CH646697A5 - Verfahren zur herstellung von 7-piperazinyl-chinolin-carbonsaeure-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-piperazinyl-chinolin-carbonsaeure-derivaten. Download PDF

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CH646697A5
CH646697A5 CH490981A CH490981A CH646697A5 CH 646697 A5 CH646697 A5 CH 646697A5 CH 490981 A CH490981 A CH 490981A CH 490981 A CH490981 A CH 490981A CH 646697 A5 CH646697 A5 CH 646697A5
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ethyl
fluoro
oxo
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CH490981A
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Tsutomu Irikura
Toshie Shiba
Hiroshi Matsukubo
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Kyorin Seiyaku Kk
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Description

646697
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von l-substituierter-6-Fluor-7-(l-piperazinyl- oder 4-substituierter-l-piperanzinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure der Formel
F>^\tx^vC00H
(IV)
worin Ri Äthyl oder Vinyl ist, R4 die Bedeutung
zur industriellen Herstellung dieser Mittel der im Patentanspruch angegebenen Formel IV mit hoher Reinheit.
Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch definierte Verfahren.
s Bereits früher wurde klargemacht, dass l-äthyl-6-fluor-7-(1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure stärkere antimikrobielle Wirksamkeit aufweist als die bekannten antimikrobiellen Mittel und das Verfahren zu deren Herstellung wurde in der JP-OS 1978-141 286 beschrieben, io Auch die Herstellung von l-äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure und verwandten Verbindungen wurden beschrieben in den JP-OS 1979-138 582,1980-40 656 und 1980-47 658.
Weiterhin wurden viele substituierte Chinolin-Carbon-i5 säuren und deren Herstellung auch beschrieben von Pesson, Frankreich, in der JP-OS 1979-66 686.
Nach dem vorstehend genannten Stand der Technik wurden die antimikrobiellen Mittel der Formel IV hergestellt durch Reaktion der entsprechenden Carbonsäure der Formel hat und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-substituiertes-6-Fluor-7-chlor-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureester-Derivat der Formel
COOK 2
20
25
30
C00E
(V)
worin R2 Niederalkyl ist, mit einem Piperazinderivat der Formel
/ \
-N NH \ /
mit der Verbindung der Formel II.
( X ) Nach dieser Methode haben die Reinheit des Ausgangsmaterials der Formel V und die Reaktionsbedingungen einen sehr grossen Einfluss auf die Ausbeute am gereinigten 35 Produkt der Formel IV.
Die Reinigung des Ausgangsmaterials der Formel V ist nämlich schwierig, da diese Verbindung in verschiedenen Lösungsmitteln nur geringfügig löslich ist, sodass es schwierig ist, in industriellem Massstab eine reine Verbindung der 40 Formel V zu erhalten.
Ausserdem wird selbst bei Verwendung von gereinigtem Ausgangsmaterial der Formel V zur Reaktion mit der Ver-( II ) bindung der Formel II als Nebenprodukt eine Verbindung der Formel
45
umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel
COOBz
(HD
G00H
(vi)
hydrolisiert.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von wertvollen antimikrobiellen Mitteln in Form von Chinolin-carbonsäure-Derivaten, insbesondere
55 gebildet. Durch die Bildung dieses Nebenproduktes wird die Ausbeute am gereinigten Endprodukt der Formel IV herabgesetzt.
Durch Forschung wurde das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des antimikrobiellen Mittels hoher Rein-60 heit in industriellem Massstab ermittelt. Das wichtigste Merkmal der Erfindung ist die Verwendung von 6-Fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureestern als Ausgangsmaterial.
Überraschend wurde gefunden und durch Hochge-65 schwindigkeits-Flüssigkeits-Chromatographie bestätigt, dass im erfindungsgemässen Verfahren das vorstehend erwähnte Nebenprodukt nicht gebildet wird. Das Endprodukt der Formel IV wird daher im erfindungsgemässen Verfahren mit
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hoher Ausbeute erhalten und kann leicht gereinigt werden. Ausserdem ist das Zwischenprodukt der Formel III in vielen Lösungsmitteln löslich und dadurch leicht zu reinigen. Das erfindungsgemässe Verfahren zeigt in diesen Punkten im Vergleich zum Stand der Technik deutlich überlegene Eigenschaften.
