A5 DD88326850A DD32685088A DD280323A5 DD 280323 A5 DD280323 A5 DD 280323A5 DD 88326850 A DD88326850 A DD 88326850A DD 32685088 A DD32685088 A DD 32685088A DD 280323 A5 DD280323 A5 DD 280323A5
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Banavara L Mylari
William J Zembrowski
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Abstract

Ein Verfahren zum Herstellen von Zwischenprodukten der Formel II, worin R1 Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl ist und R3 und R4 identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylsulfinyl, C1-C4-Alkylsulfonyl oder Nitro sind oder R3 und R4 zusammengenommen C1-C4-Alkandioxy bedeuten, die zum Herstellen von Oxophthalazinylessigsaeuren mit Benzothiazol- oder anderen heterocyclischen Seitenketten geeignet sind, wird offenbart. Formel II

Description

HERSTELLUNG VON ZWISCHENPRODUKTEN DER OXOPHTHALAZINYL-ESSIGSÄUREN MIT BENZOTHIAZOL- ODER ANDEREN HETEROCYCLISCHEN SEITENKETTEN
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zwischenprodukte für die Herstellung von Oxophthalazinyl-essigsäuren m.it Benzothiazol- oder anderen heterocyclischen Seitenketten. Solche Verbindungen fungieren als Aldose-Reductase-Inhibitoren und sind bei der Behandlung von bestimmten chronischen Komplikationen von Wert, die durch Diabetes mellitus verursacht werden, zum Beispiel von diabetischen Katarakten, Retinopathie und Neuropathie.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Solche Verbindungen sind in der europäischen Anmeldung mit der Veröffentlichungs-Nummer 0 222 576 von Pfizer Inc. offenbart.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Zwischnnprodukten, die zu einer Verbindung mit der Formel
umgesetzt werden können worin R Wasserstoff oder
VIII
- bis C4-ARyI ist, R und R
identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C.-C.-Alkyl, C1-C4
C1 -C .-Alkylsulf iny)., C1-C.-Alkylsulfonyl
3 4 oder Nitro bedeuten oder R und R zusammengenommen C1-C.-
Alkandioxy bedeuten, R und R identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C1-C4-AIkOXy, C^C^Alkylthio,
l, C.-C4"Alkylsulfonyl, Nitro oder Benzo bedeuten oder R und R zusammengenommen C^-C^Alkandioxy bedeuten, Z Wasserstoff oder Methyl ist und U S, CH2 oder eine kovalente Bindung bedeutet, welches das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
worin R
W'-Q
VI
R3,
R und Z wie oben definiert sind, W' S, CH.
oder eine kovalente Bindung bedeutet und Q -CN oder
1 2 2
-C-OR ist, worin R C1-C4-A^yI bedeutet,
oder eines Säure-Additionssalzes davon mit einer Verbindung mit der Formel
8 0 3 2
VII
worin R und R wie oben definiert sind, oder mit einem Säure-Additionssalz davon
unter der Bedingung, daß, wenn keine der beiden Verbindungen mit der Formel VI und der Formel VII in Form ihres Säure-Additionssalzes vorliegt, wenn sie der anderen der beiden Verbindungen zugesetzt wird, die Umsetzung in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt wird, und, auf Wunsch, das Hydrolysieren einer Verbindung mit der
ei 1
Formel VIII, worin R nicht Wasserstoff bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung mit der Formel VIII, worin R' Wasserstoff ist, umfaßt. Die Verbindungen mit der Formel VI,
denen Q -C=NH bedeutet, und alle Verbindungen mit der Formel OR2
VII können Säure-Additionssalze bilden. Obwohl wir uns durch theoretische Überlegungen nicht festlegen wollen, glauben wir doch, daß der Zusatz einer starken Säure zur vorgenannten Reaktionsmiscnung in situ zur Bildung eines Säure-Additionssalzes von mindestens einer (und möglicherweise von beiden) der Verbindungen mit der Formel VI und der Formel VII führt, und daß das Säure-Additionssalz anschließend mit der anderen Verbindung reagiert. Es ist also mindestens einer der Reaktionsteilnehmer ein Säure-Additionssalz, das vorher oder in situ gebildet wurde.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zum Herstellen von Zwischenprodukten, die für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel VI von Wert sind.
Die Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen mit der Formel II.
