DD281602A5 - Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2-h-(1)benzothieno-(3,2,-e)-1,2-thiazin-4-carboxamid-1,1-dioxiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2-h-(1)benzothieno-(3,2,-e)-1,2-thiazin-4-carboxamid-1,1-dioxiden Download PDF

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DD281602A5 DD88316546A DD31654688A DD281602A5 DD 281602 A5 DD281602 A5 DD 281602A5 DD 88316546 A DD88316546 A DD 88316546A DD 31654688 A DD31654688 A DD 31654688A DD 281602 A5 DD281602 A5 DD 281602A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R1 Wasserstoff, Halogen oder C1- bis C4-Alkyl ist, R2 Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl ist, und Ar Phenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewaehlt unter C1- bis C4-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxyl, Halogenphenyl oder C1- bis C4-Alkoxy, substituiertes Phenyl ist. Die Verbindungen sind fuer die Behandlung von Entzuendungen oder anderen Krankheiten, bei denen Prostaglandine oder Leukotriene eine Mittlerrolle spielen, von Wert. Formel I{Herstellungsverfahren; pharmazeutische Wirkstoffe; * Thiazinderivate; N-arylsubstituierte Thiazin-4-carbonsaeureamide; Lipoxygenase-Hemmer, Cyclooxygenase-Hemmer, Entzuendungshemmer}

Description

2 β 7
Verfahren zur Herstellung von 3i4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl^-H-ZT/benzothieno-^Ü^-e?-'! ^-thiazin^-carboxamid-1,1-ioxide
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H/-/77-benzothieno/3\2-e/i,2-thiazin-4-carboxamid-1,1-dioxide, auf Verfahren zum Herstellen solcher Verbindungen, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und auf die Anwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung von Entzündungen (z. B. Arthritis) oder anderen Krankheiten, bei denen Pz'ostaglandine oder Leukotriene eine Mittlerrolle spielen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Gegenwärtig liegen keine bekannten Lösungen zum Stand der Technik vor.
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Ziel der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel
und auf pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, worin R Wasserstoff, Halogen oder C,- bis C.-Alkyl
2 R Wasserstoff oder C,- bis C.-Alkyl ist und
Ar Phenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter C,- bis C.-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxyl, Halogenphenyl oder C,- bis C.-Alkoxy, substituiertes Phenyl ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die für die Behandlung von Entzündungen oder anderen Krankheiten von Wert ist, bei denen Prostaglandine oder Leukotriene eine Mittlerrolle spielen, welche eine bei der Behandlung von Entzündungen oder anderen durch Prostaglandine oder Leukotriene mediierten Krankheiten v/irksame Menge einer Verbindung mit der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zum Behandeln einer Krankheit, bei der Prostaglandine oder Leukotriene eine Mittlerrolle spielen, welches das Verabreichen einer Verbindung mit der Formel I in einer bei
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der Behandlung der Krankheit wirksamen Menge an einen einer solchen Behandlung bedürfenden Patienten umfaßt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der voranstehenden Verbindungen von Wert sind, und auf Verfahren zum Herstellen der voranstehenden Verbindungen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel I, in denen R Wasserstoff ist. Eine andere bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf
2 Verbindungen mit der Formel 1, worin R Methyl ist. In einer
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bevorzugteren Ausfuhrungsform ist R Wasserstoff und R Methyl.
Spezifische bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden:
3, 4-Dihydro-2-methyl-l, 3-oxo-N-phenyl-2H-/*l/-benzothieno/3 ,2-eJ-l,2-thiazin-4-carboxamid-l,1-dioxid,
N-(4-Fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-/l7-benzothieno/*3, 2-e7~l ι 2-thiazin-4-carboxamid-l, 1-dioxid,
N- (4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l, 3-oxo-2H-/"l/-benzothieno/3, 2-e7~l, 2-thiazin-4-carboxamid-l, idioxid,
N-(4-Trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-/*X7~t>enz°thien°/3 , 2-eJ-l, 2-thiazin-4-carboxamid-l, 1-dioxid,
N-(2-Methyl-4-nitrophenyU-3,4-dihydro-2-methyl-1, 3-oxo-2H-/X7-benzothieno/3,2-ep7-l, 2-thiazin-4-carhoxamid-1,1-dioxid und
N- (2,4-Difluorphenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2i^-/\7-benzothieno/f3, 2-eJ-l, 2-thiazin-4-carboxamid-1,1-dioxid.
