DD280875A3 - Verfahren zur herstellung von 1-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid - Google Patents
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Abstract
1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid kann technisch einfach in hoher Ausbeute, grosser Reinheit und wenig umweltbelastend dadurch hergestellt werden, dass man 4-Amino-a-tert.-butylamino-3,5-dichlor-acetophenon-hydrochlorid in einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen bei einem p H-Wert von 7 mit Natriumborhydrid reduziert und das erhaltene 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol in an sich bekannter Weise in das Hydrochlorid ueberfuehrt.
Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid der Formel I, welches in der pharmazeutischen Industrie ein hochwirksames Bronchospasmolytikum (Clenbuterolhydrochlorid) darstellt.
Es ist bekannt, 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyloxazolidon-(2) in Isopropancl mit etwa 1000 Mol-% einer konzentrierten Kalilauge 24 Stunden am Rückfluß zu kochen und durch Zusatz von Wasser und Ethanol das 1 -(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol zur Kristallisation zu bringen. Die Ausbeute beträgt 87,4% der Theorie (DD-
Das als Ausgangsprodukt benötigte 5-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) wird durch Chlorieren von 5(4-Amino-phenyl)-3-tert.-butyl-oxazolidon-(2) in Eisessig hergestellt und durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, zweimalige Extraktion mit Chloroform, Trocknung der Chloroformphase, Abdestillieren des Chloroforms, Aufnehmen des Rückstandes in Ethylacetat und Zusatz von Petrolether gewonnen (DD-PS 108297).
Es ist weiterhin bekannt, 4-Amino-3,5-dichlor-phenyl-glyoxalhydrat in Methanol mit 600 Mol-% tert.-Butylamin zu versetzen und nach einstündigem Rühren 250 Mol-% Natriumborhydrid als 20%ige wäßrige Lösung zuzutropfen. Nach 2stündigem Rühren wird mit Salzsäure angesäuert und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak das 1 -(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 86,6% der Theorie. Das daraus hergestellte I hat einen Schmelzpunkt von
Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-Amino-3,5-dichlor-phenyl-glyoxal-hydrat wird durch Oxidation von 4-Amino-3,5-dichloracetophenon mit Selendioxid in dioxanischer Lösung oder von ^-Amino-a-brom-S.S-dichlor-acetophenon mit Dimethylsulfoxid hergestellt (DD-PS 116599).
Eine weitere Herstellungsweise für I besteht in der Reduktion des 4-Amino-3,5-dichlor-phenyl-glyoxylsäure-tert.-butylamids mit Lithiumaluminiumhydrid in etherischer Lösung, Zerstörung überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Ethylacetat und verdünnter Natronlauge, Extraktion des 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanols mit Chloroform, säulenchromatografischer Reinigung über Kieselgel mit Ethylacetat und Fällung mit isopropanolischer Salzsäure.
Auf analoge Weise erfolgt die Herstellung von I durch Reduktion von 2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-essigsäure-tert.-butylamid mit komplexen Alkalimetallhydriden.
Das hierzu benötigte 2-(4-Amino-3,5-dichior-phenyl)-2-hydroxyessigsäure-tert.-butylamid winJ durch Reduktion des 4-Amino-3,5-dichlor-phenyl-glyoxylsäure-tert.-butylamids mit Natriumborhydrid erhalten. Dieses wiederum kann durch Amidierunij z. B.
des substituierten Phenylglyoxylsäurechlorides hergestellt werden (DE-PS 1668982).
Es ist auch bekannt, 4-Amino-3,5-dichlor-acetophenon mit Kaliurnpermanganat zur entsprechenden Glyoxylsäure zu oxidieren, über die Anhydridmethode des tert.-Butylamid herzustellen und dieses mit Diboran zu reduzieren (CA. 93,167878z [19801; ES-PS 481178).
Ein weiterer Herstellungsweg für I geht vom 4-Amino-3,5-dichlor-benzaldehyd aus, der mit doppelt molaren Mengen !ert.-Butylisonitril und Essigsäure in Methylenchlorid zum 2-Acetyloxy-2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-essigsäure-tert.-l 'tylamid urngesetzt wird. Dieses wird durch Einengen des Reaktionsgemisches und Aufnehmen mit Diisopropylether isoliert, anschließend in Tetrahydrofuran mit Boranen reduziert und nach Extrahieren mit etherischer Salzsäure gefällt (NL-OS 8000126).
