DD280967A5

DD280967A5 - Verfahren zur herstellung einer verbindung

Info

Publication number: DD280967A5
Application number: DD88313882A
Authority: DD
Inventors: Peter Maienfisch
Original assignee: Ciba-Geigy Ag,Ch
Priority date: 1987-03-24
Filing date: 1988-03-22
Publication date: 1990-07-25
Also published as: ZA882058B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung. Erfindungsgemaess werden in den neuartigen Mitteln zur Bekaempfung von Parasiten und Schadinsekten als Wirkstoff neue 13-Spiro-2-&tetrahydrofuran!-milbemycine der Formel I angewandt, in welcher X, R1, R2, R3 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten am Nutztier oder zur Bekämpfung von Schadinsekten mit einem Gehalt an neuen 13-Spiro-2'-l_ tetrahydrofuran^Z-milbemycin-Derivaten, deren Herstellung, Mittel, die mindestens eine dieser Substanzen als Wirkstoff enthalten« sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten am Nutztier·

Charakteristik des bexannten Standes der Technik

Es sind bereits Verbindungen mit Makrolid-Grundgerüst bekannt«

Zu den bekannten Verbindungen zählen die Milbemycine der Formel M:

CH.

(M)

R ο ^CH3» a = -CH- η Milbemycin A, aus US-PS 3 950 360 OH

28096

-Ia-

R a C₀H-, a = -CH-2 5 <

OH

Milbemycin A₄ aue US-PS 3 950 360

R - isoC-H-, a = -CH- - Milbepycin D aus US-PS 4 346 171

O / ι

, β sek. C₄H₉, a - -CH- = 13-Desoxi-22,23-dihydro-C-076-Bla·"

OH aglycon, aus US-PS 4 173 571.

^'erbindungen, worin R sek. Butyl darstellt, sollen hier und im folgenden gleichfalls zu den Milbemycin-Derivaten gerechnet werden, obwohl sie nach der üblichen Systematik von Avermectin-Derivaten abgeleitet sind. Avermectin-Aglykone (mit einer OH-Gruppe in 13-Position) lassen sich jedoch gemäß US-PS 4 173 571 in Milbemycin-Homologe überführen.

Die Konstitution von natürlichen Antibiotika S541 ist aus der DE-OS 3 532 794 bekannt und sieht ii/ie folgt aus:

CH

13

(Antibiotika S541)

2*0967

- Ib -

Faktor A	A^x=is0C₃H₇	4
Faktor B	A^X=CH₃	V
Faktor C	A^XnCH₃
Faktor D	A^X=C₂H₅
Faktor E	A^X=C₂H₅	«J=
Faktor F	A^X=is0C₂H₇	• Η
.CH₃
.H
:H
^sCH3
^sCH3

Oe nach Faktor werden im folgenden zur Vereinfachung der Benennung die Abkömmlinge von Antibiotikum S541 al Derivate von S541A, S541B, S541C, S541D, S541E oder S 541F klassifiziert·

Ziel der Erfindung

Ziel der E_rfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit Wirkung gegen S_chadinsekten und Parasiten«

Darlegung de3 Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden, die als Wirkstoff in Mitteln zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten oder zur Bekämpfung von Schadinsekten geeignet sind«

Erfindungsgemäß werden in den neuen Mitteln zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparaeiten und zur Bekämpfung von Schadinsekten als Wirkstoff neue Verbindungen der allgemeinen

Formel I

28096

- lc -

R₃O

.CH,

(I)

angewandt,

in welcher

X eine der Gruppen -CH(OR₁)-, -C(=0)- oder -C(aN-OH)- repräsentiert ;

R₁ Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe bedeutet;

R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek. Butyl oder die Gruppe -C(CH,)=CH-A, worin A Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet, steht; und

R₃ Wasserstoff, C^C^-Alkyl, durch mindestens einen Substi· tuenten der Gruppe Halogen, C^-Cg-Alkoxy, Cp-Cg-Alkoxyalkoxy, Cj-Cg-Alkoxyalkoxyalkoxy, C^Cg-Alkylthio, C₃-C₇-Cycloalkyl, durch

2*096

Ci-C3-Alkyl substituiertes C₃-C7-Cyclaolkyl, Hydroxy, Benzyloxy, Ci-Ce-Acyl und Ci-Ce-Acyloxy substituiertes Ci-Cio-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, Ci-C6-Acyl oder Ci-Ce-Acyloxy substituiert sein kann, C3-C7-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen und Ci-C3-Alkyl substituiertes C3-C₇-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkenyl, C₂-Cio-Alkenyl, C₂-Ci₀-Alkinyl, einen durch Halogen, Ci-Ce-Alkoxy oder Ci-Cg-Acyloxy substituierten Rest aus der Gruppe C₂-Cio-Alkenyl und C₂-Ci₀-Alkinyl, 1-Adamantylmethyl, Menthyl, Carveyl, Phenyl , Benzyl, Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Haloalkyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C₃-HaIoalkoxy, Ci-C3-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl und Naphthyl, durch eine Phenoxygruppe substituiertes Benzyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Haloalkyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C₃-Haloalkoxy, Ci-C₃-Alkylthio, Nitro und Cyano cubstituierten vier- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Ci-Cö-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranrings gebunden sein kann.

Ale Menthylgruppen kommen die vom o-, m- und p-Menthan abgeleiteten Menthy]gruppen in Betracht, velche über eines der unsubstituierten Ringkohlenstoffatome mit dem am Cs'-Atom befindlichen Sauerstoffatom verknüpft sein können. Als bevorzugte Menthylgruppe ist 2-Methyl-6-isopropyl-cyclohexyl hervorzuheben. Carveyl steht vorzugsweise für 2-Methyl-5-(l-methylvinyl)-2-^yclohexen-2-yl.

Die Verbindungen der Formel I können als Epimerengemisch bezüglich Kohlenstoffatom Cs' im Tetrahydrofuranring vorliegen. Die reinen Epimeren erhält man mittels üblicher physikalischer Trennraethoden. Die beiden Epimeren werden im folgenden mit den Buchstaben A und B gekennzeichnet.

Unter OH-Schutzgruppen für den Subatituenten Ri sollen hier und im folgenden die in der organischen Chemie üblichen Schutzfunktionen verstanden werden. Dabei handelt es sich insbesondere um Acyl- und Silylgruppen. Geeignete Acylgruppen sind beispielsweise die Reste Ri₁-C(O)-, wobei Ri, für Ci-Cio-Aikyl, Ci-Ci₀-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-C₃-Haloalkyl, Ci-C3~Alkoxi, Ci-C₃-Haloalkoxi, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl steht und vorzugsweise Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Haloalkyl oder unsubstituiertes oder durch Halogen, Ci-C3-Alkyl, CF₃ oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet. Als geeignete Silylgruppe für Ri kommt der Rest -Si(Rs)(R₆)(R?) in Frage, wobei R5, R6 und R7 vorzugsweise unabhängig voneinander für Ci-Ci-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen und zusammen mit dem Siliciumatom beispielsweise eine der Gruppen Triinethylsilyl, Thexyldimethylsilyl (Thexyl - 1,1,2-Trimethyl-1-propyl: (CH₃)₂CH-C(CH₃)2-), Diphenyl-tert.butylsilyl, biedsopropyDmethylsilyl, Triphenylsilyl und insbesondere tert.Butyl-dimethylsilyl bilden. Die 5-OH-Gruppe kann auch verethert als Benzylether oder Methoxiethoximethylether vorliegen oder gemäss der Europäischen Offenlegungsschrift Nr. 185,623 an einen Kohlenhydratrest, im folgenden einfachheitshalber als Zuckerrest bezeichnet, gebunden sein.

Als Strukturelemente, welche "durch mindestens einen Substituenten" einer näher bezeichneten Gruppe von Substituenten substituiert sind, kommen solche in Betracht, die sich von nach üblichen chemischen Methoden herstellbare Verbindungen ableiten lassen. Vorzugsweise sind besagte Strukturelemente durch 1 bis 3 Substituenten substituiert, wobei im allgemeinen nicht mehr als eine Nitro- oder Cyanogruppe vorliegt.

Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)- steht und Ri eine Schutzgruppe darstellt, lassen sich durch einfache, z.B. hydrolytische Abspaltung der Schutzfunktion in die hochaktiven freien 5-Hydroxi-derivate (X -CH(ORi)-, Ri » H) überführen und haben somit auch Zwischenprodukte-Charakter.

Als Substituenten der Phenyl-Gruppen sind 1 bis 3 Halogenatome, Ci-C₂-Alkyl, Ci-C₂-Alkoxi, Ci-C₂-Alkylthio, Ci-C₂-Kaloalkyl oder Nitro und Cyano bevorzugt. Unter allen Resten an Phenylgruppen, die eine Alkylgruppe enthalten, sind insbesondere solche mit 1 C-Atom bevorzugt. Diese Substituenten können unabhängig voneinander in untereinander gemischter Anordnung auftreten. Als eine durch Alkyl substituierte Benzylgruppe ist auch eine a-Methylbenzylgruppe anzusehen.

Unter dem Begriff Alkyl selbst oder als Bestandteil eines anderen Substituenten sind je nach Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome beispielsweise folgende Reste zu verstehen: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, sowie die Isomeren, wie z.B. Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl und Isopentyl. Haloalkyl steht für einen einfach bis perhalogenierten Alkylsubstituenten, wie z.B. CHCl₂, CHF₂, CH₂Cl, CCl₃, CF₃, CH₂F, CH₂CH₂Cl und CHBr₂, vorzugsweise für CF₃. Unter Halogen soll hier und im folgenden Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor odor · Brom, verstanden werden. Alkenyl steht für einen durch mindestens eine C»C-Doppe]bindung charakterisierten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, wie z.B. für Vinyl, Propenyl-(l), Allyl, Butenyl-(l), Butenyl-(2) und Butenyl-(3).

C₂-C6-Alkoxyalkoxy steht für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenstoffkette aus bis zu 6 C-Atomen besteht und durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, z.B. für OCH₂OCH₃, OCH₂CH₂OCH₃, OCH₂OC₂H₅, OCH₂CH₂CH₂OC₃H/ oder OC(CH₃J₂OC₂Hs. Cs-Cg-Alkoxyalkoxyalkoxy besteht aus einem Alkoxyrest, dessen Kohlenstoffkette aus 3 bis 9 C-Atomen besteht und an zwei Stellen durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, z.B. OCH₂OCH₂OCH₃, OC₂Hi(OC₂Hi₁OC₂H₅ oder

96₇

OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂Ch₂CH₃. Alkinyl steht z.B. für Ethinyl, Propinyl-(l), Propargyl oder Butinyl-(l). Cycloalkyl steht z.B. für Cyclopropy], Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Von den durch Benzyloxy substituierten Alkylgruppen sind diejenigen bevorzugt, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkylteil enthalten und durch Benzyloxy monosubstituiert sind, insbesondere 2-Benzyloxyethyl. Acyl als R3 oder Teil von R3 steht vorzugsweise für den von einer geradkettigen oder verzweigten Alkansäure abgeleiteten Alkanoylrest, z.B. CH3CO, C₂H₅CO, 1-C₃H₇CO, n-C₃H₇CO, n-C^Hg-CO oder tert.-ButylCO, in welchen die Alkylreste auch halogeniert sein können wie beispielsweise vorstehend für Halogenalkyl angegeben. Cycloalkenyl steht für einen der obigen Cycloalkylreste, der aber mindestens eine Doppelbindung enthält und keinen aromatischen Charakter aufweist.

Unter den viergliedrigen, heterocyclischen Ringen sind insbesondere jene bevorzugt, die ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten und gesättigt sind. Typische Beispiele sind:

U . !4 , i-s ,

Typische fünfgliedrige heterocyclische Ringe sind: Furan, Thiophen, Pyrrol, Isoxazol, Isothiazol, Furazan, Imidazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, Pyrazol, Pyrrolln, Oxazol, Thiazol, Thiadiazole, Pyrazolin, THazolin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Oxazolidin, Thiazolidin, Oxadiazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Tetrahydrofuran; und typische sechsgliedgrige heterocyclische Ringe sind Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Thiazin, Thiadiazine, Pyrane, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Perhydrothiazin, Dioxan sowie ihre teilhydrierten bzw. teilgesättigten Homologen. Der Heterocyclus ist im allgemeinen über ein C-Atom, vorzugsweise dasjenige in Nachbarstellung zu einem Heteroatom, an den Rest des Moleküls gebunden.

Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)- oder -C(»N-OH)-steht, wobei Ri für Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe steht, sind bevorzugt, insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen X -CH(ORi)- und Ri Wasserstoff bedeutet. Acyl- und Silylgruppen als Ri sind im allgemeinen als Schutzgruppen aufzufassen.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek. Butyl, insbesondere für Ethyl oder Methyl, vorzugsweise für Ethyl steht.

Verbindungen, worin R2 sek.Butyl darstellt, sollen hier und im folgenden gleichfalls zu den Milbemycin-Derivaten gerechnet werden, obwohl sie nach der üblichen Systematik von Avermectin-Derivaten abgeleitet sind. Avermectin-Aglykono (mit einer OH-Gruppe in 13a-Position) lassen sich jedoch gemäss US-PS 4,173,571 in Milbemycin-Homologe überführen.

In natürlich vorkommenden Mllbemycinen (Ri H; R2 CH3, C2H5 oder IsO-C₃H₇) ist die 13-Position stets lediglich mit Wasserstoff besetzt. Bei Avermectinen dagegen stöht in der 13-Position ein a-L-Oleandrosyl-ct-L-oleandrose-Rest, der über Sauerstoff in α-Konfiguration mit dem Makrolid-Molekül verknüpft ist. Avermectineunterscheider, sich strukturell ausserdem durch eine 23-OH-Gruppe

22 23 oder Δ ' -Doppelbindung und in der Regel durch einen SubstituentenR2 sek.CgHg von den Milbemycinen. Durcl\ Hydrolyse des Zucker-Restes der Avermectine gelangt man leicht zu den entsprechenden Avermectin-Aglykonen, die eine allylische I3a-Hydroxi-Gruppe besitzen. Die Avermectin-Aglykone sind wie vorstehend angegeben, in die Milbemycin-Homologen umwandelbar. Bei den Milbemycin-Derivaten der vorliegenden Anmi hydvierter Form vor.

22 23 der vorliegenden Anmeldung liegt die Δ ' -Doppelbindung stets in

Folgende Untergruppen von Verbindungen der Formel I sind auf Grund ihrer ausgeprägten parasitiziden und Insektiziden Wirkung besonders bevorzugt:

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Gruppe la; Verbindungen der Formel I₁ worin X -CK(ORi)- oder -C(*N-OH)-, vorzugsweise -CH(ORi)-, repräsentiert; P.i Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe bedeutet; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht; und

R3 Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₆-AIkOXy, Ca-Ce-Alkoxyalkoxy, C3-C9-Alkoxyalkoxyalkoxy, Ci-C₆-Alkylthio, C3-C₇-Cycloalkyl, Hydroxy und Ci-C6-Acyl substituiertes Ci-Cio-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, Ci-C6-Acyl oder Ci-Cö-Acyloxy substituiert sein kann, eine durch Benzyloxy substituierte Aethylgruppe, C3-C7-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen und Ci-Cs-Alkyl substituiertes C3-C₇-Cycloalkyl, C3-C₇-Cycloalkenyl, C₂-Cio-Alkenyl, C₂-Ci₀-Alkinyl, einen durch Halogen, Ci~C6-Alkoxy oder Ci-Ce-Acyloxy substituierten Rest aus der Gruppe C₂-Cio-Alkenyl und C₂-Cio-Alkinyl, 1-Adamantylmethyl, Henthyl, Carveyl, Phenyl , Benzyl, Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, C1-C3-Alkyl, Ci-Cs-Haloalkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Ci-C₃-Haloalkoxy, C1-C3-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl und Naphthyl, durch eine Phenoxygruppe substituiertes Benzyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-Ci-Haloalkyl, Ci-C₃-AIkOXy, Ci-Ca-Haloalkoxy, Ci-C₃-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten vier- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Ci-Ce-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Po8ition des Tetrahydrofuranringa gebunden sein kann.

Gruppe Ib; Verbindungen der Formel I, worin X -CH(ORi)- repräsentiert; Ri Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe bedeutet; R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht; und

R₃ Wasserstoff, Ci-Cjo-Alkyl, durch mindestens einen Substituen .en der Gruppe Halogen, C:~C6-Alkuxy, Ca-Ce-Alkoxyalkoxy, C3-C9-Alkoxyalkoxyalkoxy, Ci-C₆-Alkylthio, C₃-C7-Cycloalkyl, Hydroxy und Ci-Ce-Acyl substituiertes Cj-Cio-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, Ci-Ci-Acyl oder Ci-Cß-Acyloxy substituiert sein kann, C3-C7-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen und Ci-C3-Alkyl substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, Cs^-Cycloalkenyl, Ci-Cio-Alkenyl, C₂-Ci₀-Alkinyl, einen durch Halogen, Ci-CfAlkoxy oder Ci-Ce-Acyloxy substituierten Rest aus der Gruppe C2-Cio-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, 1-Adamantylraethyl, Menthyl, Carveyl, Phenyl , Benzyl, Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-C₃-HaIOaIkVl, Ci-C₃-AIkOXy, Ci-C₃-HaIoalkoxy, Ci-Cs-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl und Naphthyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-Cs-Haloalkyl, Ci-C₃-AIkOXy, Ci-C₃-HaIoalkoxy, Ci-Cs-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten vier- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclua auch über eine Ci-Cs-Alkylanbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranrings, gebunden sein kann.

Gruppe Ic! Verbindungen der Formel I₁ worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri,-C(O)- odor -Si(R₅)(R₆)(R?) steht; wobei Ri₁ Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-Cj-Haloalkyl, Ci-Cj-Alkoxy, Ci-C₃-HaIOaIkOXy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Ci-Ce-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; unrt R₃ Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, durch mindestens einen Subetituenten der Gruppe Halogen, Ci-Cs-Alkoxy, 02-C

Cs-Cg-Alkoxyallcoxyalkoxy, Ci-^-Alkylthio, C₃-C₇-Cycloalkyl, Hydroxy und Ci-Cö-Acyl substituiertes Ci-Cs-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, Ci-Ce-Acyl oder Ci-Cs-Acyloxy substituiert sein kann; Cj-Cy-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiertes Ca-Cy-Cyclcalkyl, C2-C₆-Alkenyl, C2"C6-Alkinyl, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Ci-C3-Alkoxy oder

substituierten Rest aus der Gruppe C2-C6-Alkenyl und , Phenyl, Benzyl, α-Naphthyl, ß-Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, CF3, CF3O, CH3S, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl, α-Naphthyl und S-Naphthyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, CF₃, CH₃O, CF₃O, CH₃S, Nitro und Cyano substituierten vier- bis sechsgliedrigen Heterocycluo mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Cj-Ce-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranringc-b gebunden sein kann.

Gruppe Id: Verbindungen der Forme.! I, worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri₁-C(O)- oder -Si(Rs)(Re)(R?) steht; wobei Ri₁ Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-Cs-Haloalkyl, Ci-C₃-AIkOXy, Ci-C₃-HaIOaIkOXy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R5, Re und R7 unabhängig voneinander für Ci-CvAlkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und R₃ Ci-Cs-Alkyl oder durch mindeptens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-^₃-AIkOXy, C2-C6-Alkoxyalkoxy, C₃-Cg-AIkOXyalkoxyalkoxy, Ci-Cs-Alkylthio, C₃-C7-Cycloalkyl, Hydroxy und Ci-C6-Acyl substituiertes Ci-Cs-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, oder Ci-Ce-Acyioxy substituiert sein kann, repräsentiert.

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Gruppe Ie: Verbindungen der Formel I, wori.i X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri₁-C(O)- oder -Si(R₅)(Re)(R?) steht; wobei R.» Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-C₃-Haloalkyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Haloalkoxy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R₅, Re und R7 unabhängig voneinander für Ci-Ci,-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und R₃ Cs-Cy-Cycloalkyl, dv/rch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiertes C₃-C7-Cycloalkyl, Ca-Ce-Alkenyl, Ca-Ce-Alkinyl, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Ci-C₃-AIkOXy oder Ci-Cö-Acyloxy substituierten Rest aus der Gruppe C2-C₆-Alkenyl und C₂-C6-Alkinyl, Phenyl, Benzyl, α-Naphthyl, ß-Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, CF₃, CF₃O, CH₃S, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl, α-Naphthyl und ß-Naphthyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, CF₃, CH₃O, CF₃O, CH₃S, Nitro und Cyano substituiertem vier- bis aechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Ci-Cß-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranringes gebunden sein kann.

