DD280530A5

DD280530A5 - Verfahren zur herstellung von l-tertiaer-alkyl-substituierten naphthyridin- und chinolin-carbonsaeuren und -carbonsaeurederivaten

Info

Publication number: DD280530A5
Application number: DD87327989A
Authority: DD
Inventors: Abraham Weber; Daniel Bouzard; Munir Essiz; Cesare Pierre Di; Jean-Pierre Jacquet; Philippe Remuzon
Original assignee: ��`��@��Kk��
Priority date: 1986-10-08
Filing date: 1987-10-06
Publication date: 1990-07-11
Also published as: ZA877471B; HU911136D0; AU611400B2; WO1988002627A1; DD266354A5; HUT52500A; EG18484A; EP0288519A4; HU203753B; AU8158187A; AU7632691A; EP0288519A1; FI883894A0; FI883894A7

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 1-tertiaer-Alkyl-substituierten Naphthyridin- und Chinolin-Carbonsaeuren. Es werden neue Naphthyridin- und Chinolin-Carbonsaeuren und -carbonsaeurederivate mit einem 1-tertiaer-Alkyl-Substituenten sowie Verfahren zur ihrer Herstellung beschrieben und offenbart. Diese Verbindungen koennen insbesondere als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Naphthyridin- und Chinolin-Carbonsaeuren, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Warmbluetlern geeignet sind, verwendet werden.

Description

-C(CH₃)CHRCH₂, -C(CH₃)CH₂CH₂CH₂, -C(CH₃J=CH₂,

und

worin R H oder CH₃ ist;

X ausgewählt ist aus der Gruppe von Halogen-Gruppen aus F, Cl und Br und Trihaloalkyl-Gruppen ausgewählt aus CF₃ und CCI₃;

X' ausgewählt ist aus F, Cl, Br und einer organischen abspaltbaren Gruppe; Y ausgewählt ist aus CH, CF, CCI, CBr und N; und

M ausgewählt ist aus H, C₁-C₄ Alkyl und Alkali-, Ammonium- und Erdalkaliionen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der nachstehenden Formel o

" COOK

wobei X, X', Y und R¹ wie oben definiert sind und R eine Estergruppe ist, hydrolysiert wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-naphthyridin >ind 4-Oxo-chinol-3-carbonsäuron und -carbonsäurederivaten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe für Mittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütlern. Sie können insbesondere als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 4-Oxonaphthyridin- und 4-Cxo-chinolin-3-carbonsäurederivaten mit antibakterieller Aktivität und bei der Herstellung von Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten, verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

R. Albrecht, Progress in Drug Research, 21,9-104 (1977), beschreibt die Entwicklung von zahlreichen strukturellen Varianten mit antibakterieller Aktivität, welchen die Struktur der Nalidixinsäure i1-Ethyl-1-4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure) mit folgender Strukturformel zugrunde liegt:

COOH

H₃C

Eine solche von Albrecht beschriebene Variante ist die Klasse von Verbindungen, die als Chinolinderivate, insbesondere als Derivate von 1 ,'l-Dihydro-'l-oxo-S-chinolin-carbonsäuren mit der folgenden Strukturforme! bezeichnet werden:

COOH

Rl

Solche Chinolone, die im Benzolkern B unsubstituiart sind (R ist H), sind als Verbindungen mit nur geringer antibakterieller Aktivität beschrieben. Es sind zahlreiche Chinolin-Derivate mit der oben genannten Strukturformel beschrieben, bei denen der Benzolkern B Substituenten besitzt, die aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, unsubstituiertes und substituiertes Phenyl und Pyridyl, Piperidinyl und Piperazinyl ausgewählt sind, um nur einige zu nennen, insbesondere wenn solche Substituenten in 7-Stellung sind.

Es sind weiteihin zahlreiche Chinolin-Derivate beschrieben, die die obige Strukturforme! haben, wobei der Pyridonkern A zahlreiche Substituenten in 1-Stellung besitzt, die aus unsubstituierten niederen Alkylgruppen oder niederen Alkylgruppen, die beispielsweise mit Halogen- und Hydroxygruppen substituiert sind, niederen Alkenyl-, Alkinyl- und unsubstituierten und substituierten Phenylgruppen ausgewählt sind. Insbesondere ist erwähnt, daß bei einem Aktivitätsvergleich dieser Chinolin-Derivate mit einer Alkylgruppe in der 1-Stellung die erzielte Wirksamkeit mit kleineren Resten jeweils die beste war und weiterhin, daß in der Regel die beste Aktivität mit der Ethylgruppe erhalten wird.

Eine weitere von Albrecht beschriebene Variante ist die Klasse von Verbindungen, die als Naphthyridin-Derivate bezeichnet werden, das sind 1,8-Naphthyridin- oder insbesondere 1,4-Dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-.:arbonsäure-Derivate mit der folgenden Strukturformel:

COOU

Unter den 1,8-Naphthyridin-Derivaten mit der obigen Strukturformel werden Derivate beschrieben, mit Piperazinyl und Pyrrolidinyl-Gruppen in dtr 7-Stellung und Ethyl in der 1-Stellung. Was die Substituenten in der 1-Stellung betrifft, ist beschrieben, daß unter dienen oben beschriebenen Substituenten in 1-Stellung bei den Chinolin-Derivaten eine maximale Aktivität erzielt wird, mit Ethyl- oder Propyl-Gruppen, wogegen alle kleineren oder größeren Alkyl-Gruppen oder solche mit zusätzlichen Doppelbindungen oder funktionellen Gruppen die Wirksamkeit vermindern.