Die voranstehende Verbindung mit der Formel VI, worin Q -CN ist, kann durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
IV
13 4 worin R , R und R wie fur Formel VIII definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel
Z X_C—W·—CN
worin X Chlor, Brom, -OSO2-(C,- bis C.-Alkyl) oder OSO2-Aryl bedeutet, worin Aryl Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl ist und wobei die Substituenten an den substituierten Phenyi- und den substituierten Naphthyl- Gruppen C, bis C.-Alkyl, Halogen oder Nitro sind, Z Wasserstoff oder Methyl bedeutet und W CH- oder eine kovalente Bindung ist, in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt werden. Die Base sollte ausreichend stark sein, um die gewünschte nukleophile Verdrängung zu katalysieren. Beispiele für geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydride (z.B. Natriumhydrid), Alkalimetallcarbonate (z.B. Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydroxide (z.B., Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) und Alkalimetallalkoxide (z.B. Kalium-tert.-butanolat oder Natriummethanolat). Ein geeignetes Solvens für diese Reakticns ist DMF (Dimethylformamid). Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 20 bis etwa 1000C, stärker bevorzugt etwa 400C.
Alternativ kann die Verbindung mit der Formel VI, worin W eine kovalente Bindung ist, Z Wasserstoff bedeutet und Q -CN ist, durch Umsetzen einer Verbindung nit der Formel
worin Y Chlor oder Brom ist und R , R und R wie für die Formel VIII definiert sind, mit einem Alkalimetallcyani -ier einem Erdalkalimetallcyanid hergestellt werden. Beispiele geeigneter Cyanide umfassen Natrium- und Kaliumcyanid. Geeignete Solventien uir assen Cj-C^-Alkohole, C.-C.-Alkanone und polare aprotische Solventien, z.B. DMF. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt etwa 0 bis etwa 400C, stärker bevorzugt etwa 20 C.
Verbindungen mit der Formel Vi, worin Vf Schwefel bedeutet, Z Wasserstoff ist und Q -CN ist, können durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel V, worin Y Chlor oder Brom ist und R , R und R wie für Formel VIII definiert sind, mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumthiocyanat hergestellt werden. Geeignete Solventien umfassen C,-C.-Alkohole, C,-C.-Alkanone und polare aprotische Solventien, z.B. DMF. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 0 bis etwa 40 C, stärker bevorzugt etwa 200C.
Verbindungen mit der Formel V, worin Y Chlor oder Brom ist, werden wiederum aus Verbindungen mit der Formel V, in denen Y Hydroxy bedeutet, durch Umsetzen mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 400C, vozugsweise etwa 200C, hergestellt,
Die vorgenannte Verbindung mit der Formel IV kann erfindungsgemäß durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
28032
II
worin R Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl ist,, mit NH2NH2 hergestellt werden.
Alternativ kann die Verbindung mit der Formel II mit einer starken Säure (z.B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure) zur Umsetzung gebracht werden, um eine Verbindung mit der Formel
III
herzustellen, worin R wie für Formel VIII definiert ist, und die Verbindung mit der Formel III kann mit NH3NH2 zu einer Verbindung mit der Formel IV umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
Schema i
BrCH2CO3R
II
III
X— t- W — CN H
IV
2 8 ö 3 2 3
,W-Q
VI (Q=CN)(Q=
NH
-CHCl)
Or7
KCN
V Y * Cl or Br
C-OR
2 S ύ 3 2
VI + (Q= -CN)
HS
VII
VII + VIA (Q=
NH
-C.HCl) OR2
VIII
KOH
VIII
Eine Verbindung mit der Formel I wird in eine Verbindung mit der Formel II überführt, indem man Standardbedingungen der Reformatsky-Reaktion mit Zink oder einem Zink-Kupfer-Paar benutzt oder indem man eine der vielen Modifikationen der Reformatsky-Reaktion benutzt (siehe z.B. Tetrahedron Letters, 2569 (1984)). Geeignete Solventien für die Umwandlung der Verbindung mit der Formel I in die Verbindung mit der Formel II umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol) und Dialkylether und cyclische Ether (z.B. Tetrahydrofuran), Die Temperatur wird vorzugsweise bei etwa 35 bis etwa 1000C, stärker bevorzugt bei der Siedetemperatur gehalten.