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Andere erfindungsgemaße Verbindungen sind Verbindungen mit der Formel I, worin R H, CH-, Cl, F oJer ßr ist,
R H, CH3 oder C2H5 ist und Ar substituiertes Phenyl wie z.B. 2,4-Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl, Methoxyphenyl, Nitrophenyl oder Trifluormethylphenyl ist.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Verbindungen mit der Formel I können wie unten in Schema 1 gezeigt dargestellt werden. Die Verbindungen mit den Formeln IV, V und VI, die in diesem Schema offenbart sind, sind neue Verbindungen.
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Schema
ClSO3H
II
CO2H 1#
- V
P-TSOH
ArNCO Rl
VI-R2NH2
SS ^SO2NHR
IV
- Ii -
Demgemäß führt die Chlorsulfonierung von 3-Methylbenzo/b/-thiophen (II) und die anschließende Umsetzung des als Zwischenprodukt gebildeten Sulfonsäurechlorids (III) mit einem C.-C^j-Alkylamin (vorzugsweise Methylamin) zu IV. Das Solvens für beide Reaktionsschritte sollte ein chloriertes Solvens sein, beispielsweise Methylenchlorid oder Dichlorethan. Das bevorzugte Solvens ist Methylenchlorid. Die Temperatur des Reaktionsmediums für die Chlor.'äulfonierungs-Reaktion seilte etwa -20 bis etwa 50 C betragen, vorzugsweise etwa 00C. Die Temperatur des Reaktionsmediums für die zweite Reaktion sollte etwa -10 bis etwa 50 C betragen, vorzugsweise etwa 0°C. Der Druck des Reaktionsmediums für die voranstehenden zwei Reaktionen ist nicht entscheiden''. Beispielsweise kann er etwa 0,1 bis etwa 10 Atmosphären betragen. Der Druck ist vorzugsweise der Umgebungsdruck, d.h. er beträgt etwa eine Atmosphäre.
Die Lithiierung von IV.. der sich die Umsetzung des gebildeten Dianions mit gasförmigem Kohlendioxid anschließt, ergibt nach Ansäuern V. Ein Aryllithium (z.B. Phenyllithium) oder ein Alkyllithium (z.B. Methyl lithium, Ethyl lithium, sec.-Butyl lithium oder t-Butyllithium) wird eingesetzt, um die Lithiierung zu bewirken. Das bevorzugte Reagens ist η-Butyl lithium. Das Solvens für die Lithiierungsreaktion sollte ein aprotisches Solvens sein, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan. Das bevorzugte Solvens ist Ethylether. Die Temperatur des Reaktionsmediums für die Lithiierungsreaktion sollte etwa -50 bis etwa 50 C betragen, vorzugsweise etwa -20 bis etwa 0°C. Der Druck ist nicht entscheidend. So kann er beispielsweise etwa 0,1 bis 10 Atmosphären betragen. Der Druck ist vorzugsweise Umgebungsdruck, d.h. er beträgt etwa Atmosphäre.
Die Cyclodehydratisieruna von V in Gegenwart einer Sr ure führt zu VI. Die bevorzugte Säure ist p-Toluolsulfonsäure. Das Solvens für die Cyclodehydratisierungsreaktion sollte ein
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neutrales Solvens mit einem hohen Siedepunkt sein, zum Beispiel Benzol oder Toluol. Das bevorzugte Solvens ist Xylol. Die Temperatur des Reaktionsmediums für die Cyclodehydratisierungsreaktion sollte etwa 25 bis etwa 2SO C betragen und vorzugsweise die Siedetemperatur des gewählten Solvens sein. Der Druck ist nicht entscheidend. Beispielsweise kann er etwa 0,1 bis etwa 10 Atmosphären betragen. Der Drack ist vorzugsweise Umgebungsdruck, d.h. er beträgt etwa eine Atmosphäre.