M.P.Wentland und J.B.Cornett, Annual Reports In Medicinal Chemistry, 20,145-154 (1985) beschreiben Modifikationen und Entwicklungen auf dem Gebiet der antibakteriell wirkenden Chinolone im Anschluß an die oben genannte Übersicht von Albrecht, insbesondere mit Betonung auf Entwicklungen von 6-Fluor-7-Piperazinylchinolonen im Hinblick auf eine verstärkte antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive Bakterien und gegen Anaerobe wie auch gegen Gram-negative Bakterien im Vergleich zu der von Nalidixin-Säure gezeigten Aktivität. Unter den beschriebenen neueren Mitteln sind die als Norfloxacin (1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinylM-oxo-chinolin-3-carbonsäure)undCiprofloxacin(1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1 -piperazinyl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure) bezeichneten Mittel.

Die US-Patentschrift 3,590,036 beschreibt zahlreiche 1 -substituierte-1,4-Dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren und Derivate davon mit der nachfolgenden Formel, einschließlich der oben erwähnten Nalidixinsäure, wobei die Substituenien in der 1 -Stellung aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen einschließlich beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste sein können. Beispielhaft für diese Roste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Butyl, Isoamyl u. dgl., wenn es sich um einen Alkylrest handelt, und 2-Propenyl (Allyl), 2-Methyl-2-Propenyl, 2-Butenyl u. dgl., wenn es sich um Alkenyl handelt. Die Substituenten am Pyridin-Kern, d.h. in den 5-, 6- und 7-Stellungen des Naphthyridin-Ringsystems, können niederes Alkyl, Halogen und niederes Cycloalkylamino sein.

COOK

IhC

Das US-Patent 4,284,629 beschreibt die Herstellung von bestimmten 4-Pyridon-3-carbonsauren und Derivaten davon mit der folgenden Strukturformel:

2a

oder eines Salzes davon, wobei R¹' eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder eine Aminogruppe bedeutet; R²' ein Wasserstoffatom oder eine Aikyl-, Araikyl- oder eine Ary!gruppe bedeutet; R^3a ein Derivat einer Carboxyl-Gruppe, wie eine Nitril- oder Estergruppe bedeutet; und bis zu drei der Symbole A, B, D und E ein Stickstoffatom bedeuten und die verbleibenden der Symbole A, B, D und E ein ggf. substituiertes Kohlenstoffatom bedeuten. Obwohl das Patent beschreibt, daß besonders bevorzugte aliphatische Gruppen R¹' Ethyl und Tertiärbutyl sind, befindet sich unter den fünfunddreißig tatsächlich angegebenen Beispielen ein einzelnes Beispiel, das Tertiärbutyl als den Rest R" erläutert, nämlich 1-t-Butyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Beispiel 25). Es werden jedoch keine Daten über die biologische Aktivität in diesem Beispiel beschrieben

Die US-Patentschriften 4,359,578 und 4,352,803 beschreiben antibakterielle Verbindungen mit der folgenden Strukturformel:

COOR

wobei X ein Halogonatom, insbesondere Fluor ist, R' eine Ethyl- oder Vinyl-Gruppe ist und R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, sowie nichttoxische Salze dieser Verbindungen.

Die US-Patentschrift 4,146,719 beschreibt die Verbindung 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-Piperazinyl)-4-oxoGhinolin-3-carbonsäure (Norfloxacin) und die Hydrate und Additionssalze davon.

Die deutsche Offenlegungsschrift DE 3142854 beschreibt 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäuren einschließlich der spezifischen Verbindung, bei der der Substituent in der 7-Stellung unsubstituiertes Piperazinyl ist (Ciprofloxacin) sowie 4-substituiertes Piperazinyl, wobei der Substituent Methyl, Ethyl oder Beta-Hydroxyethyl ist.

Die europäische Patentschrift 0,153,163 beschreibt antibakterielle Verbindungen mit der folgenden Strukturformel:

wobei X CH, C-Cl-, C-F-, C-( )H-, C-O-Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, C-NH-Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder N ist; Y H, F, Cl oder Br ist; Z für heterozyklische Substituenten mit der Formel:

oder

ist, wobei R³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1 - oder 2-Propyl ist; R¹ Wasserstoff, Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder ein Kation ist; und R² ein Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Vinyl, Haloalkyl oder Hydroxyalkyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist. Unter den zahlreichen tatsächlichen Beispielen ist die Herstellung von zwei Verbindungen beschrieben, wobei R² eine tortiäre Alkyl-Gruppe, nämlich I-Methylcyclopropyl ist (vgl. Beispiele 61 und 68). Es werden jedoch keine Daten über die biologische Aktivität dieser Verbindungen angegeben. Die US-Patentschrift 4,571,396 (entsprechend dem europäischen Patent 0,159,174) beschreibt bestimmte Naphthyridin- und Chinolin-Carbonsäuren mit antibakterieller Aktivität und mit der folgenden Strukturformel:

worin Z ein Aminsubstituent aus der nachfolgenden Gruppe ist:

R-N

N-, R-N

N-

Γ7\

R-N I N-

R-N

R ¹HN

VTV.

