DD281601A5 - Verfahren zur herstellung von beta-lactam-verbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von b-Lactam-Verbindungen der allgemeinen Formel * in welcher die Substituenten R1, R2, R3, R4 und R5 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Mehrere Verfahrensvarianten werden beschrieben. Die erfindungsgemaeszen substituierten Vinylcephalosporine werden als chemotherapeutische Wirkstoffe zur Bekaempfung gram-negativer und gram-positiver Bakterien und bakterienaehnlicher Mikroorganismen in der Human- und Tiermedizin verwendet. Formel (I){Vinylcephalosporine; substituiert-Herstellung; Wirkstoff, chemotherapeutisch, Bakterien gram-negativ, gram-positiv; Mikroorganismen bakterienaehnlich; Humanmedizin; Tiermedizin}
Description
S-CH2-
O ,
, -H2C-S
.N
oder
-H2C
steht,
CH.
und deren Salze.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man sie zur Herstellung von Arzneimitteln einsetzt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylcephalusporinen, die in der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden und als chemotherapeutische Wirkstoffe zur Bekämpfung gram-negativer und gram-positiver Bakterien und bakterienähnlicher Mikroorganismen in der Human- und Tiermedizin verwendet warden.
Es ist bekannt, daß verschiedene Vertrater der 7-o-Aminoacylcephalosporine mit unterschiedlichen Substituenten in der 3-Stellung des Moleküls, soz. 8. Cephalexin (7-(D-a-Pheny!glycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, vgl. DE-OS 2432485), Cefaclor (7-(D-a-Phenylglycylamido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, vgl. DE-OS 2408698 und 2728578) und Cefadroxil (7-(D-a-p-Hydroxypheny!glycyl-amido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure vgl. DE-OS 2718741) gute antibiotische Wirksamkeit haben.
Weiterhin sind 3-Alkenyl-substituierte Ceph&losporine als oral wirksame Verbindungen in DE-OS 3402642 und US-Patent 4619925 beschrieben.
Mit der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylcephalosporinen zur Verfügung gestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime auf und werden deshalb als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin verwendet.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, substituierte Vinylcephalosporine, die als Wirkstoffe in Chemotherapeutika verwendet werden können, herzustellen.
Erfindungsgemäß werden somit ß-Lactam-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt
NHR3
COOR4
in welcher
R' - fürWasserstoffsteht.oder
- für geradkettiges, verzweigtes odar cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Sulfo, Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder durch eine Gruppe der Formel-NR6R7, worin
Re, R7 - gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis
14 Kohlenstoffatomen, Acyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder eine Aminoschutzgruppo bedeuten, oder
- für Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy oder
- für Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Hydroxy, Phenylthio, Phenylony, Benzylthio, Benzyloxy, Sulfo, Sulfamoyl,-PO(OH)21-NHNHi, NHOH, Guanidino, Amidino, Heterocyclyl, Heterocyclylthio oder Heterocyclyloxy mit Heterocyclen aus der Reihe Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, lsochinolyl, lndolyl, Chinoxazolyl, Chinazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl, die wiederum substituiert sein können durch Methyl, Methoxy oder Halogen,
- oder für eine Gruppe der Formel -NR8R7 steht, worin
R4, R7-die oben angegebene Bedeutung haben, R2 - für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy/Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen oder Amino
steht, R3 - fürWasserstoffoder
- für eine Aminoschutzgruppe steht, R4 - für Wasserstoff,
- für eine Carboxyschutzgruppe oder
- für einen in vivo spaltbaren Ester steht und
R5 - für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Phenylsulfonyloxy, Tolylsulfonyloxy, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, oder
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carbamoyl, Halogen, Cyano oder Phenyl, oder
- für Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringgliedern und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann, durch Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, oder
- für Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder
- für einen heterocyclischen Rest der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl. Tetrazolyl, Oxazolyl, Triazolyl oder Thiadiazolyi steht, wobei die heterocyclischen Reste durch
Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro oder Cyano substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel -NR8R9, -CH2-R10 oder-S-R1' steht, worin R8/R9 - gleichoderverschieden sind und
- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, Acyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, oder worin R8, R9 - gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch O, S, NH, N-Alkyl mit bis zu4 Kohlenstoffatomen oder N-Phenyl unterbrochen sein kann,
R'0 - einen heterocyclischen Nest der Reihe Thionyl, Fury I, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl odor Thiadiazoly I bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethy I, Trifluormethoxy substituiert sein können, und
R11 - einen heterocyclischen Rest der Reihe Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oderThiadiazolyl bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano substituiert sein können, und deren Salze.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine in der ß-Lactam-Chemie üblichen Schutzgruppe aus der Reihe: 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl, 4-[{2-Methoxyethoxy)-methyloxylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Benzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4· Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl, Allyloxymethyl, Bis-(4-methoxyphenyl)methyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, 2-
(Methylthiomethoxyjethoxycarbonyl, 2-Hydroxy-2-phenylmethyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trimethyl-, Triethyl-, Triphenylsilyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, tert-Butyl-c'iphenylsilyl, [2-(Trimethylsilyl)e hoxyl-methyl, 1-Methyl-2-benzyoyl-vinyl, 1-Methyl-2-ethoxy-oder-2-methoxyvinyl, Mesyl und Ethylsulfonyl.
Carboxyschuügruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht für die in d vr ß-Lactam-Chemie üblichen Carboxyschutzgruppe. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Gruppen zu nennen wie zum Beispiel: Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Decyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Cyanoethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Acetoxymethyl, Allyl, Benzyl, 4-Methüxyphenyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, Trimethylsilylethyl, Trimethylsilyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, Acetonyl, 1-Phenoxyethyl oder 2-Methyl-2-propenyl.
Steht R4 für einen in vivo leicht abspaltbaren Esterrest so sind hiermit pharmazeutisch verträgliche Esterreste gemeint, die in vivo leicht zu freien Carboxylgruppen (R4 = H) hydrolysiert werden.
Solche Esterreste sind auf dem ß-Lactam-Gebiet gut bekannt. In den meisten Fällen bessern sie die Absorptionseigenschaften der ß-Lactam-Verbindungen. Außerdem sollte der Rest R4 von solcher Art sein, daß er einer Verbindung der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzt.
Beispiele für solche Gruppen befinden sich in der DE-OS 1350230 und DE-OS 2 228255. Bevorzugte in vivo abspaltbare Estergruppen sind die der folgenden Formeln:
0 0
R14 O
1 H 16
-C-O-C-R16 oder
- für Wasserstoff, Phenyl oder
- für C,-C4-Alkyl, bevorzugt für Methyl stehen, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und
- für Wasserstoff oder
- für C1-C4-AIkYl, bevorzugt Methyl stehen
CH-CO-NH
NHR'
cooe
Beispiel fur inneres Salz
oder als nicht-toxische, physiologisch verträgliche Salze mit einem Gegenkation
CH-CO-
NHR'
Be i spiel fur Salz mit Gegenkat ion
COOeNa® -
oder wenn R4 ein positiv geladener Rest ist als nichttoxisch, physiologisch verträgliche Salzo mit einem Gegenanion
-CO-
NHR-
Bei spiel Salz mit Gegenanion
COOH (COOAlkyl)
vorliegen.
Als Gegenkationen sind bevorzugt Alkali- oder Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumionen zu nennen, oder Aluminium- oder Ammoniumionen, sowie nicht-toxische substituierte Ammoniumionen aus Aminen wie Diniedrigalkylamine, Triniedrigalkylamine, Prokain, Dibenzylamin, N.N'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-ßphenyl-ethylamin, N-MethylmorDholin, 1-Ephenamin, Dihydroabietylamin, Ν,Ν'-Bisdihydroabietylethylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidine oder andere Amine, die zur Bildung von Salzen von ß-Lactamverbindungen verwendet werden können.