Gruppe If; Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri₁-C(O)- oder -Si(R₅)(Re)(Ry) steht; wobei Ri₁ Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-Cs-Haloalkyl, Ci-C₃-Alkoxy, Ci-C₃-HaIOaIkOXy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Ci-Cii-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und R₃ Phenyl, Benzyl, α-Naphthyl, ß-Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom,

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Methyl, Methoxy, CF₃, CF3O, CH3S, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl, α-Naphthyl und ß-Naphthyl repräsentiert.

Gruppe Ig: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri₁-C(O)- oder -Si(R₅)(R₆)(R?) steht; wobei Ri, Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, C;-C₃-Alkyl, Ci-Cs-Haloalkyl, Ci-C₃-AIkOXy, Ci-Cs-Haloalkoxy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R5, Rs und R7 unabhängig voneinander für Ci-Cij-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; Kz für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und R₃ C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, oder einen durch Fluor, Chlor, Brom, Ci-C₃-Alkoxy oder Ci-Cß-Acyloxy substituierten Rest aus der Gruppe C2-C6-Alkenyl und Ca-Ce-Alkinyl repräsentiert.

Gruppe Ih; Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Rt₁-C(O)- oder -Si(Rs)(Re)(R?) steht; wobei Ri, Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-C₃-Haloalkyl, Ci-C₃-Alkoxy, Ci-C₃-HaIOaIkOXy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R₅, Rß und R7 unabhängig voneinander für Ci-Ci,-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und R₃ einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, CF₃, CH₃O, CF3O, CH₃S, Nitro und Cyano substituierten vier- bis sechsgliedrigen Keterocyclue mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Ci-Ce-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranringes gebunden sein kann.

Gruppe lit Verbindungen der Formel I₁ worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri₁-C(O)- oder -Si(R₅)(R₈)(R?) steht; wobei Ri, Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder

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durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, C1-C3-Alkyl, Ci-Ca-Haloalkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Ci-Ca-Haloalkoxy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R5, R₆ und R7 unabhängig voneinander für Ci-C^-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R₂ für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und R₃ für einen ungesättigten oder vorzugsweise gesättigten viergliedrigen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht oder Furan, Thiophen, Pyrrol, Isoxazol, Isothiazol, Furazan, Imidazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, Pyrazol, Pyrrolin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazole, Pyrazolin, Thiazolin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Oxazolidin, Thiazolidin, Oxadiazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Tetrahydrofuran, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Thiazin, Thiadiazine, Pyrane, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Perhydrothiazin oder Dioxan repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Cj-Cu-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranrings gebunden sein kann.

Gruppe Ik: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff oder Si(Rs)(Re)(R?) steht, wobei R5, Re und R₇ unabhängig voneinander für Ci-C6-Alkyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und R3 Ci-Cio-Alkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Ci-Ci|-Alkoxy, Ci-Ca-Alkylthio, Ci-Ce-Alkanoyloxy, Benzyloxy und Ca-Cy-Cycloalkyl substituiertes. Ci-Cio-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-Cj-Alkyl, Ci-Ca-Haloalkyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C₃-Haloalkoxy und Ci-C3-Alkylthio substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl repräsentiert.

Gruppe II: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)- una Rj für Wasserstoff oder Si(Rs)(Re)R?) steht, wobei R5, R₆ und R7 unabhängig voneinander für Ci-C6-Alkyl stehen; Rz für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek."Butyl steht; und R3 Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-Cß-Alkoxy, Ce-Ce-Alkoxyalkoxy, Cs-Cg-Alkoxyalkoxyalkoxy, Ci-C6-Alkylthio, C3-C7-Cycloalkyl, Hydroxy und Ci-Ce-Alkanoyloxy substituiertes

96 7

- 13 -

Ci-Cio-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, C₁-Ce-ACyI oder Ci-Cß-Acyloxy substituiert sein kann, C3-C7-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen und Ci-C3-Alkyl substituiertes C3-C₇-Cycloalkyl, C₃-C7-Cycloalkenyl, C₂-Cio-Alkenyl, C₂-C₁O-Alkinyl, einen durch Halogen, Ci-C6-Alkoxy oder C₁-Cs-ACyIoXy substituierten Rest aus der Gruppe C₂-C₁o-Alkenyl und C₂-C₁O-Alkinyl, 1-Adamantylmethyl, Henthyl, Carveyl, Phenyl , Benzyl, Naphthyl oder einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-Cs-Alkyl, Ci-Cij-Haloalkyl, C₁-Cs-AIkOXy, C₁-C₃-HaIoalkoxy, Ct-Ca-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl und Naphthyl repräsentiert.

Gruppe Im; Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(OR₁)- und R₁ für Wasserstoff, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl oder Thexyldimethylsilyl steht; R₂ Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl bedeutet; und R₃ Wasserstoff, C₁-C₁o-Alkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ct-Cß-Alkoxy, C₂-Ce-AIkOXyalkoxy, Cs-Cg-Alkoxyalkoxyalkoxy, Ci-Ce-Alkylthio, C₃-C₇-CyCIoalkyl, Hydroxy und Ci-Ce-Alkanoyloxy substituiertes Ci-Cio-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, C₁-Ce-ACyI oder Ct-Ce-Acyloxy substituiert sein kann, C₃-C7-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen und Ci-C₃-Alkyl substituiertes C₃-C7-Cycloalkyl, C₂-Ciο-Alkenyl, C₂-C₁o-Alkinyl, 1-Adamantylmethyl, Menthyl, Carveyl, Phenyl , Benzyl, Naphthyl oder einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, C₁-C₃-A^yI, Ci-C₃-Haloalkyl, Ci-C₃-AIkOXy, Ci-C₃-HaIOaIkOXy, Ci-C₃-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl oder Benzyl repräsentiert.

Gruppe In; Verbidungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)-, worin Ri Wasserstoff oder tert.-Butyldimethylsilyl bedeutet, oder -C(-N-OH)-steht; R₂ für Methyl oder bevorzugt Ethyl steht; und R₃ - Wasserstoff,

- 14 -

Ci-Ce-Alkyl,

Ci-Ci-Alkyl, welches substituiert ist durch 1 bis 3 Halogenatome,

vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, oder monosubstituiert ist

durch

, welches durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und unsubstituiert oder an der endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy oder halogeniertes, vorzugsweise chloriertes Ci-Ca-Alkanoyloxy monosubstituiert ist,

- Ci^-Alkylthio,

- Ca-Cy-Cycloalkyl oder

- Hydroxy,

- C2-C11-Alkyl, welches durch unsubstituiertes oder halogeniertes, vorzugsweise chloriertes Ci-C3-Alkanoyloxy oder durch Benzyloxy monosubstituiert ist,

- C3-C7-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder durch Ci-C3-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,

- 1-Adatnantylmethyl,

- Phenyl,

- Benzyl, welches unsubstituiert durch Phenoxy monosubstituiert oder durch 1 bis 3 Ci-C3-Alkoxy substituiert ist,

- a-Methylbenzyl oder einen

- Heterocyclus der Gruppe Oxetanyl und Furyl, welcher über C1-C3-Alkyl gebunden und unsubstituiert oder durch Methyl substituiert ist,

repräsentiert.

Gruppe Io; Verbindungen der Formel I₁ worin X für -CH(ORi) und Ri für Wasserstoff oder tert.-Butyldimethylsilyl steht; R₂ für Ethyl steht; und R3

- Wasserstoff

- Ci-Ce-Alkyl,

- Ci-C5-Alkyl, welches substituiert ist durch 1 bis 3 Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome, oder monosubstituiert ist durch

- Ci-C3-Alkoxy,

- 15 -

\ welches durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und unsubstituiert oder an der endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy oder halogeniertes, vorzugsweise chloriertes Ci-C₃-Alkanoyloxy monosubstituiert ist,

- Ci-C₃-Alkylthio,

- C₃-C7-Cycloalkyl oder

- Hydroxy,

- Ethyl monosubstituiert durch Acetoxy, Chloracetoxy oder Benzyloxy,

- Cs-Cy-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder durch Ci-C3-Alkyl mono- oder disubstituiert ist,

- 1-Adamantylmethyl,

- Phenyl

- Benzyl, welches unsubstituiert, durch Phenoxy monosubstituiert oder durch 1-3 Ci-C₃-Alkoxy substituiert ist,

- a-Methylbnezyl oder einen

- Heterocyclus der Gruppe Oxetanyl und Furyl, welcher über Ci-C₃-Alkyl gebunden und unsubstituiert oder durch Methyl substituiert ist,

repräsentiert.

Gruppe Ip; Verbindungen der Formel I₁ worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff oder tert.-Butyldimethylsilyl steht; R2 für Ethyl steht; und R₃ Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, 2,2,2-Tribromethyl, 2,2-Bis(chlormethyl)-propyl, 3-Chlor-2,2-dimethylpropyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(2-Methoxyethoxy)-ethyl, 2-[2-(2-Hydroxyethoxy)-ethoxy]-ethyl, 2-{2-[2-Chloracetoxy)-ethoxyj-ethoxy}-ethyl, 2-Methylthioethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Hydroxyethyl, Benzyloxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-(Chloracetoxy)-ethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 2-Methyl-6-isopropyl-cyclohexyl, 1-Adamantylmethyl, Phenyl, Benzyl, 3-Phenoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, a-Methylbenzyl, (3-Methyloxetan-3>yl)-methyl oder Furfuryl repräsentiert.

Gruppe Iq; Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff oder tert.-Butyldimethylsilyl steht; R₂ für Ethyl ateht; und R₃

2Sq₉₆

- 16 -

- Ci-Cs-Alkyl,

- C2-Ci,-Alkyl, welches substituiert ist durch 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere Bromatome, oder monosubstituiert ist durch

- Ci-C₃-AIkOXy,

- C2-C6-Alkoxy, welches durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und unsubstituiert oder an der endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy oder halogeniertes, insbesondere chloriertes Ci~C3-Alkanoyl monosubstituiert ist,

- Ci-C3-Alkylthio oder

- Hydroxy,

- 2-Acetoxyethyl,

- Cyclohexyl, welches unsubstituiert oder durch Ci-C3-Alkyl mono- oder dieubstituiert ist,

- 1-Adaraantylmethyl,

- Benzyl oder einen

- Heteroc.yclus der Gruppe Oxetanyl und Furyl, welcher über C1-C3-Alkyl gebunden und unsubstituiert oder durch Methyl substituiert ist,

repräsentiert.

Gruppe Ir; Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff oder tert.-Butyldimethylsilyl steht; R2 für Ethyl steht und R₃ Ci-C₅-Alkyl, 2,2,2-Tribromethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(2-Mechoxyethoxy)-ethyi, 2-[2-(2-Hydroxyethoxy)-ethoxy]-ethyl,. 2-{2-[2-(Chloracetoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Acetoxyethyl, Cyclohexyl, 2-Methyl-6-isopropylcylcohexyl, 1-Adamantylmethyl, Benzyl, (3-Methyloxetan-3-yl)—nethyl oder Furfuryl repräsentiert.

Gruppe Is: Verbindungen der Formel I, worin X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff steht; R2 für Ethyl steht; und R3 Ci,-C5-Alkyl, Cij-Ce-Cycloalkyl, über Methyl gebundenes C^-Ce-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder o-Methylbenzyl repräsentiert. Als Vertreter dieser Gruppe sind insbesondere Milbemycin Ai»-13-spiro-2^l-[5^l-(2"-methylbutoxy)-tetrahydrofuran] und Milbemycin Ag-13-8piro-2'-[5'-(l"-methyl-propoxy)-tetrahydrofuran von Interesse.

- 17 -

Gruppe It: Verbindungen der Formel I, worin X für -C("N-OH)-steht, R2 Methyl oder bevorzugt Ethyl bedeutet; und R3 Ci-Cs-Alkyl, Ci-C3-Alkyl, welches durch Ci-C3-Alkoxy substituiert ist, oder Ca-Cv-Cycloalkyl repräsentiert.

Innerhalb der Gruppen Ia bis Im sind jene Vertreter der Formel I bevorzugt, worin R2 für Methyl oder Ethyl, insbesondere für Ethyl steht.

Bevorzugte Einzelsubstanzen der Formel I sind beispielsweise:

Milbemycin At₁-I 3-spiro-2'-( 5'-(2"-ethoxy-ethoxy)-tetrahydrofuranJ, Milbemycin Ai₁-I3-spiro-2'-[5'-(2",2"-dimethyl-propoxy)-tetrahydrofuran] ,

Milbemycin Ai₄-I3-spiro-2'-[S'-cyclohexyloxy-tetrahydrofuran], Milbemycin Ag-13-spiro-2'-[5'-benzyloxy-tetrahydrofuran], Milbemycin Ai₁-13-8piro-2^l-[5^l-{2"-(2"'-methoxy-ethoxy)-ethoxy}-tetrahydrofuran],

Milbemycin Αι,-l3-spiro-2'-[5'-{2"-(2"^l-(hydroxymethoxy)-ethoxy)-ethoxyf-tetrahydrofuran],

Milbemycin Ai₎-13-8piro-2^l-[5^l-{2"-(2"^l-(2""-(chloracetoxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethoxy}-tetrahydrofuran],

Milbemycin Ai|-13-Bpiro-2^l-[5'-methoxy-tetrahydrofuran] und Milbemycin Ai|-13-spiro-2'"[ 5'-(2"-hydroxy-ethoxy)-tetrahydrofuran]·

Weitere erwähnenswerte Einzelsubstanzen sind ferner auch Milbemycin Αι,-l3-spiro-2'-[5'-(2"-methyl-butoxy)-tetrahydrofuran] u id Milbemycin Ai)-I3-spiro-2'-(5'-(l"-methyl-propoxy)-tetrahydrofuran].

Desgleichen sind auch die analogen in 5-Stellung durch eine 5-0-tert.-Butyldimethylsilylgruppe geschützten Vertreter der Formol I bevorzugt.

2B096

- 18 -

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren, die es erlauben, in der 13-Position von Milbemycin-, 13-Deoxi-22,23-dihydro-Avermectinaglykon- oder 23-Deoxy-Antibiotika-S541-Derivaten einen zusätzlichen, spiro-verknüpften Tetrahydrofuranring gezielt einzuführen, um so zu hochwirksamen neuen Parasitiziden dor Formel I zu gelangen. Die Erfindung betrifft auch verfahrensgemäss erhältliche Zwischenprodukte.

Im umfang der Formel I liegen die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic

9H3 . .CH₃

/Γ\ A ΑϊΛϊ i

ί/^Η

i ί Γι

0 ί. 5 .·

η> -OH

29

*te Ii 1 * 17* * *

C—ί s '.'

CH₃

2^0967

- 19 -

29

CH₃ '

' $ .].'"«» 17Ϊ !. yU

H₃C*' Π \

Λ i s 5

j ν 3 > ν

in denen Ri, R2 und R3 die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben und die sich nach den nachstehend beschriebenen Methoden herstellen lassen.

Die Herstellung der Oxime [X » -C(=N-OH)-] im Umfang der Formel I, also von Verbindungen der Formel Ia, erfolgt durch Reaktion eines Derivats der Formel Ib mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze, vorzugsweise einem seiner Mineralsäuresalze, insbesondere seinem Hydro :hlorid. Die Reaktion wird zweckmä9sigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Niederalkanol, wie Methanol, Ethanol, Propanol; einer etherartigen Verbindung, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan", einer aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure; Wasser oder in Gemischen diuser Lösungsmittel untereinander oder mit anderen üblichen reaktionsinerten Lösungsmitteln durchführt. Die Reaktionstemperaturen können in weiten Bereichen variieren. Man arbeitet zweckmässigerweise etwa im Bereich von +0° bis +100⁰C. Wird Hydroxylami 1 in Form eines seiner Salze, z.B. alü Hydrochlorid eingesetzt, so ist es vorteilhaft, wenn man 2.um Abfangen der Säure (z.B. HCl) eine der für solche Zwecke üblichen Basen zusetzt und gegebenenfalls in Gegenwart eines Wasserbinders, z.B. eines Molekularsiebes, arbeitet. Als geeignete Basen kommen organische und anorganische Basen in Betracht, z.B. tertiäre Amine wie Trialkylamine (Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin usw.), Pyridin und Pyridinbasen (4-Dimethyla nopyridin, 4~Pyrrolidylaminopyridin usw.), Oxide, Hydride unu Hydroxide, Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkali- und Erd-

280947

- 20 -

alkalimetallen (CaO, BaO, NaOH, KOH, NaH, Ca(OH)₂, KHCO₃, NaHCO₃, Ca(HCO₃)2, K₂CO₃, Na₂CO₃), sowie Alkaliacetate wie CH₃COONa oder CH₃COOK. Darüberhinaus eignen sich auch Alkalialkoholate wie C₂HsONa, n-C₃H7ONa usw. Bevorzugt wird Triethylamin. Am vorteilhaftesten lässt sich die Oximierung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin durchführen.

Die Derivate der Formel Ib lassen sich durch milde Oxidation z.B. mit Braunstein (ΜηΟϊ), CrO₃/Pyridin oder durch Oppenauer-Oxydation aus den entsprechenden freien 5-Hydroxl-derivaten der Formel Ic herstellen. Die Reaktion lässt sich in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Vertreter der ätherartigen Verbindungen oder der halogenierten Kohlenwasserstoffe oder Mischungen dieser Verbindungen untereinander, durchführen, besonders vorteilhaft in Dichlortnethan.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic wird erfindungsgemäss folgendes Verfahren durchgeführt, welches darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Säurekatalysators in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel III umsetzt:

't> Ri ι

' Ϊ HO /\" ·—· ·. ♦ H O · ·

J/ ^ / \T/^U\l I

«d ' I IvK,

H₃C* ,·. γ + R₃OH (Ic)

\ ^h (III)

• · H

Il —1/

wobei die Substituenten Ri, R₂ und R₃ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Rio und Rn unabhängig voneinander für Ci-Ce-Alkyl stehen oder eine C₂-Cio-Alkylenbrücke bilden, und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel Ic

2809*7

- 21 -

' .· 13 · 17Ϊ !. _yt

Il -„I/

* 99* • · ·

6— ί 5 ϊ

worin Ri, R2 u.id R3 die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, durch milde Oxydation in die entsprechende Verbindung der Formel Ib

\ .·ΐ¹³ ;₅ ^ΐ7ί ι·. /i>

worin R2 und R3 die für Formel Ic angegebenen Bedeutungen haben, überführt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel Ib durch Umsetzung mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze in die enteprechende Verbindung der Formel Ia

CH3 .·. ,CH3 ·—· ·. < H O * ·'

N i

280947

- 22 -

worin R2 und R3 die für Formel Ib angegebenen Bedeutungen haben, überfuhrt.

Die Verbindungen der Formel II sind neu und haben Zwischenproduktecharakter. Auf Grund ihrer Struktur sind sie prädestiniert zur Herstellung der Wirkstoffe der Formel I. Die Verbindungen der Formel II sind daher ein Bestandteil vorliegender Erfindung. Für die Herstellung der erfindungsgemässen Verfahrensprodukte werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe der Formel Ii verwendet, welche zu den vorgängig als besonders bevorzugt geschilderten Verbindungen, insbesondere Einzelverbindungen der Formel I führen.

Die Reaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic wird im allgemeinen bei Temperaturen von -30° bis +70⁰C, vorzugsweise von -10° bis +50⁰C durchgeführt. Man arbeitet dabei zweckmässigerweise in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemiaches. Ee eignen β ..ch hierfür z.B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Petrolether, Hexan; halogenierte KoVlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorethylen; Ether und etherartige Verbindungen wie Dialkylether (Diethylether, Di.lsopropylether, tert.-Butylmethylether usw.), Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran; und Gemische solcher Lösungsmittel untereinander.

Dio Verbindung der Formel III wird u.o.ist im Ueberschuas eingesetzt. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können analog bekannten Verfahren hergestellt werden.

Als Säurekatalysatoren eignen sich beispielsweise Carbonsäuren wie Oxalsäure und insbesondere Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Campher-10-sulfonsäure bzw. deren Salze mit tert. Aminen wie z.B. Pyridinium-p-toluolsulfonat.