"XD-

in:

wobei R Wasserstoff, Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Hydroxylalkyl mit zwei bis drei Kohlenstoffatomen, Benzyl oder p-Aminobenzyl ist; R' Wasserstoff oder Alkanoyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist; X CH, CF oder N ist; Y Wasserstoff, Fluor oder Amino ist; R' Wasserstoff, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder ein Kation ist; und R² ein Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Vinyl, Haloalkyl oder Hydroxyalkyl mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen ist, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säure-Additions- oder Basen-Salze davon. Die US-Patentschrift 4,556,658 beschreibt antibakterielle Verbindungen der folgenden Strukturformel

OOII

wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind und einen C,-C4 Alkylrest bedeuten, der ggf. durch eine Hydroxyl-, Amino-, Methylamine- oder Dimethylamino-Gruppe substituiert ist, und R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, weiterhin oinen 5- oder 6gliedrigen heterozyklischen Ring bilden können, der zusätzlich als Ringglied die folgenden Atome oder Gruppe-O-, -S-,-SO-, -SO₂- oder ³NR³ enthalten kann. Die patentierten Verbindungen sind derart, daß sie niedrige Toxizität mit einem breiten antibakteriellen Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien insbesondere gegen Enterobacteriaceae, zeigen, insbesondere gegen solche, die gegen verschiedene Antibiotika, wie Penicilline, Cephalosporine, Aminoglycoside, Sulfonamide u. dgl. resistent sind. Die US-Patentschrift 4,573,473 beschreibt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel

wobei A eine substituierte Aminogruppe R¹R²N-; X H odor F ist; und R² C₁-C₃-AIkVl oder C₁-C₆- Cycloalkyl ist. Die US-Patentschriften 4,059,341 und 4,559,342 beschreiben Derivate des oben erwähnten Ciprofloxacins mit der Strukturformel

COOiI

Die europäische Patentschrift 0166939 beschreibt antibakterielle 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäuren mit der Strukturformel

• COOH

Die europäische Patentschrift 0167763 beschreibt antibakterielle Verbindungen der Strukturformel

..1

ι R*

COOH

wobei X' und X² gleich oder verschieden sind und Cl oder F darstellen, vorausgesetzt, daß beide nicht gleichzeitig F sind, und R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, der weiterhin -0-, -S-, -SO-, -SO₂-, > N-R₃ oder-CONR³

Die spanische Patentschrift 8504767 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Strukturformel

COOH

wobei R₁ Wasserstoff oder niederes Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl, ist und R₂ Methyl oder Ethyl ist, in dem 3-Chlor-4-Fluor-(N-Alkyl)Anilin mit Ethoxymethyien-malononitril umgesetzt wird, das erhaltende Zwischenprodukt unter

Friedel-Crafts-Bedingungen zyklisiert wird und das dann erhaltene Zwischenprodukt mit einem geeigneten Piperazin umgesetzt

Die südafrikanische Patentanmeldung Nr.853954 beschreibt antibakterielle Verbindungen der Strukturformel

COOH

Die US-Patentschrift 4,563,448 beschreibt ein Verfahren zur Bekämpfung von Pflanzenpathogenen Bakterien unter Verwendung eines Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure-Derivate der Formel

COOH

Die britische Patentanmeldung 2160519A beschreibt Chinolon-Verbindung mit antibakterieller Aktivität mit der Strukturfomel

COOR

wobei R, H oder Alkyl ist.

Die europäische Patentschrift 0132845 beschreibt antibakterielle 1,8-Naphthyridin-Derivate der Formel

COOH

wobei R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein können. Dio europäische Patentschrift 0134165 beschreibt antibakterielle 7-(Pyrrol-1-yl)-Derivate von 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureund 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxoi1,8-naphthyridin)-3-carbonsäure der Formel

COOH

wobei X ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom ist und R Wasserstoff oder Fluor ist. Die US-Patentschrift 4,341,784 beschreibt antibakteriell 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren der Formel

0OH

UHR

Obwohl die kürzlich entwickelten Verbindungen im Vergleich zu den früheren Verbindungen Verbesserungen im Hinblick auf die antibakterielle Aktivität zeigen, wie ein breiteres Wirkungsspektrum, erhöhte Wirkungskraft, verbesserte Absorbierbarkeit, erhöhte Wirkungsdauer und verbesserte Stabilität, so bleibt doch ein Bedarf an Verbindungen, die eine vorteilhafte Kombination dieser und anderer erwünschter Eigenschaften besitzen. Weiterhin besteht ein Bedarf an geeigneten Verbindungen, die insbesondere als Zwischenprodukte bei der Herstellung der oben genannten Verbindungen verwendbar sind.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung und Herstellung solcher Verbindungen mit erwünschten Eigenschaften. Dabei sollen diese Verbindungen insbesondere zur Herstellung von 4-Oxo-naphthyridin- und 4-Oxo-chinolin-3-carbonsäurederivaten mit antibakterieller Aktivität verwendbar sein.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften zu schaffen, die insbesondere als Zwischenprodukte für die Herstellung von Mitteln für die Bekämpfung bakterieller Infektionen geeignet sind