Die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann beispielsweise erfolgen, indem ein Gemisch von 1 Mol des Ausgangsmaterials der Formel I, einer organischen Base und von 2-4 mol des Piperazinderivats der Formel II auf den Temperaturbereich von 90-150 °C, vorzugsweise 110-120 °C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines nicht polaren Lösungsmittels, erwärmt wird. Die Erwärmungsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und beträgt bei einer Reaktionstemperatur von 110 °C beispielsweise 5 h. Die Reaktion kann in Gegenwart organischer Basen, wie Pyridin, Picolin, Triäthylamin oder dergleichen, ausgeführt werden. Diese organischen Basen dienen als Re-aktions-Lösungsmittel und deren Volumen kann herabgesetzt werden, wenn gleichzeitig ein nicht polares Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder dergleichen, verwendet wird.
Bei Hydrolyse unter Verwendung einer Säure ist es zweckmässig, das Zwischenprodukt der Formel III in einem
Gemisch von Mineralsäure, wie Salzsäure, und organischer Säure, wie Essigsäure, auf Rückflusstemperatur zu halten. Bei alkalischer Hydrolyse wird das Zwischenprodukt der Formel III zweckmässig in verdünnter Natronlauge auf einen Temperaturbereich von 50-100 °C, vorzugsweise 90-95 °C, erwärmt. Saure Hydrolyse bedingt eine Reaktionsdauer von mehreren Stunden, während alkalische Hydrolyse in einigen Minuten abgeschlossen ist.
10
Versuch 1
Die antibakterielle Wirksamkeit von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel IV wurde nach der Standard-15 Agar-Verdünnungs -Abstrichmethode gegen gram-positive und -negative Bakterien ermittelt (Chemotherapy, 22, S. 1126, (1974)). Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 1 zusammen mit denjenigen eines Vergleichsversuchs mit dem bekannten Mittel Nalidixinsäure (NA) zusammengefasst. 20 Die in den nachstehenden Beispielen 1, 6, 8 und 9 erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen waren gegen gram-positive und -negative Bakterien wirksamer als das Vergleichsmittel NA.
Tabelle 1 Antibakterielle Wirksamkeit
Mikrooorganismen
Minimale Inhibierungskonzentration Hg/ml gram Verbindung aus Beispiel
1
6
8
9
NA
Bacillus subtilis PCI219
+
0,39
0,10
0,39
0,39
6,25
Staphylococcus aureus 209P
+
0,78
0,39
3,13
1,56
50
S. aureus ATCC14775
+
3,13
0,39
6,25
3,13
>100
Streptococcus pyogenes IID692
+
1,56
6,25
12,5
12,5
>100
Diplococcus pneumoniae IID552
+
3,13
3,13
-
>100
Escherichia coli NIHJ JC-2
—
0,10
0,10
0,10
<0.10
3,13
Proteus vulgaris IF03167
—
0,10
0,10
0,20
0,20
3,13
Klebsiella pneumoniae IF03512
—
0,05
0,05
0,10
<0,10
1,56
Pseudomonas aeruginosa VI
—
0,39
1,56
0,39
3,13
100
Pseudo. aeruginosa IF012689
—
1,56
3,13
1,56
3,13
>100
Salmonella enteritidis IID604
—
0,20
0,78
0,39
0,78
12,5
Shigella sonnei IID969
-
0,10
0,10
0,20
0,20
1,56
19,5 g wasserfreies Piperazin und 16,8 g l-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester wurden zu 34 ml Pyridin gegeben und das Gemisch wurde unter Rühren während 5 h auf Rückflusstemperatur gehalten.
Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser drei Mal gewaschen. Nach Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Chloroform unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand unter Erwärmen in Benzol gelöst. Nach Filtration wurde die Benzolschicht gekühlt und die ausgefällten Kristalle wurden aus einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 100 ml Benzol umkristallisiert, wobei mit 88% Ausbeute 17,3 g 1-Äthyl-6-fluor-7-(1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihy drochinolin-3-carbonsäure-äthylester mit F. 178,5-180 °C und den nachstehenden Analysedaten erhalten wurden:
Errechnet für Ci8H22FN303:
C 62,31 H 6,22 N 12,03 Gefunden:
C 62,23 H 6,38 N 12,10
Beispiel 1
MS (m/e) IR (KBr) 1729
50
NMR (S)
M+ 347 (errechnet 347)
3320 cm -1 (©, N-H im Piperazinring) 1729 cm -1 (s, C = O, des Esters), 1623 cm"1 (s, C = O, im Ring). 1,30-1,62 ppm (m, CH3 • CH2~), 2,95-3,28 ppm (m, -CH2CH2~), 4,00-4,48 ppm (m, CH3 • CH2~), 6,60-6.74, 7,84-8,03, und 8,29 ppm (m und s = C-H)
5 g des vorstehend erhaltenen Esters wurden zu 40 ml einer 90 °C heissen 6gew.%igen wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Nach Einhalten der Temperatur 60 während 5 min wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gekühlt und dann dessen pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 7,5 gestellt, wobei Kristallisation erfolgte. Die erhaltenen Kristalle wurden in 20 ml Methanol eine Zeitlang gerührt, abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch von 25 ml 65 Methylenchlorid und 15 ml Äthanol umkristallisiert, wobei mit einer Ausbeute von 89% 4,1 g l-Äthyl-6-fluor-7-(l-piper-azinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit F. 221-222 °C erhalten wurden.
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4
Beispiel 2
Ein Gemisch von 18 ml Picolin, 10,3 g wasserfreiem Pi-perazin und 8,9 g l-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oco-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure-äthylester wurde unter Rühren während 5 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand auf gleiche Art behandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei mit 79% Ausbeute 8,2 g l-Äthyl-6-fluor-7-(l -piperazinyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbon-säureäthylester mit F. 178-180 °C erhalten wurden.
4,3 g des erhaltenen Äthylesters wurden einem Gemisch von je 170 ml Eisessig und Salzsäure konz. zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit verdünnter Natronlauge auf 7,5 gestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden auf gleiche Art ausgetragen wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei mit 84% Ausbeute 3,3 g l-Äthyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit F. 220,5-222 °C erhalten wurden.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 18 ml Triäthylamin, 10,3 g wasserfreiem Piperazin und 8,9 g l-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-äthylester wurde unter Rühren während 20 h auf Rückflusstemepratur gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mit 30 ml Chloroform versetzt und zwecks Kristallisation auf 0 °C gekühlt.
Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, wobei 2 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbon-säure-äthylester erhalten wurden. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die Salzsäureschicht wurde mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform dann unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde weiterbehandelt, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei mit 71% Ausbeute 7,4 g l-Äthyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochino-lin-3-carbonsäure-äthylester mit F. 178-180 °C erhalten wurden.
Das erhaltene Produkt wurde nach dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Vorgehen zur entsprechenden Säure hydrolysiert.
Beispiel 4
Einem Gemisch von 9 ml Pyridin und 18 ml Toluol wurden 10,3 g wasserfreies Piperazin und l-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-äthylester zugesetzt und das Gemisch wurde während 5 h unter Rühren auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem gleichen weiteren Vorgehen wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden mit 81% Ausbeute 8,4 g l-Äthyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-äthylester mit F.
178,5-180 °C erhalten.