Eine Verbindung mit der Formel II wird in Gegenwart einer starken Säure in einem kompatiblen Solvens oder ohne Verwendung eines Solvens in eine Verbindung mit der Formel III überführt. Benutzt man ein Solvens, so ist bevorzugt, daß das Solvens ein Kohlenwasnerstoff-Solvens ist (z.B. Benzol oder Toluol), und daß die Säure eine organische Säure ist (z.B. p-Toluolsulfonsäui-e) . Verwendet man solche Bedingungen, sollte die Temperatur vorzugsweise mindestens etwa 90 C, stärker bevorzugt etwa 90 bis etwa 100 C betragen. Die Reaktionsmischung kann bequemerweise bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung gehalten werden.
Wenn der Wunsch besteht, eine Verbindung mit der Formel II ohne Verwendung eines Solvens in die Verbindung mit der Formel III zu überführen, so wird in bevorzugter Weise als Säure Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30 C, stärker bevorzugt von etwa 0 bis etwa 20 C eingesetzt.
Die Umwandlung einer Verbindung mit der Formel II oder III in eine Verbindung mit der Formel IV kann mit wasserfreiem oder wäßrigem Hydrazin in einem alkoholischen Solvens (z.B. Ethanol) bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 80 C durchgeführt werden, vorzugsweise bei etwa 60 C. So kann die Temperatur Raumtemperatur oder die Siedetemperatur des
Solvens sein.
Eine Verbindung mit der Formel IV kann wie in Tetrahedron, 531 (1964) beschrieben in eine Verbindung mit der Formel V überführt werden, worin Y OH ist. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 20 bis etwa 100 C, stärker bevorzugt etwa 30 bis 40 C.
Um eine Verbindung mit der Formel VIII herzustellen, worin R C,-C,-Alkyl ist, kann eine Verbindung mit der Formel VI, worin Q -CN ist, mit einem vorgeformten Säure-Additionssalz einer Verbindung mit der Formel VII (z.B. einem Hydrochlorid-SaIz) oder mit einem in situ, zum Beispiel durch Zusatz einer starken Säure wie Salzsäure, hergestellten Säure-Additionssalz, umgesetzt werden. In der Praxis wird bequemerweise das vorgeformte Säure-Additionssalz eingesetzt. Das Solvens ist vorzugsweise ein C,- bis C.-Alkanol (z.B. Ethanol), aber es können auch Mischungen von mindestens einem Moläquivalent C,-C.-Alkanol mit einem Kohlenwasserstoff- oder Halogenkohlenstoff-Solvens verwendet werden. Beispiele für Kohlenwasserstoff- bzw. Halogenkohlenstoff-Solventien umfassen Benzol bzw. Chloroform. Die Temperatur beträgt vorzugsweise mindestens 600C. Die Reaktionsmischung wird bequemerweise bei Siedetemperatur gehalten.
Wenn die voranstehende Reaktion in C,-C.-Alkanol-Solventien (z.B. Ethanol) durchgeführt wird, kann die gebildete Verbindung mit der Formel VIII, worin R C.-C.-Alkyl ist, in situ direkt zu der Verbindung mit der Formel VIII hydrolysiert werden, worin R H ist. Die Hydrolyse kann durch Zusatz einer wäßrigen Lösung einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydoxid durchgeführt werden. Die Temperatur beträgt vorzugsweise etwa 20 bis etwa 1000C, vorzugsweise etwa 600C.
Wenn eine Verbindung mit der Formel VIII in einem anderen Solvens als einem C,-C.-Alkanol hergestellt wird, kann die Verbindung isoliert, in einem C,-C.-Alkanol gelöst und dann
2 80 3
wie oben beschrieben hydrolysiert werden.
Die Herstellung einer Verbindung mit der Formel VIII kann auch erfolgen, indem eine Mischung einer Verbindung mit der Formel VI mit einem vorgeformten Säure-Additionssalz einer Verbindung mit der Formel VII (z.B. einem Hydrochlorid-Salz) bei einer Temperatur zwischen etwa 110 und etwa 1800C zusammengeschmolzen wird.
Nach einem anderen Verfahren kann die Verbindung mit der Formel VIII durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel VI, worin Q -C=NH ist, wobei R2 C,-C.-Alkyl bedeutet,
(hier im folgenden auch als Verbindung mit der Formel VIA bezeichnet) mit einer Verbindung mit der Formel VII, entweder als solcher oder in Form eines Säure-Additionssalzes (z.B. des Hydrochlotid-Salzes) hergestellt werden. Die Reaktion kann in alkoholischen Solventien, Kohlenwasserstoff- oder Halogenkohlenstoff-Solventien ausgeführt werden. Beispiele solcher Solventien umfassen Ethanol, Toluol bzw. Chloroform. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise mindestens etwa 60 C. Die Reaktionsmischung wird bequemerweise bei der Siedetemperatur gehalten. Alternativ kann die Reaktion durch Zusammenschmelzen einer Mischung der Verbindung mit der Formel VIA mit einer Verbindung mit der Formel VII bei einer Temperatur zwischen etwa 110 und etwa I80°C durchgeführt werden.