Ais Gegenanionen sind bevorzugt anorganische oder organische Säurereste zu nennen wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Carbonat, Hydrogencarbonat, oder Sulfonate wie Methansulfonat, Ethansulfonat, Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Naphthalindisuifonat, oder Carboxylate wie Acetat, Formiat, Oxalat, Tartrat, Citrat, Maleat, Fumarat, Benzoat, Succinat, Lactct.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) existieren (bzgl. der Doppelbindung) in der Z-(cis)- sowie in der E-(trans)-Konfiguration. Bevorzugt sind die Verbindungen mit Z-(cis)-Konfiguration. Wegen der Anwesenheit des mit * bezeichneten asymmetrischen Kohlenstoffatoms (siehe Formel I) schließen die erfindungsgemäßen ß-Lactamant;biotika der allgemeinen Formel (I) die D-, L- und D,L-Formen ein. Sowohl die Diastereomerengemische als auch die D-Form und L-Form der erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind die D-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Bevorzugt seien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt,
in welchen
R' - für Wasserstoff oder
- für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Phenyl oder durch
eine Gruppe der Formel -NR5R7,
Re,R7 - gleichoderverschiedensindundfür
- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe drr Reihe
4· Methoxy-phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethy loxyphenyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)methyloxy)phenyl, Benzyl, 4-V"ethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoyybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Buty l-dimethylsilyl, tert-Buty l-diphenylsilyl, Methoxycarbony !methyl, tert-Butoxycarbonylmethyl odjr2-Hydroxy-2-phenylethyl stehen oder
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiertes Phenyl steht, oder
- für Fluor, Chlor, Brom, Alkoxy, A!kylthio,Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Hydroxy, Phenyltt.io, Phenyloxy, Sulfamoyl oder
- für eine Gruppe der Formel-NReR7 steht, worin
R°, R7-die oben angegebene Dedeutung haben,
R2 - für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom steht, R3 - fürWasserstoffoder
- für eine Aminoschutzgruppe aus dor Reihe: 4-Methoxyphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl, 4-[(2-Methoxyothoxy)methyloxy]phenyl, Benzyl, 4-Motho:<ybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethc-xybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trimelhylsilyl, Trieihylsilyl, tert-Butyi-dimethylsilyl. tert-Butyl-diphenylsilyl.Methoxycarbonylmethyl.tert-öutoxycarbonylmethyl^-Hydioxy^-phenylethy!, tert-Butyloxycarbonyl, 1-Methyl-2-benzoyl-vinyl oder 1-Methyl-2-methoxy-vinyl steht,
R4 - Wasserstoff steht, oder
- für Methyl, Ethyl, tert.Butyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Cyanoethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Acetoxym ethyl, Allyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 1 -Phenoxyethyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, Trimethylsilylethyl oder tert.Butyl-dimethylsilylethyl steht, odor
- für einen Rest der Formel
O O
-CH2-OCO-C(CH3)3,
0Y0
O -CH(CH3)-OCOOC2H5 oder
-CH2-OCOCH3 steht,
R5 - für Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl.Tolylsulfonyl, Phonylsulfonyloxy, Tolylsulfonyloxy.oder
- für Cyclopropyl, Cyclopenty) oder Cyclohexyl steht, die substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Phenyl, oder
- für Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl steht, oder
- fürgeradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Phenyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen odor durch Fluor, Chlor, Brom, oder
- für Phenyl steht, da;» substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder
- für einen heterocyclischen Rest der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Triazolyl oder Thiadiazolyl steht, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiert sein können, oder
- für eine Gruppe der Formel-NR8R9,-CH2-R10oder-S-R" steht, worin
R8, R9 - gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe der Reihe 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl..
4[(2-Me\hoxyethoxy)methyloxy]-phsnyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybsn..yl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6,-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl,tert-Butyl-dimethylsilyl, tert-Butyl-diphenylsilyl, Metho) ycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl oder
2 Hydroxy-2-pheny!ethyl bedeuten, oder
worin R5, R9 - gemeinsam mit den Stickstoffatomen einen Pyi rolidin-. Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpho'!n-, Piperazin-, 4-Methyl- oder4-Phenylpiperazinring bilden,
R10 - einen heterocyclischen Ring der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid. Pyrimidyl, PyrazolyI, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl oderThiadiazolyl bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiert sein können, und R11 - einen heterocyclischen Ring der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazoly!, Triazolyl,
Oxnzolyl oderThiadiazolyl bedeutet, wobei die !ieterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiert sein kann und deren Salze.
Besonders bevorzugt seien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt, in welcher R1 - für Wasserstoff steht, oder
- für geradkettiges, verzweigtes Alkyl oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl (Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl) mit biszu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Fluor, Chlor, Methoxy, Cyano, Phenyl, Dimethylamine), Hydroxy oder Diethylamino substituiert sein kann, oder
- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor Meth/I, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder
- für Chlor, Alkoxy, Alkylsulfonyl mit jeweils biszu 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Hydroxy, SO3H, SO2NH7, Guanidino, NH-NH2, NH-OH oder
- für eine Gruppe der Formel-NHR" steht, vmrin
R6 - Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe der Reihe 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxybenzy 1,2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzy I oder tert-Butyl-dimethylsilyl bedeutet,
- für gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht,
R2 - fürWasserstoffsteht, R3 - fürWasserstoffoder
- für4-Methoxyphenyl, 4-Methi xybenzyl, 2,4-Dimothoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, 1-Methyl-2-methoxy-vinyl (MMV) odertert-Butyloxycarbonyl (Boc), steht, oder
- für Methyl, Ethyl, tert.Butyl, Diphenylmeth» 1,2,2,2-Trichlorethyl, Allyl, Acetoxymethyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzyl oder T.-imethylsilylethyl steht, oder
- für einen Rest der Formel
-H2C
-CH(CH3)-OCOOC2H5
oder -CH2-OCO-C(CH3)3 steht,
steht, oder
- für Alkinyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Phenyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
- für Phenyl sieht, oder
- für einen Rest der Formel
N /Cl
N
/Cl N
Τ ί
\n /CH
N /CHo ρ η , η
νο
Vs"'
N N
N N
ι·
S-CH2-
Ό '
N N
oder
S-
steht,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind darüber hinaus die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
RlY"s
>2^^<ϊ ---^ch-CO-NH^n f
NH2 οϊ? N
R2
R4
COOFT
R5
| H2N | H | H | CH3-CsC- |
| H2N | H | H | CF3- |
| CH3 | H | CH2-OCOC(CH3)3 | |
OH
CH2OCOCH3
OH
-N(CH3
H2N H2N
H H
H H
CF3
Cl CH2CI
H •N
.N
-CH2-S
R1 R2 R4
H2N O2N H
H2N HO- H
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Vinylcephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (A) substituierte Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (II)
CH-CO-NH
1 3·
NHfT
4' 0OR
| R1 | 8 | 7 | oder | OR18 I | 7 | steht, |
| I -P- Il | R1 | I . -P-OR1 H | ||||
| Il O | Il O | |||||
in welcher R* und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, R3- - für eine Aminoschutzgruppe steht, R4 - für eine Carboxyschutzgruppe steht
X -für eine Gruppe der Formel
© -P(R17)oZe
wobei
R" und R18 gleich oder verschieden sind und Alkyl, Phenyl oder ToIyI bedeuten jnd
/Θ - ein Halogenidanion, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Iodid, bedeutet, in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen, mit Aldehyden der allgfimeinen Formeln (III)
R5-CHO (III),
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat umsetzt, oder daß man
(B) Phosphoniumverbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R5-CHr-X (IV),
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat
X - für eine Gruppe der Formel
R18 OR18
Θ -P(R17J3Z0 , -P-R17 oder -P-OR17 steht,
O
wobei
R17 und R"glelch oder verschieden sind und Alkyl, Phenyl oder ToIyI bedeuten und
Ze - ein Halogenidanion, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Iodid bedeutet, in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen, mit Cephalosporinaldehyden der aligemeinen Formel (V)
COOR4'
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, R3' für eine Aminoschutzgruppe steht
R4' für eine Carboxysohutzgruppe steht, umsetzt, oder, daß man
(C) Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl)
(Vl), H-COOH
NHR3'
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
R3' für eine Aminoschutzgruppe steht, nach Aktivierung der Carboxylgruppe durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise mit Chlorameisensäureethylester oder Chlorameisensäureisobutylester oder Methansulfonsäurechlorid, oder durch Überführen in das Säurehalogenid, oder durch Überführen in einen aktivierten Ester beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) gegebenenfalls in Anwesenheit von N-Hydroxybenztriazol, mit den Vinylcephalosporinaminen der allgemeinen Formel (VII)
(VII),
COOR4
in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, dann gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet und die gewünschten Salze oder aus den Salzen die freien Säuren herstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden: Verfahrensvariante A:
NHBoc
Base
COOCH(C6H5J2
CHO
CH-CO-NHX. S
COOCH(C6H5)2
• Boc = (H3C)3C-O-CO-Verfahrensvarlante B:
T
CH-CO-NH-^ f "^l
NHBoc O^—N^y^CHO
COOCH(C6H5)2
Base
CH-CO-NH\ f
NHBoc 0^ N
COOCH(C6H5J2
* Boc = (H3C)3C-O-CO-
H2N\ /S
CH-COOH NHBoc
Kupplung
COOCH(C6H5J2
HoC"
NHBoc
COOCH(C6H5)
• Boc = (H3C)3C-O-CO-
Erlfiuterungen zu den Verfahrensvarianten A und B
Als inerte Lösemittel für die Verfahrensvarianten A und B eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cyclohexan, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Aceton, Acetonitril oder Essigester. Ebenso ist es möglich. Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Als Basen für Verfahrensvarianten A und B eignen sich die üblichen basibchen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalioder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat.