Der erhaltene Äthylester wurde nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Vorgehen zur entsprechenden Säure hydrolysiert.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 1,7 g wasserfreiem Piperazin und 1,4 g l-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-methylester in 3 ml Pyridin wurde unter Rühren während 5 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Abkühlung des Reaktionsgemischs ergab rohe Kristalle, die aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert wurden, wobei mit 77,5% Ausbeute 1,55 g 1-Äthyl-6-fluor-7-(l -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-methylester mit F. 179-181 °C und den nachstehenden Analysedaten erhalten wurden:
Errechnet für C17H2oFN303:
C 60,87 H 6,19 N 12,22 Gefunden:
C 61,24 H 6,05 N 12,60 MS (m/e) M+ 333 (errechnet 333)
IR (KBr) 1712 cm ~1 {C = O) im Ester),
1631 cm~1 (C = O im Ring) NMR (8) 1,50 (t,-CH2CH3), 2,08 (s, NH),
2,90-3,35 (m, -CH2CH2-), 3,89 (s,
-och3)
4,18 (1,-CH2CH3), 6,67 (d, 8-H), 7,94 (d, 5-H), 8,33 (s, 2-H) Der erhaltene Methylester wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen hydrolysiert, wobei mit 85,2% Ausbeute 1,1 g l-Äthyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure mit F. 220,5-221,5 °C erhalten wurden.
Beispiel 6
8 ml Pyridin wurden mit 3,6 g 1-Methylpiperazin und 3,6 g l-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-äthylester versetzt und das Gemisch wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt und dann mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol une Äthyläther umkristallisiert, wobei mit 72,1% Ausbeute 3,1 g l-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-äthylester mit F. 176-179 °C und den nachstehenden Analysedaten erhalten wurden:
Berechnet für C19H24.FN303:
C 63,28 H 6,73 N 11,40 Gefunden:
C 63,14 H 6,69 N 11,63 MS (m/e) M+ 361 (errechnet 361)
IR (KBr) 1723 cm"1 (C = 0 im Ester),
1620 cm-1 (C = O im Ring) NMR (5) 1.37, 1.48 {t, -CH2CH3 x 2), 2.34 (s,
N-CH3),
2.48-2,70 CH2CH2
(m, CH3N<( >N) ,
ÇH2CTI2
(m, CH3N<^ >N) ,
CH9CH9
4.15,4.32 (q, CH2CH3 x 2), 6.63 (d,
8-H),
7.87 (d, 5-H), 8.24 (s, 2-H) Der erhaltene Äthylester wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen hydrolysiert, wobei mit 89,8% Ausbeute (0,97 g l-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit F.
271,0-271,4 °C erhalten wurde.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 8 ml a-Picolin, 4,8 g 1-Methylpiperazin und 3,6 g l-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochino-Iin-3-carbonsäure-äthylester wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde das Reaktionsge-
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65
5
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misch nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Vorgehen weiter behandelt, wobei mit 64,8% Ausbeute 2,8 g l-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-äthylester mit F. 176-177 °C erhalten wurden. Der erhaltene Äthylester wurde durch entsprechende Säure hydrolysiert, wie in Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 6,32 g l-(2-Chloräthyl)-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-äthylester und 2,89 g l,8-Diazabicyclo[5,5,0]-7-undecen in 120 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde während 2 h auf 84-89 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach Verdampfung des Chloroforms erhaltene Rückstand wurde aus Äthyläther umkrsitallisiert, wobei mit 65,1 Ausbeute 3,66 g l-Vinyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinoIin-3-carbonsäure-äthylester mit F. 146-149 °Cund den nachstehenden Analysendaten erhalten wurden:
Berechnet für C14H! 1C1FN03:
C 56,72 H 3,66 N 4,85 Gefunden:
C 56,87 H 3,75 N 4,74 MS (m/e) M+ 295 (errechnet 295)
IR (KBr) 1723 cm ~1 (CO im Ester,),
1635 cm"1 (C = C im Vinyl), 1612 cm-1 (C = O im Ring) NMR (5) 1,40 (t,-CH2CH3), 4,36 (q,
-CH2CH3, 5,61, 5,74, (dd, -CH = CH), 712 (dd, -CH = CH2) 7,52 (d, 8-H), 8,05 (d, 5-H), 8,48 (s, 2-H)
