DD272093A1 - Verfahren zur herstellung von 13beta-alkyl-4-gonen-17beta-ol-3-on-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13b-Alkyl-4-gonen-17b-ol-3-on-derivaten der allgemeinen Formel 1, in derR1CH3 oder C2H5R2a H oder b-OHR3OHR4H oder Ethinyloder R3 und R4 zusammen 0 darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in der R1 bis R4 die obengenannte Bedeutung besitzen kann, der Ring A des Steroidgeruestes die Teilstrukturen a, b, c oder d haben kann, wobei R fuer CH3 steht, in hohen Konzentrationen in organischen Loesungsmitteln suspendiert und unter Zusatz von Schwefelsaeure bei Reaktionstemperaturen von 50 bis 58C in einer Kurzzeitreaktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt werden.
Description
ZU 0 91
Verfahren zur Herstellung von 13ß—Alkyl—4—gonen—17ß"~ ol-3-on-derivaten
Pie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13ß-Alkyl-4-gonen-17ß-ol-3-on-derivaten aus den
- 13ß-Alkyi-3-alkoxy~2,5(10)-gonadien-17ß-ol-derivaten,
- 13ß-Alkyl-3.3-dialkoxy-5(10)-gonen-17ß-ol~derivaten und
- 13ß-Alkyl-5(10)-gonen-i7ß-ol-derivaten sowie
von 13ß-Älkyl-4,8(14)-gonadien-17ß-ol-3-on-derivaten und den 13ß-Alkyl-3-alkoxy-2,5(10)-gonadienH4ß,17ß-diol-derivaten. 13-Alky\L-4-gonen-17ß-ol-3-on-derivate sind v/iohtige Zwisohenprodukte zur Synthese hoohwirksamer Steroidwirkstoffe "bzw. sind selbst bereits derartig hoohwirksome Steroide (z, B. Norethisteron u. Norgestrel). 13ß-Alkyl-4,8(14)-gonadien-17ß-ol-3-on-derivate und 13ß-Alkyl-4-gonen-14ß-,17ß-diol-derivate stellen wichtige Zwisohenprodukte zur Synthese herzaktiver Steroidverbindungen auf der Basis der Steroidtotalsynthese dar.
Charakteristik der bekannten toohnisohen Lösungen
Die große Bedeutung der 19-Norsteroide als anabole und gestagene Wirkstoffe führte zur Entwioklung verschiedener Synthesevarianten für die überführung von 13ß-Alkyl-3~ alko3qy-2,5(10)-gonadien-17ß-ol-derivaten sowie der ent-
zn osi 2
sprechenden 13ß-alkyl-3,3-dialkoxy-5(iO)-gonan-derivate und der 13ß-AlI^l--5(1O>-gonen-17ß--ol-3--on-derivate in die entsprechenden 13ß-Alkyl~4-gonen-17i3-ol-3-on-derivate. Hierbei wurden 2 Hauptvaiianten herausgebildet:
A. Überführung der 13ß-Alkyl-3-alkoxy-2,5(10)-gonadien-17ß-ol-derivato in die entsprechenden 17-Ketoderivate mittels Oppenauerroaktion, Ethinierung des 17-Ketons· und nao hf olgende Enoletherspaltung und Ifalagerung zu den -^ -Derivaten unter bevorzugter Verwendung von
Methanol/Salzsäure.
B. Enület her spaltung, und Umlagerung der 13ß-Alkyl-3-alkoxy-2.5(10)-gonadien-17ß-ol-derivate unter bevorzugter Verwendung von Methanol/Salzsäure zu den 3-Keto-A -Derivaten, die dann naohfolgondeu Reaktionen zur überführung in Fortesteronester oder in 17-Ketοsteroide unterworfen werden»
Die unter A aufgezeigte Methode wurde insbesondere mit der Entwicklung der Totalsynthese von 19-Norsteroiden angewendet· So beschrieben C. Rufer u· a. (Liebigs Ann. Chem. 702, 141 bis 148 (1967)) die überführung von 13ß-Ethyi-3-methoxy-2,5(10)-gonadien~17ß-ol mittels Oppenauerxoydation mit einer Ausbeute von 94 # in das 17-Ketode.vivat. Die naohfolgende Bthinierung erfolgt mit einer Ausbeute von 85 #. Enoletherspaltung und Umlagerung im System Methylenohlorid/ Methanol/Salzsäure ergibt Norgestrel mit einer Ausbeute von 52 #. Aus diesen Ausbeuteangaben ist für dia Stufe Enolotherspaltung/'ümlagerung eine Ausbeute von 65 $> zu erreohnen.