2S0 96

- 23 -

Verbindungen der Formel Ic werden dabei als Epimerengemisch bezüglich C5¹ erhalten. Die Epiraeren lassen sich daraus durch eine physikalische Trennoperation in reiner Form herstellen. Als physikalische Trennoperationen eignen eich z.B. Säulenchromatographie, Flashchromatographie, Dickschichtchromatographie, HPLC und fraktionierte Kristallisation.

Verbindungen der Formel Ic können aber auch durch geeignete Reaktionen aus anderen Verbindungen der Formel Ic hergestellt werden.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel II stellt ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar und erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel mit einem Grignard-Reagenz der Formel V umsetzt:

CH₃ . ..CH₃

S A /\¥Αί i

ι ι ι Λ\

f.n-O_s /_N /8Br »(II)

Il IA (V)

" OH·

Il

• ·

6—ί

hy \n₃

OR₁₂

hy \

wobei Rz wie unter Formel I definiert ist, Rio und Rn unabhängig voneinander für Ci-Ce-Alkyl stehen oder zusammen eine C2-C10-Alkylenbrücke bilden und Ri ζ für Wasserstoff oder eine beispielsweise unter Formel I angegebene Silylgruppe steht.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -80° bis · +7O⁰C, vorzugsweise von -50° bis +50⁰¹C durchgeführt. Man arbeitet dabei zweckmässigerweiae in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches. Es eignen sich hierfür z.B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Petrolether, Hexan; Ether und etherartige Verbindungen wie Dialkylether (Diethylether, Diisopropylether, tert.-

2809*7

Butylmethylether usw.), Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran; und Gemische solcher Lösungsmittel untereinander.

Die Gr.ignard-Reagenzien der Formel V können in Lösung durch Umsetzung der entsprechenden Bromide in einem der oben genannten Lösungsmittel mit Magnesium erhalten und direkt weiterverwendet werden, ohne dass sie vorher isoliert und gereinigt werden müssen.

Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder lassen sich analog bekannten Methoden herstellen. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel IV nach dem in EP 180 539 und EP 184 989 beschriebenen Verfahren oder analog dazu herstellen, indem man eine Verbindung der Formel VI

CH_{3 /n} .CH₃

/\/\?Al i

\ "S/J

• · H

• c-hT / ^SV \ (VI)

i— I X

wobei R2 wie für Formel I und Ri2 wie für Formel IV definiert sind, in einer ersten Stufe mit Persäuren in die 14,15-Epoxide der Formel VH überführt:

CH₃ CH

• · Persäure

1. Stufe I¹³ 15 I 15

(VI) (VII)

und die 14,15-Epoxide der Formel VII anschliessend mit Hilfe eines speziellen Komplexreagenz zu 15-Hydroxi-Verbindungen der Formel VIII umsetzt:

28096

- 25 -

CH₃ C"³

•ς-Q · (HN3]_m/[Al(Ethyl)3] y ·

2. Stufe I is m und η unabhängig I Ä„

(VII) voneinander »1,2 (VIII)

oder zwischen 1 und 2

In einer weiteren Stufe werden dann die 15-Hydroxi-Verbindungen der Formel VIII mit Chroroat-, Halochromat- oder Dichromat-Ionen, insbesondere mit Pyridiniumdichromat umgesetzt, wobei als Ausgangsverbindung der Formel VIII vorzugsweise eine solche eingesetzt wird, bei welcher die 5-OH-Gruppe geschützt ist und beispielsweise als 5-Silyloxygruppe vorliegen kann:

	/\/ ¹ OH	•	{(Pyrl·	din)t C	_Γ2θ7]	CH₃ «v/S I	/\
3. Stufe	(VIII)						(IX)
	+			und
	i	CH 3 I, Λ N/	\

(IV)

wobei ausser den erwünschten 13-Hydroxi-milbemycinen der Formel IX auch 13-Oxo-Verbindungen entstehen, die sich nach bekannten Methoden voneinander trennen lassen.

Die meisten der beschriebenen Reaktionen werden vorteilhafterweise unter Schutzgas, wie z.B. Stickstoff oder Argon durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel VI sind bekannt oder lassen sich aus den bekannten Verbindungen analog bekannten Verfahren herstellen.

Die ).3-Oxo-Derivate der Formel IV lassen sich ferner gezielt aus den 13B-Hydroxyderivaten der Formel IX durch Oxydation mit Dimethylsulfoxid (DMSO)/Oxalylchlorid herstellen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von -6O⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen DMSO selbst sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole und chlorierte

- 26 -

Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan in Frage. Man arbeitet vorzugsweise unter Zugabe einer Base, wie beispielsweise Triethylamin.

Zu den bekannten Verbindungen zählen die Milbemycine der Formel M:

CH₃ - .CH₃

A /WAl I ti '*.

CH₃'' \ Y (M)

• oh!

t · t

6—1 χ

Ha CH₃

R-CH₃, a - -CH- Milbemycin A₃ aus US-PS 3,950,360 ÖH

R '- C₂H₅, a » -CH- » Milbemycin Ai₁ aus US-PS 3,950,360 ÖH

R isoC₃H₇, a - -CH- « Milbemycin D aus US-PS 4,346,171 ÖH

R - sek.Ci₁H₉, a - -CH- « 1'

-CH

aus US-PS 4,173,571.

Verbindungen, worin R sek.Butyl darstellt, sollen hier und im folgenden gleichfalls zu den Milbemycin-Derivaten gerechnet werden, obwohl sie nach der üblichen Systematik von Avermectin-Derivaten abgeleitet sind. Avermectin-Aglykone (mit einer OH-Gruppe in 13-Position) lassen sich jedoch gemäss US-PS 4,173,571 in Milbemycin-Homologe überführen.

Die Konstitution von natürlichen Antibiotika S541 ist aus der DE-OS-35 32 794 bekannt und sieht wie folgt aus:

2Ö0967

- 27 -

OH

,6

Il I

, 3 A /νΫAi i

• 11* ' * *

»Λ „Ϋ'°^1;

(Antibiotika S541)

Faktor	A	A*-isoC₃H7	* Ri-H
Faktor	B	A*-CH₃	Ri-CH₃
Faktor	C	A*-CH₃	* Ri-H
Faktor	D	A*-C₂H₅	ic
Faktor	E	A*-C₂H₅	Ri-CH₃
Faktor	F	A*-isoC₃H₇	Ri-CH₃

Je nach Faktor werden im folgenden zur Vereinfachung der Benennung die Abkömmlinge von Antibiotikum S541 als Derivate von S541A, S541B, S541C, S541D, S541E oder S541F klassifiziert.

Verbindungen der Formel VI, worin R2 für die Gruppe -C-CH-A steht

CH₃

und A die für Formel VI angegebene Bedeutung hat, welche als Ausgangsprodukte in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, lassen sich auf an sich bekannte Weise aus den natürlichen Antibiotika S541 herstellen.

Die in 23-Position befindliche Hydroxygruppe in den Antibiotika S541 lässt sich analog der in US-PS 4,328,335 beschriebenen Methode entfernen und die Antibiotika S541 lassen eich so in die entsprechenden 23-Deoxi-Derivate überführen· Dabei müssen diejenigen

•ff

Verbindungen mit einer freien 5-OH-Gruppe (Ri-H) zunächst selektiv geschützt werden durch Reaktion mit einem der nachstehend angegebenen Silylierungereagenzien Y-Si(Rs)(Re)(R?) bzw. mit tert.-Butyldimethylsilyloxiacetylchlorid. Die Umsetzung dieser geschützten

- 28 -

Verbindungen, in denen Ri durch Sl(R₅)(Re)(R?) bzw. C(»0)CH₂OSi-(CH₃)2t-Ci,H9 ersetzt und das 23-C-Atom durch OH substituiert ist, mit p-Methylphenyl-chlorthionoformiat ergibt Derivate der Antibiotika S541, welche in Position 23 durch p-CH₃-C₆Hg-O-C(»S)-O-substituiert sind. Diese 23-0-(4-Methylphenoxi)-thiocarbonylderivate von Antibiotika S541 werden dann mit Tributylzinnhydrid in Toluol in Gegenwart von Azobisisobutyronitril bei 80-120⁰C zu den entsprechenden 23-Deoxi-Derivaten (Position 23 unsubstituiert) reduzijrt.

Durch Silylierung oder Acylierung der 5-OH-Gruppe werden alle jene Derivate der Formeln I₁ II und IV hergestellt, bei denen Ri eine andere Bedeutung als Wasserstoff (Ri OH-Schutzgruppe) hat. Zur Silylierung verwendet man zweckmässigerweise ein Silan der Formel Y-Si(Rs)(Rs)(R?)ι wobei Rs, Re und R7 vorzugsweise unabhängig voneinander für Ci-C6-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen und zusammen mit dem Siliciumatom beispielsweise eine der Gruppen Triraethylsilyl, tris(tert.Butyl)silyl, Thexyldimethylsilyl, Diphenyltert.butyleilyl, bis(Isopropyl)methylsilyl, Triphenylsilyl und insbesondere tert.Butyl-dimethylsilyl bilden. Y bedeutet eine Silylabgangsgruppe, wozu beispielsweise Brom, Chlor, Cyan, Azido, Acetamid, Trifluoracetoxy, Trifluormethansulfonyloxy zählen. Diese Aufzählung stellt keine Limitierung dar, der Fachmann kennt weitere typische Silylabgangsgruppen. Die 5-OH-Gruppe kann auch als Benzylether oder Methoxiethoximethylether vorliegen.

Die Einführung der Acylgruppe erfolgt üblicherweise mit den entsprechenden Acylüalogeniden oder Acylanhydriden und wird vorzugsweise zur Einführung der eingangs definierten Ri₁-C(O)-Gruppe benützt. Unter den Acy!halogeniden sind die Chloride und Bromide bevorzugt.

5-0-Silylierungen und 5-0-Acylierungen werden in wasserfreiem Milieu, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln und besonders bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Reaktion läuft vorteilhaft im Temperaturbareich von 0° bis +8O⁰C, bevorzugt

- 29 -

bei +10° bis +40⁰C, ab. Vorzugsweise wird eine organische Base zugegeben. Es kommen als solche beispielsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Triethylendiamin, Triazol und bevorzugt Pyridin, Imidazol oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.O]-undec-7-en (DBU) in Frage.

Die Entfernung dieser Silylreste Ri in der 5-Position geschieht

durch selektive milde Hydrolyse ( > Ri«H) mit z.B. Arylsulfonsäure

in alkoholischer Lösung, HF in Acetonitril, HF ·Pyridin in Tetrahydrofuran oder nach einer anderen dem Fachmann geläufigen Methode.

Das beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in allen Teilschritten ein Bestandteil vorliegender Erfindung.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich ausgezeichnet zur Bekämpfung von Schädlingen an Tieren und Pflanzen, darunter insbesondere von tierparasitären Ekto-Parasiten. Zu letzteren zählen unter der Ordnung Acarina insbesondere Schädlinge der Familien Ixodidae, Dermanyesidae, Sarcoptidae, Psoroptidae; die Ordnungen Mallophaga; Siphonaptera, Anoplura (z.B. Familie der Haematopinidae); unter der Ordnung Diptera insbesondere Schädlinge der Familien Nuscidae, Calliphoridae, Oestridae, Tabanidae, Hippoboscidae, Gastrophilidae.

Die Verbindungen der Formel I sind auch einsetzbar gegen Hygiener Schädlinge, insbesondere der Ordnungen Diptera mit den Familien Sarcophagidae, Anophilidae, Culicidae; der Ordnung Orthoptera, der Ordnung Dictyoptera (z.B. Familie Blattidae) und der Ordnung Hymenoptera (z.B. Familie Formicidae).

Die Verbindungen der Formel I besitzen auch nachhaltige Wirksamkeit gegen pflanzenparasitäre Milben und Insekten. Bei Spinnmilben der Ordnung Acarina sind sie wirksam gegen Eier, Nymphen und Adulte von Tetranychidae (Tetranychus spp. und Panonychus spp.).

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Hohe Aktivität besitzen sie bei den saugenden Insekten der Ordnung Homoptera, insbesondere gegen Schädlinge der Familien Aphididae, Oelphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Coccidae, Diaspididae und Eriophydidae (z.B. die Rostroilbe auf Citrusfrüchten): Der Ordnungen Hemiptera; Heteroptera und Thysanoptera; sowie bei den pflanzenfressenden Insekten der Ordnungen Lepidoptera; Coleoptera; Diptera und Orthoptera.

Sie sind ebenfalls als Bodeninsektizid gegen Schädlinge im Erdboden geeignet.

Die Verbindungen der Formel I sind daher gegen alle Entwicklungsstadien saugender und fressender Insekten an Kulturen von Nutzpflanzen wie Getreide, Baumwolle, Reie, Mais, Soja, Kartoffeln, Gemüse, Früchten, Tabak, Hopfen, Citrus, Avocados und anderen wirksam.

Die Verbindungen der Formel I sind auch wirksam gegen Pflanzen-.'iematoden der Gattungen Meloidogyno, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Rhizoglyphus und andere.

Ferner sind die Verbindungen gegen Helminthen in allen Entwicklungsstadien wirksam, unter denen die endoparasitären Nematoden die Ursache schwerer Erkrankungen an Säugetieren und Geflügel sein können, z.B. an Schafen, Schweinen, Ziegen, Rindern, Pferden, Eseln, Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Ziervögeln. Typische Nematoden dieser Indikation sind: Haetnonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris. Der besondere Vorteil der Verbindungen der Formel I ist ihre Wirksamkeit gegen solche Parasiten, die gegen Wirkstoffe auf Benzimidazol-Basis resistant sind.

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Gewisse Spezies der Gattungen Nematodirus, Cocperia und Oesophagoetomum greifen den Intestinaltrakt des Wirtatiers an, während andere d&r Gattungen Haemonchus und Ostertagia im Magen und solche der Gattung Dictyocaulus im Lungengewebe parasitieren. Parasiten der Familien Filariidae und Setariidae finden sich im internen Zellgewebe und den Organen, z.B. dem Herzen, den Blutgefässen, den Lymphgefässen und dem subcutanen Gewebe. Hier ist vor allem der Herzwurm des Hundes, Dirofilaria immitis, zu nennen. Die Verbindungen der Formel I sind gegen diese Parasiten hoch wirksam.

Weiter sind die Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von humanpathogenen Parasiten geeignet, unter denen als typische, im Verdauungstrakt vorkommende Vertreter solche der Gattungen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius zu nennen sind. Wirksam sind die Verbindungen vorliegender Erfindung auch gegen Parasiten der Gattungen Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa aus der Familie der Filariidae, die im Blut, im Gewebe und verschiedenen Organen vorkommen, ferner gegen Drac.unculus und Parasiten der Gattungen Strongyloides und Trichinella, die speziell den Gastrointestinaltrakt infizieren.

Die Verbindungen der Formel I werden in unveränderter Form oder vorzugsweise zusammen mit den in der Formulierungstechnik üblichen Hilfsmitteln eingesetzt und werden daher z.B. zu Emulsionskonzentraten, direkt versprühbaren oder verdünnbaren Lösungen, verdünnten Emulsionen, Spritzpulvern, löslichen Pulvern, Stäubemitteln, Granulaten, auch Verkapselungen in z.B. polymeren Stoffen in bekannter Weise verarbeitet. Die Anwendungsvorfahren wie Versprühen, Vernebeln, Verstäuben, Verstreuen oder Giessen werden gleich witt die Art der Mittel den angestrebten Zielen und den gegebenen Verhältnissen entsprechend gewählt.

Die Verbindungen der Formel I werden bei Warmblütern in Aufwandmengen von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht dosiert. Ueber geschlossenen Kultur-Anbauflächen werden sie zweckmässigerweiee in

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Mengen von 10 g bis 1000 g pro Hektar angewendet. Sie kommen ferner in Pferchen, Gehegen, Stallungen oder sonstigen Räumen zur Anwendung.

Die Formulierungen, d.h. die dan Wirkstoff der Formel I enthaltenden Mittel, Zubereitungen oder Zusammensetzungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch inniges Vermischen und/oder Vermählen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, wie z.B. mit Lösungsmitteln, festen Trägerstoffen, und gegebenenfalls oberflächenaktiven Verbindungen (Tensiden).

Als I.ösungtinittäl können in Frage kommen: Aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt die Fraktionen Ca bis Ci2, wie z.B. Xyloigemische oder substituierte Naphthaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat, aliphatische Kohlenwasseistoffe wie Cyclohexan oder Paraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Ether und Ester, wie Ethanol, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonomethyl- oder -ethylether, Ketone wie Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel wie N-Methyl-2-pyrrclidon, Dime'chyl3ulfoxid oder Dimethylformamid, sowie gegebenenfalls epoxidiertß Pflanzenöle, wie epoxidiertea Kokosnussöl oder Sojaöl; oder Wasser.

Als feste Trägerstoffe, z.U. für Stäubemittel und dispergie-bare Pulver, werden in der Regel natürliche GtJteinsmehle verwendet, wie Calcit, Talkum, Kaolin, Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften können auch hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse saugfähige Polymerisate zugesetzt werden. Als gekörnte, adsorptive Granulatträger kommen poröse T;»pen wie z.B. Bimsstein, Ziegelbruch, Sepiolit odor Bentonit, als nicht sorptive Trägermaterialien z.B. Calcit oder Sand in Frage. Darüber hinaus kann eine Vielzahl von vorgranulieiten 'materialien anorganischer oder organischer Natur wie insbesondere Dolomit oder zerkleinerte Pflanzenrückstände verwendet werden.

2809*

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Als oberflächenaktive /erbindungen kommen je nach der Art des zu formulierenden Wirkstoffes nichtionogene, kation- und/oder anionaktive Tenside mit guten Emulgier-, Dispergier- und Netzeigenschaften in Betracht. Unter T°nsiden sind auch Tenaidgemische zu verstehen.

Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen ala auch wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen sein.

Als Seifen seien die Alkali- oder Erdalkalisalze oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C10-C22). wie z.B. die Na- oder K-3alze der OeI- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, die z.B. aus Kokosnuss- oder Talgöl gewonnen werden können, genannt. Ferner sind auch die Fettsäure-methyl-taurinsalze zu erwähnen.

Häufiger werden jedoch sogenannte synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.

Die Fetteulfonate oder -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschliesst, z.B. das Na- oder Ca-SaIz der Ligninsulfonsäure, des Dodecylschwefelsäureesters oder eines aus natürlichen Fettsäuren hergestellten Fettalkoholsulfatgemisches. Hierher gehören auch die Salze der Schwefelsäureester und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Aethylenoxid-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 2-Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit 8 bis 22 C-Atomen. Alkylarylsulfonate sind z.B. die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnaohthalinsulfoneäure oder eines Naphthalinaulfonsäure-Formaldehydkondensationsproduktes.

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Ferner kommen auch entsprechende Phosphate wie z.B. Salze des Phosphorsäureesters eines p-Nonylphenol-(4-l4)-Aethylenoxid-Adduktes oder Phospholipide in Frage.

Als nicht ionische Tenside kommen in erster Linie Polyglykolätherderivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen in Frage, die 3 bis 30 Glykoläthergruppen und 8 bis 20 Kohlenstoffatome im (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 Kohlenstoffatome im Alkylrest der Alkylphenole enthalten können.

Weitere geeignete nichtionische Tenside sind die wasserlöslichen, 20 bis 250 Aethylenglykoläthergruppen und 10 bis 100 Propylenglykoläthergruppen enthaltenden Polyäthylenoxidaddukte an Polypropylengly'<ol, AethyJendiaminopolypropylenglykol und Alkylpolypropylenglykol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykol-Einheit 1 bis 5 Aethylenglykoleinheiten.

Als Beispiele nichtionischer Tenside seien Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, Ricinusölpolyglykoläther, Polypropylen-Polyäthylenoxidaddukte, Tributylphenoxypolyäthoxyäthanol, Polyäthylenglykol und Octylphenoxypolyathoxyathanol erwähnt.

Ferner kommen auch Fettsäureester von Polyoxyäthylensorbitan wie das Polyoxyäthylensorbitan-trioleat in Betracht.

Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um quartäre Ammoniumsalze, weiche als N-Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Substituenten niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige Hydroxyalkylreete aufweisen. Die Salze liegen vorzugsweise als Halogenide, Methylsuifate oder Aethylsulfate vor, z.B. das Stearyltrimethylammoniumchlorid oder das Benzyldi(2-chloräthyl)-äthylammoniumbromid.