Die Umsetzung von VI mit einem Arylisocyanat in einem polaren Solvens (z.B. Dimethylsulfoxid) liefert eine Verbindung mit der Formel I. Das Arylisocyanat ist eine Verbindung mit der Formel ArNCO, worin Ar wie oben definiert ist. Das bevorzugte Solvens ist Dimethylformamid. Die Temperatur des Reaktionsmediums für die voranstehende Umsetzung sollte etwa -20 bis etwa 100 C betragen, vorzugsweise Umgebungstemperatur, d.h. etwa 20 C, Der Druck ist nicht entscheidend. Beispielsweise kann er etwa 0,1 bis etwa 10 Atmosphären betragen. Der Druck ist vorzugsweise Ungebungsdruck, ü.h. er beträgt etwa eine Atmosphäre.
Salze der Verbindungen mit der Formel I können auf übliche Weise durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Säure oder Base, zum Beispiel mit einer anorganischen Base wie e:.nem Alkalimetallhydroxid oder einem Erdalkalimetallhydroxid oder einer Säure wie Phosphorsäure oder Salzsäure hergestellt v/erden.
Die Wirksamkeit der Verbindungen mit der Formel I bei der Behandlung von Lungenkrankheiten, asthmatischen, allergischen und entzündlichen Krankheiten kann ermittelt werden, indem anhand eines Standard-Tests die Fähigkeit eines Wirkstoffs bestimmt wird, die Aktivität der Enzyme Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase von basophilen Leukämie-Rattenzellen (RBL-I-ZeIlen) zu inhibieren. Gemäß diesem Test, der von Jakschick et al., Prostaglandins, 16, 733-747 (1978) und von Jakschick et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 9jj, 103-110, (1980),
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beschrieben wurde, wird eine Monoschicht RBL-1-Zellen 1 bis 2 Tage lang in Spinner-Kultur in Eagle's minimum essential medium, 15 % hitzeinaktiviertem, fetalem Kälberserum und einer Antibiotika-/Antimykotika-Mischung gezüchtet. Die Zellen werden nach dem Zentrifugieren gewaschen und in einem Puffer inkubiert. Ein Volumen von 0,5 ml Zellsuspension wird bei 30 C zehn Minuten lang mit 1 Mikroliter einer Lösung des zu testenden Mittels in Dimethylsulfoxid (DMSO) vorinkubiert.
Die Inkubation wird durch gleichzeitiges Zugeben von 5 Mikro-
14 litern ( C)-Arachidonsäure in Ethanol und 2 Mikrolitern CaI-cium-Ionophor (A-21387) in DMSO zu Endkonzentrationen von 5 bzw. 7,6 mikromolar gestartet. Fünf Minuten später wird die Inkubation durch Zugabe von 0,27 ml Acetonitril/Essigsäure (100:3) beendet. Man führt eine Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie mit Acetonitril/Wasser/Essigsäure als Solvens durch. Radiomarkiertes Prostaglandin-D„ (PGD„), Leukotrien B. (LTB.), 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE) und unumgesetzte Arachidonsäure werden bestimmt. Die Hemmwirkung auf den Cyclooxygenase-Pathway wird aus der Erniedrigung der PGD„-Werte und die Hemmwirkung auf den 5-Lipoxygenase-Pathway wird aus dem Absinken de;" Menge an LTB. und 5-HETE bestimmt.
Die Verbindungen mit der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind wirksame Innibitoren der Biosynthese von Säuger-^eukotrienen oder -Prostaglandinen oder von beidem und sind deshalb bei der Behandlung von verschiedenen Zuständen, bei denen Leukotriene oder Prostaglandine eine Mittlerrolle spielen, von Wert. Insbesondere eignen sich die Verbindungen, sowohl als einziges wirksames Mittel als auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, für die Behandlung von verschiedenen pulmonalen, gastrointestinalen, entzündlichen, dermatologischen und cardiovaskulären Zuständen, zum Beispiel von Entzündungen, Arthritis, Allergien, Psoriasis, Asthma, Bronchitis, Lungenhochdruck und Hypoxie, Ulcus pepticum, entzündlichen Darmkrankheiten. oder Kreislaufspasmen, z.B. akuten Myokard-Infarkten und ähnlichem in Säugern,
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insbesondere in Menschen. Die Verbindungen mit der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind besonders geeignet, um Arthritis zu behandeln.