4-Amino-3,5-dichlor-benzaldehyd ist auch mit Trimethylsulfonium-iodid in Dimethylsulfoxid zum Aryloxiran und weiter mit tert.-Butylamin zum 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamir,o-ethanol umgesetzt worden (CA. 96, 68575d, (1982); ES-PS 493630).
Es ist ferner bekannt, 2,6-Dichlor-anilin zu bromieren und die 4-Bronru'erbindung in einer Grignard-Reaktion mit dem aus 1 -Brom-2,2-diethoxy-ethan und tert.-Butylamin erhältlichen tert.-Butylamino-acetaldehyd umzusetzen.
Ausgehend von 4-Nitro-a-brom-acetophenon wurde I hergestellt, indem zunächst mit tert.-Butylamin umgesetzt, reduziert, chloriert und schließlich mit Chlorwasserstoff gefällt wurde (C. A. 100,120666b [1984); ES-PS 493172).
1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol ist auch aus 4-Nitro-ci-brom-3,5-dichloracetophenon durch Umsetzung mit Ammoniak, anschließende Alkylierung mit Isobuten, Reduktion der Nitrogruppe mit Eisen in Salzsäure und dor Carbonylgruppo mit Natriumborhydrid erhalten worden (CA. 99, 212268η |1983|; ES-PS 514808).
Alle beschriebenen Herstellungsweisen basieren auf schwierig herzustellenden Ausgangsprodukten, die in teilweise sehr aufwendigen Operationen umgesetzt werden. Der Anfall an umweltbelastenden Abprodukten ist trotz teilweise guter Ausbeuten groß, da große Überschüsse an Reaktionspartnem eingesetzt werden müssen.
Es ist ferner bekannt, 4-Amino-a-tert.-butylamino-3,5-dichlor-acetophenon-hydrochlorid der Formel Il in 60%igem wäßrigen Methanol unter Rühren und unter Eiswasserkühlung mit 150 Mol-% Natriumborhydrid zu reduzieren. Dabei wird eine50%ig3 Lösung des Reduktionsmittels gleichzeitig mit einer halbkonzentrierten Salzsäure so zugetropft, daii der pH-Wert zwischen 7 und 3 bleibt. Im Anschluß wird auf pH 1 gestellt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das rohe 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol wird unter Erwärmen in Isopropanol gelöst, durch Zugabe isopropanolischer Salzsäure bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 6-7 ausgefällt, auf 0 bis -10°C gekühlt, nach eintätigem Stehen abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet.
Das auf diese Weise vorgereinigte I wird in heißem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak wird nochmals 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol freigesetzt, isoliert, getrocknet, in Isopropanol gelöst, mit isopropanolischer Salzsäure I ausgefällt und isoliert.
I wird in 58,2%iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 174-174,5°C (Zersetzung) erhalten (J. Keck, G.Krüger, K. Noil u.
H.Machloidt, Arzneimittelforschung 22 (1972), 861; DE-PS 1 793416).
Infolga derzahlreichen Reinigungsschritte und der im Vergleich -u den anderen Verfahren geringeren Ausbeute eignet sich auch dieser Herstellungsweg nicht für eine technische Anwendung.
Es ist auch die Reduktion von Il in einer Wasserstoffatmosphäre in einem alkoholischen Medium in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren beschrieben. Nur bei Verwendung eines Platinoxid/SnC^-Katalysators wird eine Ausbeute von 69,8% der Theorie erzielt. Werden Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinkohle oder ähnliche Systeme eingesetzt, werden nut Umsätze von 5-40% beobach'et, so daß diese Methode ebenfalls mit großen Nachteilen behaftet ist (US-PS 4461914).