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Die in der Formulierungetechnik gebräuchlichen Tenside sind u. a· in folgender Publikation beschrieben:

"1986 International Mc Cutcheon's Emulsifiers and Detergents" The Manufacturing Confectioner Publishing Co., Glen Rock, New üersey, USA·

Die pestiziden Zubereitungen enthalten in der Regel 0,01 bis 95 %, insbesondere 0,1 bis 80 %, Wirkstoff der Formel I« 5 bis 99,99 % eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes und O bis 25 %, insbesondere 0,1 bis 25 %, eines T_ensides.

Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden, verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel mit 1-10*ooo ppm Wirkstoffgehalt.

Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung betrifft daher Schädlingsbekämpfungsmittel, die neben üblichen Trägerstoffen und/oder Verteilungsmitteln als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.

Die Mittel können auch weitere Zusätze wie Stabilisatoren, Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie Dünger oder andere Wirkstoffe zur E_rzielung spezieller Effekte enthalter.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

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Her8tellungsbel8piele Herstellung von Zwischenprodukten

Al. Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13ß-^ 2-(l,3-dioxolan-2-yl)äthyl_>_/-13^o< -hydroxy-milbemycin A.

Zu einer Suspension von 650 mg Magnesiumspänen in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde innert 2 1/2 Std. bei 40 ⁰C eine Lösung von 2,40 ml 2-(2-B_romäthyl)-l,3-dioxolan in 10 ml THF gegeben· Um die Bildung des G_rignard-Reagenz zu starten, wurden zu Beginn der Umsetzung

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wenige Kristalle Jod zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend noch weitere 30 Min. bei 40⁰C unter Argon-Atmosphäre gerührt und dann dekantiert. Man erhielt so eine 0,2 M Lösung von 2-(l,3-Dioxolan-2-yl)äthylmagnesiumbromid in TKF.

Eine Lösung von 1,006 g 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-lS-oxo-milbemycin Am in 8 ml THF wurde auf -15°C abgekühlt und dann gab man innerhalb von 30 Min. 17,0 ml der 0,2 M Lösung von 2-(l,3-Dioxolan-2-yl)äthylmagnesiumbromid in THF zu. Nach 30 Min. Rühren bei -15°C wurden vorsichtig 5 ml gesättigte NHiiCl-Lösung zugegeben, dann das Reaktionsgemisch auf 100 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und dreimal mit 150 ml Aether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 100 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSOi₄ getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/ Dimethoxyäthan 6:1 ergab neben 87 mg (8 %) des C(13)-Epimeren 969 mg (84 %) Produkt.

Massenspektrura (MS): m/e: 772 (M⁺, Ci₁₃H₆SO₁₀Si) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,05 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc - 9) (C25H)

4,42 ppm (bs, v] - 11) (C₅H)

4,85 ppm (t, J - 3) (OCH(CH₂)O)

A2. Herstellung von 13ß-[2-(l ,3~Dioxolan-2-yl)äthyl)-13a-hydroxy.-milbemycin Ai₁

Eine Lösung von 40 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13B-{2-(l,3-dioxolan-2-yl)äthyl]-13ci-hydroxy-milbemycin Am in 1 ml einer HF •Pyridin/THF-Lösung (hergestellt aus 6,5 ml HF »Pyridin, 15,7 ml Pyridin und 50 nil THF) wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 50 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSOi, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureäthylester 1:1 erhielt man 27 mg (79 X) Produkt.

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MS: (m/e): 658 (M⁺ ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,07 ppm (dt, J_d « 2,5, J_fc » 9) (C₂₅H)

4,28 ppm (t, J · 7) (C₅H)

4_;85 ppm (t, J - 4) (OCH(CH₂)O)

A3. Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13B-f2-(l,3-

dioxolan-2-yl)äthyl]-l3a-hydroxy-milbemycin A3

Analog Beispiel Al erhält man aus 420 mg S-O-tert.-Butylditnethylsilyl-13-oxo-milbemycin A3 und 7,0 ml einer 0,2 M Lösung von 2-(l,3-Dioxolan-2-yl)äthylmagnesiumbromid die Titelverbindung.

Massenspektrum (MS): (m/e): 758 (M⁺, Ct,2H₆J-Oi₀Si) A4. Herstellung von 13ß-f2-(l,3-Dioxolan-2-yl)äthyl)-13«-hydroxy-

milbemycin A3

Die Titelverbindung lässt sich analog Beispiel A2 aus 5-O-tert.-Butyldimethyluilyl-13p-{2-(1,3-dioxolan-2-yl)äthyl]-l3a-hydroxymilbemycin A3 herstellen.

Massenspektrum (MS): (m/e): 644 (M , C36H₅2Oi₀) Herstellung von Verbindungen der Formel I

Hl: Herptellung von Milbemycin Ai₎-13-spiro-2'-[ 5'-methoxy-tetrahydrofuran)

Eine Lösung von 50 mg 5-O-tert.-Butyldimethylailyl-13B-[2-(l,3-dioxolan-2-yl)äthyl]-13a-hydroxy-milbemycin Au in 1 ml einer 1 % Lösung von p-Toluolsulfonsäure in Methanol wurde 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 50 ml gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSOi₁ getrocknet und eingedampft. Nach

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Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureäthylester 2:1 konnten 35 mg (86 %) Produkt als Epimerengemiach an C5¹ (Isomer A:Isomer B ca. 3:1), isoliert werden.

MS: (m/e): 628 (M⁺, C36H52O9) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,09 ppm (dt. Jj 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)

3,40* und 3,45 ppm (2s) (CH₃O)

4,03 und 4,12* ppm (2s) (OH)

4,29 ppm (6s, w} 15) (C₅H)

4,99* ppm (d, J - 4) und 5,10 ppm (dd, J - 4, J¹ - 2)(OCH(CH₂)O).

H2: Herstellung von 5-O-tert .-Butyldimethylsilyl-milbemycin Ai₄-13-spiro-2'-(5'-(2"-äthoxy-äthoxy)-tetrahydrofuran)

Zu einer Lösung von 80 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13ß-[2-(l,3-dioxolan-2-yl)äthyl]-13a-hydroxy-milbemycin Ai, und 200 μΐ Aethylenglykol-monoäthyl-äther in 2 ml Methylenchlorid wurden 24 mg (±)-Campher-10-sulfonsäure gegeben. Nach 2 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 50 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gego83en und mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSOi₄ getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureäthylester 6:1 ergab 62 mg (50 %) Isomer Α-Produkt und 32 mg (26 %) Isomer B-Produkt.

Isomer A:

MS: (m/e): 800 (M⁺, Ci₁₅H₇ZOi₀Si)

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3.08 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)

4.09 ppm (s) (OH)

4,42 ppm (be, w| » 10) (C₅H) 5,13 ppm (be, wf - 6) (OCH(CH₂)O)

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Isomer B;

MS: (m/e): 800 (M⁺, CtsHyzOioSi)

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3.07 ppm (dt, J_d - 2,5, J - 9) (C₂₅H) 4,03 ppm (g) (OH)

4,42 ppm (bs, w} - 10) (C₅H) 5,23 ppm (bd, J « 3) (OCH(CH₂)O) 5,51 ppm (dd, J « 11, J¹ - 6) (Ci₅H)

H3: Herstellung von Milbeinycin Ai₎-13-spiro-2'-[5'-(2"-äthoxyäthoxy)-tetrahydrofuran]

a) Isomer A

Eine Lösung von 58 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13-3piro-2'-[5¹-(2"-äthoxy-äthoxy)-tetrahydrofuran] (Isomer A) in 1 ml HF «Pyridin/THF-Lösung (vgl. oben) wurde 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemiscb wurde dann auf 50 mi gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSOa getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Roprodukts an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureäthylester 2:1 lieferte 47 mg (94 %) Produkt.

MS: (m/e): 686 (M⁺, C₃9H₅₈Oio) IH-NMR (300 KHz, CDCl₃):

3.08 ppm (dt, J_d 2,5, J_fc 9) (C₂₅H) 4,10 ppm (s) (OH)

4,28 ppm (t, J - 7) (C₅H)5,13 ppm (bd, J 4) (OCH(CH₂)O)

b) Isomer B

Aus 29,5 mg 5-0-tert.-Butyldimethylsilyl-13-8piro-2'-[5'-(2"-äthoxyäthoxy)-tetrahydrofuran] (Isomer B) erhielt man analog zu Vorschrift H3.a. 22 mg (88 %) Produkt.

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MS: (m/e): 686 (M⁺, C₃₉H₅₈O₁₀) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,06 ppm (dt, J_rf - 2,5, J - 9) (C₂₅H)

4,03 ppm (s) (OH)

4,28 ppm (t, J - 7) (C₅H)5,22 ppm (bd, J - 4) (OCH(CH₂)O)5,50 ppm (dd, J - 11, J¹ - 5) (C₁₅H)

H4: Herstellung von 5-0-tert .-Butyldimethylsllyl-mllbemycln Ai₁-13-spiro-2'-[5'-(2",2"-dimethyl-propoxy)-tetrahydrofuran]

Zu einer Lösung von 120 mg 5-O-tert.-ButyldimGthylsilyl-13ß-{2-(1,3-dloxolan-2-yl)äthyl]-13a-hydroxy-milbemycin Ali und 274 mg Neopentylalkohol in 2 ml Methylenchlorid wurden 36 mg (±)-Campher-10-sulfonsäure gegeben. Nach 2 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch, wie unter Herstellungsbeispiel H2 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Diäthyläther 5:1 konnten 64 mg (52 %) Isomer Α-Produkt und 35 mg (28 %) Isomer-B-Produkt isoliert werden.

Isomer A:

MS: (m/e): 798 (M⁺, Ci₁₆H₇I₁O₉Si) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

0,88 ppm (s) (C'CH₃)₃)2,96 ppm (d, J 9) (OCHHC(CH₃)₃)

3.08 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H) 3,50 ppm (d, J - 9) (OCHHC(CHs)₃)

4.09 ppm (β) (OH)

4,42 ppm (bs, w| - 10) (C-H) 4,07 ppm (bd, J 3) (OCH(CH₂)O)

Isomer B:

MS: (m/e): 798 (M⁺, Ci₁₆H₇MO₉Si)

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

0,88 ppm (s) (C(CH₃)₃)3,02 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)

2°0967

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3,06 ppm (d, J = 9) (OCHHC(CH₃)3)3,51 ppm (d, J - 9) (OCHHC(CH₃)3)4,11 ppm (s) (OH)

4,42 ppm (bs, w} - 10) (C₅H)5,14 ppm (dd, J » 5, J¹ 2,5) (OCH(CH₂)O)5,56 ppm (t, J = 7,5) (C₁₅H)

H5: Herstellung von Milbemycin A_l)-13-spiro-2'-[5'-(2",2"-dimethylpropoxy)-tetrahydrofuran]

a) Isomer A

Aus 61 mg S-O-tert.-Butyldimethylsilyl-milbemycin Ai»-13-spiro-2'-[5^l-(2",2"-dimethyl-propoxy)-tetrahydrofuran] (Isomer A) erhielt man analog Heretellungsbe.¹ spiel H3 47 mg (90 %) Produkt.

MS: (m/e): 684 (M⁺, Ci₁₀H₆OO₉) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

0,87 ppm (s) (C(CHs)₃)2,95 ppm (d, J - 9) (OCHHC(CH₃)₃)3.07 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)

3,40 ppm (d, J - 9) (OCHHC(CH₃)₃)4,11 ppm (s) (OH)

4,28 ppm (t, J - 7) (C₅H)5,06 ppm (bs, wf - 6) (OCH(CH₂)O)

b) Iaomer B

At»a 29 mg S-O-tsrt.-Butyldiraethylsilyl-milbemycin Ai₁-13-spiro-2'-[5'-(2",2"-dimethyl-propoxy)-tetrahydrofuran] (Isomer B) konnten analog Horstellungsbeispiel H3 22 mg (85 %) Produkt gewonnen werden.

MS: (it/e): 684 (M⁺ ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 0,88 ppm (s) (C(CH₃)₃)

3,01 ppm (dt, J. - 2,5, J - 9) (C₂₅H) α t

3,05 ppm (d, J - 9) (OCHHC(CH₃)₃)

280907

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3,50 ppm (d, J » 9) (OCHHC(CH3)3>

4,09 ppm (s) (OH)

4,28 ppm (t, J - 7) (C₅H)

5,15 ppm (dd, J - 5,m J' - 2,5) (OCH(CH₂)O)

5,55 ppm (t, J - 8) (Ci₅H)

H6: Herstellung von 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-milOemycin Am-13-spiro-2'-[5'-(2"-(2"'-(2""-hydroxyäthoxy)-äthoxy)"äthoxy)-tetrahydrofuran]

Zu einer Lösung von 120 mg 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-13ß-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)äthyl]-13a-hydrox >—milberaycin Ai₁ und 828 μΐ Triäthylenglykol in 2 ml Methylenchlorid wurden 36 mg (±)-Campher-10-sulfonsäure gegeben. Nach 2 Std. Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch, wie unter Herstellungsbeispiel H2 beschrieben, aufgearbeitet. Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureäthylester 1:1 ergab 96 mg (72 %) Produkt, als Epitnerengemisch an C5¹ (Isomer A:Isomer B ca. 3:1).

MS: (m/e): 860 (M⁺, Cm₇H₇₆Oi₂SI) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,08 ppm (dt, J_d «= 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)

4,02 ppm und 4,10* ppm (2s) (OH)

4,42 ppm (bs, wj » 10) (C₅H)

5,12* ppm (bs, w$ - 6) und 5,16 ppm (dd, J - 5, J¹ » 2) (OCH(CH₂)O)

H7: Herstellung von Milbemycin Ag-13-spiro-2'-[5'-(2"-(2"'(2""-hydroxva'thoxv)-äthoxy)-a'thoxy)-tetrahydrofuran)

Aus 50 mg S-O-tert.-Butyldimethyleilyl-milbemycin Aii-13-spiro-2'-(5 <_(2"-(2"'(2""-hydroxyäthoxy)-äthoxy)-äthoxy)-tetrahydrofuran] erhielt man analog Herstellungsbeispiel H3 39 mg (90 %) Produkt, als Epimerengemisch an C5¹ (Isomer A:Isomer B ca. 2,5:1).

2 öo 9 6

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MS: (m/e): 746 (M⁺, Ci)₁H₆ZOi₂) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,07 ppm (bt, J - 9) (C₂₅H)

4,00 ppm und 4,10* ppm (2s) (OH)

4,27 ppm (t, J - 7) (C₅H)

5,11* ppm (bt, J = 2) und 5,22 ppm (dd, J - 5, J¹ « 2) (OCH(CH₂)O)

H8: Herstellung von 5-0-tert .-Butyldimethylsilyl-milbemycin Ai<-13-splro-2'-[5'-(2"-(2"'-(2""-(chloracetoxy)-äthoxy)-äthoxv)-äthoxy)-tetrahydrofuran]

Zu einer Lösung von 42 mg 5-0-tert.-Butyldimethylsilyl-milbemycin Au-13-spiro-2¹-[5^l-(2"-(2⁽"(2^II"-hydroxyäthoxy)-äthoxy)-aⁱthoxy)-tetrahydrofuran] [Epimerengemisch an C5¹ (Isomer A:Isomer B ca. 3:1)] und 39 μΐ Pyridin in 2 ml Methylenchlorid wurden bei 0⁰C 1 μΐ Chloracetylchlorid gegeben. Nach 6 Std. Rühren bei O⁰C wurde das Reaktionsgemisch auf 50 ml 1 N HCl-Lösung gegeben und mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wurde mit je 50 ml gesättigter NaHCO₃- und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSOi, getrocknet und eingeengt. Die Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Eesigsäureäthylester 3:1 ergab 42 iwg (92 %) Produkt, als Epimerengemisch an C5¹ (Isomer A:Isomer B ca. 3:1).

MS: (m/e): 936 (M⁺, C^^yClOi ₃Si)

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3.07 ppm (dt, J_d « 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H) 4,00 ppm und 4,08* ppm (2s) (OH)

4.08 ppm (s) (CH₂Cl)

4,41 ppm (bs, w| = 10) (C₅H)

5,10* ppm (bt, J - 3) und 5,22 ppm (dd, J - 5, J¹ « 2,5) (OCH(CH₂)O)

2809(57

- AA -

H9: Herateilung von Milbemycin Ag-13-8_Piro-2'-[5'-(2"-(2"'-(2""-(chloracetoxy)-äthoxy)-äthoxy)-äthoxy)-tetrahydrofuran]

Aus 39 mg S-O-tert.-Butyldimethylsilyl-milbemycin Ag-spiro-2¹-[5^l-(2"-(2"^l-(2""-(chloi-acetoxy)-äthoxy)-äthoxy)-äthoxy)-tetrahydrofuran] [Epitnerengemisch an C5¹ (Isomer A:Isomer B ca. 3:1)] erhielt man analog Herstellungsbeispiel H3 26 mg (75 %) Produkt, als Epimerengemisch an C5' (Isomer Allsomer B ca. 3:1).

MS: (m/e): 822 (M⁺, C₄₃H₆SClOi₃) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,07 ppm (dt, J_d » 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)

A,00 ppm und A,10* ppm (2s) (OH) A,08 ppm (s) (CH₂Cl) A,27 ppm (t, J - 7) (C₅H) 5,11* ppm (bt, J - 2,5) und 5,22 ppm (m) (OCH(CH₂)O)

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren lassen eich beispielsweise auch folgende Verbindungen der Formel I herstellen:

HlO: S-O-tert.-Butyldimethylsilyl-milbemycin An-13-spiro-2'-[5'-benzyloxy-tetrahydrofuran]

a) Isomer A:

MS: (m/e): 818 (M⁺, C₈H₇OO₉Si) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,07 ppm (dt, J_d « 2,5, J_fc = 9) (C₂₅H) A,09 ppm (β) (OH) A.A2 ppm (bs, w| » 11) (C₅H) A.A8 ppm (d, J » 11,5) (OCHHC₆H₅) A,82 ppm (d, J » 11,5) (OCHHC₆H₅) 5,20 ppm (bt, J » 2,5) (OCH(CH₂)O) 7,33 ppm (m) (C₆H₅)

2.809*7

b) Isomer B

MS: (m/e): 818 (M⁺,

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,00 ppm (dt, J_d = 2,5, J_fc » 9) (C₂₅H) 4,12 ppm (β) (OH)

4,41 ppm (bs, vj - 10) (C₅H) 4,57 ppm (d, J *= 11,5) (OCHHC₆H₅) 4,86 ppm (d, J = 11,5) (OCHHC₆H₅) 5,54 ppm (dd, J - 10,J¹ - 5) (Ci₅H)

7.32 ppm (m) (C₆H₅)

HIl: Milbemycin Ai₁ -13-spiio-2'-( 5'-benzyloxy-tetrahydrofuran]

a) Isomer A:

MS: (m/e): 704 (M⁺, C₁₂H₅₆O₉) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,07 ppm (dt, .I_d - 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)4,10 ppm (ß) (OH)

4,28 ppm (t, J - 7) (C₅H) 4,48 ppm (d, J - 11,5) (OCHHC₆H₅) 4,82 ppm (d, J - 11,5) (OCHHC₆H₅) 5,20 ppm (bt, J - 2,5) (OCH(CH₂)O)

7.33 ppm (m) (C₆H₅)

b) Isomer B

MS: (m/e): 704 (M⁺, C₁₂H₅₆O₉) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,00 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H) 4,10 ppm (b) (OH)

4,27 ppm (t, J ' 7) (C₅H) 4,57 ppm (d, J » 11,5) (OCHHC₆H₅) 4,85 ppm (d, T - 11,5) (OCHHC₆H₅)

5.30 ppm (bt, J - 2,5) (OCH(CH₂)O)

7.31 ppm (m) (C₆H₅)

2809*

- 46 -

Hl2. 5-O-tert. -Butyldimethylsilyl-milbemycin A.,-13-spiro-2' -[ 5' -cyclohexyloxy-tetrahydrofuran]

a) Isomer A;

MS: (m/ε): 810 (M⁺, Cm₇H₇UO₉SI) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3.07 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc «= 9) (C₂₅H) 3,60 ppm (m) (OCH(CH₂)CH₂)

4.09 ppm (s) (OH)

4,41 ppm (bs, ν} = 10) (C₅H)

b) Isomer B

MS: (m/e): 810 (M⁺, Ci₁₇H₇MO₉Si) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3.01 ppm (dt, J_d » 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H) 3,62 ppm (m) (OCH(CH₂)CH₂)