1,2 g des erhaltenen Äthylesters und 1,4 g wasserfreies Piperazin wurden zu 3 ml Pyridin gegeben und das Gemisch wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Die nach Abkühlung erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert, wobei mit 71,4% Ausbeute 1,0 g l-Vinyl-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-äthylester mit F. 208-210 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten wurde: Berechnet für C18H20FN3O3:
C 62,25 H 5,78 N 12,02 Gefunden:
C 62,60 H 5,84 N 12,17 IR (KBr) 3195 (NH), 1723 (C = O im Ester),
1639 (C = C vinyl)
NMR (S) 1.53 (t, -CH2CH3), 3.40-3.86
ÇH.2CH2 (m, HN( )N-),
CH2CH2
3.86-4.30
CH2CH2 (m, HN< yN-)
ch2ch/
4.69 (q, -CH2CH3),
5.98-6,24 (m, -CH = CH2), 7.37 (d, 8-H), 7.37-7.60 (m, -CH = CH2), 8.28 (d, 5-H), 9.14 (s, 2-H) Der erhaltene Äthylester wurde weiterbehandelt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei mit 92,4% Ausbeute 1,8 g 1-Vinyl-6-fluor-7-( 1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit F. 248,5-251 °C erhalten wurden.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 1,6 g 1-Methylpiperazin, 1,2 g 1-Vinyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-äthylester und 3 ml Pyridin wurde während 5 h auf Rück-5 flusstemperatur gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Essigsäure auf den pH-Wert 4 gestellt. Nach Filtration wurde das Filtrat mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus 10 einem Gemisch von Chloroform und Benzol umkristallisiert, wobei mit 68,5% Ausbeute 1,0 g l-Vinyl-6-fluor-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbon-säure-äthylester mit F. 186,5-187,5 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten wurde:
15 Berechnet für C19H22FN303:
C 63,27 H 6,25 N 11,59 Gefunden:
C 63,50 H 6,17 N 11,69 IR (KBr) 1726 cm"1 (C = O im Ester),
20 1615 cm"1 (C = O im Ring)
NMR (5) 1.39 (t, -CH2CH3), 2.38 (s, N-CH3),
2.52-2,72
eH2CH2 (m, CH3N< ) ,
ÇH2CH2
25
3.15-3,38
(m,CH3N'
30
CH2CH2 'CEzCEz
N
>N)
4.36 (q, -CH2CH3), 5.56 und 5.68 (dd, -CH = CH2)
6.64 (d, 8-H), 7.11 (dd, -CH = CH2) 35 7.84 (d, 5-H), 8.38 (s, 2-H)
1,1g des erhaltenen Äthylesters wurden weiterbehandelt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei mit 90% Ausbeute 0,9 g 1 -Vinyl-6-fluor-7-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihy-drochinolin-3-carbonsäuremit F. 242-243 °C erhalten wur-40 de.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 10 g l-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-45 dihydrochinolin-3-carbonsäure-äthylester, 11,6 g wasserfreiem Piperazin und 10 ml 3-Methoxybutanol wurde während 5 h unter Rückfluss bei 125 °C gerührt. Nach Abkühlung wurden dem Reaktionsgemisch 22 ml einer 20Gew.%igen Natronlauge zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde so während 30 min auf 90 °C erwärmt. Nach Abkühlung wurden dem Gemisch 35 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde dann mit verdünnter Essigsäure auf den pH-Wert 7,5 gestellt, wonach die gebildeten Kristalle abfiltriert wurden. Die Kristalle wurden dann in einer Lösung von 42 ml Essig-55 säure in 52 ml Wasser gelöst und nach Behandlung mit Aktivkohle wurde die Lösung filtriert und das Filtrat mit 4,5 ml Schwefelsäure versetzt. Das gebildete Schwefelsäuresalz wurde aus Wasser umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden in einer Lösung von 9 ml 20gew.%iger Natronlauge 60 in 110 ml Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde auf den pH-Wert 7,5 gestellt und die gebildeten Kristalle wurden mit Wasser gewaschen.
Die erhaltenen Kristalle wurden zu 100 ml Äthanol gegeben und während 1 h gerührt und dann getrocknet, wobei 65 mit 85,8% Ausbeute, bezogen auf Ausgangsmaterial, 9,2 g von 1 -Äthyl-6-fluor-7-( 1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochi-nolin-3-carbonsäure mit F. 221-222 °C erhalten wurden.
s
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