Die Wahl des Lösemittels bzw. der Base richtet sich nach Stabilität, Hydrolyseempfindlichkeit bzw. CH-Azidität der entsprechenden Phosphorverbindung. Besonders bevorzugt verwendet man als Lösemittel Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit von Dimethylformamid als Co-Solvens. Als Basen verwendet man besonders bevorzugt Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, besonders bevorzugt in Form ihrer wäßrigen Lösungen.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +80°C, bevorzugt von O'C bis +3O0C, durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei rormalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der Verfahrensvarianten A und B werden im allgemeinen die Phosphorverbindungen (II) bzw. (IV) in einer Menge von 1 bis3mol, bevorzugt in molaren Mengen, bezogen auf 1 mol der Aldehyde (III) bzw. (V) eingesetzt. Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5mol, bevorzugt von 1 bis 2mol, bezogen auf 1 mol dor Phosphorverbindungen eingesetzt.
Besonders bevorzugt werden die Verfahrensvarianten A und B als Wittig-Reaktion durchgeführt. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ebenso möglich, anstelle der Phosphoniumsalze (X = -P(R")3®Z°) die entsprechenden Phosphoiane
CH-C0-NH\
NHR
3 '
Qi? N
P(R17)
COOR
direkt einzusetzen, die man zuvor aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen und Base in einer gesonderten Umsetzung hergestellt hat. Es hat sich jedoch als günstig erwiesen, die Umsetzung mit den Triphenylphosphoniumsalzen (X = P®(CeH6)3Ze) in Anwesenheit von Basen als Eintopfverfahren durchzuführen. Als besondere Variante eines Eintopfverfahrens kann die Umsetzung je nach der Stabilität der Phosphorverbindungen auch in Form einer phasentransferkatalysierten Reaktion durchgeführt werden, wobei als Lösemittel Ether, Kohlenwasserstoffe sowie Halogenkohlenwasserstoffe verwendet werden und als Basen wäßrige Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösungen eingesetzt werden.
Wird die Reaktion alternativ derart durchgeführt, daß das entsprechende Phosphoran als Zwischenverbindung isoliert wird und in einem zweiten Schritt mit dem Aldehyd umgesetzt wird, wurde darüber hinaus gefunden, daß durch Zugabe eines geeigneten Lithiumhalogenide wie beispielsweise Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumiodid die Ausbeute und das Verhältnis von Z-/E-Isomer der Endprodukte der allgemeinen Formel (I) verbessert wird. Die Umsetzung wird hierbei vorzugsweise mit 10 bis 15 Äquivalenten Lithiumhalogenid durchgeführt.
Besonders bevorzugt ist jedoch die Durchführung der Verfahrensvarianten A und B als Eintopfreaktion ohne Isolierung des Zwischenproduktes. Die erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten können beispielsweise durchgeführt werden, indem man zu den Phosphoniumverbindungen, in einem geeigneten Lösemittel gelöst oder suspendiert, die Base und dann einen entsprechenden Aldehyd, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösemittel, zugibt und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Art und Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation. Weitere spezielle Verfahrensvarianten für die Wittig-Reaktion sind u. a. an den folgenden Stellen beschrieben: J. Fuhrhop und G. Penzlin: Organic Synthesis, Verlag Chemie, 1983, Seite 26-35; R. K. Mackie und D. M. Smith: Guidebook to Organic Synthesis, Longman Group Limited, 1982, Seite 93-99; H. C. House: Stereochemistry of the Wittig-Reaction with stabilized Ylides: J. Org. Chem. 29,3327-3333 (1964).
Verfahrentvariante C
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Aminosäuren zu aktivieren und dann mit den ß-Lactamen, die als Salze mit Aminen in Lösung gebracht werden, zu kuppeln.
Besonders vorteilhaft ist die Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) mit (a) Sulfonsäurederivaten der allgemeinen Formel (VIII) oder mit (b) Chlorameisensäureestern, bevorzugt Chlorameisensäureethylester, zur Anhydriden der allgemeinen Formel (IX), wie im folgenden Reaktionsschema verdeutlicht wird:
a) T-SO2-R19
R'
CH-COOSO2R
NHR'
CH-COOH
IXa
NHR'
VI
b) ClCOOC2H5
CH-COOCOOC2H5
NHR"
IXb
Hierbei steht in der Formel (VIII) bzw. (IXa)
- für den Rest R'9-S0t-0-oder Halogen
für Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, Alkyl,
Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkyi mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder - für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Trifluormethyl oder Phenyl.
Wenn R19 substituiert ist, sind bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, besonders bevorzugt die oben genannten vorhanden. Ganz besonders bevorzugt stellt R19 einen Methyl- oder p-Tolylrest dar.
Die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel (IXa, b) werden hergestellt, indem man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) und 1 bis 1,4 Äquivalente eines Amins in einem Lösemittel löst und mit 1 bis 1,2 Äquivalenten eines Sulfonsäurederivates der Formel (VIII) oder eines Chlorameisensäureesters reagieren läßt.
Als Lösemittel eignen sich alle Solventien, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether · vie beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriam'd, oder Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich. Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Amine eignen sich tertiäre Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin oder Tributylamin, aber auch sterisch gehinderte sekundäre Amine, wie beispielsweise Diisopropylamin. Ebenso können Gemische der genannten Amine eingesetzt werden.
vorzugsweise 0,5 bis 6 Stunden, durchgeführt.
genannten Lösemittel oder Warmer, sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.
aktivierten Ester mit beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid gegebenenfalls in Anwesenheit von N-Hydroxysuccinimid oder1 -Hydroxybenztriazol.
eignen und dort bereits aufgeführt sind.
vom ausgefallenen Dicyclohexylhamstoff abgesaugt und mit den Vinylcephalosporinaminen der Formel (VII) in Form einer
können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) genannten Lösemittel sowie als Base die dort genannten
hergestellt werden (Houben-Weyl's „Methoden der organischen Chemie" Bd. VII/1; E2).
nach bekannten Methoden durch Oxidation der entsprechenden 3-Hydroxymethyl-cephalospcrinverbindungen mit
bekannten Methoden hergestellt werden (Houben-Weyl's ,Methoden der organischen Chemie" Bd. V/1 b, 383 bzw. 872, Bd. XII/1,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
CH-CO-NH^ f^] <x>
COOR4
in welcher
ohne Lösemittel oder in inerten Lösemitteln mit Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (Xl)
X I t (Xl)
R17 OR17
|P(R17)3 , |P-R18 oder iP-OR18 O O
XIa XIb XIc steht,
- für Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen,
umsetzt.
H-CÜ-NI-Γν NHBoc
Cl COOCH(C6H5)3
+ NaI
H-CO-NH^v ^
NHBoc
COOCH(C6Hg)2
NHBoc
P©(C6H5)3I(
COOCH(C6H5)
Als inerte Lösemittel eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen nicht verändert werden. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, oder halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, oder Essigester, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuratriamid oder Dimethylacetamid. Ebenso ist es möglich. Gemische der genannten Lösemitte! einzusetzen.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +15O0C, bevorzugt von +2O0C bis +18O0C, durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen derart, daß man die Halogenmethylcephalosporinverbindung und die Phosphorverbindung in einem inerten Lösemittel misch und gegebenenfalls erwärmt. Hierbei wird die Phosphorverbindung im allgemeinen in einer Men- e von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Chlormethylcephalosporinverbindung eingesetzt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich als besonders günstig erwiesen, als Halogenmethylcephalosporinverbindungen die entsprechenden Iodverbindungen einzusetzen (X = I), die man aus den entsprechenden Chlormethyl- bzw. Brommethylverbindungen durch Behandeln mit Natriumiodid in Dimethylformamid oder Aceton erhält. Darüber hinaus ist es möglich, bei der Verwendung der Chlormethyl- bzw. Brommethylverbindungen die Umwandlung zur lodverbindung und die Umsetzung mit der Phosphorverbindung als Eintopfreaktion durchzuführen. Hierzu werden die entsprechenden Brommethyl- bzw. Chlormethylcephalosporinverbindungen In einem geeigneten Lösemittel wie beispielsweise Ether, Essigester, Kohlenwasserstoffe, Chlorkohlenwasserstoffe, bevorzugt Aceton, mit Natriumiodid und der entsprechenden Phosphorverbindungen umgesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Halogenmethylcephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (X) sind neu.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der Halogenmethylcephalosporine der allgemeinen Formel (X) gefunden, das dadurch gekennzeic' inet ist, daß man
Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) r
CH-COOH
NHR
31
in welcher
R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben,
R3' für eine Aminoschutzgruppe steht,
nach Aktivierung der Carboxylgruppe durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise mit Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäureisobutyloster oder Methansulfonsäurechlorid, oder durch Überführen in das Säurehalogenid, oder durch Überführen in einen aktivierten Ester mit beispielsweise N-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimid
mit einer ß-LactamVerbindung der allgemeinen Formel (XII)
COOR'
in welcher
R4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben
umgesetzt werden, dann gegebenenfalls Schutzgruppen abgespaltet werden und die gewünschten Salze oder aus den Salzen die freien Säuren hergestellt werden.