Um die verschiedenen oben beschriebenen Zustände zu behandeln, können die Verbindungen mit der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze einem behandlungsbedürftigen Patienten auf eine Vielzahl von üblichen Verabreichungsvegen dargereicht werden, einschließlich des oralen Weges, durch Injektionen, topisch, rektal und in einer Aerosolträger-Zusammensetzung zur Gabe durch Inhalation.
Die exakte Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird von Faktoren wie Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Schwere der Erkrankung abhängen. Im allgemeinen wird jedoch eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung mit der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon im Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten täglich liegen, vorzugsweise bei 0,1 bis 50 mg/kg pro Tag.
Obwohl die Verbindungen rr' t der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze allein verabreicht werden können, werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben werden, der in Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standard-Praxis ausgewählt wurde. Beispielsweise kann die orale Darreichung in Form von Tabletten, die Träger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Form von Elixiren oder Suspensionen erfolgen, die Aroma- oder Farbstoffe enthalten. Wenn es sich um Tiere handelt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhafterweise in Tierfutter oder Trinkwasser enthalten. Für die parenterale Injektion können sie in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung eingesetzt werden, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen. Andere Wirkstoffe, einschließlich NSAIDS (nicht-steroidale entzündungs-
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hemmende Arzneimittel) können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam gegeben werden.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele machen die erfindungsgemäßen Verbindungen anschaulich. Alle in den Beispielen genannten Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
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- 16 Ausführungsbeispiele
N-3-Dimethyl-benzo/bythiophen-2-sulfonamid
Zu einer Lösung aus 3-Methylbenzo/t/thiophen (20,0 g, 125,1 mmol) in Chloroform (300 ml) wurde bei -5 C tropfenweise Chlorsulfonsäure (22,4 ml, 39,6 g, 337,9 mmol) gegeben. Die Reakt.ionsmischung wurde bei 00C 3 Stunden lang gerührt, und dann ließ man bei 0 C 3 Stunden lang trockenes Methylamin-Gas durch die Lösung perlen. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Umgebungstemperatur aufgewärmt und dann über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde über Silicagel chromatographiert, wobei man Ethylacetat :Methylenchlorid (Volumenverhältnis 1:39) als Elutionsmittel einsetzte, und man erhielt 5,0 g (15 %) der Titelverbindung. Ausrühren mit Ether:Hexan lieferte eine analysenreine Verbindung, Smp. 124-127°C; MSs m/e 241 (m+,21), 176(13), 162(24), 146(100); 1H-NMR (Deuterochloroform): <i7,85 (m,2H), 7,50 (m,2H), 4,64 (m, IH) , 2,80 (d,3H), 2,72 (s,3H); IR (Kaliumbromid): 3298 cm"1. Analyse berechnet für C10H11NO7Sp:
C 49,77 H 4,59 N 5.80 % Gefunden: C 49,66 H 4,52 N 5,68 %
Beispiel 2 2-^-(Me thy I amino) sulfony^-benzo/b/thiophen-3-essigsä'ire
Zu einer Lösung aus N-3-Dimethy]-benzo^b_7thiophen-2-sulfonamid (1,0 g, 4,15 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (75 ml) gab man bei 00C eine 2,0 M Lösung von η-Butyl lithium in Hexan (4,6 ml, 9,13 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 30 Minuten lang gerührt, 10 Minuten lang auf 15°C aufgewärmt und dann auf -20°C abgekühlt. Dann ließ man 2 Stunden lang