Die Verbindung mit der Formel VIA kann durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel VI mit eimern C^-C.-Alkanol in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Ein bevorzugtes Beispiel für eine Mineralsäure ist gasförmiger Chlorwasserstoff. Ein Beispiel für eine organische Säure ist p-Toluolsulfonsäure. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa -5 C bis zu etwa 40 C durchgeführt werden. Auf Wunsch kann die Verbindung mit der Formel VIA hergestellt werden, ohne daß der Reaktionsmischung eine
2803 2
Säure zugesetzt wird. In einem solchen Fall sollte die Umsetzung der Verbindung mit der Formel VIA mit der Verbindung mit der Formel VII in Gegenwart einer starken Säure erfolgen.
Die oben beschriebenen Umsetzungen können unter einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 2 Atmosphären (vorzugsweise unter einem Druck von etwa 1 Atmosphäre) erfolgen.
Die Verbindungen mit der Formel VIII, in denen R H ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze sind als Inhibitoren des Enzyms Aldose-Reduktase bei der Behandlung von chronischen Komplikationen des Diabetes von Wert, z.B. von diabetischen Katarakten, Retinopathie und Neuropathie. Die Verbindungen können einem behandlungsbedürftigen Patienten durch eine Vielzahl üblicher Verabreichungswege gegeben werden, einschließlich des oralen, des parenteralen und des topischen Weges. Im allgemeinen werden diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosierungen zwischen etwa 0,5 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten täglich verabreicht werden, vorzugsweise von etwa 1,0 bis 10 mg/kg. Es wird jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit vom Zustand des zu behandelnden Patienten in gewissem Umfang zu Abweichungen von der Dosierung kommen.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindungen. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
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Auführungsbeisplele Beispiel 1
1,3-Dihydro-!-hydroxy-3-oxo-1-isobenzofuran-essigsäureethy1-ester
Verfahren A
Zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension von Zinkstaub (37,0 g) in Benzol (250 ml) gab man einen Teil (15 ml) einer Lösung aus Bromessigsäureethylester (8,35 g) und Phthalsäureanhydrid (7,4 g) in Benzol (250 ml). Im Anschluß an die exotherme Reaktion während dieser Zugabe wurde der verbliebene Teil der Benzol-Lösung zugegeben und das Rückflußkochen 8 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann auf wäßrige Schwefelsäure (100 ml, 10%ig) gegossen, und die organische Phase wurde isoliert. Diese organische Phase wurde nacheinander mit Wasser (2 χ 50 ml), wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml, 10 Gew.-%) und zuletzt mit Wasser (25 ml) gewaschen. Der gewaschene organische Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Das gebildete Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Ausbeute: 12,84 g).
1H-NMR (CDCl3, 60 MHz) 1,25 (t, J=8Hz,3H), 3,15 (s, 2H), 4,2 (9, J=8 Hz, 2H), 6,25 (breit, IH), 7,6 (m, 4H).
Verfahren B
Zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension eines Zink-Kupfer-Paares (31,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde allmählich eine Lösung aus Phthalsäureanhydrid (29,6 g) und Bromessigsäureethylester (13,1 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zu wäßriger HCl (200 ml, 10 Vol.-%) zugegeben und dann wurde mit Ethylacetat (3x5 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Phase
wurde mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen und zu einem klaren, farblosen öl ι Verfahren A).
farblosen öl eingeengt (Ausbeute: 18,2 g; H-NMR wie beim
Beispiel 2
1/3-Dihydro-1-hydroxy-3-oxo-l-isobenzofuran-essigsäure-tbutylester
Ausgehend von Phthalsäureanhydrid (14,81 g), Bromessigsäuret-but.ylester (29,25 g) , Zink-Kupfer-Paar (15,0 g) und Tetrahydrofuran (100 ml) und unter Anwendung des Verfahrens B erhielt man das Titelprodukt (Ausbeute: 24,0 g). Dieses Produkt wurde chromatographisch weiter gereinigt ( H-NMR (CDCl3, 250 MHz) 1,90 (s 9H), 4,0 (S, 2H), 6,7-7,2 (m, 4H).