Für die Kupplung von Carbonsäuren (Vl) an die ß-Lactam-Verbindung (XII) kann eine große Zohl von aus der Cephalosporin- bzw. Penicillinchemie bekannten Methoden verwendet werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) ohne Aminschutzgruppe zu aktivieren und dann mit der ß-Lactam-Verbindung der formel (XII), die als Salze mit einem Amin in Lösung gebracht wurden, zu Kuppeln.
Besonders vorteilhaft ist die Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) mit (a) Sulfonsäurederivaten der allgemeinen Formel (VIII1 oder mit (b) Chlorameisensäureestern, bevorzugt Chlorameisensäureethylester, zu Anhydriden der allgemeinen Formel (IXi, b), wie im folgenden Reaktionsschema verdeutlicht wird:
a) T-SO2-R19 (VIII )
CH-COOSOoR
19
NHR'
CH-COOH
NHR-1
IXa
VI
b) ClCOOCoH
CH-COOCOOC2H5
NHR'
Hierbei steht ir der Formel (VIII) bzw. (IXa) T - für den Rest R^-SO2-O-oder Halogen und
IXb
R19 - für Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, Alkyl,
Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils biszu 4 Kohlenstoffatomen, oder - für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Trlfluormethyl oder Phenyl.
Wenn R1' substituiert ist, sind bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, besonders bevorzugt die oben genannten vorhandenen. Ganz besonders bevorzugt stellt R1t einen Methyl- oder p-Tolylrest dar.
Die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel (IXa, b) werden hergestellt, indem man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) und 1 bis 1,4 Äquivalente eines Amins in einem Lösemittel löst und mit 1 bis 1,2 Äquivalenten eines Sulfonsäurederivates der Formel (VIII) oder eines Chlorameisensäureesters reagieren läßt.
Als Lösemittel eignen sich alle Solventisn, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Als Amine eignen sich tertiäre Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin oder Tri' utylamin, aber auch sterisch gehinderte sekundäre Amine, wie beispielsweise Diisopropylamin. Ebenso können Gemische der genannten Amine eingesetzt werden. Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen -80°C und Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorteilhaft wird die Aktivierung mit Methansulfonsäurechlorid in Dimethylformamid bei -4O0C bis -603C innerhalb von 0,2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 5 Stunden durchgeführt.
Zum Lösen der ß-Lactam-Verbindung der Formel (XII) können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) genannten Lösemittel oder Wasser, sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.
Besonders vorteilhaft ist auch eine Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) durch Überführung in einen aktivierten Ester mit beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid gegebenenfalls in Anwesenheit von N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenztriazol.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle Solvenzen, die sich auch für die Herstellung von Anhydriden der allgemeinen Formel (IX) eignen un1 dort bereits aufgeführt sind.
Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen -30°C und +1000C durchgeführt werden. Vorteilhaft wird mit 1-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden aktiviert, dann vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und mit der ß-Lactam-Verbindung der Formel (XII) in Form einer Lösung ihres Aminsalzes innerhalb von 2 bis 24 Stunden umsetzt. Zum Lösen der ß-LacUm-Varbindung der Formel (XII) können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) genannten Lösemittel sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (DE-OS 3508258).
Die als Ausgangsstoffe eingesetzte11 Amino-ß-Lactams der allgemeinen Formel (VII + XII) sind nur zum Teil bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (DE-OS 3402642; US-Patentschrift 4639448). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen bei geringer Toxizität oin breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterieniihnliche Mikrc Organismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert unri/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Che.nr therapie von lokalen und systemischen Infektionen in der K'jman- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgender Erreger verursacht werden:
Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aurei t, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); yram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative Stäbchen '.vie Enterobakteriaceen, z. B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella und Shigella; ferner Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulqaris), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acir Mobacter. Darüber hinaus umfaßt das antibakteriell Spektrum c ie Gattung Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maitophilia) sowie strikt anaerobe Bakterien wie z. B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sow' ι die Gattung Clostridium; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z.B. Mycobacterium tuberculosis. Insbesondere wirken die erfindungsyomäßen Stoffe gegen Staphylokokken, Streptokokken, Enterokokken und Haemophilus influenzae. Bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung sind die neuen Verbindungen gegen Mikroorganismen wie Staphylokokken, Streptokokken, Enterobakteriaceen, Escherichia coli, Klebsieila, Salmonella, Shigella, anaerobe Bakterien (z. B. Bacteroides) und Proteus sehr gut wirksam.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, de durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgerrnBen Verbindungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Infektionskrankheiten beim Menschen wie zum Beispiel Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Poritoni.is, Pyelonephritis, Cysti'is, Endocarditis, Systeminfektionen, Bronchitis (akut, chronisch), septische Infektionen, Erkrankungen der oberen Luftwege, diffuse Panbronchiolitis, pulmonäres Emphysem, Dysenterie, Enteritis, Leberabszesse, Urethritis, Pros;al:tis, Epididymitis, gastrointestinale Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, zystische Fibröse, Hautinfektioner, postooperative Wundinflektionsn, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, Osteomyelitis, spetische Arthritis, Cholecystitis, Peritonitis mit Appendicitis,
das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie zum Baispiel Pastf urella,
erweitert.
geeigneten Trägerstoffen eine oder mehre 'β erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehrerenerfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren rur Herstelluno, dieser Zubereitungen.
oder 4 Einzeldosen oder Vj, Va oder 1A einer Einzeldoris enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff,die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, e'^er halben oder einem Drittel oder einem Vierteleiner Tagesdosis entspricht.
wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B.
quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetyl-alkohcl, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B.
enthaftenden, Überzügen und H'ilien versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkst jffe :<ur oderbevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B.
mikroverkapselter Form vorliegen.
enthalten, z. B. Polyothylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. Cu-Aiko hol mit C)e-Fettsäure) oder Gemischedieser Stoffe.
pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure,
üblichen Treibmittel, ζ. Β Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
rr.ikrokrista'.'ine Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Benionit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
ges-.hmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfeffei ninzö! und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 9EGew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoften.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tie: entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulie rui.gen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen.
Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retaid-Tabletten, Prämixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, BoIi, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe (Kunststoff ketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine iJnzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dom Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die neuen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und dadurch eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen und Lactamaseinhibitoren z. B. mit Peni :'linen, die besonders penicillinasefest sind und Clavulansäure kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z. B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des WirkungssDektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z. B. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
Ausführungsboispiele Herstellungsbelspiele
Beispiel 1 y-Amino-S-chlormethyl-S-cephem-i-carbonsäurebenzhydrylester
COOCHfC6H5)2
Zu einer Suspension von 50g (0,0972mol) 7-Phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylestor in 500ml Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur 19,64ml (0,242 mol) Pyridin. Nach Abkühlung auf -20"C werden 40,48g (0,0972mol) Phosphorpentachlorid zugegeben und 5 Minuten bei -20°C gerührt. Mit einem Eisbad wird auf O0C erwärmt und 10 Minuten gerührt, anschließend wird mit einem Wasserbad auf 1b°C orwärmt und 1 Stunde gerührt. Danach wird der Ansatz auf -7O0C gekühlt und 720ml kaltes Methanol schnell zugegeben. Dann wird 5 Minuten bei -7O0C, 10 Minuten bdi O0C und 25 Minuten bei +150C gerührt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum stark eingeengt und mil 1400m! gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Man extrahiert diese Lösung dreimal mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird an 500g Kieselgel 60 (0,04-0,063 mm) mit Methylenchlorid chromatographiert
Ausbeute: 29,0g (72% der Theorie) C21H19CIN2O3S (414,9)
NMR ICDCI3): δ = 2,06 (s, 2H); 3,45 (d, 1 H); 3,62 (d, 1 H); 4,25-4,41 (q, 2H); 4,75 (d, 1 H); 4,93 (d, 1 H); 6,97 (s, 1 H); 7,25-7,46 (m, 10H) ppm.
D-7-[2-(t-Bmoxycarb>;ny(art-ni'i-?-(2-aminobenzothiazol-e-yl)-glycylamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäut /J
—S
CH-CO-NH\ ^
Zu einer Mischung von 28,3g (0,0875mol) D-a-t-Butoxycarbonylamino-a-(2-aminobenzothiazol-6-yl)essigsäure und 24,1 g (0,058mol) 7-Amino-3-chlormethyl-3-cephern-4-carbonsäurebenzhydrylester (Beispiel 1) in 136mlTetrahydrofuran und 77ml Dimethylformamid gibt man 18,07g (0,0875mol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) gelöst in 150ml Tetrahydrofuran bei O0C hinzu, rührt anscl ließend 2 Stunden bei Raumtemperatur und engt zur Trockne ein. Dort Rückstand wird in 1200ml Essigester suspendiert, 10 M.'nuten gerührt und danach ungelöste Bestandteile durch Absaugen abgetrennt. Nach Abdestillieren von Essigester wird der Rückstand an Kieselgel 60 (0,04-0,063 mm) mit Toluol/Essigester (1:1) chromatographiert. Ausbeute: 17,6g (42% der Theorie) C35H34CIN6S2Oe (720,3)
NMR (DMSO): δ = 1,37 (s, 9H); 3,46 (d, 1 H); 3,64 (d, 1 H); 4,32-4,43 (q, 2H); 5,V. (d, 5Hz, 1 H); 5,31 (d, 1 H); 5,8-5,86 (q, 1 H); 6,98 (s, 1 H); 7,15-7,5 (mm, 14H); 7,67 (s, 1 H) ppm
D-7-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-aminobenzothiazol-6-yl)glycylamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
_S
CH-CO-NH
NH
Eine Mischung von 20,3g (0,0282mol) D-7-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-anl'nobenzothiazol-6'yl)-glycylamido]-3-chlormethyl-S-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester (Beispiel 2) und 12,68g (0,0846mol) Natriumiodid in 300ml Aceton wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Essigester aufgenommen, mit einer wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung, Wasser und Watriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird vom Lösemittel abdestilliert und der Rückstand in Ether digeriert.