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trockenes Kohlendioxid-Gas durch die Lösung perlen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und dann im Vakuum eingeengt. Der gebildete Feststoff wurde mit Ether: Hexan ausgerührt und ergab 633 mg (54%) analysenreine Titelverbindung, Smp. 190-1920C; MS: m/e 285 (m+,7), 241 (8), 176 (13), 162 (24), 146 (100); 1H-NMR (Deuterochloroform:Dimethylsulfoxid-d,):
cT 7,96 (m,2H), 7,56 (m,2H), 6,93 (m,IH), 4,33 (s,2H), 2,76 (d,3H), IR (Kaliumbromid): 3323, 2942, 1705 cm1. Analyse berechnet für ciiΗτιN04So:
C 46,30 H 3,89 N 4,91 % Gefunden: C 46,28 H 3,90 N 4,82 %
Beispiel 3
2-Methyl-2H-/']J-benzothieno/3, 2-e7-l, 2-thiazin-3- (4H) on-1,1-dioxid
Eine Lösung aus 2-/"*(Methylamino) sul fonylj^-benzo/b/thiophen-3-essigsäure (450 mg, 1,58 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (45 mg) in Xylolen (100 ml) wurde in einer Dean-Stark-FalIe 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wurde abgedampft, und der gebildete Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (318 mg) in 76 %iger Ausbeute erhielt, Smp. 175-178°C; MS: m/e 267 (m+,25), 210(8), 160(5), 146(100); 1H-NMR (Deuterochloroform): cf 7,96 (m,lH), 7,80 (m,lH), 7,58 (m,2H), 4,22 (s,2H), 3,38 (5,3H), IR (Kaliumbromid): 1700 cm"1
Analyse berechnet für C11H9NO3S2:
C 49,42 H 3,39 N 5,24 % Gefunden: C 49,71 H 3,40 N 5,20 %
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Beispiel 4
N-Aryl-3, 4-dihydro-2-methyl-l, 3-oxo-2H-/"l/-benzothieno/3, 2-e7-1,2-thiazin-4-carboxamid-l,1-dioxide
A. Allgemeines Verfahren
Zu einer Lösung aus 2-Methyl-2H-/\7-benzothieno^3,2-eJ-l,2-thiazin-3-(4H)-on-1,1-dioxid (500 mg, 1,87 mmol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) gab man bei Umgebungstemperatur trockenes Triethylamin (0,29 ml, 210 mg, 2,06 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt, und Arylisocyanat (2,06 mmol) wurde dann hinzugegeben. Darauf wurde die Reaktionsmischung 5 Stunden lang gerührt, in Eiswasser gegossen und angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, rüt Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Umkristallisieren aus einem geeigneten Solvens, wie es unten jeweils angegeben ist, lieferte eine analysenreine Verbindung.
B. 3,4-Dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-/X7-benzothieno-/"3 , t-ej-l, 2-thiazin-4-carboxamid-l, 1-dioxid
Bei Einsatz von Phenylisocyanat als Arylisocyanat erhielt man die Titelverbindung in 66 %iger Ausbeute in Form weißer Nadeln (Ethanol .-Methylenchlorid) , Smp. 233-236°C; MS: m/e 267(54), 162(10), 146(100), 119(86); 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d,): <T 11,20(s,IH), 8,30-7,12 (m,9H), 5,74 (s,lH), 3,30 (s,3H); IR (Kaliumbromid): V NH 3294,VCO 1693, 1658
Analyse berechnet für C,qhi4N2°4S2:
C 55,95 H 3,65 N 7,25 % Gefunden: C 55,48 H 3,55 N 7,21 %
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C. N-(4-Fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-/X/-benzothieno/3,2-eJ7-l,2-Lhiazin-4-carboxamid-l, 1-dioxid
Bei Einsatz von 4-Fluorphenylisocyanat als Arylisocyanat erhielt man die Titelverbindung in 65 %iger Ausbeute in Form weißer Nadeln (Isopropanol:Methylenchlorid), Smp. 250-2530C; MS: m/e 404 (m+,2), 267(100), 146(56), 137(38); 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6) : <f 11,30 (s,IH), 8,34-7,22 (m,8H), 5,72 (s,lH), 3,32 (s,3H); IR (Kaliumbromid): VNH 3300,VCO 1696, 1657 cm"1
Analyse berechnet für C10H10N0O4S0F:
C 53,46 H 3,24 N 6,93 % Gefunden: C 53,31 H 3,30 N 6,63 %
D. N-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-/X/-benzothieno/*3 , 2-eJ-l, 2-thiazin-4-carboxamid-l, 1-dioxid
Bei Einsatz von 4-Bromphenylisocyanat als Arylisocyanat erhielt man die Titelverbindung in 68 %iger Ausbeute in Form weißer Nadeln (Isopropanol:Methylenchlorid), Smp. 245-247 C; MS: m/e 267(76), 197(40), 171(34), 162(22), 146(100), 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6) : X 11,40 (s,IH), 8,34-7,64 (m,8H), 5,72 (s,lH), 3,32 (s,3H); IR (Kaliumbromid): V NH 3241,VCO 1697, 1652 cm"1
Analyse berechnet für C1OH.,N_0.S0Br:
Io Ij Z 4 c.