Beispiel 3 (Z)-3-Ethoxycarbonylmethylidennaphthalid
Man löste 1,3-Dihydro-l-hydroxy-3-oxo-l-isobenzofuran-essigsäureethylester (2,36 g) in konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) und ließ 5 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen. Dies wurde dann langsam auf Eis-Wasser (50 ml) gegossen, und der gebildete weiße Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser (3 χ 25 ml) gewaschen und dann an der Luft getrocknet. (Ausbeute: 2,08 g, Siehe J. Org. Chem., 3_1, 4077 (1966))
Beispiel 4 4-Oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 1,S-Dihydro-S-oxo-l-isobenzofuran-essigsäureethylester (4,72 g) in Ethanol (20 ml) wurde in einer einzigen Portion auf einmal Hydrazin (1,28 g) zugesetzt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde isoliert, mit wäßriger HCl
(20 ml. 10 Vol.-%) und dann mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet, und ergab dabei die Titelverbindung (Siehe US-Patent 4.251.528).
Beispiel 5 4-Oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsäure-t-butylester
Zu einer Lösung aus 1,B-Dihydro-l-hydroxy-S-oxo-l-isobenzofuran-essigsäure-t-butylester (7,92 g) in Ethanol (200 ml) setzte man Hydrazin-Hydrat (5,0 ml, 85 Gew.-%) hinzu und erhitzte dann 1 Stunde lang zum Rückfluß. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser (2 χ 25 ml) gewaschen und dann an der Luft getrocknet (Ausbeute: 5,30 g, Smp. 164-166°C).
Beispiel 6
3-Cyanomethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-l-yl-essigsäuremethylester Verfahren A
Zu einer Mischung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-l-yl-essigsäuremethylester (5,45 g) in Dimethylformamid (25 ml) gab man in einer einzigen Portion auf einmal trockenes Kalium-t-butanolat (-butoxid) (2,95 g). Zu der gebildeten dunkelgrünen Lösung fügte man nach und nach Chloracetonitril (1,89 g) hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann auf Eis-Wasser (100 ml) gegossen. Ausreichend 10 %ige (bezogen aufs Volumen) HCl wurde zugesetzt, um den pH der gebildetön Mischung auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene schmutzig-weiße Feststoff wurde gesammelt und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 5,74 g, Smp. 118-1190C).
Verfahren B
Verfahren A wurde wie oben wiederholt, mit der Ausnahme, daß Chloracetonitril durch Bromacetonitril (3,0 g) ersetzt wurde. Das Titelprodukt erhielt man in 4,93 g Ausbeute mit demselben Schmelzpunkt wie das Produkt aus Verfahren A.
Verfahren C
Verfahren A wurde in doppelter Ansatz-Größe wiederholt; Chloracetonitril wurde jedoch durch Cyanomethylbenzolsulfonat (10,90 g) ersetzt. Das Titelprodukt erhielt man in 10,98 g Ausbeute.
Beispiel 7
3-Cyanomethyl~4-oxo-3-H-phthalazin-1-yl-essigsaureethylester Verfahren A
Zu einer Lösung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-l-yl-essigsäureethylester (11,31 g) und trockenem Kalium-t-butanolat (5,9 g) in Dimethylformamid (50 ml) gab man Chloracetonitril (3,78 g) und ließ die Lösung 30 Minuten lang rühren. Diese Lösung wurde auf Eiswasser (300 ml) gegossen; ausreichend 10 %ige HCl wurde zugesetzt, um den pH der gebildeten Mischung auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 11,81 g, Smp.
Verfahren B
Chloracetonitril (3,0 ml) wurde einer Lösung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-1-yl-essigsäureethylester (10,0 g) in Dimethylformamid (100 ml) zugesetzt, die wasserfreies Kaliumcarbonat (9,0
803 23
g) enthielt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Sie wurde dann auf Eis-Wasser (500 ml) gegossen; ausreichend 10 %ige HCl wurde zugesetzt, um den pH auf etwa 4,0 einzustellen, und der gebildete Feststoff wurde nach Trocknen an der Luft gewonnen (Ausbeute: 9,7 g, Smp. 113-114°C).
Verfahren C
Eine Mischung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-i-yl-essigsäureethylester (5,0 g), Kaliumcarbonat (4,5 g), Aceton (100 ml) und Chloracetonitril (2.0 ml) wurde über Nacht rückflußerhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann wie in Verfahren B aufgearbeitet (Ausbeute 4,1 g).