Die Naohteile dieser Synthesevariante zur Herstellung von 3-Keto-4 -Steroiden sind duroh die nur mäßigen Ausbeuten in der Stufe Enoletherspaltung/ümlagerung gegeben·
Die unter B aufgezeigte Methode ist in den unterschiedlichsten Ausführungsformen vielfaoh angewendet werden. So beschreiben:
- A.L. Wilds u. a. /7. Chem. Soo. 15, 5366 (1953y die Syn-
IU 09ί 3
these von -tS-Nortestosteror. aus 13i3-iiethyl-3-metlioxy-2,5(10)gonadien-17ß-ol über die Stufen Enolet tier spaltung (85 #) unter Verwendung von Oxalsäure und Umlagerung unter Verwendung von Methanol/Salzsäure (Gesamtausbeutβ 66
- A.J. Biroh u. a. ^Australian J. Chem. 8, 5/9 (1955}7 die Synthese von D-Homo-19-Nortestosteron aus dem entspreohenden D-Homo-3-methoxy--2,5(iO)--estradien-17aß-ol unter Verwendung von Methanol/Salzsäure mit einer Ausbeute von 74 #.
- L. Miramontes u. a. /7» Am. ehem. Soo. 73, 3540 (1951)/ 75, 4440 (1953Q/ die Enoletherspaltung und Umlagerung des 3-Methoxy-19-nor-2,5(10)-pregnadien-20-ol mit Methanol/Salzsäure zum entsprechenden 3 Keto-A -Derivat, das duroh naohfolgende Oxydation mit einer Gesamtausbeute von 55 $ in das Norprogesteron überführt wird. 18,19-Bisnorprogesteron wurde von N.A. Nelson u. a. /J, Am* Chem, Soo· 79, 6313 (1957])/ aaoh der von L. Miramontes beschriebenen Eeaktionsfolge in einer Gesamtausbeute von 22 $ erhalten.
- In der Stufe Enoletherspaltung/Umlagerung wurden von J»J. Brown u. a. £F. Org. ^hem. 26, 5033 (1961)7 aus 3-Methoxy -20-ethylendioxy-19-nor-2,5(10)-pregnadion-11 ß,1 SoC, 17eC, 21 tetrol unter Verwendung von Methanol/Sohwefölsäure 40 i> ig-Nor-iöeC-hydroxy-Cortisol erhalten.
Die aus der Literatur zugängliohen Ausbeuteangaben für die Enoletherspaltung und Umlagerungsreaktion betragen durohsohnittlioh 60 bis max. 80 # und zeigen auf, daß das bevorzugt angewendete System Methanol/Salzsäure sowie auoh Methanol/Sohwefeleäure nioht besonders gut für diese Reaktionen geeignet ist.
Ziel der Erfindung ist ein verbessertes, allgemein anwendberes Verfahren für die Enoletherspaltung/ümlagerung bzw. Ketalspaltung/Umlagerung von 13ß-Alkyl-3-alkoxy~2,5(10)-gonadien-17ß-olderivaten sowie 13ß-Alkyl~3,3-dialkoxy-5(10)-
gonen-17ß-ol-derivaten zu den 13ß-Alkyl-4-gonen-17ß-ol-3-on-*derivaton, das teohnologisch einfaoh und ökonomisoh günstig durohführbar ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur isn&Iethdr- bzw. Ketalspaltung/Umlagerung von beispielsweise 13ß-Alkyl-3-alkox3r-2,5(10)-gonadien-17u-olderivaten bzw. 13ß-Alkyl-3,3-dialkoxy-5(10)-gonen-17ß-ol-deriväten zn den 13ß-Alkyl-4-gonen-'l7ß-ol-3~on-derivaten darzulegen.