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen mit dor allgemeinen Formel

COOM

(Formel II)

wobei R¹ eine tertiäre Alkylgruppe, ausgewählt aus

-C(CH₃J₃, -C(CH3)₂CH₂CH3, -C(C₆H₅)(CH₃)₂, -C(C₆H₅)CHRCH₂

-C(CH₃)CHRCH₂, -C(CH₃)CH₂CH₂CH₂, -C(CH₃)=CH₂

und

worin R H oder CH₃ ist;

X ausgewählt ist aus der Gruppe von Halogen-Gruppen aus F, Cl und Br und Trihaloalkyl-Gruppen ausgewählt aus CF₃ und CCI₃; X' ausgewählt ist aus F, Cl, Br und einer organischen abspaltbaren Gruppe; Y ausgewählt ist aus CH, CF, CCI, CBr und N und M ausgewählt ist aus H, C,-C₄-Alkyl und Alkali-, Ammonium- und Erdalkaliionen.

Die Verbindungen mit der Formel Il eignen sich besonders zur Herstellung einer allgemeinen chemischen Verbindung der Gruppe der Naphthyridin- und Chinolin-Carbonsäuren mit der folgenden Formel

COOU

(Formel I)

in der R¹ eine unsubstituierte oder substituierte tertiäre Alkylgruppe ist, wobei die t-Alkyl-Gruppe 1-3 Halogen-Gruppen enthalten kann, z. B. Fluor, X eine Halogen- oder Trihalomethyl-Gruppe ist, Y ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom ist, welches das Chinolin- bzw. Naphthyridin-Ringsystem ausmacht, und Z ein N-heterozyklischer Ring ist aus der Gruppe von Piperazinyl, Piperidinyl, 3-Amino-1-pyrrolidinyl-, 3-Aminoalkyl-i-pyrrolidinyl-, 2-Aminoalkyl-morpholin-4-yl-, 2-Aminoalkyl-thiomorpholin-4-yl- und Diazabicycloalkyl-Gruppen mit 7-9 Atomen im Diazobicycloalkyl-Ringsystem.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COOM

(Formel II)

R¹ eine tertiäre Alkyl-Gruppe ist, ausgewählt aus

-C(CH₃)_3> -C(CH₃J₂CH₂CH₃₁ -C(C₆H₅)(CH₃}₂ , -C(C₆H₅)CHRCH₂,

-C(CH₃)CHRCH₂, -C(CH₃)CH₂CH₂CH₂, -C(CH₃)=CH₂,

wobei R H oder CH₃ ist;

X ein Glied der Halogen-Gruppe F, Cl, Br und Trihaloalkyl-Gruppe in Form CF₃ und CCI₃ ist; X' die gleiche Bedeutung wie X haben kann oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylsulfonyl- ist; Y ausgewählt ist aus CH, CF, CCI, CBr und N; und M ausgewählt ist aus H, C,-C₄-Alkyl und Alkali-und Erdalkalimetallionen und Ammonium.

Dieses Verfahren ist dadu rch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der nachstehenden Formel

IZOOV,

h '

R"

wobei X, X', Y und R' wie oben definiert sind und R eine Estergruppe ist, hydrolysiert wirft.

Die Verbindungen der Formel Il können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Die Forme! II, die die verschiedenen Verbindungen nach der Erfindung wiedergibt, soll s > verstanden werden, daß sie alle optischen Isomere der von dor Formel umfaßten Verbindungen sowie die racemischen Mischungen davon einschließt.

Obwohl X' in der obigen Forme! Il ausgewählt sein kann aus denselben Substituenten, nämlich F, Cl, Br und CF₃ und CCI₃, welche ,X" definieren, kann X' auch ein anderer organischer abtrennbarer Rest sein als CF₃ und CCI₃. Insbesondere kann X' aus F, Cl und einer organischen abspaltbaren Gruppe, wie Alkylsulfonyl 'z. B. Methansulfonyl), Arylsulfonyl (z. B. Phenylsiilfonyl) und Aralkylsulfonyl (z. B. p-Toluolsulfonyl) ausgewählt sein.

Die Verbindungen der Formel II, bei denen R' eine tertiäre Alkylgruppe wie oben definiert ist, sind neu. Sie werden durch Hydrolyse geeigneter Verbindungen wie oben beschrieben hergestellt.

Die nachfolgende Reaktionsfolge erläutert eine typische Herstellungsweise der Verbindungen nach der Formel Il (und eine bevorzugte Weiterverarbeitung zu Verbindungen der Formel I). In der Reaktionsfolge sind R = EtoderPhCH₂,X = X¹ = FoderCI und Y = CH, CF oder N. Entsprechend dieser Methode werden polyhalogenierte aromatische Säuren (1) mit Sulfurylchlorid zum Säurechlorid (2) umgewandelt, welches Malonatdiester in Gegenwart von Magnesium-Ethylat unter Bildung von Aroylmalonat (3) acyliert.