4.08 ppm (s) (OH)

4,40 ppm (bs, v\ - 10) (C₅H) 5,55 ppm (bs, J ·> 8) (Ci₅H)

Hl3: Milbomycin Ai₄-13-spiro-2'-[5'-cyclohexyloxy-tetrahydrofuran]

a) Isomer A:

MS: (m/e): 696 (M⁺, CmH₆₀O₉) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,08 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc » 9) (C₂₅H) 3,62 ppm (m) (OCH(CH₂)CH₂)

4.10 ppm (s) (OH)

4,28 ppm (t, J - 7) (C₅H)

b) Isomer B

MS: (m/e): 696 (M⁺, CgiHeoOg) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3.02 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc « 9) (C₂₅H) 3,62 ppm (m) (OCH(CH₂)CH₂)

2*0967

- 47 -

4.07 ppm (s) (OH)

4,27 ppm (t, J « 7) (C₅H)

5,56 ppm (dd, J « 10, J¹ =* 5) (Ci₅H)

H14: S-C-tert.-Butvldimethylsilyl-milbemycin A.,-13-spiro-2'-[5'-(2"-(2" ' -methoxy-ä*thoxy)-äthoxy)-tetrahydrofuran ]

Epimerengemisch an C5¹ (Isomer A:Isomer B ca. 3:1)

MS: (ra/e): 830 (M⁺, C₁₆H₇I₁OnSi) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3.08 ppm (bt, J - 9) (C₂₅H) 3,36 ppm (a) (CH₃O)

4,02 und 4,09* ppm (2s) (OH) 4,41 ppm (bs, v} - 11) (C₅H) 5,12* ppm (bs, w} = 6) und 5,23 ppm (bs, w} - 6) (OCH(CH₂)O)

Hl 5: Milbemycin A.₁-13-spiro-2'-[ 5'-(2"-(2"'-methoxy-äthoxy)-a'thoxy)-tetrahydrofuran]

Epimerengemisch an C5¹ (Isomer A:Isomer B ca. 2:3)

MS: (m/e): 716 (M⁺, C₁₀H₆OOi1) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,08 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)

3,38 ppm (s) (CH₃O)

4,01* und 4,10 ppm (2s) (OH)

4,29 ppm (t, J - 7) (C₅H)

5,12 ppm (bs, wj - 7) und 4,23* ppm (bs, w| - 6) (OCH(CH₂)O)

Hl65 S-O-tert.-Butyldimethylsilyl-milbemycin Ai₁-13-spiro-2'-[ 5¹-((3"-methyl-oxetan-3"-yl)-methoxy)-tetrahydrofuran)

Epimerengemisch an C5¹ (Isomer A:Isomer B ca. 1:1)

- 48 -

MS: (m/e): 812 (M⁺, C₆H₇₂Oi₀Si) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,02 und 3,07 ppm (?.dt, J_d - 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)

3,40 und 3,47 ppm (2d, J - 10) (OCHHC) 3,87 und 3,88 ppm (2d, J - 10) (OCHHC) 4,09 und 4,10 ppm (2d) (OH)

5,12 ppm (bd, J - 3,5) und 5,20 ppm (dd, J - 4,5, J¹ - 2) (OCH(CH₂)O)

Hl7: Milbemycin Ai₎-13-spiro-2'-[5'-((3"-methyl-oxetan-3"-yi)-methoxy)-tetrahydrofuranj

Epimerengemisch an C5' (Isomer A:Iaomer B ca. 1:1)

MS: (m/e): 698 (M⁺, C,₀H₅eOio) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,02 und 3,07 ppm (2dt, J, - 2,5, J - 9) (C₂₅H)

3.40 und 3,46 ppm (2d, J - 10) (OCHHC) 3,86 und 3,88 ppm (2d, J - 10) (OCHHC) 4,09 und 4,10 ppm (2a) (OH) 4,28 ppm (t, J - 7) (C₅H)

5,12 ppm (bd, J - 3,5) und 5,20 ppm (dd, J - 5, J¹ » 2) (OCH(CH₂)O)

H18: S-tert.-Butyldimethylallyl-milbemycin Αι,-l3-3piro-2'-[5'-(2"-hydroxy-äthoxy)-tetrahydrofuran]

Epimerengemisch an C5' (Isomer A:Isomer B ca. 1:1)

MS: (m/e): 772 (M⁺, Ci₁₃H₆BOi₀Si) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)?

3,07 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)

3,98 und 4,06* ppm (2s) (OH)

4.41 ppm (bs, w{ » 11) (C₅H)

5,13* ppm (d, J - 4,5) und 5,22 ppm (dd, J - 5, J¹ - 3) (OCH(CH₂)O)

2809*7

- 49 -

Hl9: Milbemycin A!,-13-spiro-2'-[5'-(2"-hydroxy-äthoxy)-tetrahydrofuran)

a) Isomer A

MS: (m/e): 658 (M⁺, C₃₇H₅MOi₀) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,07 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc - 9) (C₂₅H)

4.06 ppm (s) (OH)

4,27 ppm (t, J « 7) (C₅H)

5,13 ppm (d, J « 4,5) (OCH(CH₂)O)

b) Isomer B:

MS: (m/e): 658 (M⁺, C₃₇H₅₁₁O₁₀) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3.07 ppm (dt, J, - 2,5, J - 9) (C₂₅H)

d t

3,98 ppm (a) (OH)

4,27 ppm (t, J - 7) (C₅H)

5,22 ppm (dd, J - 5, J¹ - 3) (OCH(CH₂)O)5,53 ppm (dd, J - 10,5, J' - 4,5) (Ci₅H)

H20: Herstellung von 5-Oximino-milbemycin Ai,-I3-apiro-2'-[ 5-(2',2"-

dimethyl-propoxy)-tetraiiydrofuran]

a) Eine Lösung von 50 mg Milbemycin A.,-13-spiro-2'-[ 5^l-(2",2"-dimethyl-propoxy)-tetrahydrofuran] in 3 ml Dichlormethan wird mit 95 mg Mangandioxid während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wird über Kieselgur abfiltriert und man erhält nach dem Einengen der Lösung 47 mg rohe 5-Oxo-milbemycin Αι,-l 3-spiro-2*- [5'-(2",2"-dimethyl-propoxy)-tetrahydrofuran]. MS: (m/e): 682 (M⁺,

b) Dieses Rohprodukt wird zusammen mit 47 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 1,0 ml Pyridin gelöst. Nach 1 Std. Rühren bei Raumtemperatur wird mit Diethylether und IN HCl aufgearbeitet. Die Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Hexan 1:3 ergibt 35 mg der Titelverbindung.

- 50 -

MS: (m/e): 697 (M⁺, Cu₀H₅₉NO₉) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

0,88 ppm (s) (C(CH₃)₃) 2.96 ppm (d, J » 9,5) (OCHHC(CH₃)₃)

3.08 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc « 9,5) (C₂₅H) 3,48 ppm (d, J °> 9,5) (OCHHC(CH₃) 3)

4.64 ppm (s) (C₆H) 7,62 ppm (s) (N-OH)

H21: Herstellung von 5-Oximino-mtlbemycin Ai₄-13-spiro-2'-[5'-cyclohexyloxy-tetrahydrofuran]

a) Eine Lösung von 30 mg Milbemycin Ag-13-spiro-2'-[5'cyclohexyloxytetrahydrofuran] in 3 ml Dichlormethan wird mit 56 mg Mangandioxid versetzt. Nach 2 Std. Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert. Nach dem Einengen der Lösung erhält man 30 mg rohes 5-Oxo-milbemycin Ai₄-13-spiro-2'-[ 5'cyclohexyloxy-tetrahydrofuran].

MS: (m/e): 694 (M , Ci₁IH₅BO₉)

b) 29 mg dieses Rohproduktes und 30 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 1,0 ml Pyridin werden 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit Diäthyläther und IN HCl aufgearbeitet und man erhält nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Hexan 1:3 23 mg der Titt verbindung.

MS: (m/e): 709 (M⁺, Ci₄IH₅₉NO₉) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3.09 ppm (dt, J_d - 2,5, J_fc - 9,5) (C₂₅H) 3,62 ppm (m) (OCH(CH₂)CH₂)

4,55 ppm (s) (C₆H)

7.65 ppm (s) (N-OH)

H22: Herstellung von 5-0ximino-milbemycin Ai₄-13-spiro-2'-[ 5'-(2"- methyl-butoxy)-tetrahydrofuran]

a) Eine Lösung von 30 mg Milbemycin Ai₄-13-spiro-2' [ 5'-(2"-methylbutoxy)-tetrahydrofuranj in 3 ml Dichlormethan wird mit 57 mg Mangandioxid versetzt. Nach 2 Std. Rühren bei Raumtemperatur wird

2Ö0947

- 51 -

das Reaktionsgemisch über Kieselgur filtriert und man erhält nach dem Einengen der Lösung 27 mg rohes 5-Oxo-milbeinycin Ai_J-l?-spiro-2¹· [5^l-(2"-methyl-butoxy)-tetrahydroturan}. MS: (m/e): 682 (M⁺, C₀H₅₈O₉)

b) 26 mg dieses Rohprodukts werden zusammen mit 26 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 1,0 ml Pyridin gelöst. Nach 90 Min. Rühren bei Raumtemperatur wird mit Diäthyläther und IN HCl aufgearbeitet. Die Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Essigsa'ureäthyleeter/Hexan 1:3 liefert 21 mg der Titelverbindung. MS: (m/e): 697 (M⁺, Ci₁₀H₅₉NO₉) ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃):

3,10 ppm (dd, Ji * 6, J₂ « 9,5) (OCHHCH(CH₃)C₂H₅)3,66 ppm (dd, Ji - 6, J₂ - 9,5) (OCHHCH(CH₃)C₂H₅)4,64 ppm (s) (C₆H)

7,68 ppm (s) (N-OH)

H23: Herstellung von 5-Oximino-milbemycin A3-13-spiro-2'-[5'-(2"-a'thoxy-äthoxy)-tetrahydrofuran)

a) Eine Lösung von 14,5 nig Milbetnycin Aj-spiro-2'-[ 5'-(2"-äthoxyäthoxy)-tetrahydrofuran] in 3 ml Dichlormethan wird mit 60 mg Mangandioxid versetzt. Nach 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch übar Kieselgur filtriert und man erhält nach dem Einengen der Lösung 14 mg rohes 5-Oxo-milbemycin A3-I3-? spiro-2'-[5'-(2"-äthoxy-äthoxy)-tetrahydrofuran].

MS: (m/e): 670 (M⁺, C₃₈H₅^Oi₀)

b) Die3ee Rohprodukt wird zusammen mit 20 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 1,0 ml Pyridin gelöst. Nach 1 Std. Rühren bei Raumtemperatur wird mit Diäthyläther und IN HCl aufgearbeitet. Die Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit EssigEäureäthylester/Hexan 1:3 ergibt 10 mg der Titelverbindung.

MS: (m/e): 685 (M⁺, C₃₈H₅₅NOi₀)

Analog zu den beschriebenen Arbeitsweisen werden auch die nachfolgend genannten Verbindungen hergestellt:

- 52 -

2Hn

Tabelle 1 Verbindungen der Formol I

mit X « -CH(ORi)-, Ri-H und R₂ - CH₃

Verb.Nr.	Rj	CH₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
		CH₃		Herstellungsbeispiel
1.1	CH₃	A
1.2		B
1.3	C₂H₅	A/B	m/e: 614
	C₂H₅		(M , C₃₅H₅OO₉)
1.4	C₂H₅	A
1.5	C₃H₇-n	B
1.6	C₃H₇-n	A/B
1.7	C₃H₇-n	A
1.8	C₃H₇-I	B
1.9	C₃H₇-I	A/B
1.10	C₃H₇-I	A
1.11	CgHg-n	B
1.12	Ci,H₉-n	A/B
1.13	CijHg-n	A
1.14	C₆Hi3-n	B
1.15	CioH₂i~n	A/B
1.16	CH₂OCH₃	A/B
1.17	CH₂OCH₃	A/B
1.18	CH₂OCH₃	A
1.19	CH-CH₂OH	B
1.20	CH₂CH₂OH	A/B
1.21	CH₂CH₂OH	A
1.22	CH₂C(CH₃J₃	B
1.23		A/B
1.24	CH₂C(CH₃)₃	A	m/e: 670
			(M , C₃₉H₅₈O₉)
1.25	CH₂C(CH₃)₃	B	m/e: 670
	Phenyl		(M , C₃VH₅₈O₉)
1.26	Phenyl	A/B
1.27	Phenyl	A
1.28	Benzyl	B
1.29	Benzyl	A/B
1.30	Benzvl	A
1.31	CH₂CK'2 OCH₃	B
1.32	CH₂CH₂OCH₃	A/B
1.33	CH₂CH₂OCH₃	A
1.34	CH₂CH₂OC₂H₅	B
1.35		A/B
1.36	CH₂CH₂OC₂H₅	A	m/e: 672
			(M , C₃₈H₅₆Oi₀)
1.37	CH₂CH₂OC₂H₅	B	m/e: 672
	CH₂CH₂OCh₂CH₂OCH₃		(M , C₃₈H₅₆Oi₀)
1.38	CH₂CH₂OCH₂CH₂OCh₃	A/B
1.39	Ch₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃	A
1.40	B
.41	A/B

- 53 -

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	R₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
			Herstellungsbeispiel
1.42	CH₂CH₂(0CH₂CH₂)z0H	A
1.43	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)zOH	B
1.44	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)zOH	A/B
1.45	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)zOCOCH₂Cl	A
1.46	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)2OCOCH₂Cl	B
1.47	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)2OCOCH₂Cl	A/B
1.48	Cyclohexyl	A	m/e: 682
			(M , C₁₀H₅₈O₉)
1.49	Cyclohexyl	B	m/e: 682
			(M , Cg₀H₅₈O₉)
1.50	Cyclohexyl	A/B
	CH₃
1.51	CH₂-J-;	A
	W
1.52	CH₂-g	B
1.53	CH₃ CH₁-J-J	A/B
1.54	CH₂Cl₃	P.
1.55	CH₂Cl₃	B
1.56	CH₂Cl₃	A/B
1.57	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	A
1.58	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	B
1.59	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	A/B
1.60	CH₂CBr₃	A
1.61	CH₂CBr₃	B
1.62	CH₂CBr₃	A/B
1.63	CH₂-Cyclobutyl	A	m/e: 668
			(M , C₃₉H₅₆O₉)
1.64	CH₂-Cyclobutyi	B	m/e: 668
			(M , C₃₉H₅₆O₉)
1.65	CH₂-Cyclobutyl	A/B
1.66	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	A	m/e: 670
			(M , C₃OH₅₈O₉)
1.67	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	B	m/e: 670
			(M , C₃₉H₅₈O₉) .
1.68	CH₂CH(CK₃)CH₂CH₃	A/B
1.69	CH₂CH₂SCH₃	A
1.70	CH₂CH₂C^H₃	B
1.71	CH₂CH₂SCH₃	A/B
1.72	1-Adamantylmethy1	A
1.73	1-Adamantylmethyl	B
1.74	1-Adamantvlmethyl	A/B
1.75	CH₂-(2-Furyl)	A
1.76	CH₂-(2-Furyl)	B
1.77	Cf₂-(2-Furyl)	A/B

- 54 -

280 9«

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	Ra	Epimer	Physik. Konst. bzw.
			Herstellungsbeispiel
1.78	(+)-2-Methyl-6-isopropyl-	A
	cyclohexyl
1.79	(+)-2-Methyl-6-isopropyl-	B
	cyclohexyl
1.80	(+) ^-Methyl-o-isopropyl-	A/B
	cyclohexyl
1.81	CH₂CH₂OCOCH₃	A
1.82	CH₂CH₂OCOCH₃	B
1.83	CH₂CH₂OCOCH₃	A/B	m/e: 686
			(M , C₃₈H₅₁₄On)
1.84	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	A
1.85	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	B
1.86	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	A/B
1.87	CH₂CH₂Cl	A
1.88	CH₂CH₂Cl	B
1.89	CH₂CH₂Cl	A/B
1.90	CH₂CH₂OCH₂CH₂Cl	A
1.91	CH₂CH₂OCH₂CH₂Cl	B
1.92	CH₂CH₂OCH₂CH₂Cl	A/B
1.93	CH₂-(2-Thienyl)	A
1.94	CH₂-(2-Thienyl)	B
1.95	CH₂-(2-Thienyl)	A/B
1.96	(-)-2-Methyl-5-(l-methyl-	A
	vinyl)-2-cyclohexen-2-yl
1.97	(-)-2-Methyl-5-(l-methyl-	B
	vinyl)-2-cyclohexen-2-yl
1.98	(-)-2-Methyl-5-(l-methyl-	A/B
	vinyl)-2-cyclohexen-2-yl
1.99	H	A
1.100	H	B
1.101	H	A/B
1.102	Cyclopentyl	A
1.103	Cyclopentyl	B
1.104	Cyclopentyl	A/B
1.105	Cycloheptyl	A
1.106	Cycloheptyl	B
1.107	Cycloheptyl	A/B
1.108	CH₂C(CH3)2CH₂C1	A
1.109	CH₂C(CHs)₂CH₂Cl	B
1.110	CH₂C(CH₃J₂CH₂Cl	A/fl
1.111	CH(CH₃)CH₂CH₃ (S)	A
1.112	CH(CH₃)CH₂CH₃ (S)	B
1.113	CH(CH₃)CH₂CH₃ (S)	A/B
1.114	Ch₂CH₂OCOCH₂CI	A
1.115	CH₂CH₂OCOCh₂CI	ß
1.116	CH₂CH₂OCOCh₂CI	A/B
1.117	CH₂CH(CH₂CH2CH₃)₂	A

- 55 -

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	R₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
			Herstellungsbeispiel
1.118	CH₂CH(CH2CH₂CH₃)2	B
1.119	CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)2	A/B
1.120	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	A
1.121	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	B
1.122	CH(CHJ)Ch₂CH₃ (R)	A/B
1.123	3-Phenoxy-benzyl	A
1.124	3-Phenoxy-benzyl	B
1.125	3-Phenoxy-benzyl	A/B
1.126	CH₂-Cyclohexyl	A	m/e: 696
			(M , CmH₆₀O₉)
1.127	CH2-Cyclohexyl	B	m/e: 696
			(M , CmH₆₀O₉)
1.128	CH₂-Cyclohexyl	A/B
1.129	3,4-Dimethoxybenzyl	A
1.130	3,4-Dimethoxybenzyl	B
1.131	3,4-Dimethoxybenzyl	A/B
1.132	CH(CH₃)C₆H₅ (R)	A
1.133	CH(CH₃)C₆H₅ (R)	B
1.134	CH(CH₃)C₆H₅ (R)	A/B
1.135	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	A
1.136	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	B
1.137	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	A/B
1.138	CH₂CH(C₂Hs)₂	A
1.139	CH₂CH(C₂Hs)₂	B
1.140	CH₂CH(C₂Hs)₂	A/B
1.141	CH₂CH(CH₃)₂	A
1.142	CH₂CH(CH₃);:	B
1.143	CH₂CH(CH₃)₂	A/B
1.144	CH₂C(CH₃)-CH₂	A
1.145	CH₂C(CH₃)-CH₂	B
1.146	CH₂C(CH₃)»CH₂	A/B
1.147	CH₂-I-Methylcyclopropyl	A
1.148	CH₂-1-Methylcyclopropyl	B
1.149	CH₂-I-Methylcyclopropyl	A/B