C 46,46 H 2,82 N 6,02 % Gefunden: C 45,33 H 2,81 N 5,76 %
E. N-(4-Trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-1, 3-oxo-2H-/*l/-benzothieno£3, 2-e^-l, 2-thiazin-4-carboxamid-1,1-dioxid
Beim Einsatz von 4-Trifluormethylphenylisocyanat als Arylisocyanat erhielt man die Titelverbindung in 65 %iger Ausbeute in Form weißer Nadeln (Isopropanol:Methylenchlorid), Smp. 240-243°C;
- 20 -
C 50, 72 H 2, 88 N 6, 16 %
C 49, 87 H 2, 87 N 6, 35 %.
MS: m/e 267(21), 187(69), 168(18), 159(23), 146(100), 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-dg): <f 11,62 (s,lH), 8,34-7,54 (m,8H), 5,76 (s,lH), 3,32 (s,^H); IR (Kaliumbromid): VNH 3257, VCO 1698, 1655 cm"1
Analyse berechnet für C,gH,3N2°4S2F3:
Gefunden:
F. N-(2-Methyl-4-nitrophenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-
1, 3-oxo-2]i-/'l/~benzothieno/3 , 2-e7-l, 2-thiazin-4-carboxamid-1,1-dioxid
Beim Einsatz von 2-Methyl-4-nitro-phenylisocyanat als Arylisocyanat erhielt man die Titelverbindung in 55 %iger Ausbeute in Form weißer Nadeln (Isopropanol), Smp. 268-2700C; MS: m/e 267(23), 178(61), 146(100), 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6): S 10,78 (s,lH), 8,32-7,72 (m,7H), 6,06 (s,lH), 3,02 (s,3H), 2,42 (s,3H); IR (Kaliumbromid): v> NH 3377,VCO 1718, 1681 cm"1
Analyse berechnet für C,gH,5N3°cs 2 :
C 51,23 H 3,39 N 9,43 % Gefunden: C 50,35 H 3,30 N 9,33 %.
G. N-(2,4-Difluorphenyl)-3,4-dihydro-2-methy 1-1,3-oxo-2H-/\/-benzothieno/3,2-§7-1,2-thiazin-4-carboxamid-l,1-dioxid
Beim Einsatz von 2,4-Difluorphenylisocyanat als Arylisocyanat erhielt man die Titelverbindung in 66 %iger Ausbeute in Form weißer Nadeln (Isopropanol:Methylenchlorid), Smp. 255-258 C; MS: m/e 267(61), 203(14), 174(14), 160(13), 155(69), 146(100); 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-dg): S 11,02 (s,lH), 8,32-7,08 (m,7H), 5,98 (s,lH), 3,32 (s,3H); IR (Kaliumbromid): V NH 3365, VCO 1712, 1681 cm"1. Analyse berechnet für C,„H,?N?O.S_F„:
C 51,18 H 2,86 N 6,63 % Gefunden: C 15,42 H 2,93 N 6,89 %.