Ziel der Erfindung
Durch die Erfindung wird es möglich, 1 -(/1-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid der Formel I ökonomisch günstig und wenig umweltbelastend, auf technisch einfache Weise, in hoher Ausbeute und in großer Reinheit, wie sie für die pharmazeutische Anwendung gefordert wird, herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid der Formel I auf technisch einfache Weise in hoher Ausbeute und großer Reinheit und wenig umweltbelastend herzustellen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man 4-Amino-a-lert.-butylamino-3,5-dichloracetophenon-hydrochlorid der Formel Il mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem alkoholisch-wäßrigen Medium bei einem pH > 7 reduziert und das erhaltene 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylaminoethanol in an sich bekannter Weise in das Hydrochlorid überführt.
Wenn auch die Menge des eingesetzten Natriumborhydrids bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in weiten Grenzen schwanken kann, besteht eine besondere Ausführungsform der Erfindung darin, daß das Natriumborhydrid in Mengen von 50 bis 80 Mol-% eingesetzt wird. Dabei ist es vorteilhaft, das Natriumborhydrid als 20 bis 25%ige wäßrige Lösung einzusetzen.
Als alkoholisch-wäßriges Medium, in dem das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt werden kann, eignen sich Gemische aus Wasser und einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise jedoch Methanol.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann cias Verhältnis von Wasser und Aiko1" j\ in weiten Grenzen schwanken.
Besonders vorteilhaft haben sich solche Gemisch 3 erwiesen, bei denen das Wasser und der Alkohol im Verhältnis 60:40 bis 1:99 eingesetzt werden.
Wenn auch der pH-Bereich 2 7 für das erfindungsgemäße Verfahren in weiten Grenzen geeignet ist, besteht eine besondere Ausführungsform der Erfindung darin, daß die Umsetzung in einem pH-Bereich von 7 bis 10, vorzugsweise von 7,5 bis 9, durchgeführt wird.
Da die vorgelegte wäßrig-alkoho'ische Lösung von 4-Amino-a-tert.-butylamino-3,5-dichlor-acetophenon-hydrochlorid der Formel Il einen pH-Wert von 5-6 besitzt, besteht eine besondere Ausführungsform der Erfindung darin, durch anfängliche Zugabe von Alkalilauge einen pH von etwa 7 einzustellen, ehe durch die Zugabe der alkalischen Natriumborhydridlösung der pH-Wert allmählich größer wird.
Natürlich 'St es auch möglich, die anfängliche pH-Wert-EiPstellung auf einen pH = 7 ebenfalls mit einer Initialmenge der alkalischen Natriumborhydridlösung vorzunehmen.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteilt darin, daß zum Zwecke der Einstellung des Reaktionsgemisches auf einen engeren pH-Bereich von 7,5 bis 9 zunächst Alkalilauge bis zu einem pH von 7-8 dem Reaktionsgemisch zugesetzt und anschließend gleichzeitig sowohl dio alkalische Natriumborhydridlösung als auch die Salzsäure zugetropft werden.
Die Zugabe der Natriumborhydridlösung erfolgt allmihlich.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht jedoch darin, die Reduktion bei Temperaturen von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei 15 bis 300C, durchzuführen.
Die Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches kann auf verschiedene Weise erfolgen.
Eine Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die Verbindung der Formel I aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch unmittelbar durch HCI-Zugabe ausgefällt wird, was in an sich bekannter Weise mittels Chlorwasserstoffgas, wäßriger Salzsäure oder einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoffgns erfolgen kann.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch zunächst das 1 -(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol isoliert und dieses in einem getrennten Arbeitsgang in das Hydrochlorid überführt wird.
Das kann beispielsweise so erfolgen, daß man zunächst das erhaltene 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylaminoe'.banol, gegebenenfalls durch Zugabe von Natronlauge, bei einem pH-Wert von etwa 10 vollständig ausfällt, absaugt, mit Methanol und Wasser wäscht und bei maximal 600C trocknet.
Die anschließende Überführung des erhaltenen 1-(4-Aminu-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanolsinsein Hydrochlorid kann wie oben bereits angeführt erfolgen, indem man zum Beispiel das weiße bis gelbstichige Zwischenprodukt in einem Alkohol wie Isopropanol erwärmt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu dem erhaltenen Filtrat bis zu einem pH-Wert von 4,5 bis 5 Chlorwasserstoff zugibt.