Brfindungsgemäß werden 13ß-Alkyl-4-gonen-17ß-ol-3-on-derivate der allgemeinen Formel 1, in der
R^ = CH3 oder C2H^
R2 =oCh oder ß- 3H
R3 = OH
R^ = H oder Ethinyl
oder R3 und R^ zusammen = O darstellen, zwisohen den C— Atomen 8 und 14· eine Doppelbindung vorhanden sein kann und in diesem Fall das Radikal R2 entfällt, daduroh hergestellt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in der R^ bis B, die obengenannte Bedeutung besitzen kann, zwisohen den C-Atomen 8 und 14 eine Doppelbindung vorhanden sein kann und in diesem Fall das Radikal H2 entfällt, der Ring A des Steroidgerüstes die Teilstrukturen a, b, ο oder d haben kann, wobei R für CH3 steht, in hohen Konzentrationen in organisohen Lösungsmitteln suspendiert und unter Zusatz von Schwefelsäure bei Reaktionstemperaturen von 50 C bis 58 0C in einer Kurzzeitreaktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt werden.
Naoh der erfindungsgemäßen Verfahrensweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 2 in so hohen Konzentrationen eingesetzt (1 kg Steroid/3 I Lösungsmittel), daß selbst bei Temperaturen von 50 C bis 58 0C Suspensionen vorliegen. Unter diesen Bedingungen werden die Suspensionen innerhalb von 2 bis 15 Minuten mit einem Sohwefelsäuregemisoh versetzt, wobei die Büoiether- bzw. Ketal spaltung
Ml 095 5
und die Umlagerung dar Doppelbindung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in einer exotherm verlaufenden Kurzzeitreaktion erfolgt. Diese Verfahrensweise gewährleistet einen minimalen Verbrauoh an Schwefelsäure (0,8 ml bis max 5 ml Schwefelsäure pro Mol Steroid), wobei duroh die exotherm verlaufende Kurzzeitreaktion die Bildung von Nebenprodukten weitgehend ausgeschlossen wird. Das für diese Verfahrensweise der Enoletherspaltung und Umlagerung bevorzugt verwendete Lösungsmittel ist Aoeton, das sohließt aber keinesfalls die Anwendung weiterer Lösungsmittel wie andere Ketone sowie Ether und die Verwendung von Lösungsmittelgemisohen wie Ketone oder Ether mit Zusätzen von halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methyle.nohlorid und Chloroform aus»
Die für diese Reaktion erforderliohe Schwefelsäure wird vorteilhaft als ein 1 : 1 Gemisoh mit Aoeton verwendet, wobei für die Herstellung dieses Gemisohes eine 1 : 3 mit Wasser verdünnte Schwefelsäure eingesetzt wird. Die Anwendung dieser Verfahrensweise zeigt nioht nur bei der Herstellung der 13ß-Alkyl-4-gonen-17ß--oi-3-on-derivate Vorteile, sie hat sioh ganz besonders vorteilhaft erwiesen bei der Herstellung von 13ß-Alkyl-4,8(14)-gonadien-1?ß-ol-3-on-derivaten sowie bei der Herstellung von 13ß~Alkyl-4-gonen-1 s ß, 17i3-diol-3-on-derivaten.
Die nachfolgend angeführten Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern, ohne es in irgendeiner Weise einzuschränken.
13fi-Methyl-4-gonen-17ß-ol-3-on
280 g 3-iffethoxy-13ß-methylgona-2,5(10)-dien-17ß-ol werden in 560 ml Aoeton suspendiert. Das Gemisoh wird auf eine Temperatur von 50 bis 52 0C eingestellt und unter Führen innerhalb von 2 bis 5 Minuten mit 22 ml Säuregemisoh versetzt
zu 09 s 6
(3 ml konz. Schwefelsäure werden mit 9 ml V/assor verdünnt und dann mit 12 ml Aoeton verraisoht), dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 56 bis 58 0C an und das Steroidausgangematerial geht vollständig in Lösung (Klarpunkt). Nach der Zugabe des Säuregemisohes wird die klare Reaktionslösung nooh bis zu 30 Minuten am Rüokflu.? erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung durch Zusatz von Alkali auf pH 6,5 eingestellt und dann weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, dir, CHCl^-Lösung 2s. mit Wasser gewasohen, üb.jr Na2S0^ getrooknet und dann zur Trookne eingeengt. Der anfallende Rüokstand wird aus Ethylaoetat oder Aoeton zur Kristallisation gebraoht. , ' Ausbeute: 165,4 g = 86 <ß d. Th.