Portielle Hydrolyse und Decarboxylierung von (3) in wäßrigem Medium unter Venwendung katalyiischer Mengen an p-Toluol-Sulfonsäure ergibt (4), welches mit Triethyl-orthoformiat und Essigsäureanhydrid unter Bildung von (5) behandelt wird. Die Reaktion von (5) mit t-Butylamin in Ethylalkohol führt zu einer isomeren Mischung von (S), welche mit einem leichten Überschuß Natriumhydrid in Dioxan zu (7) zyklisiert wird. Verbindung (10) kann aus (7) auf zwei Wegen erhalten werden: (a) Ester (7) wird zunächst unter basischen Bedingungen zur Carbonsäure (8) hydrolisiert, welche mit dem geeigneten Amin unter Bildung von (10) reagiert; (b) Ester (7) kann umgewandelt werden zu (9) mit dem geeigneten Amin, und der Ester (9) kann unter basischen Bedingungen zu (10) hydrolisiert werden.

COOH

Χ-^-γ " (D

^x'

Y (2)

(3)

•γ-^χ¹

OZKZCCn

Fv^-^-COCC

X.X, -

OC CCOR

NhOZH ,) ^

CCCH

Die Beispiel I—XII beschreiben Herstellungsweisen von erfindungsgemäßen Chinolon- und Naphthyridon-Verbindungen, die die t-Butyl-(1,1-dimethylothyl)-Gruppe tragen.

Beispiel I

3-(2,4-Dichlor-5-fluorphenyl)-3-oxo-2-(((1, Oimethyl-ethyl)amino)methylen)-propionsäuro-ethylester Eine Lösung von 0,95ml tert-Butylamin (9mMol) in 2ml trockenem Ethanol wurde zu 3,02g ('J mMol) 3-(2,4-Dichlor-5-fluorphenyl)-3-oxo-2-ethoxymethylen-propionsäure-ethylester in 10ml trockenem Ethanol bei -5°C zugegeben.

Die erhaltene Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtomperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 3ml Ethanol und 5ml Petrolether gewaschen, um 1,35g 3-(2,4-Dichlor-5-fluorphenyl)-3-oxo-2-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methylen)-propionsäure-ethylester zu ergeben. Schmelzpunkt 87°C.

Das restliche Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Die erhaltene Mischung (Öl und Feststoff) wurde in 3ml IsoproparH kristallisiert, um 1,06g weiteres Produkt zu ergeben. Schmelzpunkt 88-89⁰C.

Beispiel Il

3-{2,3,4,5-Totrafluorphenyl)-3-oxo-2(((1,i-DImethyl-ethyl)amino)rnethylen)-propions8ure-ethylester Eine Lösung von 1,77g (24,2 mMol) tert.-Butylamin in 2ml Ethanol wurde zu einer Mischung von 7,05g (22 mMol) 3-(2,3,4,5-Tetrafluorphenyl)-3-oxo-2-(Ethoxyme'.hylen)-propionsäure-ethylester und 9ml Ethanol gegeben und in einem Eis und Salz enthaltenden Bad gekühlt. Mehr Ethanol (2,3ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Kühlen auf 0°C wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, um 3,72g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 112⁰C.

Beispiel IM

3-(2,4,5-Trifluorphenyl)-3-oxo-2-(((1,1-Dimethylethyl)-amlno)-methylen)-nropionsäure-ethylester tert-Butylamin (6,2ml, 84,7 mMol) wurde einer Lösung von 13,15g (43,5 mMol) von 3(2,4,5-Trifluorphenyl)-3-oxo-2-(ethoxymethylen)-propionsäure-ethylester in 19ml trockenem Ethanol bei - IG⁵C zugegeben. Nach 5min wurde die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der rohe Rückstand (10,87g) wurde aus 25ml Hexan kristallisiert, um 7,22g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.

-10- 280 53U

Beispiel IV

e.y.e-Trifluor-i-d.i-Dimethylethyll-i^-dihvdro-i-oxo-S-chlnolin-carbonsaure-ethvlester Eine Mischung von 3,5g (11 mMol) von 3-(2,3,4,5-Tetrafluorphenyl)-3-oxo-2-(((1,1-Dimethylethyl)amino) methylen)-propionsäure-ethylester, 35ml Dioxan und 0,512g (12,7mMol) 60%igem Natriumhydrid wurde bei Zimmertemperatur 6 Stunden lang unter Stickstoff gerührt und dann eine Stunde lang bei 40-50⁰C.

Das Dioxan wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser aufgenommen, der erhaltene Feststoff filtriert und getrocknet, um eine Mischung zu ergeben, die über 200g Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat 80:20 als Eluiermittel chromatographiert wurde. Es wurden 1,54g der in der Überschrift angegebene Verbindung gesammelt.

Schmelzpunkt 146⁰C.