Ausbeute: 22g
Die Verbindung wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
D-7-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-amirobenzothiazol-6-yl)glycylamido!-3-(triphenylphosphonio)methyl-3-cephenr. carbonsäurebenzhydrylester-iodid
Θ θ CH2P(C6H5)3I
COOC(CH3)3 COOCH(C6H5)2
Eine Mischung von 22g (0,0271 mol) D-7-[2-(t-Butoxycarbony!amino)-2-(2-aminobenzothiazol-6-yl)glycylamidol-3-iodmethyl-3-cephem^-carbonsäure-benzhydrylester (Beispiel 3) und 21,32g (0,0813mol) Triphenylphosphin in 500ml Essigester führt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Produkt fällt nach 30 Minuten aus. Man engt die Mischung bei vermindertem Druck auf etwa 150ml ein und versetzt das Konzentrat mit 500ml Ether. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und mit Ether nachgewaschen.
Ausbeute: 19,6g (67% der Theorie)
CHrWN6O6PSj (1074,1)
NMR (DMSO): δ = 1,35 (s, 9H); 3,32-3,42 (dd, 2H); 4,81-4,93 (t, 2H); 5,2 (d, 1 H); 5,33 (d, 1 H); 5,72-5,79 (q, 1 H); 6,24 (s, 1 H); 7,2-7,49 (mm, 15H); 7,6-7,79 (m, 15H) ppm.
D-7-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-aminobenzothiazol-6-yl)glycylamidol-3-[(Z)-2-cyclopropyl-vinyl]-3-cephem-4-carbonsäurobenzhydrylester
Zu einer kalten Lösung von 6,08g (0,07 mol) Lithiumbromid in 50ml Dimethylformamid und 150 ml Methylenchlorid gibt man bei -5°C 6,34g (0,091 mol) Cyclopropancarboxaldehyd und 7,6g (0,007 mol) D-7-|2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-aminobenzothiazol-e-yllglycylamidol-S-itriphenylphosphoniolmethyl^ephem^-carbonsäurebenzydrylester-iodid (Beispiel 4). K.an rührt die Mischung 20 Stunden bei -5°C und danach 5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 50ml eingeengt und in einem Lösemittelgemisch aus 200ml Essigester und 200ml Wasser verteilt. Die obere Schicht wird abgetrennt und einmal mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösemittels wird der Rückstand in Toluol aufgenommen und auf eine Säule, die mit Kieselgel (0,04-0,063 mm) gepackt ist, gegeben. Zunächst wird mit Toluol und danach mit dem Lösemittelgemisch Toluol/Essigef ter (5:1) und Toluol/ Essigoster (1:1) eluiert
Ausbeuie: 3,0g (57,5% der Theorie) C39H37N5O6S2 (737,9)
Ber.: C 63,48 H 5,33 N 9,49 S 8,69
Gef.: C 62,8 H 5,01 N 9,18 S 7,93
Beispiels D-7-|(2-Aminobenzothiazol-6-yl)g!ycylamido]-3-I(Z)-2-cyclopropyl-vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure, cis-lsomer
ClB
COOH
2,9g(3,9mmol)D-7-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-aminobenzothiazol-6-yl)glycylamido]-3-[(Z)-2-cyclopropyl-vinyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (Beispiel 5) werden in 20ml Methylenchlorid gelöst, mit 40ml Trifluoressigsäure (TFA) versetzt und 60 Minuten magnetisch bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid und Trifluoressigsäure werden im Vakuum entfernt, das zurückbleibende, halbfeste rote Öl in Ether verrieben, abgesaugt und mit Ether gewaschen. Das hellgelbe Trifluoracetat wird im Vakuum getrocknet, anschließend in 100ml Wasser suspendiert, von unlöslichen gelben Flocken über Kieselgel abgesaugt und mit 30 ml Wasser nachgewaschen. Die noch !eicht trübe Lösung wird nochmals über ein Membranfilter (Millipore, 0,45pm) filtriert. Das Filtrat wird auf eine RP 18-Säule (Hibar 250-25, Merck) gepumpt. Die Säule wird zunächst mit 200ml Wasser (Fraktion 1), danach mit 400ml 5%igem Methanol (Fraktion 2) und schließlich mit 10%igem Methanol eluiert, wobei jeweils 300ml Fraktionen gesammelt werden (Fraktion 3 bis 12).
Die Fraktionen werden mittels analytischer HPLC untersucht und die Fraktionen 6 bis 10, die den gewünschten Peak enthalten, vereinigt, Methanol im Vakuum abdestilliert und lyophilisiert.
Ausbeute: 480mg (25,9% der Theorie)
C21H21N5O4S2 (471,5)
NMR (DCOOD): δ = 0,48 (m, 2H); 0,81 (m, 2H); 1,37-1,48 (m, 1 H); 3,48-3,68 (q, 2H); 5,1-5,18 (t, 1 H); 5,28 (d, 1 H); 5,72 (s, 1 H); 5,82 (d, 1 H); 6,15-6,2 (d, 1 H); 7,8 (q, 2H); 8,12 (s, 1 H) ppm.
Beispiel 7 7-Phenylacetamido-3-(triphenylphosphonio)methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester-iodid
ς V-CH2-CO-NHVn-.
CH2P(C6Hg)3I
I COOCH(C6H5J2
32,5g (0,0609mol)7-Phenylacetamido-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbon»Sure-benzhydrylester werden in 330ml Aceton gelöst und unter Rühren mit 10,1 g (0,0674 mol) NnI und 17,6g (0,0671 mol) Triphenv !phosphin nacheinander versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtempertur wird das unlösliche Material durch Absaugen abgetrennt und die klare Mutterlauge in 1000ml Ether eingerührt. Das ausfallende weiße flockige Material wird abgesaugt, mit 300ml Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 51 g (94% der Theorie) C47H40INO2O4PS (886,8)
NMR(DMSO): δ = 3,51-3,61 (q,4H); 4,93-5,05(t, 1 H); 5,22-5,33 (d und t, 2H); 5,7-5,76(q, 1 H); 6,26(s, 1 H); 7,21-7,46(mm, 15H); 7,68-7,79 (m, 15H); 9,14 (d, 1 H) ppm.
Beispiel 8 7-Phenylacetamido-3-[(Z)-2-cyclopropyl-vinyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
COOCH(C6H5)2
15,9g 617,9mmol)7-Phenylacetamido-3-(triphenylphosphonio)methyl-3-cephem-4 irbonsäurebenzhydryiestoriodid (Beispiel 7) werden in einem 250-ml-Dreihalskolben in 100ml Methylenchlorid und 17,56g (250,6mmol) Cyclopropancarboxaldehyd vorgelegt. Man kühlt auf O0C und gibt 100ml Wasser hinzu. Anschließend läßt man unter Konstanthaltung des pH-Werts bei 8,6 16,3 ml 1N NaOH innerhalb von 4 Stunden zutropfen. Die Reaktionslösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, die organische Phase abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen des Trockenmittels wird die Methylenchlorid-Lösung nochmals mit 13ml (233mmol) Cyclopropancarboxaldehyd versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung bis zur Trockene eingeengt, erneut in wenig Methylenchlorid gelöst und auf eine Säule gegeben, die mit 500 ml Kieselgel (0,04-0,063 mm) gefüllt ist. Es werden 400ml Fraktionen gesammelt und mittels analytischer HPLC alle Fraktionen auf die cis-isomere Verbindung untersucht.
Ausbeute: 4,5g (45,6% der Theorie)
C33H30N2O4S (550,7)
Ber.: C 71,97 H 5,49 N 5,09 S 4,58
Gef.: C 70,5 H 5,11 N 4,81 S 4,05
NMR (CDCI3): δ = 0,19-0,25 (m, 1 H); 0,34-0,42 (m, 1 H); 0,63-0,78 (mm, 2H); 1,24-1,35 (m, 1 H); 3,4-3,6 (dd, 2H); 3,66 (q, 2H); 4,87-4,93 (t, 1 H); 5,01 (d, 1 H); 5,77-5,81 (q, 1 H); 6,08-6,12 (d, 1 H); 6,15 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 7,27-7,41 (mm, 15H) ppm.