Fp. 121°/123 bis 125 0C
; +52 bis +56 0C (Ethanol)
13ß-Et hyl-4-gonen-17ß-ol-3-on
80 g 13ß-Ethyl-3-methoxy-gona-2,5(iO)-dien-17ß-ol werden mit 480 ml Aoeton vermisoht und auf eine Temperatur von 52 bis 55 0C eingestellt. Zum Gemisoh worden unter Rühren innerhalb von 5 Miauten 12 ml Säuregemisoh zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur auf 56 0C ansteigt und das Steroidausgangsmaterial vollständig gelöst wird. Naoh der Säurezugabe wird das Reaktionsgemisoh nooh bis zu 30 Minuten am Rüokfluß erhitzt, dann duroh Zusatz von Alkali auf pH 6,5 eingestellt und unter Vakuum auf oa. 40 $a des Ausgangsvolumens eingeengt. Der erhaltene Rüokstand wird bei +0 0C zur Kristalliüation gestellt, dann abgesaugt, gründlich mit kaltem wäßrigem Aoeton gewasohen und trooken gesaugt. Ausbeute: 68,2 g = 89 <f> d. Tb.
ZtZ 09 i 7
13ß-Methyl-4-gonen-14ß,17ß-diol-3-on
62 g 13ß-Methyl-3-methoxy-2,5(10)-gonadien-14ß,17ß-diol werden in 240 ml Aoeton gegeben, da3 Gemisch auf eine Temperatur von 54 0C eingestellt und unter Rühren innerhalb von 5 Minuten icii 116 ml Säuregemisoh (Herstellung wie im Beispiel 1 beschrieben) vorsetzt. Durch die Säurezugabe erfolgt eine Temperaturerhöhung des Reaktionsgemisohes auf 56 0C. Naoh der Säuvezugabe wird das Reaktionsgemisoh nooh 30 Minuten am Rüokfluß erhitzt, dann abgekühlt, duroh Zusatz von Alkali auf pH 6,5 eingestellt und weitestgehend eingeengt. Der Rüokstand wird in Chloroform aufgenommen, 2mal mit Wasser gewasohen, über Na2SO^ getrocknet und dann zur Trookne eingeengt. Der hier anfallende RUokstand wird aus Aoeton umkristallisiert
Ausbeute: 48,8 g = 8^ j> d. Th
Fp. 148 bis 150 0C
/ρζ/β +18° (Chloroform)
a) 13ß-4Äet hyl-4,8(14)-gonadien-17ß-ol-3-on
100 g 3-Methoxy-13ß-methylgona-2,5(10)8(14)-trien-17ßol werden mit 700 ml Aoeton versetzt und auf eine Temperatur von 54 bis 55 0C eingestellt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren innerhalb von 5 Minuten 190 ml Säuregemisoh (hergestellt naoh Beispiel 1) zugesetzt und das Reaktionsgemisoh dann nooh bis zu 40 Minuten gerührt. Das Gemisoh wird dann auf 30 0C abgekühlt, mit Ammoniaklösung auf pH 7 eingestellt und dann unter Vakuum weitgehend eingeengt, wobei das Reaktionsprodukt in krist. Form anfällt. Das Kristallisatgemisoh wird abgekühlt, abgesaugt, mit eiskaltem Aoeton gewaschen und trooken gesaugt
Ausbeute: 82 g = 86 <f> I. Th.
/U 09$ 8
Fp. 135 bis 137 0C
+125° (CHCl3) b)
Naoh der unter 4a beschriebenen Methode wird 13ß-Methyl·- 5(10),8(14)-gonadien-3-on-17ß-ol zum 13ß-Methyl-4,8(14)-gonadien-3-on-17ß-ol umgesetzt
Ausbeute: 88 $ d. Th.