Betspiel V

ej-DlfluoM^-dihydro-i-li.i-DlmethylethylM-oxo-S-chln.ilin-carbonsäure-ethylester Es wurden 1,1g (27 mMol) 60%iges Natriumhydrid portion i weise bei einer Temperatur zwischen 18 und 22^CC einer Suspension von 7,22g (21,9 mMol)3-(2,4,5-Trifluorphenyl)-3-oxo-2-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methylen)propionsäureethylester in 73ml wasserfreiem Dioxan zugegeben. Eine exotherme Reaktion fand statt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und mit CH₂CI₂ (150ml) und H₂O (200 ml) aufgenommen. Nach Dekantieren wurde die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet. Die Eindampfung des Dichlormethans ergab 6,41 g eines amorphen Feststoffes, de: zweimal mit Wasser gewaschen wurde, um 6,08g der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu ergeben.

Beispiel Vl

6-Fluor-7-Chlor-(1,VDimethylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsSure Einer Lösung von 3-(2,4-Dichlor-5-fluor)-3-oxo-2-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methylbn)propionsäure-ethylester in 10ml Dioxan wurden bei 7 ⁰C unter Stickstoff portionsweise 0,34 g (3,45 mMol) 60%iges Natriumhyci'rid zugegeben. Während der Zugabe wurden 9ml weiteres Dioxan zugesetzt, um das Rühren zu erleichtern. Die endgültige Mischung wurde 30min bei Raumtemperatur gerührt und dann 2,25 Stunden ui -.jr Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuurr eingedampft, um den rohen Ethylester, der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Diesem Produkt wurden 10ml Wasser und 0,6g Kaliumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 6 N Salzsäure auf einen pH von 1-2 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser (3 ml) und Dioxan (60 ml) umkristallisiert, um 0,8 g 6-Fluor-7-chlor-(1,1-Dimethylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-carbonsäure zu ergeben. Schmelzpunkt 274°C unter Zersetzung. Die Eindampfung der Mutterlösung ergab einen Rückstand, der mit 15ml siedendem Dioxan aufgenommen wurde. Nach Kühlen und Filtrieren wurden weitere 0,4g der in der Überschrift genannten Carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt 272-273°C unter Zersetzung.

Beispiel VII

6,7-Dlflucr-1-(1,1-Dlmethylethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chlnolln-carbons8ure-hydrochlorid Eine Mischung von 6,08g (19,7 mMol) ej-Difluor-IO.I-Dimethylethyll-M-dihydro^-oxo-S-chinolin-carbonsäureethylester und 19,7 mMol 2 N wäßriges Natriumhydroxyd in 80 ml Ethanol wurde über Nacht gerührt. Die erhaltene Mischung wurde in Vakuum konzentriert, mit 200ml Wasser aufgenommen und mil Dichlormethan extrahiert. Etwa 8 ml 2N HCI wurden der wäßrigen Schicht zugegeben, um den pH auf 3 einzustellen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,47g der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt > 26O⁰C.

Beispiel VIII

S^.e-Dichlor-S-fluor-S-pyrldinyll-S-oxo^-Kd.i-DimethylethyDamlnoJmethylenl-proplonsSure-Ethylester Eine Lösunj von 10,8g (148 mMoDtert-Butylamin in 50ml trockenem Ethanol wurde innerhalb von 30min tropfenweise einer Suspension von 50g (148 mMol) 3-(2,6-Dichlor-3-fluor-5-pyridinyl)-3-oxo-2-(((1,1-Dimethylethyl)amino)methylen)-propionsäure-ethylester in 125ml trockenem Ethanol bei -5°C unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Das erhaltene Öl (54,3g) wurde in 100ml Petroläther 0,5 Stunden lung unter Kühlung gerührt. Der gelbs feste Niederschlag wurde filtriert, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, um 47,7g der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 78⁰C.

Beispiel IX

7-Fluor-6-chlor-1,4-dihydro-1(1,1-Dlmethylethyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboMSäure-ethylester 1,3g (32,4 mMol) 60%iges Natriumhydrid wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff allmählich einer Lösung von 10g (27,5 mMol) 3-(2,6-Dichlor-3-fluor-5-pyridinyl)-3-oxo-2(((1,1-Dimethylethyl)amino)methylen)propionsäure-ethylesterin34ml trockenem Dioxan zugegeben. DieTemperatui stieg von selbst auf +6O⁰C an. Nach 15minü;igem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit lOOinl Dicnlormethan autgenommen und die Mischung in einem Eisbad gekühlt. Nach Dekantieren wurde die organische Schicht mit kaltem Wasser gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 8,2 g der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 155⁰C. (Eine mit Hexan gewaschene Probe hatte einen Schmelzpunkt von 158°C.)

Beispiel X

e-Fluor^-Ethylthlo-i^-dlhydro-i-li.i-DimethylethyD^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure-ethylester Aceton (90ml) wurde einer Mischung von 1,96g (6 mMol) e-Fluor^-chlor-i-d.i-DimethylsthyO-IAdihydro^-oxo-i.enaphthyridin-3-carbonsäure-ethylester und 2,5g (18 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat zugegeben. Dieser Suspension wurden 1,33 ml (16 mMol) Ethanthiol zugegeben. Nach 2,5 Stunden lanci<\ ,ι Erhitzen unter Rückfluß wurde das Lösungsmitte' irr« Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser autgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der erhaltene Fe: tstoff wurde mit Ether behandelt, um 1,67g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 15 j-160°C.