Bei Anwendung der etwa 7fachen Menge Isopropanol zum Lösen, bezogen auf das getiocknete Zwischenprodukt, kann die Isolierung von I zum Beispiel durch Abkühlen der schwach sauren isopropanolischen Suspension auf -5 bis -10°C, Absaugen und Waschen mit Isopropanol erfolgen.
Es ist aber zum Beispiel auch möglich, die etwa 3fache Menge Isopropanol, bezogen auf das getrocknete Zwischenprodukt, zuzugeben und I durch Abkühlen auf etwa 15"C, Absaugen und Waschen mit Isopropanol zu isolieren.
I wird als weißes kristallines Produkt in einer Ausbeute von 75-00% der Theorie erhalten. Es ist in dieser Form für eine pharmazeutische Anwendung gut geeignet.
Durch Einengen der Mutterlauge und Umkristallisieren des dabei ausgefallenen Mutterlaugenproduktes aus siedendem Isopropanol können nochmals 10 bis 14% der Theorie bezogen auf ursprünglich eingesetztes Il erhalten werden, die von gleicher Reinheit wie das Hauptprodukt sind.
Die Gesamtausbeute beträgt beim erfindungsgemäßen Verfahren somit 86 bis 88% der Theorie an I in pharmazeutischer Reinheit. Sie liegt damit etwa 30% höher als beim von Il ausgehenden literaturbekannten Verfahren zur Herstellung von I aus Il mittels Natriumborhydrid.
Weitere Vorteile gegenüber diesem Verfahren bestehen in der Verringerung der Natriumborhydridmenge auf ein Drittel bis zur Hälfte, der Verminderung der bei einer technischen Anwendung besonders aufwendigen Filtrationsvorgänge von 7 auf 3 und der beträchtlichen Verminderung an umweltbelastenden Stoffen.
Trotz Anwendung des Ausgangsproduk'.es 4-Amino-a-tert.-butylamino-3,5-dichlor-acetophenon-hydrochlorid in technischer Qualität mit einem Gehalt von 75 bis 85% wird I in hoher Ausbeute und sehr guter Qualität erhalten.
Es war nicht absehbar, daß durch die erfindungsgemäße Durchführung der Reaktion die Ausbeute an I um 30% gesteigert und trotz Einsparung von Reinigungsoperationen gleichzeitig die Produktqualität so orhöht werden konnte, daß I durch die erfindungsgemäße Arbeitsweise in pharmazeutisch anwendbaror Reinheit anfallt.
Dies ist um so erstaunlicher, als bekannt ist, daß das dem Hyarochlord Il entsprechende Aminoketon alkaliinstabil ist und wie andere Verbindungen dieses Typs im basischen Milieu zu unerwünschten Nebenreaktionen neigt.
Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens ir.t überraschend und war nicht vorauszusehen. So wird in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 7/2c, Seite 2298, Zeile 2 von unten bis Seite 2299, Zeile 8 ausgeführt, daß weitaus zahlreicher die Beispiele für Reaktionen der Aminoketone sind, bei denen sowohl dio Amino- als auch die Oxo-Gi uppe gleichzeitig Reaktionen unter Bildung heterocyclischer Verbindungen eingehen. Die Tendenz zur Bildung hoterocyclischer Verbindungen ist in einigen Fällen so ausgeprägt, daß sie störend be; der Herstellung und Isolierung von Aminoketonen in Erscheinung tritt.
So sind in der Regel primäre und seki ndäre a-Aminoketone nur dann beständig, wenn eine der beiden funktionellen Gruppen in geschützter Form vorliegt (Schutz der Oxo-Gruppe z. B. durch Acetalisierung, der Aminogruppe durch Acylierung oder Salzbildung) (s. S. 2257,2288,2516). Die freien a-Aminoketone bilden leicht 3,6-Dihydropyrazine, die schon durch Luftsauerstoff zu Pyrazinen dehydriert werden.
Weiterhin wird ausgeführt (Houben-Weyl, loc. cit., Seite 2299), daß Ausnahmen von dieser Regel solche primären und sekundären a-Aminoketone bilden, die entweder
a) im aromatischen Rest Hydroxylgruppen enthalten oder die
b) zwischen dem Carbonylkohlenstoffatom und der Aminogruppe ein tertiäres C-Atom besitzen.