7-Phenylacetamido-3-[(Z)-2-cyclopropylvinyl)-3-cephem-4 -carbonsäure
COOH
12,5g (0,0227mol) 7-Phenylacetamido-3-I(Z)-2-cyclopropyl-vinyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester werden in 23ml Methylenchlorid unter Zusatz von 7,2 ml Anisol gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 23 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 30 Min, bei 0°C und gibt danach 46 ml Wasser hinzu. Anschließend versetzt man die Reaktionslösung mit 400 ml Diisopropylether und rührt 30 Min. bei OX. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen.
Aussbeute: 6,9g (79,1 % der Theorie)
C22H20N2O4S (384,45)
NMR (DMSO): δ = 0,39-0,47 (m, 2H); 0,75-0,83 (m, 2H); 1,44-1,60 (m, 1 H); 3,55 (d, 2H); 3,61 (d, 1 H); 3,77 (d, 1 H); 4,93-5,04 (m, 1 H); 5,16 (d, 1 H); 5,59-5,69 (q, 1 H); 6,08-6,15 (d, 1 H); 7,20-7,35 (m, 5H) ppm.
Beispiel 10 7-Amino-3-[(Z)-2-cyclopropyl-vinyl]-3-cephem-4-cerbonsäure
COOH
6g (0,0156mol) 7-Phenylacetamido-3-[(Z)-2-cyclopropyl-viiyl]-3-cephem-4-carbonsäure werden in 320ml Wasser suspendiert und mit halbkonzentrierter Ammoniaklösung auf pH 7,8 gestellt, wobei eine fast klare Lösung entsteht. Man erwärmt die Lösung auf 370C und gibt 35g Penicillin-Acylase-Harz hinzu. Die Reaktionslösung wird weiterhin mit Ammoniak auf pH 7,8 titriert und 5 Stunden bei 370C gehalten. Anschließend saugt man das Harz ab und engt das Filtrat bis auf Volumen von 50ml ein. Die eingeengte Lösung wird mit 2 N HCI auf pH 4,2 gestellt, wobei das Produkt ausfällt, das abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen wird.
Ausbeute: 3,6g (86,7% der Theorie)
C1]H14N2O3S (266,32)
NMR (DCOOD): δ = 0,53-0,61 (m, 2H); 0,88-0,98(m, 2H); 1,45-2,0 (m, 1 H); 3,58 (d, 1 H); 3,72 (d, 1 H); 5,25-5,38 (t, 1 H); 5,39(d, 1 H); 5,48 (d, 1 H); 6,44-6,50 (d, 1 H) ppm.
Beispiel 11 D-7-[(2-Aminobenzothiazol-6-yl)glycylamido]-3-[(Z)-2-cyclopropyl-vinyll-3-cephem-4-carbonsäure, cis-lsomer
COOH
a) Aktivierung der Precursorsiure
4,12g (entspricht 3,54g (0,0103 mol] Reinsubstanz) Natrium-D-a-[(1 -methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl)-amino]-(2-aminobenzothiazol-6-yl)acetat (Gehalt: 86%) werden in 3OmI Dimethylformamid und 1OmI Acetonitril klar gelöst. Man kühlt die Lösung auf -7O0C und gibt 5 Tropfen 3-Dimethylaminopropanol und 1,OmI (0,0104 mol) Chlorameisensäureethylester hinzu und rührt 30 Minuten bei -60°C.
b) Zubereitung derCephalosporlnkomponente
2,5g (9,39mmol) 7-Amino-3-((Z)-2-cyclopropyl-vinyl)-3 cephem-4-carbonsäure werden in 2OmI Dimethylformamid und 7ml Acetonitril suspendiert, auf O0C gekühlt und durch Zugabe von 1 N Natronlauge (etwa 9ml) bis pH 8,5 in eine klare Lösung verwandelt. Man kühlt die Lösung -50°C ab.
c) Kupplung, Deblocklerung und Isolierung des Rohbetains
Die gekühlte Cephalosporin-Lösung (b) wird zur Lösung des gemischten Anhydrids der Precursorsäure (a) bei -600C gegeben. Danach läßt man die Temperatur innerhalb von 90 Minuten auf -1O0C ansteigen (ohne Kühlbad) und rührt die Lösung mit 500mg Aktivkohle und 500mc Kieselgur zusätzlich noch 10 Minuten, wobei die Temperatur bis auf +100C ansteigt. Man filtriert die P.eaktionsmischung über ein Seitz-Filter, wäscht mit wenig DMF nach und versetzt das Filtrat mit 2 ml konz. Salzsäure bei O0C. Nach 15 Minuten wird die Lösung in Vakuum aufkonzentriert und ausgefallenes Salz abgesaugt und mit wenig Dimethylformamid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit 25%iger Ammoniak-Lösung auf pH 4,6 gestellt und dann in 500ml Aceton eingerührt, wobei das Rohbetain ausfällt. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Aceton nach und trocknet das Material im Vakuum. Ausbeute: 6,1 g
d) Chromatographie
Das Rohbetain wird in 80ml Wasser suspendiert und mit 2 N HCI ein pH-Wert von 1,4 eingestellt (klare Lösung). Die Lösung gibt man auf eine Säule, die mit 800ml Adsorber-Harz LPG 4429 (Lewatit» OC 1062, Korngröße 0,1 bis 0,5mm, BAYER) gefüllt ist.
Zunächst eluiert man die Säule mit 1300ml Wasser. Anschließend wäscht man die Säule mit Wasser, das kontinuierlich mit einem steigenden Gehalt von Aceton von 0% bis 20% versetzt wird. Man sammelt insgesamt 18 Fraktionen ä 200 ml Eluat, wobei die i'raktionen 9-15 nach analytischer HPLC-Kontrolle die gewünschte Verbindung enthalten. Die Fraktionen mit dem Z-Isomer werden vereinigt. Aceton im Vakuum abdestilliert und das wäßrige Fiitrat lyophilisiert.
Ausbeute: 1,42g (29% der Theorie)
C2IH21N5O4S2 -3HjO (525,61)
Ber.: C 48,0 H 5,18 N 13,32 S 12,20
Gef.: C47,9 H 5,0 N 12,5 S 11,7
NMR (DMSO): δ = 0,48 (schmales m, 2H); 0,81 (schmales m, 2H); 1,37-1,48 (m, 1 H); 3,48-3,68 (q, 2H); 5,1-5,18 (t, 1 H); 5,28(d, 1 H); 5,72 (s, 1 H); 5,82 (d, 1 H) 6,15-6,2 (d, 1 H); 7,8 (q, 2 H); 8,12 (s, 1 H) ppm.
y-Phenylacetamido-S-Ktriphenylphosphoran-ylidenJ-methyll-S-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester
COOCH2(C6H5)2
Zu einer Suspension von 78,0g (0,088mol)7-Phuiiylacetamido-3-(triphenylphosphonio)methyl-3-cephem-4-carbon-säurebenzhydrylester-iodid (Beispiel 7) in 400ml Methylenchlorid gibt man 14,0g (0,123 mol) Na2CO3 gelöst in 150 ml Wasser und rührt heftig 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die CH2CI2-Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase nochmals mit 200ml CH2CI2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Methylenchlorid-Phase wird bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in etwa 600ml Aceton 1 h verrüht. Das Produkt wird abgesaugt und mit Aceton gründlich nachgewaschen.
Ausbeute: 58,9g (88,3% der Theorie)
C47H38N2O4SP (758,8)
NMR (DMSO): δ = 2,4 (d, 1 H); 3,2 (d, 1 H); 3,49 (s, 2H); 5,1 (d, 1 H); 5,19-5,24 (q, 1 H); 5,43 (d, 1 H); 6,75 (s, 1 H); 7,2-7,49 (breites m, 15H); 7,62-7,78 (m, 15H); 8,84 (d, 1 H) ppm.
Beispiel 13 7-Phenylacetamido-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
COOCH(C6H5)2
Eine Lösung von 385ml Methylenchlorid und 38,5 ml Methanol, die mit 257 mg (1,13 mmol) p-Benzoylbenzoesäure versetzt wird, kühlt man auf +8°C. Man gibt 32,5g (0,332 mol) Trifluoroacetaldehyd innerhalb von 10 Minuten hinzu, wobei die Temperatur der Lösung auf +150C ansteigen darf. 5 Minuten nach der Zugabe gibt man 12,6g (0,0166mol) 7-Phenylacetamido-3-((triphenylphosphoranylidenl-methylj-S-cephem^-carbonsäurebenzyhydrylester (Beispiel 12) hinzu, entfernt das Kältebad und rührt die Mischung 4 Stunden bei +350C unter Lichtausschluß und Stickstoff. Die dunkelrote Lösung wird danach bis zur Trockene eingeengt und das zurückbleibende Öl mit Ether versetzt, wobei allmählich Kristallisation einsetzt.