Beispiel XI

e-Fluor-V-ethylthio-i^-dlhydro-Vtl.i-dimethylethylM-oxo-i.e-nnphthyridin-S-carbonsaure Eine Lösung von 0,23g (0,65 mMoDe-Fluor-V-ethylthio-li.i-DimethylethyDI^-dihydro^-oxo-i.e-naphthyridincarbonsäureethylester in 1 ml Wasser wi.rde mit 1,3ml 1N wäßrigem Natriumhydroxid behandelt und die Mischung wurde 45min lang unter Rückfluß erhitzt. Dc ° erhaltene Niederschlag wurde mit 1 ml 2 N Salzsäure angesäuert, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um 0,196g der in der Überschrift genannten Verbindung zu ergeben.

Schmelzpunkt 21BT.

Beispiel XII

e-Fluor-7-EthylsulfonyM-(1,l-Dimethylethyl)-M-dihydro-4-oxo^8-n( phthyridln-S-carbonsäure Eine Suspension von 1,34g (4,1 mMol) von7-Ethylthio-6-fluor-1-(1,1-d mfithylfcthyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naph'.hyridin-3-caibonsäure in 20ml Essigsäure wurde auf +5"C gekühlt. Dann wurde ι 2,bml 30%iges Wasserstoffperoxyd tropfenweise hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Suspension allmählich auf 45⁰C erwärmt, bis ehe klare Lösung !ehalten wurde. Die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Der f'ederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen, um 0,90g der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 207 C untei Zersetzung.

Die folgenden Beispiele zeigen weitere Herstellungsweisen für erfindungsgemäße Chinolon- und Naphthyridon-Verbindungen.

Beispiel XIII

3-(2,6-Dichlor-3-fluor-5-pyrldlnyl-3-oxo-2-(((2-phenylthio-1-m6!hylethyl)amlno)methy!en)-propionsäure-ethvlester 2,09g (12,5 mMol) 2-Amino-1 benzolthiopropan wurden einer Suspension 'on 4g (12 mMol) 3-(2,6-Dichlor-3-fluor-5-pyridinyl)-3-oxo-2-ethoxymethylen-propionsäure-ethylester in 10 ml trockenem Ethanol bei -8⁰C unter Stickstoff zugegeben.

Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde filtriert, mit EtOH gewaschen, im Vakuum getrockne!, um 3,93g der genannten Veibindung zu e, halten. Schmelzpunkt 69-70⁰C.

Beispiel XIV

7-Fluor-6-chlor-1,5-dihydro-1-(2-phenylthlo-1-methylethyl)-4-oxo-1,8-naphthyrldin-3-carbons5ure-ethylester Es wurden anteilweise 0,4 g (10 mMol) 60%iges NaH unter Stickstoff einer Lösung von 3,92g (8,55 mMcl) 3-(2,6-Dichlor-3-fluor-S-pyridyl)3-oxo-2-(((2-phenylthio-1-methylethyl)amino)methylen)-propionsäure-ethylester unter äußerer Kühlung zugegeben, um die Temperatur unter 40^cC zu halten. Nach 25minf.<igem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuü.n entfernt.

Die erhaltene Mischung wurde mit 50ml Dichlormeth , und 10g Eis aufgenommen. Nach Dekantieren wurde die anorganische Schicht mit Dichlormethan (3x 10ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (10ml) und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 3,5g eines Produktes zu erhalten, welches mit 50 ml Diisopropyloxid zerrieben wurde, urr 2,75g der genannten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt VO⁰C.

Beispiel XV

7-Fluor-6-chlor-1,4-dlhydro-1-(2-phenylsulfinyl-1-mothyl-ethyl-'!-oxo-1,8-naphthyridin <-C8riions9nre-athylester Es wurden 1,03g (6 mMol) Metachlorperbenzoesäure allmählich einer Lösung vor. 2,88g (5,25 mMol) 7-fluor-6-chlor-1,4-dihydro-1-(2-phenylthio-1-methy!ethyl)-4-oxo-1,8-naphthyr!din-3-carbonsäure-ethylester bei 5⁰C zugegeben.

Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 25m¹10%iges Natriumcarbonat zugegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2x 10ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Der Rückstand (2,26g) wurde über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluicmittel chromatographiert, urr. 1,5g der angegebenen Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 170^cC-172°C.

Beispiel XVI

3-(2,4-Dlchlor-5-fluorphenyl)-3-oxo-2-(((2-d!methylamino-1-methylethyl)nmir.ü)3-methylen)-propionsSure-ethylester Eine Lösung von 1,29ml (10 mMol) 1-Methyl-1-(dimethylarnino)-ethylamin in 5ml Ethanol wurde während 10minzu einer Lösung von 3,35g (10 mMol) 3-(2,4-Dichlor-5-fluorphenyl)-3-oxo-2-(ethoxymethylen)-propionsäure-ethylester in 10ml Ethariolbei -8⁰C gegeben.