Im ersteren Fall handelt es sich um Phenole, von denen bekannt ist, daß sie mit Basen Salze bilden. Verbindungen dieses Typs stellen also innere Salze dar, deren Stabilität wie oben auf die Salzbildung zurückzuführen ist.
Im zweiten Fall treten, wenn auch je nach Art der Substituenten am tertiären C-Atom auf unterschiedliche Weise bedingte, Fixierungen der Struktur derartiger a-Aminoketone auf, die zu einer relativ großen Stabilität dieser Verbindungen und damit zu einer Verhinderung der o.g. Dimerisierungsreaktion zu 3.6-Dihydropyrazinen führen.
In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter, Innenthermometer und Gasableitungsrohr werden 58,4g ^ ".inino-atert.-butylamino-S.ö-dichlor-acetophenon-hydrochlorid (8(J%ig, 0.15 Mol) in einem Gemisch aus 200ml Methanol und 150ml Wasser gerührt und mit etwas Natronlauge auf mindestens pH 7 gestellt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung aus 3,0g Natriumborhydrid (95%ig)i!nd 12 ml Wasser unter Rühren zugetropft, wobei der pH-Wert auf 8 bis 9 ansteigt. Es wird noch eine Stunde gerührt, abgesaugt, zweimal mit je 25ml 50%igem wäßrigen Methanol und anschließend mit insgesamt 100ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 42,4g 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol als galbliche Substanz mit einem Gehalt von 93,5% erhalien, die in einem 500-ml-Kolben mit Rührer und Rückflußkühler mit 160ml Isopropanol zum Rückfluß erhitzt und mit 2g Aktivkohle versetzt werden. Es wird heiß filtriert, mit 20ml Isopropanol nachgewaschen und zum warmen Filtrat isopropanolische Salzsäure bis zum pH-Wert 5 gegeben. Man kühltauf 150C, rührt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur, saugt ab und wäscht dreimal mit jo 20ml Isopropanol.
Ausbeute: 37,4g 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid =79,5% dor Theorie bezogen auf eingesetztes 4-Amino-α-tert.-butylamino-3,5-dichlor-acetophenon-hydrochlorid. F.: 177-182 C.
Die Mutterlauge wird auf etwa Vs eingeengt, 2 Stunden gekühlt und das Kristallisat abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen. Ausbeute: 5,8g 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyi)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid & 12,3% der Theorie bezogen auf
eingesetztes ^Amino-ü-tert.-butylamino-S.ö-dichlor-acetophenon-hydrochlorid. Gelbstichige Substanz vom F. 172-177°C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol unter Zuhilfenahme von Aktivkohle erhält man 3,3g A 7,0% der Theorie einer weißen kristallinen Substanz /om F. 178-1810C.
In der für Beispiel 1 angegebenen Apparatur werden 57g 82%iges 4-Amino-a-tert.-butylamino-3,5-dichlor-acetophenonhydrochlorid (0,15 Mol) in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 150 ml Wasser gerührt und 8 ml konzent'ierte Natronlauge zugegeben, so daß der pH-Wert 10 beträgt. Innerhalb von 30 Minuten tropft man eine Lösung aus 3,0g Natriumborhydrid (95%ig) und 12 ml Wasser unter Rühren zu. Nach einstündigem Rühren wird abgesaugt und zweimal mit je 25 ml 50%igem Methanol und anschließend mit 150ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 41,5g gelbliches 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-ter!.-butylamino-ethanol erhalten. Nach der in Beispiel 1 vorgeschriebenen Arbeitsweise erhält man daraus 36,0g 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyO^-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid A 76,5% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 175—IR Ί C sowie nach Umkristallisation des Mutterlaugenproduktes analog Beispiel 3, 7g = 7,9% der Theorie des Hydrochloridas.