Verfahren D
Zu einer eiskalten Lösung aus 3-Brommethyl-4-oxo-3-H-phthalaziü-1-yl-essigsäureethylester (2,43 g) in Aceton (3,5 ml) wurde eine Lösung aus Kaliumcyanid (0,49 g) und Kaliumiodid (2 mg) in Wasser (3,5 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann auf Eiswasser (200 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Chromatographie über Silicagel gereinigt, wobei mit 95 % CH2Cl- - 5 % Ethylacetat (Volumenprozent) eluiert wurde, um die Titelverbindung (Ausbeute: 1,54 g) zu erhalten.
Beispiel 8 3-Cyanoethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-1-yl-essigsäureethy!ester
Zu einer Lösung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-l-yl-essigsäureethylester (10,91 g) und trockenem Kalium-t-butanolat (5,90 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde 3-Chlor-propionitril (4,92 g) zugesetzt, und die gebildete Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde die Lösung auf Eis-Wasser (300 ml) gegossen; ausreichend 10 %ige HCl wurde zugesetzt, um den pH der
gebildeten Mischung auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol zur Kristallisation gebracht (Ausbeute: 7,64 g, Smp. 125-126°C).
Beispiel 9
3-Hydroxymethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-l-yl-essigsäureethylester
Eine Mischung aus 4-Oxo-3-H-p;ithalazin-l-yl-essigsäureethylester (23,42 g), Ethanol (200 ml) und wäßrigem Formaldehyd (Konzentration 37 %, 100 ml; wurde 40 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wurde auf 100 ml eingeengt und wurde dann auf Eiswasser (7F0 ml) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 17,1 g, Smp. 113-114°C).
Beispiel 10
3-Hydroxymethy 1-4-oxo-3-H-phthalazIn-I-yl-essigsäuremethy1-ester
Eine Mischung aus 4-Oxo-3-H-phthalazin-l-yl-essigsäuremethylester (2,18 g), Methar>1 (50 ml) und wäßrigem Formaldehyd (Konzentration 37 %, 10 ml) wurde 40 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf Wasser (50 ml) gegossen. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol zur Kristallisation gebracht (Ausbeute: 0,5 g, 154-155°C).
Beispiel 11 3-BromInethyl-4-oxo-3-K-phthalazin-l-yl-essiqsäureethylester
Eine Lösung aus S-Hydroxymethyl^-oxo-S-H-phthalazin-l-ylessigsäureethylester (13,1 g), Phosphortribromid (13,5 g) und
2 8 ΰ 3 2 3
wasserfreiem Ether (250 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann auf Wasser (200 ml) gegossen. Die organische Phase wurde gesammelt, nochmals mit Wasser (3 χ 100 ml) ge'/aschen und dann über wafserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete organische Extrakt wurde zur Trockne eingeengt, und der gebildete rohe Feststoff wurde, durch Chromatographie übtr Silicagel gereinigt, wobei mit 95 % CH2Cl2 - 5 % Ethylacetat (Volumenprozent) eluiert wurde, um die Titelverbindung (Ausbeute: 9,8 g; Smp. 96°C) zu erhalten.
3-Brommethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-l-yl-essigsäuremethylester
Eine Lösung aus 3-Hydroj methyl-4-οχο -3-H-phthalazin-l-ylessigsäuremethylester (0,49 g), Phosphortribromid (0,54 g) und Methylenchlorid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde auf Eis-Wasser (5 ml) gegossen, und die abgetrennte Methylenchlorid-Phase wurde isoliert, getrocknet und zu einem hellgelben Feststoff eingedampft (Ausbeute 0,43 g, Smp. 98-1040C).
Beispiel 13 3-Chlormethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-l-y1-essigsäureethy!ester
Eine Lösung aus S-HydroxymethylM-oxo-S-H-phthalazin-l-ylessigsäureethylester (1,31 g) und Methansulfonyichlorid (0,69 g) in Methylenchlorid C" ml), das Pyridin (0,8 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatui »iber Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Methylenchlorids und .einigen des Rückstands durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer Mischung aus Chloroform und Ethylacetat (9:1) erhielt man das Titelprodukt (Ausbeute: 0,51 %, Smp. 99-1000C).
Alternativ kann man das Verfahren des Beispiels 11 befolgen, aber das Phosphortribromid durch Phosphortrichlorid ersetzen, um die Titelverbindung zu gewinnen.