- 56 -

Tabelle 2 Verbindungen der Formel I

mit X » -CH(ORi)-, Ri = H und R₂

C₂H₅

Verb.Nr.	R3	CH₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
		CH₃		Herstellungsbeispiel
2.1	CH₃	A
2.2	C₂H₅	B
2.3	C₂H₅	A/B	Hl
2.4	C₂H₅	A
2.5	C₃H₇-n	B
2.6	C₃K7-n	A/B
2.7	C₃H₇-n	A
2.8	C₃H₇-I	B
2.9	C₃H₇-I	A/B
2.10	C₃H₇-i	A
2.11	CnH₉-n	B
2.12	C(,H₉-n	A/B
2.13	Ci,H₉-n	A
2.14	C₆Hi3-n	B
2.15	CioH₂i-n	A/B
2.16	CH₂OCH₃	A/B
2.17	CH₂OCH₃	A/B
2.18	CH₂OCH₃	A
2.19	CH₂CH₂OH	B
2.20	CH₂CH₂OH	A/B
2.21	CH₂CH₂OH	A	H19
2.22	CH₂C(CH₃)₃	B	H19
2.23	CH₂C(CH₃)₃	A/B
2.24	CH₂C(CH₃J₃	A	K5
2.25	Phenyl	B	Η5
2.26		A/B	Η5
2.27	Phenyl	A	m/e: 690
			(M , CiH₅₁₁O₉)
2.28	Phenyl	B	m/e: 690
	Benzyl		(M , CiH₅₁₁O₉)
2.29	Benzyl	A/B
2.30	Benzyl	A	HIl
2.31	CH₂CH₂OCH₃	B	HIl
2.32	CH₂CH₂OCH₃	A/B	HIl
2.33	CH₂CH₂OCH₃	A
2.34	CH₂CH₂OC₂H₅	B
2.35	CH₂CH₂OC₂H₅	A/B
2.36	CH₂CH₂OC₂H₅	A	Η3
2.37	CH₂CH₂OCH₂Ch₂OCH₃	B	Η3
2.38		A/B	Η3
2.39	CH₂CH₂OCH₂Ch₂OCH₃	A	m^e: 716
	CH₂CH₂OCh₂CH₂OCH₃		(M , CoHeoOii)
2.40	CH₂CH₂(OCH2CH₂)₂OH	B
2.41	A/B	Η15
2.42	A

- 57 -

2 ÖO 9 (S 7

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	R₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
			Herstellungsbeispiel
2.43	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)2OH	B
2.44	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)₂OH	A/B	H7
2.45	CH₂CH₂(OCHiCH₂)₂OCOCH₂C1	A
2.46	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)₂OCOCH₂C1	B
2.kl	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)₂OCOCH₂C1	A/B	H9
2.48	Cyclohexyl	A	H13
2.49	Cyclohexyl	B	Hl 3
2.50	Cyclohexyl	A/B	H13
	CH₃
2.51	⁰¹¹HIi	A
	CH₃
2.52	CH₂-;-;	B
	U
	CH₃
2.53	CH₂-J-J-	A/B	H17
2.54	CH₂Cl₃	A
2.55	CH₂Cl₃	B
2.56	CH₂Cl₃	A/B
2.57	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	A	m/e: 752
			(M , CoH₅₈Cl₂O₉)
2.58	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	B	m/e: 752
			(M , Cr₁₀H₅₈Cl₂O₉)
2.59	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	A/B
2.60	CH₂CBr₃	A	m/e: 880, 878
			(M , C₃₇H₅₁Br₃O₉)
2.61	CH₂CBr₃	B	m/e: 880, 878
			(M , C₃₇H₅IBr₃O₉).
2.62	CH₂CBr₃	A/B
2.63	CH₂-Cyclobutyl	A	m^e: 682
			(M , C₀H₅₈O₉)
2.64	CH₂-Cyclobutyl	B	m/e: 682
			(M , C₁₁₀H₅₈O₉)
2.65	CH₂-Cyclobutyl	A/B
2.66	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	A	m/e: 684
			(M , C₀H₆₀O₉) .
2.67	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	B	m/e: 684
			(M , C₁₁₀H₆₀O₉)
2.68	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	A/B

- 58 -

2^096 j

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	Ra	Epimer	Physik. Konst. bzw.
			Herstellung8bei6piel
2.69	CH₂CH₂SCH₃	A	m/e: 688
			(M , C₃₉H₅₆O₉S)
2.70	CH₂CH₂SCH₃	B	m/e: 688
			(M , C₃₉H₅₆O₉S)
2.71	CH₂CH₂SCH₃	A/B
2.72	1-Adamantylmethyl	A	m/e: 762
			(M , C₆H₆₆O₉)
2.73	1-Adamantylmethyl	B	m/e: 762
			(M , Cu₆H₆₆O₉)
2.74	1-Adamantylmethyl	A/B
2.75	CH₂-(2-Furyl)	A	m/g: 694
			(M , CoHs<.Oio)
2.76	CH₂-(2-Furyl)	B	m/g: 694 f M Pi nHt ι Πι η \
2.77	CH₂-(2-Furyl)	A/B
2.78	(+)-2-Methyl-6-isopropyl-	A	m/e: 752
	cyclohexyl		(M , C₅H₆₈O₉)
2.79	(+)-2-Methyl-6-isopropyl-	B	m/e: 752
	cyclohexyl		(M , C₁₁₅H₆₈O₉)
2.80	(+)-2-Methyl-6-isopropyl-	A/B
	cyclohexyl
2.81	CH₂CH₂OCOCH₃	A	m/e: 700
			(M , C₃₉H₅₆On)
2.82	CH₂CH₂OCOCH₃	B
2.83	CH₂CH₂OCOCH₃	A/B
2.84	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	A	rn^e: 748
			(M ι Ci{ifH$oOiO/
2.85	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	B	m^e: 748
			(M t C₁₁₁₁K₆OOiO)
2.86	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	A/B
2.87	CH₂CH₂Cl	A
2.88	CH₂CH₂Cl	B
2.89	CH₂CH₂Cl	A/B
2.90	CH₂CH₂OCH₂CH₂Cl	A
2.91	CH₂CH₂OCH₂CH₂Cl	B
2.92	CH₂CH₂OCH₂CH₂Cl	A/B
2.93	CH₂-(2-Thienyl)	A
2.94	CH₂-(2-Thienyl)	B
2.95	CH₂-(2-Thienyl)	A/B
2.96	(-)-2-Methyl-5-(l-methyl-	A
	vinyl)-2-cyclohexen-2-yl
2.97	(-)-2-Methyl-5-(l-tnethyl-	B
	vinyl)-2-cyclohexen-2-yl
2.98	(-)-2-Methyl-5-(1-raethyl-	A/B
	vinyl)-2-cyclohexen-2-yl

8 0 9 6

Tabelle 2 (Fortsetzung)

- 59 -

Verb.Nr.	H	Epimer	Physik. Konat. bzw.
	H		Herstellungsbeispiel
2.99	H	A
2.100		B
2.101	Cyclopentyl	A/B	m/e: 573
			(M , C₃₅H₅₀O₉)
2.102	Cyclopentyl	A	m/e: 682
			(M , Cm₀H₅₈O₉)
2.103	Cyclopentyl	B	m£e: 682
	Cycloheptyl		(M , CmoH₅₈0₉)
2.104		A/B
2.105	Cycloheptyl	A	m/e: 710
			(M⁺, Cm₂H₆₂O₉)
2.106	Cycloheptyl	B	m/e: 710
	CHzC(CH₃)zCHzCl		(M⁺, C₄₂H₆₂O₉)
2.107		A/B
2.108	CH₂C(CH₃)₂CH₂C1	A	m/e: 718
			(M , Cm₀H₅₉CIO₉)
2.109	CH₂C(CH₃)zCHzCl	B	m/e: 718
	CH(CH₃)CHzCH₃ (S)		(M , CMoH₅₉ClO₉)
2.110		A/B
2.111	CH(CH₃)CHzCH₃ (S)	A	m/e: 670
			(M⁺, C₃₉H₅₈O₉)
2.112	CH(CH₃)CH₂CH₃ (S)	B	m/e: 670
	CHzCHzOCOCHzCl		(M , C₃₉H₅₈O₉)
2.113		A/B
2.114	CHzCHzOCOCHzCl	A	m/e: 734
			(M , C₃₉H₅₅CIOm)
2.115	CHzCHzOCOCHzCl	B	m/e: 734
	CH₂CH(CHzCH₂CH₃)₂		(M⁺, C₃₉H₅₅ClOn)
2.116		A/B
2.117	CH₂CH(CH₂CHzCH₃)₂	A	m/e: 726
			(M⁺, Cm₃H₆₆Oo)
2.118	CH₂CH(CH₂CHzCH₃)Z	B	m/e: 726
	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)		(M⁺, Cm₃H₆₆O₉)
2.119		A/B
2.120	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	A	m/e: 670
			(M , C₃₉H₅₈O₉)
2.121	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	B	m/e: 670 (M , C₃₉H₅₈O₉)
	3-Phenoxy-benzyl
2.122		A/B	m\|e: 796
2.123	3-Phenoxy-benzyl	A	(M , CMeH₆₀Oi₀)
			m{e: 796
2.124	3-Phenoxy-benzyl	B	(M , Cm₈H₆₀OiO)

2.125	A/B

- 60 -

280907

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	R₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
			Herstellungsbeispiel
2.126	CH₂-Cyclohexyl	A	m/e: 710
			(M , C₁₂H₆₂O₉)
2.127	^-Cyclohexyl	B	m/e: 710
			(M , Ci₁₂H₆₂O₉)
2.128	CH₂-Cyclohexyl	A/B
2.129	3,4-Dimethoxybenzyl	A	m/e: 764
			(M , C₁₁MH₆OOn)
2.130	3,4-Dimethoxybenzyl	B	m/e: 764
			(M , Ci₁I₁H₆OOm)
2.131	3,4-Dimethoxybenzyl	A/B
2.132	CH(CH₃)C₆H₅ (R)	A	m/e: 718
			(M , C₁₁₃H₅₈O₉)
2.133	CH(CH₃)C₆H₅ (R)	B	m/e: 718
			(M , C₁₃H₅₈O₉)
2.134	CH(CH₃)C₆H₅ (R)	A/B
2.135	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	A	m/e: 718
			(M , C₁₃H₅₈O₉)
2.136	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	B	m/e: 718
			(M , C₄₃H₅₈O₉)
2.137	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	A/B
2.138	CH₂CH(C₂Hs)₂	A
2.139	CH₂CH(C₂Hs)₂	B
2.140	CH₂CH(C₂Hs)₂	A/B
2.141	CH₂CH(CH₃)₂	A	m/\|: 670
			(M , C₃₉H₅₈O₉)
2.142	CH₂CH(CH₃)₂	B	m/e: 670
			(M , C₃₉H₅₈O₉)
2.143	CH₂CH(CH₃)₂	Λ/Β
2.144	CH₂C(CH₃)»CH₂	A
2.145	CH₂C(CH₃)-CH₂	B
2.146	CH₂C(CH₃)«CH₂	A/B
2.147	CH₂-I-Methylcyclopropyl	A
2.148	CH₂-I-Methylcyclopropyl	B
2.149	CH₂-I-Methylcyclopropyl	A/B

sowie die entsprechenden Verbindungen 3.1 bis 3.149, in denen X_r R; und R₃ die in Tabelle 2 für die Verbindungen 2.1 bis 2.149 angegebenen Bedeutungen haben und R₂ für Iaopropyl steht; sowie ferner die entsprechenden Verbindungen 4.1 bis 4.149, in denen X, Ri und R₃ die in Tabelle 2 für die Verbindungen 2.1 bis 2.149 angebenen Bedeutungen haben und R₂ für sek.-Butyl steht;

- 61 -

Tabelle 3 Verbindungen der Formel I mit X «= -CH(ORi)-, Ri ^B Si(CH₃)₂C(CH₃) 3 und R₂

CH₃

Verb.Nr.	R₃	CH₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
		CH₃		Herstelliingabeispiel
5.1	CH₃	A
5.2	C₂H₅	B
5.3	C₂H₅	A/B
5.4	C₂H₅	A
5.5	C₃H₇-n	B
5.6	C₃H₇-n	A/B
5.7	C₃H₇-n	A
5.8	C₃H₇-I	B
5.9	C₃H₇-I	A/B
5.10	C₃H₇-i	A
5.11	CuHij-n	B
5.12	C^H^-n	A/B
5.13	CitHs-n	A
5.14	C₆Hi3-n	B
5.15	Ci0H2i-n	A/B
5.16	CH₂OCH₃	A/B
5.17	CH₂OCH₃	A/B
5.18	CH₂OCH₃	A
5.19	CH₂CH₂OH	B
5.20	CH₂CH₂OH	A/B
5.21	CH₂CH₂OH	A
5.22	CH₂C(CH₃)₃	B
5.23		A/B
5.24	CH₂C(CH₃)₃	A	m/e: 784
			(M , Cg₅H₇₂O₉Si)
5.25	CH₂C(CH₃)₃	B	m/e: 784
	Phenyl		(M , C₁₁₅H₇₂O₉Si)
5.26	Phenyl	A/B
5.27	Phenyl	A
5.28	Benzyl	B
5.29	Benzyl	A/B
5.30	Benzyl	A
5.31	CH₂CH₂OCH₃	B
5.32	CH₂CH₂OCH₃	A/B
5.33	CH₂CH₂OCH₃	A
5.34	CH₂CH₂OC₂H₅	B
5.35		A/B
5.36	CH₂CH₂OC₂H₅	A	m/e: 786
			(M , C₁₁H₇₁O₁₀Si)
5.37	CH₂CH₂OC₂H₅	B	m/e: 786
	CH₂Ch₂OCH₂CH₂OCH₃		(M , C₁₁₁H₇₁O₁₀Si)
5.38	CH₂CH₂OCH₂Ch₂OCH₃	A/B
5.39	CH₂Ch₂OCH₂CH₂OCH₃	A
5.40	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)2OH	B
5.41	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)₂OH	A/B
5.42	A
5.43	B

- 62 -

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Veib.Nr.	CH2CH₂(OCH₂CH2)2OH	Epimer	Physik. Konst. bzw.
	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)2OCOCH₂Cl		Herstellungsbeispiel
5.44	CH₂CH₂(OCh₂CH₂J₂OCOCH₂CI	A/B
5.45	CH₂CH₂(OCH₂CH₂J₂OCOCH₂Cl	A
5.46	Cyclohexyl	B
5.47		A/B
5.48	Cyclohexyl	A	m/e: 796
			(M , C₁₆H₇₂O₉Si)
5.49	Cyclohexyl	B	m/e: 796
	CH₃		(M , C₁₆H₇₂O₉Si)
5.50	CH₂-·-·	A/B
	U
5.51	CH₃	A
	CH₂-;-*
	!-6
5.52	C₁H₃	B
	CH₂-;-;
	U
5.53	CH₂Cl₃	A/B
	CH₂Cl?
5.54	CH₂Cl₃	A
5.55	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	B
5.56	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	A/B
5.57	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	A
5.58	CH₂CBr₃	B
5.59	CH₂CDr₃	A/B
5.60	CH₂CBr₃	A
5.61	ÜH₂-Cyclobutyl	B
5.62		A/B
5.63	CH₂-Cyclobutyl	A	m/e: 782
			(M , C₅H₇₀O₈Si)
5.64	CH₂-Cyciobutyl	B	m/e: 782
	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃		(M , Cu₅H₇₀O₈Si)
5.65		A/B
5.66	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	A	m/e: 784
			(1< , C₄₅H₇₂O₉Si)
5.67	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	B	m/e: 784
	CH₂CH₂SCH₃		(M , Cm₅H₇₂O₉SI)
5.68	CH₂CH₂SCH₃	A/B
5.69	CH₂CH₂SCH₃	A
5.70	1-Adamantylmethyl	B
5.71	1-Adamantylmethyl	A/B
5.72	1-Adamantylmethyl	A
5.73	CH₂-(2-Furyl)	B
5.74	CH₂-(2-Furyl)	A/B
5.75	CH₂-(2-Furyl)	A
5.76	(+)-2-Methyl-6-iaopropyl-	B
5.77	cyclohexyl	A/B
5.78	A

- 63 -

2809*7

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	R₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
			Herstellungabeispiel
5.79	( + ) -^-Methyl-o-isopropyl-	B
	cyclohexyl
5.80	(+)-2-Methyl-6-i8opropyl-	A/B
	cyclohexyl
5.81	CH₂CH₂OCOCH₃	A
5.82	CH₂CH₂OCOCH₃	B
5.83	CH₂CH₂OCOCH₃	A/B
5.84	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	A
5.78	(+)-2-Methyl-6-isopropyl-	A
	cyclohexyl
5.79	(+)-2-Methyl-6-isopropyl-	B
	cyclohexyl
5.80	(+)-2-Methyl-6-isopropyl-	A/B
	cyclohexyl
5.81	CH₂CH₂OCCCH₃	A
5.82	CH₂CH₂OCOCH₃	B
5.83	CH₂CH₂OCOCH₃	A/B
5.84	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	A
5.85	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	B
5.86	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	A/B
5.87	CH₂CH₂Cl	A
5.88	CH₂CH₂Cl	B
5.89	CK₂CH₂Cl	A/B
5.90	CH₂CH₂OCH₂CH₂Cl	A
5.91	CH₂CH?OCH₂CH₂C1	B
5.92	CH₂CH₂OCH₂CH₂Cl	A/B
5.93	CH₂-(2-Thienyl)	A
5.94	CH₂-(2-Thieryl)	B
5.95	CH₂-(2-Thienyl)	A/B
5.96	(-)-2-Methyl-5-(l-methyl-	A
	vinyl)-2-cyclohexen-2-yl
5.97	(-)-2-Methyl-5-(l-methyl-	B
	vinyl)-2-cyclohexen-2-yl
5.98	(-)-2-Methyl-5-(l-methyl-	A/B
	vinyl)-2-cyclohexen-2-yl
5.99	H	A
5.100	H	B
5.101	H	A/B
5.102	Cyclopentyl	A
5.103	Cyclopentyl	B
5.104	Cyclopentyl	A/B
5.105	Cycloheptyl	A
5.106	Cycloheptyl	B
5.107	Cycloheptyl	A/B
5.108	CH₂C(CH₃)₂CH₂C1	A
5.109	CH₂C(CH₃J₂CH₂Cl	B
5.110	CH₂C(CH₃)₂CH₂C1	A/B

- 64 -

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	R₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
			Herstellungsbeispiel
5.111	CH(CH₃)CH₂CH₃ (S)	A
5.112	CH(CH₃)CH₂CH₃ (S)	B
5.113	CH(CH₃)CH₂CH₃ (S)	A/B
5.114	Ci;₂CH₂OCOCH₂Cl	A
5.115	CH₂Ch₂OCOCH₂CI	B
5.116	CH₂Ch₂OCOCH₂CI	A/B
5. 17	CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)₂	A
5. 18	CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)₂	B
5. 19	CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)₂	A/B
5.Ϊ2Ο	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	A
5.121	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	B
5.122	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	A/B
5.123	3-Phenoxy-benzyl	A
5.124	3-Phenoxy-benzyl	B
5.125	3-Phenoxy-benzyl	A/B
5.119	CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)₂	A/B
5.120	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	A
5.121	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	B
5.122	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	A/B
5.123	3-Phenoxy-benzyl	A
5.124	3-Phenoxy-benzyl	B
5.125	3-Phenoxy-benzyl	A/B
5.126	CH₂-Cyclohexyl	A	m/g: 810
5.127	CH₂-Cyclohixyl	B	ν Μ * C47H714O9SJL) m/e: 810 / w f II f\* CJ ^
5.128	CH₂-Cyclohexyl	A/B
5.129	3,4-Dimethoxybenzyl	A
5.130	3,4-Dimethoxybenzyl	B
5.131	3,4-Dimethoxybenzyl	A/B
5.132	CH(CH₃)C₆H₅ (R)	A
5.133	CH(CH₃)C₆H₅ (R)	B
5.134	CH(CH₃)C₆Ks (R)	A/B
5.135	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	A
5.136	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	B
5.137	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	A/B
5.138	CH₂CH(C₂Hs)₂	A
5.139	CH₂CH(C₂Hs)₂	B
5.140	CH₂CH(C₂Hs)₂	A/B
5.141	CH₂CH(CH₃)₂	A
5.142	CH₂CH(CH₃)₂	B
5.143	CH₂CH(CH₃)₂	A/B
5.144	CH₂C(CH₃)-CH₂	A
5.145	CH₂C(CH₃)-CH₂	B
5.146	CH₂C(CH₃)=CH₂	A/B
5.147	CH₂-I-Methylcyclopropyl	A
5.148	CH₂-1-Methylcyclopropyl	B
5.149	CH₂-I-Methylcyclopropyl	A/B