Beispial 3
In einem 32-l-Hängegefäß mit Rührer, Innenthermometer, 2 Tropftrichtern und Entiüftungsstutzen werden 2,2 kg eines 85%igen 4-Amino-a-tert.-butylamino-3,5-dichlor-acetophenon-hydrochlorids (6 Mol) in ein Gemisch aus 101 Methanol und 61 Wasser gegeben. Mit Natronlauge wird auf pH 7 bis 8 gestellt. Anschließend werden eine aus 0.19 kg 95%igem Natriumborhydrid und 0,61 Wasser bereitete Natriumborhydridlösung und gleichzeitig etwa 0,81 halbkonzsntrierte Salzsäure innerhalb einer Stunde zugetropft, so daß der pH-Wert ständig 8 beträgt. Man rührt noch eine Stunde bei Raumtemperatur und stellt mit konzentrierter Natronlauge auf pH 9,5 bis 10. Nach 30 Minuten wird abgesaugt, mit 21 50%igem Methanol und 31 Wasser gewaschen und bei maximal 600C getrocknet.
Das weiße Produkt gibt man in 151 Isopropanol, fügt 0,075kg Aktivkohle hinzu und heizt auf 50 bis 55°C. Es wird filtriert und bis zu einem pH-Wert von 4,5 bis 5 isopropanolische Salzsäure zugetropft. Man kühlt auf -5 bis - 10°C, saugt ab, wäscht mit Isopropanol und trocknet.
Ausbeute: 1,47kg 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phen»'!|-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid als weiße kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 17S-182°C. Das entspricht 78,1 % der Theorio bezogen auf eingesetztes 4-Amino-a-tert.-butylamino-3,5-dichloracetophenon-hydrochlorid.
Die Mutterlauge wird auf etwa 1,21 eingeengt. Man kühlt auf 150C ab, saugt ab und erhält 0,24 kg Substanz, die aus 3,61 siedendem Isopropanol umkristallisiert werden. Man isoliert 0,18 kg weiße kristall ine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 177-182 °C und 188-2000C (Zersetzung), entsprechend 9,6% der Theorie.
In der für Beispiel 3 beschriebenen Apparatur werden 2,28kg eines 82%igen4-Amino-a-tert.-butylamino-3,5-dichloracetophenon-hydrochlorids (6 Mol) in ein Gemisch aus 101 Methanol und 61 Wasser gegeben. Man stellt mit etwas Natronlauge auf pH 7 und läßt langsam eine aus 0,61 Wasser und 0,145kg 93,5%igem Natriumborhydrid bereitete Lösung zutropfen, wobei der pH auf 8 bis 9 ansteigt. Es wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von etwa 0,3b I konzentrierter Natronlauge auf pH 10 gestellt. Nach Absaugen und Waschen mit 21 50%igem Methanol und 61 Wasser wird wie in Beispiel 3 angegeben getrocknet.
Ausbeute: 1,7kg eines 96%igen weißen Produktes. Nach weiterer Behandlung analog der in Beispiel 3 angegebenen Weise erhält man 1,63 kg 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid entsprechend 86,4% der Theorie vom Schmelzpunkt 172-1810C.
- CHOH - CH2 - NH - C—CH3 . HCl
-CO - CH2 - NH - C — CH3 . HCl II
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Amino-3,5-dicnlor phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanolhydrochlorid der Formel I durch Reduktion von ^Amino-a-tert.-butylamino-S.B-dichlor-acetophenonhydrochlorid der Formel Il mit überschüssigem Natriumborhydrid und Umsetzung des erhaltenen 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanols in Isopropanol mit Chlorwasserstoff, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktionsreaktion in einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen bei einem pH-Wert >7 durchgeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30789387A DD280875A3 (de) | 1987-10-14 | 1987-10-14 | Verfahren zur herstellung von 1-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DD30789387A DD280875A3 (de) | 1987-10-14 | 1987-10-14 | Verfahren zur herstellung von 1-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DD280875A3 true DD280875A3 (de) | 1990-07-25 |
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ID=5593018
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| DD30789387A DD280875A3 (de) | 1987-10-14 | 1987-10-14 | Verfahren zur herstellung von 1-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid |
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| DD (1) | DD280875A3 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111393311A (zh) * | 2020-03-30 | 2020-07-10 | 苏州弘森药业股份有限公司 | 一种盐酸克伦特罗的环保无毒合成方法 |
-
1987
- 1987-10-14 DD DD30789387A patent/DD280875A3/de not_active IP Right Cessation
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