Beispiel 14
3- (5-Trif luormethylbenzothiazol-2-ylmethyl) ^- azin-1-ylessigsaureethy!ester
Verfahren A
Eine Mischung aus S-Cyanomethyl^-oxo-phthaiazin-l-ylessigsäureethylester (2,71 g), 2-Amino-4-trifluormethyl-thiophenol-Hydrochiorid (2,40 g) und Ethanol (20 ml) wurde 8 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Der durch Kühlen erhaltene schwere Niederschlug wurde abfiltriert, und der isolierte Feststoff wurde an der Luft getrocknet, wobei man die Titelverbindung (Ausbeute: 4,3 g, Smp. 136°C) erhielt.
Verfahren B
Eine Mischung aus S-Cyanomethyl^-oxo-phthalazin-l-ylessigsäureethylester (0,27 g) und 2-Amino-4-trifluormethylthiophenol-Hydrochlorid (0,23 g) wurde bei 1800C 10 Minuten lang zu einer Schmelze erhitzt. Die bewegliche Flüssigkeit wurde abgekühlt und dann in Wasser suspendiert. Filtration der Mischung ergab die Titelverbindung in 75 %iger Ausbeute.
2 8 ΰ 3 2
Beispiel 15
3- (5,7-Difluorbenzjthiazol-2-ylmethyl) ^-oxo^-H-phthalazin-1-y1essigsäureethy!ester
Eine Mischung aus S-Cyanomethyl-'l-oxo-phthalazin-l-ylessigsäureethylester (1,29 g) , 2-Amino-4,6-difluor-thiophenol-Hydrochlorid (0,98 g) und Ethanol (20 ml) wurde 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Beim Kühlen fiel die Titelverbindung in Form eines schwachgelben Feststoffs aus (Ausbeute: 1,62 g, Smp. 115-117°C).
Beispiel 16
3- (5-Trif luormethylbenzothiazol-2-ylmethyl) ^-oxo^-H-phthalazin-1-yl-essigsäure
Verfahren A
Eine Mischung aus 3-(5-Trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl) 4-oxo-3-H-phthalazin-l-ylessigsäureethylester (5,0 g), Methanol (60 ml), Tetrahydrofuran (30 ml) und 10 %igem wäßrigem Kaliumhydroxid (20 ml) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf ein Volumen von 20 ml eingeengt und dann mit Wasser (50 ml) verdünnt. Die gebildete Lösung wurde durch Zusatz von genügend 10 %iger HCl auf einen pH von etwa 4,0 angesäuert. Der ausgefallene schmutzig-weiße Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeutet 4,8 g, Smp. 197-198°C).
Verfahren B
Eine Mischung aus S-Cyanomethyl^-oxo-phthalazin-l-ylessigsäureethylester (2,71 g) , 2-Ami.no-4-trifluormethyl-thiophenol-Hydrochlorid (2,40 g) und Ethanol (20 ml) wurde über
2803 ^
Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 400C gekühlt, und hierzu gab man Tetrahydrofuran (10 ml) und 5-%iges wäßriges Kaliumhydroxid (10 ml). Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Solventien wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, und die gebildete Lösung wurde mit Ether (20 ml) extrahiert. Die basische, wäßrige Phase wurde gesammelt und durch Zusatz von genügend 10 %iger HCl auf einem pH von etwa 4,0 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und an der Luft getrocknet (Ausbeute: 3,68 g, Smp. 197-198°C).
Beispiel 17
3-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-y!methyl)M-oxo^-H-phthalazin-1-ylessiqsäure
3-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)^- azin-1-ylessigsäureethylester (1,0 g) wurde nach der Methode des Beispiels 16, Verfahren A zur Titelverbindung hydrolysiert (Smp. 17'J°C) .
Beispiel 18
3-(5-Trifluormechylbenzothiazol-2-ylethyl)^- azin-1-ylessigsäure
Eine Mischung aus 3-Cyanowethyl-4-oxo-3-H-phthalazin-l-ylessigsäureethylester (2,71 g) , 2-Amir.c-4-trif luormethyl-thiophenol-Hydrochlorid (2,29 g) und Ethanol (20 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das durch Abdampfen des Ethanols erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographieren über SiIicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Hexan und Tetrahydrofuran (4:1) eluiert wurde. Der erhaltene weiße Feststoff (0,3 g) wurde direkt in der nächsten Stufe eingesetzt, die aus Auflösen der Verbindung in 5 %ige wäßrige KOH (2 ml) ent-
haltendem Ethanol (20 ml) 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur bestand. Das Ethanol wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ether (2 χ 10 ml) extrahiert, und der wäßrige Extrakt wurde auf pH 2,0 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und dann aus Ethanol zur Kristallisation gebracht (Ausbeute: 0,12 g, Smp. 184-185°C).