C3IH26F3N2O4S (578,6)
Ber.: C 64,35 H 4,36 N 4,84 S 5,54 F 9,85
Gef.: C63.72 H4.10 N4.27 S5.02 F9.27
Beispiel 14 7-Amino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
H2N\ ^
COOCH(C6H5)2
6,0g (0,0104mol)7-Phenylacetamido-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoropropenyl]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester (Beispiel 13) werden in 64 ml Methylenchlorid gelöst, mit einem Trockeneisbad auf -40"C gekühlt und nacheinander 2,1 ml (0,026mol) Pyridin und 2,17g (0,0104mol) Phosphorpentachlorid zugesetzt. Nach 5 Minuten läßt man auf -20X erwärmen, danach soll die Temperatur innerhalb von 20 Minuten auf-1O0C und schließelich auf+ 1O0C bis+150C. Anschließend kühlt man den Ansatz auf -4O0C, gibt 70 ml Methanol (-3O0C) hinzu und rührt noch 30 Minuten bei +100C. Die Reaktionslösuny wird schonend eingeengt, das anfallende Öl in 600ml Methylenchlorid gelöst, in 800ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt und 10Minuten gerührt. Die Methylenchlorid-Phase wird abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid-Filtrat wird an 400ml Kieselgel (0,04-0,063mm) chromatographiert, wobei zunächst mit Mathylenchlorid und danach mit Methylenchlorid unter Zusatz von Methanol (Gradient bis 10%) eluiert wird, üas Eluat wird mittels analytischer HPLC und Dünnschichtchromatographie (DC: Methylenchlorid/Methanol = 100:1) untersucht. Ausbeute: 3,4g (71,1% der Theorie) C23H19F3N2O3S (460,5)
NMR(CDCI3): δ = 3,3 (d, 1 H); 3,48(d, 1 H); 4,75(d, 1 H); 4,98 (d, 1 H); 5,45-5,55(d-q, 1 H); 6,07 (d, 1 H); 6,96 (s, 1 H); 7,23-7,42 (m, 10H); 8,6 (d, 2H) ppm.
Beispiel 15 7-Amino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trif1uoro-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure
COOH
Zu einer gerührten Lösung von 30ml Trifluoressigsäure (TFA) und 1,5ml Anisol, die auf O0C gekühlt wird, gibt man 3,1 g (6,73mmol) 7-Arnino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (Beispiel 14). Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtempeatur gerührt, anschließend bei 3O0C im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand mit 100ml Ether 1 Stunde verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 50ml Ether getrocknet. Das Trifluoracetat wird in 20ml Wasser suspendiert, die Aufschlämmung auf +50C gekühlt und mit 12N HCI der pH-Wert auf 0,2-0,4 gestellt. Die entstandene klare Lösung wird auf +5°C gekühlt und mit 300mg Aktivkohle 10Min. gerührt. Man saugt über Kieselgur ab und wäscht mit etwa 20 ml 0,1 N HCI nach. Das Filtrat wird bei +50C mit 20%iger NaOH bis pH 2,1 eingestellt und das ausgefallene Produkt 1 Stunde im Kühlschrank stehen gelassen, um die Kristallisation zu vervollständigen. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit 20 ml Wasser und 80ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet
Ausbeute: 1,45g (73,2% der Theorie) C10H3F3N2O3S (294,3)
Ber.: C40.81 H3.08 N9.52 S 10,89 F19.37
Gef.: C 39,60 H 2,91 N 9,02 S 10,18 F 18,52
3elsplel16 D-7-[(2-Aminobenzothiazol-6-yl)glycyl-amidol-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure, cis-lsomer
H-C0-NH\
CF
COOH
a) Aktivierung der Precursorsäure
1,72g (entspricht 1,63g (4,75mmol)l Natrium-D-a-[(1-methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl)-amino]-(2-aminobenzothiazol-6-yDacetat (Gehalt = 95%) werden in 15ml Dimethylformamid gelöst und danach mit 7 ml Acetonitril verdünnt. Man kühlt die Lösung auf -7O0C und gibt hintereinander 40μΙ 3-Dimethylaminopropanol und 0,456ml (4,75mmol) Chlorameisensäureethylester hinzu und rührt 20Min. bei -7O0C.
b) Zubereitung der Cephalosporlnkomponente
1,4g (4,75mmol)7-Amino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 15) werden in 15ml Dimethylformamid und 7ml Acetonitril suspendiert und durch Zugabe von 1 N Natronlauge (4,2ml) bei Raumtemperatur bis pH 8,5 in eine klare Lösung verwandelt. Man kühlt die Lösung auf -2O0C bis -3O0C ab.
c) Kupplung, Deblocklerung und Isolierung des Rohbetains
Die gekühlte Lösung des 3-Trifluoropropenylcephalosporins b) (-2O0C) läßt man langsam zur Lösung des gemischten Anhydrids der Precursorsäure nach a) bei -7O0C zutropfen und rührt 10 Min. bei -7O0C nach. Anschließend läßt man die Temperatur der Lösung innerhalb von 45 Min. auf O0C kommen (ohne Kühlung) und rührt mit 150mg Aktivkohle und 500mg Kieselgur noch weitere 10 Min. Man filtriert die Reaktionsmischung über ein Seitz-Filter, wäscht mit wenig Dimethylformamid nach und versetzt das Filtrat mit 1 ml konzentrierter Salzsäure. Das Volumen der Lösung wird bis auf 25ml konzentriert, wobei ausgefallene Salze abgetrennt werden. Das Filtrat wird unter magnetischem Rühren mit 25% NH3-Lösung auf pH 4,0 gestellt und mit 100ml Aceton versetzt, wobei das Rohbetain ausfällt. Man rührt die Ausfällung 10 Min., saugt ab und wäscht mit Aceton nach und trocknet das Material im Vakuum.
Ausbeute: 1,9g (74,5%derTheorie)
Das Rohbetain wird in Wasser suspendiert, mit halbkonzentrierter Salzsäure bei pH 1,2 in Lösung gebracht und 15Min. mit 190mg Α-Kohle gerührt. Die Mischung wird über ein Kieselgur-Bett abgesaugt, mit 15ml 0,1 N Salzsäure nachgewaschen und das Filtrat auf eine RP-18-Säule (Hibar 250-25, Merck) gepumpt. Die Säule wird zunächst mit Wasser, danach mit 5%igem Methanol eluiert. Die Fraktionen werden mittels analytischer HPLC untersucht und die Fraktionen, die das Z-isomere Derivat enthalten, vereinigt. Methanol im Vakuum abdestilliert und die wäßrige Lösung lyophilisiert.
Ausbeute: 520mg (31,7% der Theorie)
C19H16F3N5O4S2 -2H2O (535,5)
NMR (DCOOD): δ = 3,21 (d, 1 H); 3,52 (d, 1 H); 5,19 (d, 1 H); 5,78-5,91 (m, 3H); 6,25 (d, 1); 7,81-7,9 (q, 2H); 8,18 (s, 1 H) ppm.
D-7-[(2-Aminobenzothiazol-e-vl)glycylamido]-3-[(E)-3-(3,3,3-trif!uoropropenyl|-3-cephem-4-carbonsäure, trans-lsomer
CH-CO-NH-V1 ^
NH2
trans
COOH
Die Trans-isomere-Verbindung wird als Nebenprodukt durch präparative HPLC-Trennung an einer Hibar-Säule, RP-18 aus den methanolhaltigen Eluaten des Beispiels 16 erhalten
IR: Nujol 1780,1690,1620,1520,
ν max. 1470,1380,1350,1280cm"'
Beispiel 18 D-7-((2-Aminobenzothiazol-e-yl)glycylamidol-3-l2-(3-pyridyl)vinyl)-3-cephem-4-carbonsäure, cis-lsomer
CH-CO-NH\ S
COOH
1,6g entspricht 1,52g (4,43mmol) Natrium-D-a-[(1-Methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl)-amino]-(2-aminobenzothiazot-6-yl)acetat (Gehalt: 95%) werden analog Beispiel 16 in Dimethylformamid/Acetonitril mit 0,425ml (4,43mmol) Chlorameisensäureethylester mit katalytischer! Mengen 3-Dimethylaminopropanol aktiviert und mit einer Lösung von 1,34g (4,43mmol) 7-Amino-3-|2-(3-pyridyl)vinyll-3-cephem-4-carbonuäure in Dimethylformamid/Acetonitril und Natronlauge (1 N)
umgesetzt.
Nach Isolierung des Rohbetains analog Beispiel 16 erfolgt mit Hilfe der präpartiven HPLC die Aufreinigung der cis-isomeren
Verbindung.
Ausbeute: 735mg (30,5% der Theorie) CnH20N6O4S2-2H2O (544,6) IR (Nujol), max.: 1 775,1690,1620,1 530cm"'.