Nach Rühron während 2 Stunden und 30min bei Raumtemoeratur wurde die Mischung zur Trockne eingedampft, um 3,98g der angegebenen Verbindung als Öl zu erhalten.

Beispiel XViI

7^hlor-6-fluor-1,4-dlhydro-1-(2-dlmethylamlno)-1-methyl-ethyl-4-oxo-3-chInolln-carbonsaufe-efhylester Einer Lösung von 10 mMol 3-(2,4-Dichlor-5-fluorphenyl)-3-oxo-2-(((2-(dimeth/lamino)-1-methylethyl)amino)mcthylenpropionsäure-ethylesier in 4CmI Dioxan wurden 0,5g Ί2 mMo!) 60%iges NaH in einer Portion zugegeben.

Die Mischung wurde unter Rückfluß zwei Stunder g erhitzt, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether und Wasser aufgenommen. Dieorgi ' he Schicht ergab 3,3g rohes Produkt, welches in 29 ml Aceton aulgelöst wurde. Dieser Lösung wurde ein Überschuß an SN eti · ^;ischer Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das erhalten? Hydrochloric!

wurde filtriert und mit Aceton gewaschen.

1,77g dieses Hydrochlorids wurden in 35ml Wasser aufgelöst und Natriumhydroxyd wurde zugegeben, um einen pH > 11 einzustellen. Nach Sättigung mit Natriumchlorid wurde diese Lösung mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, um 1,22g der angegebenen Verbindung in Form eines amorphen Feststoffes zu ergeben.

Beispiel XVIIt

7-Chlor-8-fluor-1,4-dlhydro-1-;2-dlmethylamlno)-1-methyl-ethyl)-4-oxo-3-chlnolln-carbonsäure Eine Suspension von 1,8 mMol7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(2-dimethylamino)-1-methylethyl)-4-oxo-3-chinolin-carbonsäureethylester in 2,5ml N NaOH wurde unter Rückfluß während 2 Stunden erhitzt.

Nach Kühlen wurde die Mischung mit Ethylacetat (2 χ 2 ml) gewaschen, und der pH wurde mit Salzsäure auf 6-6,5 eingestellt. Die ausgefallene Verbindung wurde filtriert, mit 2 ml Wasser, 2 ml Ethylacetat, 2 χ 5 ml Petrolether gewaschen, und ergab 0,31 g der angogebenen Verbindung. Schmelzpunkt 238°C.

Beispiel XIX

N.N.N-Trimethyl^-IS-ethoxycarbonyll-y-chlor-S-fluor^-oxo-i^-dihydro-i-chlnoleinyll-propanaminium-lod Einer Lösung von 1,2g (3,35 mMo!)?-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(2-(dimethylamino)-1-methylethyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure-ethylester in 10 ml Aceton wurden 2,1 ml (33,5 mMoDMethyliodid zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stundenlang bei Raumtemperatur gerührt, und es wurden 5ml Diethylether zugegeben, um die Ausfällung zu unterstützen.

Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, um 1,8g der genannten Verbindung zu erhalten.

Schmelzpunkt 21O⁰C.

Beispiel XX

7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro^-oxo-1-(1-methylethenyl)-3-chlnolin-carbonsä^re-methylester Einer heißen Lösung von 2,4g N.N.N-Trimethyl^-ß-ethoxycarbonyll^-chlor-e-fluoM-oxo-i^-dihydro-i-chinoleinyl)-propanaminium-iod in 75ml Methanol wurdG zweimal mit Dowex 1 (OH-Form) (hergestellt aus 9,6g Dowjx 1 (CI-Forml) behandelt. Das Harz wurde mit 30ml Methanol gewaschen. Das Methanol wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde 1 Stunde lang im Vakuum auf 190⁰C erhitzt.

Das erhaltene Produkt wurde über Siliragel unter Verwendung von Chloroform :Methanol 97:3 chromatographiert. Der rohe Methylester wurde in siedendem Diisopropyläther gerieben. Nach Kühlen wurde das Lösungsmittel durch Filtration abgetrennt, um 0,3g der genannten Verbindung zu erhalten. RF = 0,41 (Chloroform-Methanol 97:3).

Beispiel XXI

7-Chlor-6-fluor-1,4-dlhydro-4-oxo-1-(1-methylethenyl)-3-chinolln-carbonsäure Eine Mischung von 0,3g (1,07 mMol)7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(1-methylethenyl)-3-chinolincarbonsäuremethylester, 1 ml Methanol und 2,14ml (2,14 mMol) N Natriumhydroxyd wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Mehr Natrumhydroxyd (1 ml) wurde zugegeben, und die Erhitzung wurde 30min lang fortgesetzt.

Die Lösung wurde mit 2 ml Wasser verdünnt, mit 6 N Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt, mit Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet, um 0,25g der angegebenen Verbindung zu erhalten. Schmelzpunkt 229°C.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahr&n zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COOM

(IO

X¹Y

R¹ eine tertiäre Alkylgruppe, ausgewählt aus

-C(CH₃)₃, -C(CH₃J₂CH₂CH₃, -C(C₆H₅)(CH₃)₂ , - C(C₆H₅)CHRCH₂