Beispiel 19
3-(Ethylacetimidat) M-oxo-SH-phthalazin-l-ylessigsäureethylester, Hydrochlorid
Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde 5 Minuten lang in eine Lösung von 3-Cyanomethyl-4-oxo-phthalazin-l-ylacetat (27,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) und absolutem Ethanol (5,9 ml) eingeleitet. Der Niederschlag, der sich beim Stehenlassen der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht bildete, wurde abfiltriert, wobei man das gewünschte Produkt erhielt (13,05 g, Smp. 208-2100C).
Beispiel 20
3- (5-Trif luormethylbenzothiazol-2-ylmethyl) -^ azin-1-ylessigsäureethy tester
Eine Mischung aus 3-(Ethylacetimidat)-4-oxo-3H-phthalazin-1-ylessigsäureethylester-Hydrochlorid (0,35 g) und 2-Amino-5-trifluormethyl-thiophenol-Hydrochlorid (0,23 g) in Toluol (20 ml) wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Der nach dem Kühlen erhaltene Niederschlag wurde aus Ethanol zur Kristallisation gebracht, wobei man das Produkt erhielt (Smp. 136°C).
2805 23
Beispiel 21
S-Thiocyanatomethyl-^oxo-O-H-phthalazin-l-yiessigsäureethylester
Nach der Methode des Verfahrens D aus Beispiel 7, aber unter Verwendung von Kaliumthiocyanat anstelle von Kaliumcyanid, wird die Titelverbindung hergestellt.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCH
    1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel
    II
    worin R Wasserstoff oder C,- bis C4~Alkyl ist und R und R identisch oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, C.-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, C.-C.-Alkylthio, C1-C.-Alkylsulfinyl, C1-C .-Alkylsulfonyl
    14 1 4^ 4 14
    oder Nitro sind oder R und R zusammengenommen C.-C.-Alkandioxy bedeuten,
    23
    dadurch gekennzeichnet, daß es das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
    .4
    worin R3 und R4 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel BrCH2CO2R1, worin R1 wie oben definiert ist, umfaßt.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0322153A3 (de) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterozyklyl Oxophtalazynyl-Essigsäuren
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4904782A (en) * 1988-02-29 1990-02-27 Pfizer Inc. Process for the production of phthalazineacetic acid ester derivatives and a novel intermediate
US4954629A (en) * 1989-05-11 1990-09-04 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
FR2647676A1 (fr) * 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
FI922308L (fi) * 1989-12-15 1992-05-21 Pfizer Substituerade oxoftalazinylaettiks- syror och deras analoger.
US5064830A (en) * 1990-08-02 1991-11-12 Pfizer Inc. Lowering of blood uric acid levels
WO1992003432A1 (en) * 1990-08-28 1992-03-05 Pfizer Inc. 3-(5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3h-phythalazin-1-ylacetic acid monohydrate
FI934222A7 (fi) * 1991-03-28 1993-09-27 Pfizer Pyridatsinonietikkahappoja
FR2682108B1 (fr) * 1991-10-07 1994-01-07 Lipha Acide 3,4-dihydro-4-oxo-3(prop-2-enyl)-1-phtalazineacetiques et derives, leurs preparations et medicaments les contenant.
EP0652213B1 (de) * 1993-10-06 1997-08-27 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von Alkyl-3-phthalidylidenacetat
US5700819A (en) * 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
EP0982306A3 (de) * 1998-08-21 2000-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorph von Zopolrestat Monohydrat
SG82702A1 (en) * 1999-09-28 2001-08-21 Ebauchesfabrik Eta Ag Timepiece including a movement mounted in a casing ring
CN116970317B (zh) * 2023-03-20 2024-06-25 安徽庆丰涂料科技有限公司 可呼吸的负离子抗菌涂料及其加工工艺

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
JPS5931509B2 (ja) * 1979-06-06 1984-08-02 昭和電工株式会社 ３−ヒドロキシ−３−メチルフタリド又はその核置換体の製造法
ES2032749T3 (es) * 1985-11-07 1993-03-01 Pfizer Inc. Acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos.

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