8 0 9

- 65 -

Tabelle 4 Verbindungen der Formel I

mit X » -CH(ORi)-, Ri « Sl(CH₃)2C(CH₃)3 und R₂

C₂H₅

Verb.Nr.	R₃	CH₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
		CH₃		Herstellungsbeispiel
6.1	CH₃	A
6.2	C₂H₅	B
6.3	C₂H₅	A/B
6.4	C₂H₅	A
6.5	C₃H₇-n	B
6.6	C₃H₇-n	A/B
6.7	C₃H₇-n	A
6.8	C₃H₇-I	B
6.9	C₃H₇-I	A/B
6.10	C₃H₇-I	A
6.11	CgHg-n	B
6.12	Ci,H9-n	A/B
6.13	Ci,H9-n	A
6.14	C₆Hi3-n	B
6.15	CioH₂i~n	A/B
6.16	CH₂OCH₃	A/B
6.17	CH₂OCH₃	A/B
6.18	CH₂OCH₃	A
6.19	CH₂CH₂OH	B
6.20	CH₂CH₂OH	A/B
6.21	CH₂CH₂OH	A
6.22	CH₂C(CIh)₃	B
6.23	CH₂C(CHj)₃	A/B	Hl 8
6.24	CH₂C(CH₃)₃	A	H4
6.25	Phenyl	B	H4
6.26	Phenyl	A/B	H4
6.27	Phenyl	A
6.28	Benzyl	B
6.29	Benzyl	A/B
6.30	Benzyl	A	HlO
6.31	CH₂CH₂OCH₃	B	HlO
6.32	CH₂CH₂OCH₃	A/B	HlO
6.33	CH₂CH₂OCH₃	A
6.34	CH₂CH₂OC₂H₅	B
6.35	CH₂CH₂OC₂H₅	A/B
6.36	CH₂CH₂OC₂H₅	A	H2
6.37	CH₂CH₂OCh₂CH₂OCH₃	B	H2
6.38	CH₂CH₂OCH₂CH₂OCh₃	A/B
6.39	CH₂CHaOCH₂CH₂OCH₃	A
6.40	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)UOh	B
6.41	CH₂CH₂(OCH₂CHu)₂OH	A/B	H14
6.42	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)₃OH	A
6.43	CH₂CH₂(OCH₂CHa)₂OCOCH₂Cl	B
6.44	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)₂OCOCH₂C1	A/B	H6
6.45	A
6.46	B

- 66 -

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	R₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
			Herstellungsbeiepiel
6.47	CH₂CH₂(OCH₂CH₂)₂OCOCH₂C1	A/B	H8
6.48	Cyclohexyl	A	H12
6.49	Cyclohexyl	B	Hl 2
6.50	Cyclohexyl	A/B	H12
	CH₃
6.51	CBr-J-j	A
6.52	CH₃ CBr-j-j	B
6.53	CH₃ CBr-j-j	A/B	H16
S. 54	CH₂Cl₃	A
6.55	CH₂Cl₃	B
6.56	CH₂Cl₃	A/B
6.57	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	A	m/e: 868
			(M , Cu₆H₇₂Cl₂O₉Si)
6.58	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	B	m/e: 868
			(M , Ci₄₆H₇₂Cl₂O₉Si)
6.59	CH₂C(CH₃)(CH₂Cl)₂	A/B
6.60	CH₂CBr₃	A	m/e: 992, 994
			(M , Cg₃H₆₅Br₃O₉Si)
6.61	CH₂CBr₃	B	m/e: 992, 994
			(M , Ci₄₃H₆₅Br₃O₉Si)
6.62	CH₂CBr₃	A/B
6.63	CH₂-Cyclobutyl	A	m/e: 796
			(M , Cu₆H₇₂O₈Si)
6.64	CH₂-Cyclobutyl	B	m^e: 796
			(M , Ci₄₆H₇₂OeSi)
6.65	CH₂-Cyclobutyl	A/B
6.66	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	A	E/e: 798
			(M , Cu₆H₇₁₄O₉Si)
6.67	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	B	m/e: 798
			(M , Cu₆H₇UO₉Si)
6.68	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	A/B

- 67 -

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	CH₂CH₂SCH₃	Epimer	Physik. Konst. bzw.
	CH₂CH₂SCH₃		Herstellungsbeispiel
6.69	CH₂CH₂SCH₃	A
6.70	1-Adamantylmethyl	B
6.71		A/B
6.72	1-Adamantylmethyl	A	m/e: 876
			(M⁺, C₅₂H₈₀O₉Si)
6.73	1-Adamantylmethyl	B	m/e: 876
	CH₂-(2-Furyl)		U , C₅₂H₈₀O₉Si)
6.74		A/B
6.75	CH₂-(2-Furyl)	A	m/e: 808
			(M , C₁₆H₆₈Oi₀Si)
6.76	CH₂-(2-Furyl)	B	m/e: 808
	( + )--2-Methyl-6-isopropyl-		(M , C₁₆H₆₈Oi₀Si)
6.77	cyclohexyl	A/B
6.78	(+)-2-Methyl-6-teopropyl-	A	m/e: 866
	cyclohexyl		(M . C₅₁H₈₂O₉Si)
6.79	( + ) -^-Methyl-ö-isopropyl-	B	m/e: 866
	cyclohexyl		(M , C₅IH₈₂O₉Si)
6.80	CH₂CH₂OCOCH₃	A/B
	CH₂CH₂OCOCH₃
6.81	CH₂CH₂OCOCH₃	A
6.82	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	B
6.83		A/B
6.84	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	A	m/e: 862
			(M , C₅₀H₇WOi₀Si)
6.85	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	B	m/e: 862
	CH₂CH₂Cl		(M , C₅₀H₇I₁O₁OSi)
6.86	CH₂CH₂Cl	A/B
6.87	CH₂CH₂Cl	A
6.88	CH₂CH₂OCH_7-CH₂Cl	B
6.89	CH₂CH₂OCH₂CH₂Cl	A/B
6.90	CH₂CH₂OCH₂CH₂Cl	A
6.91	CH₂-(2-Thienyl)	B
6.92	CH₂-(2-Thienyl)	A/B
6.93	CH₂-(2-Thienyl)	A
6.94	(-)-2-Methyl-5-(l-methyl-	B
6.95	vinyl)-2-cyclohexen-2-yl	A/B
6.96	(-)-2-Methy.l-5-(l-methyl-	A
	vinyl)-2-oyclohexen-2-yl
6.97	(-)-2-Methyl-5-(1-methyl-	B
	vinyl )-2-cyclohexen-2-yl
6.98	A/B

- 68 -

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	R₃	H	Epimer	Physik. Konst. bzw.
		H		Herstellungabeispiel
6.99	H	A
6.100		B
6.101	Cyclopentyl	A/B	m/e: 728
	Cyclopentyl		(M , C₁₁H₆₁₁O₉Si)
6.102		A	m/e: 796
6.103	Cyclopentyl	B	m/e: 796
	Cycloheptyl		(M , C₁₆H₇₂O₉Si)
6.104	Cycloheptyl	A/B
6.105	Cycloheptyl	A
6.106	CH₂C(CH₃)₂CH₂C1	B
6.107		A/B
6.108	CH₂C(CH₃J₂CH₂Cl	A	m/e: 832
			(M , C₁₆H₇₃ClO₉Si)
6.109	CH₂C(CH₃)₂CH2C1	B	m/e: 832
	CH(CH₃)CH₂CH₃ (S)		(M⁺, C₁₁₆H₇₃ClO₉Si)
6.110		A/B
6.111	CH(CH₃)CH₂CH₃ (S)	A	m/e: 784
			(M , C₁₅H₇₂O₉Si)
6.112	CH(CH₃)CH₂CH₃ (S)	B	m/e: 784
	CH₂Ch₂OCOCH₂CI		(M , C₁₅H₇₂O₉Si)
6.113		A/B
6.114	CH₂Ch₂OCOCH₂CI	A	m/e: 848
			(M , C₁₅H₆₉ClOIiSi)
6.115	Ch₂CH₂OCOCH₂CI	B	m/e: 848
	CH₂CH(CH₂CH2CH₃)2		(M , C₁₅H₆₉ClOiISi)
6.116		A/B
6.117	CH₂CH(CH₂CH2CH₃)₂	A	m/e: 840
			(M , C₁₉H₈₀O₉Si)
6.118	CH₂CH(CH₂CH₂CH₃);!	B	m/e: 840
	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)		(M , C₁₉H₈₀O₉Si)
6.119		A/B
6.120	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	A	m/e: 784
			(M , C₁₅H₇₂O₉Si)
6.121	CH(CH₃)CH₂CH₃ (R)	B	m/e: 784
	3-Phenoxy-benzyl		(M⁺, C₁₁₅H₇₂O₉Si)
6.122		A/B
6.123	3-Phenoxy-benzyl	A	m/e: 910
			(M⁺, C₅₁₁H₇MO₁₀Si)
6.124	3-Phenoxy-benzyl	B	m/e: 910
		(M , C₅₁₁H₇MOi₀Si)
6.125	A/B

- 69 -

28096

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Verb.Nr.	CH₂-Cyclohexyl	Epimer	Physik. Konst. bzw.
			Herstellungsbeiapiel
6.126	CH₂-Cyclohexyl	A	m/e: 824
			(M , C₈H₇₆O₉Si)
6.127	CHz-Cyclohexyl	B	m/e: 824
	3,4-Dimethoxybenzyl		(M , C₁₈H₇₆O₉Si)
6.128		A/B
6.129	3,4-Dimethoxybenzyl	A	m/e: 878
			(M , C₅₀H₇₁₄O₁₁Si)
6.130	3,4-Dimethoxybenzyl	B	m/e: 878
	CH(CH₃)C₆Hi (R)		(M , C₅₀H₇₁₁Oi₁Si)
6.131		A/B
6.132	CH(CH₃)C₆H₅ (R)	A	m/e: 832
			(M , C₉H₇₂O₉Si)
6.133	CH(CH₃)C₆H₅ (R)	B	m/e: 832
	CH(CH₃)C₆H₅ (S)		(M , C₉H₇₂O₉Si)
6.134		A/B
6.135	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	A	m/e: 832
			(M , C₉H₇₂O₉Si)
6.136	CH(CH₃)C₆H₅ (S)	B	m/e: 832
	CH₂CH(C₂H₅)Z		(M , C₉H₇₂O₉Si)
6.137	CH₂CH(C₂Hs)₂	A/B
6.138	CH₂CH(C₂Hs)₂	A
6.139	CH₂CH(CH₃)Z	B
6.140		A/B
6.141	CH₂CH(CH₃)₂	A	m/e: 784
			(M , Cu₅H₇₂O₉Si)
6.142	CH₂CH(CH₃)₂	B	m/e: 784
	CH₂C(CH₃)«CH₂		(M , C₁₄₅H₇₂O₉Si)
6.143	CH₂C(CH₃)-CH₂	A/B
6.144	CH₂C(CHs)-CH₂	A
6.145	CH₂-I-Methylcyclopropyl	B
6.146	CH₂-I-Methylcyclopropyl	A/B
6.147	CH₂-I-Methylcyclopropyl	A
6.148	B
6.149	A/B

sowie die entsprechenden Verbindungen 7.1 bis 7.149 in denen X, R₁ und R₃ die in Tabelle 6 fUr die Verbindungen 6.1 bis 6.149 angegebenen Bedeutungen haben und R₂ für Isopropyl steht; sowie ferner die entsprechenden Verbindungen 8.1 bis 8.149 in denen X, R₁ und R₃ die in Tabelle 6 für die Verbindungen 6.1 bis 6.149 angegebenen Bedeutungen haben und R₂ für sek.-Butyl steht.

80967

- 70 -

a)	b)	c)
25 %	50 %	75
-) /ο	5 %
j /β	-	5
-	6 %	10
-	2 %
D /ο	10 %	10
62 %	27 %

Formulierungsbeispiele für Wirkstoffe der Formel I (% » Gewichtsprozent)

Spritzpulver Wirkstoff aus den Tabellen Na-Ligninsulfonat Na-Laurylsulfat Na-Diisobutylnaphthalinsulfonat

Octylphenolpolyethylenglykolether (7-8 Mol AeO)

Hochdisperse Kieselsäure Kaolin

Der Wirkatoff wird mit den Zusatzstoffen gut vermischt und in einer geeigneten Mühle gut vermählen. Man erhält Spritzpulver, die sich mit Wasser zu Suspensionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen lassen.

Emulsions-Konzentrat Wirkstoff aus den Tabellen 10 % Octylphenolpolyethylenglykolether

(4-5 Mol AeO) 3 %

Ca-Dodecylbenzolsulfonat 3 % Ricinusölpolyglykolether (36 Mol AeO) 4 % Cyclohexanon 30 % Xylolgemisch 50 %

Aus diesem Konzentrat können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.

Stäubemittel a) b) Wirkstoff aus den Tabellen 5 % 8 %

Talkum 95 %

Kaolin - 92 %

- 71 -

Man erhält anwendungsfertige Stäubemittel, indem der Wirkstoff mit dem Träger vermischt und auf einer geeigneten Mühle vermählen wird.

Extruder Granulat Wirkstoff aus den Tabellen 10 % Na-Ligninsulfonat 2 % Carboximethylcellulose 1 %

Kaolin 87 %

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen vermischt, vermählen und mit Wasser angefeuchtet. Dieses Gemisch wird extrudiert und anschlieseend im Luftstrom getrocknet.

Tabletten bzw. BoIi

I Ein Wirkstoff aus den Tabellen 33,0 % Methylcellulose 0,80 % Kieselsäure hochdispers 0,80 % Maisstärke 8,40 %

Methylcellulose in Wasser einrühren und quellen lassen; Kieselsäure in die Quellung einrühren und homogen suspendieren. Wirkstoff und Maisstärke mischen. In diese Mischung die wässrige Suspension einarbeiten und zu einem Teig kneten. Diese Masse durch ein Sieb (Maschenweite 12 M) granulieren und dann trocknen»

II Milchzucker krist. 22,50 % Maisstärke 17,00 % mikrokrist. Cellulose 16,50 % Magnesiumstearat 1,00 %

Alle 4 Hilfsstoffe gut mischen Phasen I und II mischen und zu Tabletten oder BoIi verpressen.

- 72 -

Injektabiles A. Oeliges Vehikel (langsame Freisetzung)

Ein Wirkstoff au·? den Tabellen 0,1-1,0 g Erdnussöl ad 100 ml

Ein Wirkstoff aus den Tabellen 0,1-1,0 g Sesamb'l ad 100 ml

Herstellung: Der Wirkstoff wird In einem Teil des OeIs unter Rühren und gegebenenfalls leichtem Erwärmen gelöst, nach Abkühlung auf das Sollvolumen aufgefüllt und durch ein geeignetes Membranfilter mit 0,22 pm aterilfiltriert.

B. Wasserroischbares Lösungsmittel (mittlere Freisetzungageschwindigkeit)

Ein Wirkstoff aus den Tabellen 0,1-1,0 g 4-Hydroxymethyl-l,3-dioxolan

(Glycerol Formal) 40 g

1,2-Propandlol ad 100 ml

Ein Wirkstoff aus den Tabellen 0,1-1,0 g Glycerindimethylketal 40 g

1,2-Propandiol ad 100 ml

Herstellung: Der Wirkstoff wird in einem Teil des Lösungsmittels unter Rühren gelöst, auf das Sollvolumen aufgefüllt und durch ein geeignetes Membranfilter mit 0.22 pm sterilfiltriert.

C. WässrigeB Solubilisat (rasche Freisetzung) Ein Wirkstoff aus den Tabellen 0,1-1,0 g Polyathoxylicrtee Ricinusöl

(40 Aethylenoxideinheiten)* 10 g

- 73 -

1,2-Propandiol 20 g

Benzylalkohol 1 g Aqua ad injekt. ad 100 ml

* Im Handel erhältlich unter der Bezeichnung CREMOPHOR® EL (BASF AG);

Ein Wirkstoff aus den Tabellen 0,1-1,0 g Polyäthoxyliertea Sorbitanmonooleat

(20 Aethylenoxideinheiten)** 8 g

4-Hydroxymethyl-l,3-dioxolan

(Glycerol Formal) 20 g

Benzylalkohol 1 g Aqua ad injekt. ad 100 ml

** Im Handel erhältlich unter der Bezeichnung TWEEN® 80 (ICI);

Herstellung: Der Wirkstoff wird in den Lösungsmitte' · und dem Tensid gelöst und mit Wasser auf das Sollvolumen aufgefüllt. Sterilfiltration durch geeignetes Membranfilter mit 0,22 pm Porendurchmesser.

Die wässrigen Systeme können bevorzugterweiae auch für die orale und/oder intraruminale Applikation eingesetzt werden.

Wenn die Verbindungen dec Formel I bzw. entsprechende Mittel zur Bekämpfung von endoparasitären Nematoden, Cestoden und Trematoden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden, verwendet werden, können sie den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg pro kg Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Der Wirkstoff bzw. die ihn enthaltenden Mittel können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Wirkstoffkombinationen

9 <$ 7

- 74 -

vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew. %. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral den Tieren verabreicht werden. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, können die Verbindungen der Formel I bzw. die enthaltende Mittel an Tieren auch beispieleweise subcutan injiziert, intraruminal verabreicht oder mittels der Pour-on-Methode auf den Körper der Tiere applizlert werden. Ferner ist eine Verabreichung des Wirkstoffs an die Tiere auch durch Lecks'-.eine (Salz) oder Molasse-Blöcke möglich.

Biologische Beispiele B-I. Wirkung gegen Li-Larven von Lucilia sericata

1 ml einer wässrigen Suspension der zu prüfenden Aktivsubstanz werden so mit 3 ml eines speziellen Larvenzuchtmediums bei ca. 5O⁰C vermischt, dass ein Homogenisat von wahlweise 250 ppm oder 125 ppm Wirkstoffgehalt entsteht. In jede Reagenzglas-Probe werden ca. 30 Lucilia-Larven (Li) eingesetzt. Nach 4 Tagen wird die Mortalitätsrate bestimmt. Verbindungen der Formel I wie z.B. Nr. 3.2, 3.6, 3.7, 3.10, 3.34 und 3.38 erzielten mit 125 ppm eine Wirkung von 100 %.

B-2. Akarizide Wirkung gegen Boophilus microplus (Biarra-Stamm) Auf einer PVC-Platte wird waagrecht ein Klebstreifen so befestigt, das darauf 10 mit Blut vollgesogene Zecken-Weibchen von Boophilus microplus (Biarra-Stamm) nebeneinander in einer Reihe mit dem Rücken aufgeklebt werden können. Jeder Zecke wird mit einer Injektionsnadel 1 μΐ einer Flüssigkeit injiziert, die eine l:l-Mischung von PoIyethylenglykol und Aceton darstellt und in der eine bestimmte Wirkstoffmenge von 1,0 pg pro Zecke gelöst ist. Kontrolltiere erhalten eine wirkstofffreie Injektion. Nach der Behandlung werden die Tiere unter Normalbedingungen in einem Insektarium bei ca. 28°C

- 75 -

und 80 % relativer Luftfeuchtigkeit gehalten, bis die Eiablage erfolgt und die Larven aus den Eiern der Kontrolltiere geschlüpft sind.

Verbindungen der Formel I, wie z.B. die der Herstellungsbeispiele, bewirken bei dieser Wirkstoffkonzentration, dass noch nach 30 Tagen 9 von 10 Zeckenweibchen (·» 90 %) Eiar ablegen, die nicht schlupffähig sind.

B-3. Versuch an mit Nematoden (Haemonchus contortus und Trichostrongylus coluhriformis) infizierten Schafen Der Wirkstoff wird als Suspension formuliert mit einer Magensonde oder durch Injektion in den Pansen eines Schafes gegeben, das mit Kaemonchus contortus und Trichostrongylus colubriformis künstlich infiziert worden ist. Pro Dosis werden 1 bis 3 Tiere verwendet. Jedes Schaf wird nur einmal mit einer einzigen Dosis behandelt, und zwar wahlweise mit 1 mg oder 0,2 mg/kg Körpergewicht. Die Evaluierung erfolgt durch Vergleich der Anzahl der vor und nach Behandlung im Kot der Schafe ausgeschiedenen Wurmeier. Gleichzeitig und gleichartig infizierte aber unbehandelte Schafe dienen als Kontrolle. Verbindungen der Formel I, wie z.B. die der Herstellungsbeispiele, zeigen in diesem Test bei einer Dosis von 0,2 mg/kg eine gute Wirkung, d.h. dass im Vergleich zu unbehandelten, aber infizierten Vergleichsgruppen die behandelten Schafe keinen Nematodenbefall aufweisen (« komplette Reduktion der W"rmeier im Kot).