Claims (4)
- Patentansprüche:in welcherR1 - für Wasserstoff steht, oder- für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu10 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Sulfo, Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder durch eine Gruppe der Formel-NR8R7,worinR6, R7 - gleich oder verschieden sind und- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, Acyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, oder- fürArylmit6bis12 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, oderTrifluormethoxy, oder- für Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Hydroxy, Phenylthio, Phenyloxy, Benzylthio, Benzyloxy, Sult'o, Sulfamoyl, -PO(OH)2,-NHNH2, NHOH, Guanidino, Amidino, Heterocyclyl, Heterocyclylthio oder Heterocyclyloxy mit Heterocyclen aus der Reihe Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, lsochinolyl, lndolyl, Chinoxazolyl, Chinazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl, die wiederum substituiert sein können durch Methyl, Methoxy oder Halogen,- oder für eine Gruppe der Formel-NR6R7 steht,
worinR6, R7-die oben angegebene Bedeutung haben,
R2 - fürWasserstoff,Alkyl,Alkoxy,Alkylthiomitjeweilsbiszu8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen oder Aminosteht,
R3 - für Wasse'stoff oder- füreineAminoschutzgruppesteht,
R4 - für Wasserstoff,- für eine Carboxyschutzgruppe oder- für einen in vivo spaltbaren Ester steht undR5 - für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl, AlkyTsulfonyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl,Tolylsulfonyl, Phenylsulfonyloxy,Tolylsulfonyloxy, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, oder- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carbamoyl, Halogen, Cyano oder Phenyl, oder- für Cycloalkylalkyl mit3 bis6 Ringgliedern und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder- für geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann, durch Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, oder- für Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder- für einen heterocyclischen Rest der Reihe Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, lmidazolyl,Triazolyl,Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl steht, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro oder Cyano substituiert sein können, oder- für eine Gruppe der Formel -NR8R9,-CH2-R10 oder
-S-R11 steht,worinR8/R9 - gleich oder verschieden sind und- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Acyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, oder worinR8, R9 - gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch O, S, NH, N-Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder N-Phenyl unterbrochen sein kann,R10 - einen heterocyclischen Rest der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazoiyl, Thiazolyl oderThiadiazolyl bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano, Trifiuormethyl, Trif luormethoxy substituiert sein können,undR11 - einen heterocyclischen Rest der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid,Pyrimidyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oderThiadiazolyl bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano substituiertaein können,
und deren Salzen, dadurch gekonnzeichnet, daß man
[A] substituierte Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (II)—SCH-CO-NH\ /S\NHR3f 14'COOR4in welcherR1 und R2 die oben angegebene Bedeutung hat,R3-für eine Aminoschutzgruppe steht,R4 - für eine Carboxyschutzgruppe stehtX-für eine Gruppe der Formel-P(R",3ze , -P-R17 oder -P-OR17 Steht'ο οR17 und R18 gleich oder verschieden sind und Alkyl, Phenyl oder ToIyI bedeutenΖθ - eine Halogenidanion, bevorzugt Chlorid, Brornid oder Iodid bedeutet, in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen, mit Aldehyden der allgemeinen Formel (III)R5-CHO, (III)in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat umsetzt,oder daß man[B] Phosphoniumverbindungen der allgemeinen Formel (IV)R5-CH2-X, (IV)steht,wobeiR17 und R18 gleich oder veschieden sind und Alkyl, Phenyl oder ToIyI bedeutenΖθ - ein Halogenidanion, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Iodid bedeutet, in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen, mit Cephalosporinaldehyden der allgemeinenFormel (V),(V)R'CHOCOOR4'in welcherR1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,R3' für eine Aminoschutzgruppe stehtR4 für eine Carboxyschutzgruppe steht, umsetzt,oder, daß man [C) Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) ^CH-COOHNHR3' (Vl)in welcherR1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
undR3 für eine Aminoschutzgruppe steht,nach Aktivierung der Carboxylgruppe durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise mit Chlorameisensäureethylester oder Chlorameisensäureisobutylesfer oder Methansulfonsäurechlorid, oder durch Überführen in das Säurehalogenid, oder durch Überführen in einen aktivierten Ester beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) gegebenenfalls in Anwesenheit von N-Hydroxybenztriazol,
mit den Vinylcephalosporinaminen der allgemeinen Formel (VII) f(VII),COOF4 in welcherR4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,dann gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet und die gewünschten Salze oder aus den Salzen die freien Säuren herstellt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, in welcher
R1 - für Wasserstoff oder- für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlerstoffatomen, Cyano, Phenyl oderdurch eine Gruppe der Formel-NR6R7, worinR6, R7 - gleich oder verschieden sind und für- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe der Reihe 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl,4-((2-Methoxyethoxy)methyloxy)phenyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl,Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, tert-Butyl-diphenylsilyl, Methoxycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl oder 2-Hydroxy-2-phenylethyl steht,oder- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiertes Phenyl steht, oder- für Fluor, Chlor, Brom, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Hydroxy, Phenylthio, Phenyloxy, Sulfamoyl oder- für eine Gruppe der Formel-NR6R7 steht,
worinR6, R7-die oben angegebene Bedeutung haben,
R2 - für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Fluor, Chloroder Brom steht, R3 - für Wasserstoff oder- für eine Aminoschutzgruppe aus der Reihe: 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl, 4[(2-Methoxyethoxy)methylo> ylphenyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimetho.\ybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,5-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)-methyl.. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyl-dimethylsilyl,tert-Butyl-diphenYlsilyljMethoxycarbonylmethyl.tert-Butoxycarbonyl-methyl, 2-Hydroxy-2-phenylethyl,tert-ButyIoxycarbonyl, 1-Methyl-2-benzoyl-vinyloder 1-Methyl-2-methoxy-vinyl steht,
R4 - für Wasserstoff steht, oder- für Methyl, Ethyl, tert.Butyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Cyanoethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Acetoxymethyl, Allyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, i-Phenoxyethyl^-Methyl^-propenyl^-Nitrobenzyl^-NitrobenzyMrimethylsilylethyl oder tert.Butyl-dimethylsilylethyl steht,oder- für einen Rest der Formelο ο-CH2-OCO-C(CH3J3,0 -CH(CH3J-OCOOC2H5 oder -CH2-OCOCH3 steht,undR5 - für Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trif luormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl, Al kylsulfonyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl,Tolylsulfonyl, Phenylsulfonyloxy,Tolylsulfonyloxy, oder- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, die substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Phenyl, oder- fürCyclopropylmethyl,CyclopentylmethyloderCyclohexylmethyl steht,oder- für geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Phenyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Fluor, Chlor, Brom, oder- für Phenyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder- füreinen heterocyclischen RestderReiheThienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl oderThiadiazolyl steht, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiert sein können, oder- für eine Gruppe der Formel -NR8R9,-CH2-R10
oder-S-R11 steht,worinR8, R9 - gleich oder verschieden sind, und- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe der Reihe 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl,4-[(2-Methoxyethoxy)methyloxylphenyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trirnethoxybenzyl,Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl,Trimethylsiiyl,Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsiiyl, ter' -Butyl-diphenylsilyl, Methoxycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl oder 2-Hydroxy-2-phenylethyl bedeuten, oder worin R8, R9 - gemeinsam mit dem Stickstoffatomen einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-,Thiomorpholin, Piperazin-,4-Methyl-oder 4-Phenylpiperazinring bilden, R10 - einen heterocyclischen Ring der ReiheThienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid,Pyrimidyl, Pyrazolyl,Triazolyl,Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl oderThiadiazolyl bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiert sein können, undR11 - einen heterocyclischen Ring der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Oxazolyl oderThiadiazolyl bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiert sein kann und deren Salze. - 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werdun,
in welcherR1 - für Wasserstoff oder für Cyclopropyl steht,
oder- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Fluor, Chlor, Methoxy, Cyano, Phenyl, Dirnethylamino oder Diethylamino substituiert sein kann, oder- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Amino euer Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder- für Chlor, Alkoxy, Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu - 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Hydroxy oder- für eine Gruppe der Formel-NHR6 steht,
worinR6 - Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe der Reihe 4-Methoxyphenyl,4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl,3,4-Dimethoxybenzylodertert-Butyl-dimethylsilyl bedeutet,R2 - für Wasserstoff steht,R3 - für Wasserstoff oder- für4-Methoxyphenyl, 4-Methoxybenzyl,2,4-Dimethoxybenzyl,3,4-Dimethoxybenzyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, 1-Methyl-2-methoxy-vinyl (MMV) odertert-Buyloxycarbonyl (Boc), steht,oder
R4 - für Wasserstoff steht, oder- für Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Diphenylmethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Allyl, Acetox/methyl, 4-Nitrobenzyl, 2 Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzyl oderTrimethylsilylethyl steht, oder- für einen Rest der Formel~HοC^-r " \^ **3ΟγΌ , -CH (CH3)-OCOOC2H50
oder -CH2-OCO-C(CH3J3 steht,R5 - für Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyloxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyloxy, Tolylsulfonyloxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethy! steht, oder- für Alkinyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Phenyl, Carboxy oderAlkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder für Phenyl steht, oder
für einen Rest der FormelH-ClNO2'S-,
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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1988
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA883718B (en) | 1989-03-29 |
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