-17cC-et hinyl-4-gonen-1
140 g 13ß-Methyl-17oC-ethinyl~3,>-dijneth.oxy~5(10)-gonen-17ß-ol werden in Aceton suspendiert und das Gemisoh auf eine Temperatur von 55 C eingestellt. 15 ml Säuregemisoh. werden innerhalb 5 Minuten unter Rühren zum Reektionsgemisoh gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisoh nooh bis zu 40 Minuten am Rüokfluß erhitzt und danaoh auf 40 0C abgekühlt, duroh Zusatz von Alkali auf pH 6,5 eingestellt und dann unter Vakuum zum Kristallbrei eingeengt. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit kaltem Aoeton gewasohen und dann trooken gesaugt
Ausbeute: 108 g = 89 $ d. Th
Fp. 202 bis 206 0C
/p^l°° -33° (Dioxan)
13ß-Ethyl-17oC-et hinyl-4-gonen-17ß-ol-3-on
17ß-ol werden mit Aoeton versetzt und das Gemisch auf eine Temperatur von 55 C eingestellt. Zum Reaki'ionsgemisoh wer den '8 ml Säuregemisch innerhalb von 5 Minuten zugegeben und das Gemisoti dann nooh bis zu 40 Minuten am Rüokfluß er hitzt. Die weitere Aufarbeitung und Isolierung erfolgt wie
ZUO 91
im Beispiel 5 beschrieben. Ausbeute: 131 g = 91,5 # d. TIi.
zu ο η
RO
RC
RO
RO
Claims (2)
- in osi 10Erfindungsanspruoh1. Verfahren zur Herstellung von 13ß-Alkyl-4-gonen-17ß~ ol-3-on-derivaten der allgemeinen Formel 1, in der R1 = CH5 oder C2H^R2 =oC-H oder ß-OH
R5 = OHR4 = H oder Bthinyloder R^ und R^ zusammen * 0 darstellen, zwisohen den C-Atomen 8 und 14 eine Doppelbindung vorhanden sein kann und in diesem Fall das Radikal R2 entfällt, daduroh gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel 2, in der H1 bis R^ die obengenannte Bedeutung besitzen, zwisohen den C-Atomen 8 und 14 eine Doppelbindung vorhanden sein kann und in diesem Fall das Radikal R2 entfällt, der Ring A des Steroidgerüstes die Teilstrukturen a, b, o, oder d haben kann, wobei R für CH5 steh!;,in hohen Konzentrationen in organischen Lösungsmitteln suspendiert und unter Zusatz von Schwefelsäure bei Reaktionstomperaturen von 50 0C bis 58 0C in einer Kurzzeitreaktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt werden. - 2. Verfahren naoh Punkt t, daduroh gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel Ketone, wie Aoeton oder Ether sowie Lösungsmittelgemisohe wie Ketone oder Ether mit Zusätzen von halogenierten Kohlenwasseratof-fen wie Methylenohlorid oder Chloroform eingesetzt
werden.Verfahr6n naoh den Punkten 1 "bis 2, daduroh gekennzeichnet, daß für den exothermen Ablauf der Kurzzeitreaktion die Zugabe von 0,8 ml bis 5 ral Schwefelsäure pro Mol Steroid innerhalb eines Zeitraumes von 2 bis 15 Minuten zum Reaktionsgemisoh erforderlioh ist.Su
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25900283A DD272093A1 (de) | 1983-12-30 | 1983-12-30 | Verfahren zur herstellung von 13beta-alkyl-4-gonen-17beta-ol-3-on-derivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25900283A DD272093A1 (de) | 1983-12-30 | 1983-12-30 | Verfahren zur herstellung von 13beta-alkyl-4-gonen-17beta-ol-3-on-derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD272093A1 true DD272093A1 (de) | 1989-09-27 |
Family
ID=5553828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD25900283A DD272093A1 (de) | 1983-12-30 | 1983-12-30 | Verfahren zur herstellung von 13beta-alkyl-4-gonen-17beta-ol-3-on-derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD272093A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2675820A1 (de) * | 2011-02-17 | 2013-12-25 | Lupin Limited | Verbessertes verfahren zur herstellung von levonorgestrel |
-
1983
- 1983-12-30 DD DD25900283A patent/DD272093A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2675820A1 (de) * | 2011-02-17 | 2013-12-25 | Lupin Limited | Verbessertes verfahren zur herstellung von levonorgestrel |
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