B-4. Larvizidwirkung gegen Aedes aegypti

Auf die Oberfläche von 150 ml Wasser, das sich in einem Behälter befindet, wird soviel einer 0,1 %igen acetonischen Lösung des Wirkstoffes pipattiert, dass Konzentrationen von wahlweise 10 ppm, 3,3 ppm und 1,6 ppm erhaltan werden. Nach Verdunsten des Acetone wird der Behälter mit ca. 30-40 3 Tage alten Aedes-Larven beschickt. Nach 1, 2 und 5 Tagen wird die Mortalität geprüft.

2809*7

- 76 -

Verbindungen der Formel I, wie z.B. die der Herstellungsbeispiele, bewirkten in diesem Test bei einer Konzentration von 1,6 ppm bereits nach einem Tag eine vollständige Abtb'tung sämtlicher Larven.

B-5. Milbizide Wirkung gegen Dermanvssus gallinae 2 bis 3 ml einer Testlösung (100, 10, 1 und 0,1 ppm Aktivsubstan?.) werden in einen nach oben offenen Glasbehälter gegeben und ca. 200 Milben in unterschiedlichen EnLvicklungsstadien in diesen Behälter eingesetzt. Der Glasbehälter wird mit einem Wattebausch verschlossen und 10 Minuten gleichmässig bis zur vollständigen Benetzung der Milben geschüttelt. Danach wird der Behälter umgekehrt hingestellt, bis die überschüssige Testlösung von der Watte aufgesogen ist. Der Behälter wird erneut gekehrt und die behandelten Milben zur Evaluierung der Wirksamkeit der Testsubstanzen drei Tage unter Laborbedingungen beobachtet, wobei die Mortalität als Massstab für Wirksamkeit herangezogen wird.

Verbindungen der Formel I, wie z.B. die der Herstellungsbeispiele, zeigen bei 100 ppm eine Wirkung von 100 %.

Claims

- 77 -

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

29

CH₃ · ,CH₃
·—· * · H O · ·

„ _n /, \ / S / \t/ \i ι

R₃0~*3 »13 · 17? · ·

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AV ^NCH₃

in welcher

X eine der Gruppen -CH(ORi)-, -C(=O)- oder -C(=N-OH)- repräsentiert; Ri Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe bedeutet; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl oder die Gruppe -C(CH₃)=CH-A, worin A Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet, steht; und

R₃ Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C6-Alkoxy, C2-C6"Alkoxyalkoxy, C₃-C9-Alkoxyalkoxyalkoxy, Ci~C6-Alkylthio, C₃-C7-Cycloalkyl, durch Ci~C₃-Alkyl substituiertes C₃-C7-Cyclaolkyl, Hydroxy, Benzyloxy, Ci~C6-Acyl und Ci-Ce-Acyloxy substituiertes Ci-Cio-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen All:oxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, Ci-C6~Acyl oder Ci-Ce-Acyloxy substituiert sein kann, C₃-C7-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen und Ci-C₃-Alkyl substituiertes C₃-C₇-Cycloalkyl, Cj-C7-Cycloalkenyl,

, C2-C1o-Alkinyl, einen durch Halogen, Ci-Ce-Alkoxy oder substituierten Rest aus der Gruppe C2~Cio-Alkenyl und

C2-Cio-Alkinyl, 1-Adamantylmethyl, Menthyl, Carveyl, Phenyl , Benzyl, Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Kalogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-C₃-Haloalkyl, Ci-C₃-Alkoxy, Ci-C₃-HaIo-

- 78 -

alkoxy, Ci-Cs-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl und Naphthyl, durch eine Phenoxygruppe substituiertes Benzyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C3-Alkyl, Cj-Cs-Haloalkyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Haloalkoxy, Ci-C3-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten vier- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine C1-C6-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranrings gebunden sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

y\ .^CH3

\¥Aj j"

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AY \h₃

ORi

worin Ri und R2 wie unter Formel I definiert sind und Rio und Ri1 unabhängig voneinander für Ci~C6-Alkyl stehen oder zusammen eine C2-C10-Alkylenbrücke bilden, in Gegenwart eines Säurekataiysators in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel III

R3OH (III)

worin R3 wie unter Formel I definiert ist, umsetzt, und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel Ic

28096

- 79 -

/, \ / \ / \τ/ \ι ι .· j is ι l'r/it

1 I Il

worin Ri, R2 und R3 die für Formel I angegebenen Bedeutungen habsn, durch milde Oxydation in die entsprechende Verbindung der Formel Ib

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CH₃

worin R2 und R₃ die für Formel Ic angegebenen Bedeutungen haben, überführt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel Ib durch Umsetzung mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze in die entsprechende Verbindung der Formel Ia

(Ia)

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"^3C>' 5 O₁O

I 1 11

O · 5 ·

AV

worin R2 und R₃ die für Formel Ib angegebenen Bedeutungen haben, über führt.

28096

- 80 -
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel I

X eine der Gruppen -CH(ORi)- oder -C(=N-OH)- repräsentiert; Ri Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe bedeutet; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht; und

R3 Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C6~Alkoxy, C2-C6~Alkoxyalkoxy, Ca-Cg-Alkoxyalkoxyalkoxy, Ci-C₆-Alkylthio. C3-C₇-Cycloalkyl, Hydroxy und Ci-C6-Acyl substituiertes Ci-Cio-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, Ci~C6-Acyl oder Ci-Ce-Acylcxy substituiert sein kann, eine durch Benzyloxy substituierte Aethylgruppe, C3-C7~Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen und Ci~C3-Alkyl substituiertes Ca-C₇-CyCIoaikyl, Ca-Cy-Cycloalkenyl, Cj-Cio-Alkenyl, C2-Cio"Alkinyl, einen durch Halogen, Ci-Ci-Alkoxy oder Ci-Ce-Acyloxy substituierten Rest aus der Gruppe C2~Cio-Alkenyl und C2-Cio-Alkinyl, 1-Adamantylmethyl, Menthyl, Carveyl, Phenyl , Benzyl, Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-Cs-Alkyl, Cx-C3-Haloalkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Ci-Ca-Haloalkoxy, Ci-Ca-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl und Naphthyl, durch eine Phenoxygruppe substituiertes Benzyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, C1-C3-Alkyl, Ci-C3~Haloalkyl, Cj-Cs-Alkoxy, Ci-C₃-HaIOaIkOXy, Ci~C3-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten vier- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Ci-Ce-A.lkylenbnicke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranrings gebunden sein kann.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel I X -CH(ORi)- repräsentiert; Ri Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe bedeutet; und R2 und R3 die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.

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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekonnzeichnet, dass .'n der Verbindung der Formel I X -CH(ORi)-repräsentiert;

Ri Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe bedeutet; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl steht; und R3 Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci~C6-Alkoxy, C2-C6~Alkoxyalkoxy, Cs-Cs a]koxy, Ci-C&-Alkylthio, C₃-C7-Cycloalkyl, Hydroxy und substituiertes Ci-Cio-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, Ci~C6-Acyl oder Ci-Cs-Acyloxy substituiert sein kann, C3~C7-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen und Ci-C3-Alkyl substituiertes Cj-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkenyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, einen durch Halogen, Ci~C6-Alkoxy oder Ci-Ce-Acyloxy substituierten Rest aus der Gruppe C2-Cio~Alkenyl und C2--Cio"Alkinyl, 1-Adamantylmethyl, Menfchyl, Carveyl, Phenyl , Benzyl; Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C3-Alkyl, Ci-Cs-Haloalkyl, C_x-C₃-AIkOXy, Ci~C3-Haloalkoxy, Ci-C₃-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl und Naphthyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen Ci-C3-Alkyl, Ci~C3-Haloalkyl, Ci-C₃-AIkOXy, Ci-C₃-HaIOaIkOXy, C.-C^Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten vier- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine C1-C6-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranrings gebunden sein kann.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel I X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri₁-C(O)- oder -Si(R₅)(R₆)(R?) steht; wobei Ri, Ci-Ci o~Alky], Ci-Ci o-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-C3-Haloalkyl, Ci~C3-Alkoxy, Ci-C₃-HaIoalkoxy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R5, R₆ und R₇ unabhängig voneinander für C,-Ce-Alkyl,

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Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl stsht; und R3 Wasserstoff, C₁-Cs-AIlCyI, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C3-Alkoxy, C2-C6-Alkoxyalkoxy, Ca-Cg-Alkoxyalkoxyalkoxy, Ci-C3-Alkylthio, C3-C7-Cycloalkyl, Hydroxy und Ci-C₆-ACyI substituiertes Ci-Cs-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, Ci-C6-Acyl oder Ci-C₆-ACyIoXy substituiert sein kann; C3-C7-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiertes Cs-Cy-Cycloalkyl, Cz-Ce-Alkenyl, C2-C₆-Alkinyl, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Ci-Ca-Alkoxy oder Ci-C₆-ACyIoXy substituierten Rest aus der Gruppe C2~C6-Alkenyl und Cz-Ce-Alkinyl, Phenyl, Benzyl, α-Naphthyl, ß-Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, CF3, CF3O, CH3S, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl, α-Naphthyl und ß-Naphthyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, CF3, CH₃O, CF3O, CH3S, Nitro und Cyano substituierten vier- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen aus der Grv;i.pe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Ci-Ce-Alkyienbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranringes gebunden sein kann.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel I X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri₄-C(O)- oder -Si(Rs)(R₆)(R?) steht; wobei Ri, Ci-Ci _O-Alkyl, Ci-Ci ₀-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-Cj-Alkyl, Ci-C3-Haloalkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Ci-Cs-HaIoalkoxy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R5, R$ und R7 unabhängig voneinander für Ci-Ci,-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und R3 Ci-Cs-Alkyl oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C3-Alkoxy, C2-C₆-Alkoxyalkoxy, Cs-C alkoxyalkoxy, Ci-C3-Alkylthio, C3-C7-Cycloalkyl, Hydroxy und substituiertes Ci-Cs-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine

280907

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Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, Ci~C6-Acyl oder C1-C6-Acyloxy substituiert sein kann, repräsentiert.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel I X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri₁-C(O)- oder -Si(Rs)(Ro)(R?) steht; wobei Ri, Ci-Ci_O-Alkyl, Ci-Cio-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-Cj-Haloalkyl, Ci-C₃-AIkOXy, Ci-C₃-HaIoalkoxy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R5, Rs und R7 unabhängig voneinander für Ci-Ci,-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht: und R3 C3-C7-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Methyl substituiertes C₃-C7-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Ci-Cj-Alkoxy oder Ci~C$-Acyloxy substituierten Rest aus der Gruppe C2-C₆-Alkenyl und C₂-C6-Alkinyl, Phenyl, Benzyl, α-Naphthyl, 8-Naphthyl, einon durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, CF3, CF3O, CH3S, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl, α-Naphthyl und B-Naphthyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, CF₃, CH₃O, CF₃O, CH3S, Nitro und Cyano substituiertem vier- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Ci-Ce-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranringes gebunden sein kann.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel I X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri₄-C(O)- oder -Si(Rs)(R₆)(R?) steht; wobei Ri, Ci-Cio-Alkyl, Ci-Ci ₀-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-C₃-Haloalkyl, Ci-C₃-Alkoxy, Ci-C₃-HaIoalkoxy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und Rs, R$ und R7 unabhängig voneinander für Ci-Cu-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-

2809O

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Butyl steht; und R₃ Phenyl, Benzyl, o-Naphth/i, B-Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, CF3, CF3O, CH3S; Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl, α-Waphthyl und ß-Naphthyl repräsentier':.
9. Verfahren nach Anspruch 5, daduiruch gekennzeichnet, dass in der V<jrbindunR der Formel I X für -CH(ORi)-und Ri für Wasserstoff, Ri₁-C(O)- oder -Si(Rs)(R6)(R7) steht; wobei Ri, Ci-Cio-Alkyl, Ci-Ci ₀-Haloalkyl oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-AIk^l, Ci-Cs-Haloalkyl, Ci-C₃-AIkOXV, Ci-C₃-HaIoalkoxy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutet und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Ci-Ci,-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und R₃ einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenter. der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, CF₃, CH₃O, CF3O, CH₃S, Nitro und Cyano substituierten vier- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Ci-Ce-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahyclrofuranringes gebunden sein kann.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel I λ für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff, Ri₁-C(O)- oder -Si(Rs)(R6)(R7) steht; wobei Ri, Ci-Ci _O-Alkyl, Ci-Ci o-Halcalkyl. oder einen unsubsticv.ierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-Alkyl, Ci-C₃-Haloalkyl, Ci~C₃-Alkoxy, Ci-C₃-HaIoalkoxy, Cyano und Nitro substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl und Benzyl bedeutec und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Ci-Ci,-Alkyl, Benzyl oder Phenyl stehen; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.-Butyl steht; und R₃ für einen ungesättigten oder vorzugsweise gesättigten viergliedrigen Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht oder Furan, Thiophen, Pyrrol, Isoxazol, Isothiazol, Furazan, Imidazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,3-Triazol, Pyrazol, Pyrrolin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazole, Pyrazolin, Thiazolin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, Oxazolidin, Thiazolidin, Oxadiazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Tetrahydrofuran, Pyridin, Pyridazin,

80967

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Pyrimidin, Pyrazin, Thiazin, Thiadiazine, Pyrane, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Perhydrothiazin oder Dioxan repräsentiert, "obei besagter Heterocyclus auch über eine Ci-Ci,-Alkylenbriicke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranrings gebunden sein kann.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel I X für -CH(ORi)- und Ri für Wasserstoff steht; R2 für Ethyl steht; und R₃ C^-Cs-Alkyl, Cu-Ce-Cycloalkyl, über Methyl gebundenes C^-Cs-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder α-Methylbenzyl repräsentiert.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel I R2 für Methyl oder Ethyl steht und X und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel I R2 für Ethyl steht.
14. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Milbemycin Ai₁-I 3-spiro-2 '-[ 5'-(2"-ethoxy-ethoxy)-tetrahydrofuran], Milbemycin Ai₁-I3-spiro-2'-[5¹-(2",2"-dimethyl-propoxy)-tetrahydrofuran], Milbemycin Ai₁-I 3-spiro-2'·-[S'-cyclohexyloxy-tetrahydrcfuran], M'lbemycin Ai₁-I 3-spiro-2'-[ 5'-benzyloxy-tetrahydrofuran] , Milbemycin Ai₁-I3-spiro-2'-[5'-{2"-(2"'-(methoxy-ethoxy)-ethoxy}-tetrahydrofuran] ,

Milbemycin Ai₁-I 3-spiro-2 ' -[ 5' -{2"-(2" ' ~(hydroxymethoxy)-ethoxy)-ethoxy}-tetrahydrofuran],

Milbemycin A.,-13-spiro-2'-[5^I-{2"-(2"'-(2""-(chloracetoxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethoxy}-tetrahydrofuran],

Milbomycin Ai,-13-spiro-2'-[ 5'-methoxy-tetrahydrofuran] und Milbemycin Ai₁-I3-spiro-2'-[5'-(2"-hydroxy-ethoxy)-tetrahydrofuran] hergestellt wird.

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15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel I Milbemycin Ai₄-13-spiro-2'-[ 5'--(2"-methyl-butoxy)-tetrahydrofuran] hergestellt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel I Milbemycin A^-lß-spiro-Z'-t5'-(l"-methyl-propoxy)-tetrahydrofuran] hergestellt wird.
17. Verfahren zur Bekämpfung von Schadinsekten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine insektizid wirksame Menge einer Verbindung der Formel I

29

CH₃ · .CH₃

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\T/ \l I

V: A ¹⁵ K J'<rt\2

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IJ Ϊ

CH₃

in welcher

X eine der Gruppen -CH(ORi)-, -C(=0)- oder -C(=N-OH)- repräsentiert; Ri Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe bedeutet; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl oder die Gruppe -C(CH₃)=CH-A, worin A Methyl, Ethyl oder Isopri ,yl bedeutet, steht; und

R₃ Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C6~Alkoxy, C2-C6-Alkoxyaikoxy, Cs-Cg-Alkoxyalkoxyalkoxy, Ci-C6-Alkylthio, C₃-C7-Cycloalkyl, durch Ci~C₃-Alkyl substituiertes C₃-C7-Cyclaolkyl, Hydroxy, Benzyloxy, Ci-C6--Acyl und C1-C6-Acyloxy substituiertes Ci-Ci_O-Alkyl, wobei jeder der vorgängig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, Ci-C6~Acyl oder Ci-Ce-Acyloxy substituiert sein kann, C₃-C7-Cycloalkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen und Ci-C₃-Alkyl substituiertes C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C7-Cycloalkenyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, einen durch Halogen, Ci-Cs-Alkoxy oder

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substituierten Rest aus der Gruppe C2-C1o-^lkenyl und C2-C10-Alkinyl, 1-Adamantylmethy.l, Menthyl, Carveyl, Phenyl , Benzyl, Naphthyl, einen durch mindestens einen Subotituenten der Gruppe Halogen, Ci-C₃-AIlCyI, C₁-C₃-HaIOaIlCyI, Ci-C₃-AIkOXy, Ci-C₃-HaIoalkoxy, Ci-C₃-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten Rest aus der Gruppe Phenyl, Benzyl und Naphthyl, durch eine Phenoxygruppe substituiertes Benzyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Cχ-C3-Alkyl, Ci-Cs-Haloalkyl, Ci-Cj-Alkoxy, Ci-C₃-HaIOaIkOXy, Ci-C₃-Alkylthio, Nitro und Cyano substituierten vier- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff repräsentiert, wobei besagter Heterocyclus auch über eine Ci~C6-Alkylenbrücke an das Sauerstoffatom in 5'-Position des Tetrahydrofuranrings gebunden sein kann, auf das Schadinsekt oder dessen Lebensraum mit Ausnahme lebender Menschen oder Tiere ppplizi^rt.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel I

29

CH₃ · .CH₃

ν¹ "υ*

öd

^NCHj

in welcher

X eine der Gruppen -CH(ORi)-, -Ci=O)- oder -C(=N-OH)- repräsentiert; Ri Wasserstoff oder eine OH-Schutzgruppe bedeutet; R2 für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder sek.Butyl oder die Gruppe -C(CHs)=CH-A, worin A Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet, steht;

und
R₃ Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, Ci-C6~Alkoxy, C₂-Ce-AIkOXYaIkOXy, Cs-Cy-Alkoxyalkoxyalkoxy, Ci-C₆-Alkylthio, C₃-C₇-Cycloalkyl, durch C;-C₃-Alkyl substitu-

iertes C,-C-.~CycloElkyl, Hydroxy, Berizyloxy, C₁-C,-Acyl und C.-C -Aeyloxy substituiertes C..-C. ,-Alkyl, wobei jeder der Vorgang ig genannten, eine Alkoxygruppe darstellenden oder enthaltenden Reste an einer endständigen Alkoxygruppe terminal durch Hydroxy, Halogen, C.-C^-Acyl oder C. -C. -Acyloxy substituiert sein kann, C^₅-C₇-CyCl0alkyl, durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen und C.-C,-Alkyl substituiertes l^-C-Cycloaikyl, C.-L'-Cycloa lkeny I , C -C -AlkenyL, L" -C. .-Alkinyl, einen du rc Ii Halogen, C. -C . -AJ kuxy oder C.-C.-Aeyloxy substituierten Rest aus der Gruppe C,.· ".,.-Alkenyl und C.-C. ..-Alkinyl , 1-Adamantylmethyl, iienthyl, Carveyl, Phenyl. Benzyl, Naphthyl, einen durch mindestens einen Substituen ten der Gruppe Halogen, C..-C,-Alky 1, (' -C, Haloalky 1 , C..-C--· Alkoxy, C₁-C₅-HaIOaIkOXy, C, -C,-Alky 1thio , Nitro und Cyano suöst i tu.if r ten Rest aus der Gruppe Phenyl, Be izyl und Naphthyl, durch eine Phenoxygruppe substituiertes Benzyl, oder einen unsubstituierten oder durch mindestens einen Substituenten der Gruppe Halogen, C.-C,-Alky 1 tiiio, Nitro und Cyano substituierten ν j or- bis sechsgliedrigen Heterocyclus mit ein bis drei He te roatoinen aus der Gruppe Sauerstoff, Senwcfol und S t i c k s t ο f F repräsentiert, wobei b e s a g t e r Heterocyclus auch ü b e r eine C. -C .. -Alky lenbrücke an üas Sauers to Ff a torn in ^'-Position des Tetrahydrofuranrings gebunden sein kann, gekennzeichnet dadurch, daß sie zur Herstellung eines Mittels zur I3ekiimp^rung von Schädlingen eingesetzt wird.