- 21 -
281 6 O
Beispiel 5
Die Titelverbindungen der Beispiele 4B-4G wurden gemäß dem Verfahren von Jakschick et al. wie oben beschrieben getestet Es wurde gefunden, daß die Verbindungen gegenüber Cyclooxygenase oder 5-Lipcxygenase oder beiden eine Hemmwirkung besitzen.

Claims (7)

  1. 281*02
    - A-
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R Wasserstoff, Halogen oder C,- bis C.-Alkyl
    2
    R Wasserstoff oder C.- bis C.-Alkyl ist und
    Ar Phenyl oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter C,- bis C.-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxyl, Halogenphenyl oder C,- bis C.-Alkoxy, substituiertes Phenyl ist, gekennzeichnet durch
    das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
    2 81 ή ο
    VI
    worin R und R wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel ArNCO, v/orin Ar wie oben definiert ist, und auf Wunsch das überführen der Verbindung mit der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, --'
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Methyl ist.
  4. 4. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel I ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus
    3, 4-Dihydro-2-methyl-l, 3-oxo-N-phenyl-2H-/"l/-benzothieno/"3 , 2-eJ-1, 2-thiazin-4-carboxamid-l, 1-dioxid,
    N- (4-Fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-/"l/-benzothieno/~3, 2-eJ-1, 2-thiazin-4-carboxamid-l, 1-dioxid,
    N- (4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2fi-/"l7r-benzothieno/3, 2-§7-1, 2-thiazin-4-carboxamid-l, 1-dioxid,
    N- (4-Trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-2-methyl-l,3-oxo-2H-/*l/-benzothieno/~3, 2-§/-l, 2-thiazin-4-carboxamid-l, 1-dioxid,
    N-(2-Methyl-4-nitropheny])-3,4-dihydro-2-methy 1-1, 3-oxo-2H-/"l7-benzothieno/*3 , 2-«|7·-1, 2-thiazin-4-carboxamid-1,1-dioxid und
    - 3 N-(2,4-Difluorphenyl)"3,4-dihydro-2-methyl-l,3-
    1,1-dioxid und
    pharmazeutisch annehmbaren Salzen der voranstehenden Verbindungen
    besteht.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 ,dadurch gekennzeichnet", daß die Verbindung mit der Formel
    VI
    worin R Wasserstoff, Halogen oder C,- bis C.-Alkyl ist und
    2 ι
    R Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl ist^ergestellt wird
    durch CycTodehydratisieren einer Verbindung mit der· Formel
    SO2NHR2
    1 2
    worin R und R wie oben definiert sind
  6. 6. Verfahrennach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel
    SO2NHR2
    28t ό 02
    worin R Wasserstoff, Halogen oder C,- bis C.-Alkyl ist und R Wasserstoff oder C,- bis C.-Alkyl ist, durch ^ : Lithiieren einer Verbindung mit der Formel
    CH,
    SO2NHR2
    worin R und R wie oben definiert sind, Umsetzen des gebildeten Dianions mit gasförmigem Kohlendioxid und dann Ansäuern der Reaktionsmischung hergestellt wird.
  7. 7. Verfahren nach "Anspruch ;6·, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel
    SO2NHR2
    worin R Wasserstoff, Halogen oder C,- bis C.-Alkyl ist und
    2
    R Wasserstoff oder C,- bis C.-Alkyl ist, durch Chlorsulfonieren einer Verbindung mit der Formel
    II
    worin R wie oben definiert ist, und im Anschluß daran das Umsetzen des Produkts mit einer Verbindung mit der Formel
    2 2
    R NH_, worin R wie oben definiert ist,hergestellt wird.
    28)^02
    8· Verfahren haolv Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel
    SO2NHR'
    worin R Wasserstoff, Halogen oder C1- bis C.-Alkyl ist und
    2 14
    R Wasserstoff oder C,- bis C^-Alkyl ist, durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
    Ill
    worin R wie oben definiert ist, mit einer Verbindung mit der Formel R2NH2, worin R2 wie oben definiert ist, hergestellt wird,
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